Es
ist bekannt, dass die Blase ein muskulöses Hohlorgan ist, das der
Urinspeicherung dient und in bestimmten Abständen entleert werden muss.
Die Blasenentleerung ist dabei ein aktiver, willkürlicher Vorgang,
der über
Nervenimpulse vom Gehirn gesteuert wird. Soll die Blase entleert
werden, so zieht sich der Blasenmuskel (Detrusor) zusammen und der Schliessmuskel
(Sphinkter) der Harnröhre
erschlafft. Die Häufigkeit
der Entleerung hängt
vom Trinkvolumen sowie von dem individuell verschiedenen Fassungsvermögen der
Harnblase ab. Einer Blasenstörung
liegt entweder eine krankhafte Übererregbarkeit des
Blasenmuskels, eine so genannte „hyperaktive" Blase oder eine
Schwäche
des Schliessmuskelsystems zugrunde. Eine hyperaktive Blase äussert sich durch
häufiges
Wasserlassen und plötzlich
auftretenden starken Harndrang mit oder ohne Urinverlust und wird
auch als Dranginkontinenz bezeichnet. Ist der Blasenschliessmuskel
zu schwach so kann es z.B. bei plötzlicher körperlicher Anstrengung sowie
beim Husten, Niesen zu einem unfreiwilligen Abgang kleiner Urinmengen
kommen, was als Stressinkontinenz bezeichnet wird. Die Ursache solcher
Symptome können
beispielsweise Harnwegsinfektionen, hormonelle Störungen,
Temperatureinflüsse
oder neurologische Erkrankungen sein.
Von
Blasenstörungen
mit oder ohne Urinverlust sind besonders häufig ältere Menschen betroffen, wobei
Frauen anfälliger
sind als Männer.
Eine so genannte hyperaktive Blase oder auch Blasenschwäche bedeutet
für die
Betroffenen einen Verlust an Lebensqualität, Stress und Schlaflosigkeit,
und kann auch Ängste
und Depressionen auslösen.
Man schätzt,
das weitweit mehr als 200 Millionen Menschen unter so genannter
Blasenschwäche
leiden.
Eine
hyperaktive Blase kann durch bestimmte Arzneistoffe, so genannte
Anticholinergika, beeinflusst werden. Diese dämpfen insgesamt die Erregbarkeit
des Detrusor-Blasenmuskels und entspannen die Blase. Die Wirkung
dieser Stoffe beruht primär darauf,
dass sie die Rezeptoren für
den die Detrusor-Kontraktion, bewirkenden Neurotransmitter Acetylcholin
an der glatten Muskelzelle hemmen. Manche dieser Stoffe haben darüber hinaus
auch einen direkten spasmolytischen Effekt auf die Muskelzelle. Andere
Stoffe führen
zu einer Detrusor-Enstpannung, indem sie den Calcium-Einstrom in
die Zelle blockieren. Therapeutisch eingesetzt werden Stoffe wie
Oxybutynin, Propiverin, Tolterodine sowie die Ammoniumbase Trospiumchlorid.
Keine dieser Substanzen ist aber blasen-spezifisch, da sie auch
andere glattmuskuläre
Organe im Körper
dämpfen
und dabei teils erhebliche Nebenwirkungen entfalten: verminderte
Speichelproduktion mit Mundtrockenheit, Schwächung des Ciliarmuskels im
Auge mit Akkomodationsstörung,
Einflüsse
auf den Verdauungstrakt mit Magenbeschwerden und Obstipation. Infolge
zu starker Schwächung
des Detrusors ist auch eine Bildung oder Verstärkung von Restharn möglich. Bei älteren Menschen,
die mehrere Medikamente einnehmen, könne zudem noch pharmakologische
Wechselwirkungen auftreten, wobei andere Medikamente die Wirkung
der Anticholinergika verstärken,
z.B. einige Parkinsonmittel, Antidepressiva, oder auch abschwächen, z.B.
Mittel zur Darmanregung. Änderungen
des Applikationsweges, zum Beispiel über eine transdermale Applikation,
können
die Verträglichkeit erhöhen.
Die
Funktionsstörungen
sind zudem meist mit erheblichen lokalen Irritationen, Beschwerden und
Schmerzen vergesellschaftet, die als Reizerscheinungen über das
periphere Schmerzleitungssystem auftreten. So kommen als Ursachen
u.a. Abwehrreaktionen des Körpers
auf mechanische oder auch klimatische Reizung (Kälte) oder Infektionen in Frage,
die mit und ohne Entzündungen
ablaufen, und die sich sowohl als auslösend oder auch als verschlechternd
auswirken.
Pharmakologisch
existiert derzeit noch keine solche Therapie, die man als einen
allgemeingültigen Standard
bei hyperaktiver Blase und Blasenschwäche ansehen kann, sondern dies
erfolgt in der Regel mehr empirisch und nach individuellen Gegebenheiten.
Bei infektiösen
Ursachen oder deren Mitbeteiligung erfolgt Gabe von Antibiotika.
Insgesamt sind die derzeitigen systemischen Therapien daher meist langwierig,
teils mit geringen Ansprechraten und in vielen Fällen beinhalten sie erhebliche
Nebenwirkungen. Eine Heilung der Beschwerden durch eine ursächliche
(kausale) Therapie erscheint derzeit noch nicht möglich.
Zur
Art der Verabreichung sei hier noch vorab der Begriff "topische Anwendung" als Gegensatz zur
systemischen Anwendung von Arzneimtteln dargestellt. Mit einer topischen
Anwendung ist eine lokale Verabreichung von Arzneistoffen gemeint.
Im Bereich einer transdermal topischen Therapie der Blase ist dies
daher die Verabreichung des Arzneistoffes direkt auf eine Hautregion über der
Blase, beispielweise mit einem Pflastersystem das den Wirkstoff
enthält.
Der Wirkort ist dabei somit topologisch weitgehend identisch mit
dem Verabreichungsort. Dies steht im Gegensatz zu einer systemischen
Verabreichung, bei der ein Arzneistoff beispielsweise mit einer
Tablette, nach der Aufnahme über
Magen und Darm erst über
die Blutbahn im gesamten Körper
verteilt wird und erst hiernach und nur zu einem Bruchteil auch
an den Ort der Ursache gelangt. Dementsprechend sind bei systemischer
Anwendung Verabreichungsort und Wirkort nicht identisch und systemischen
Therapien daher eine höhere
Rate unerwünschter
Wirkungen gemeinsam. Die hier eingesetzten Begriffe wie "topische Anwendungsform" oder "topische Zusammensetzung" meinen daher pharmazeutische
Zubereitungen, die für
den Zweck einer topischen Anwendung erstellt sind.
Allgemein
werden Lokalanästhetika
in der Medizin als wirksame örtliche 'Betäubungsmittel' eingesetzt, z.B.
bei chirurgischen Operationen, ausserdem auch einige Stoffe aus
dieser Klasse, systemisch, zur Stabilisierung des Herzrhythmus.
In der Schmerztherapie haben sich bei einigen Anwendungsgebieten
auch lokale Injektionen mit Lokalanästhetika als klinisch erfolgreich
erwiesen. Diesen lag als Basiskonzept die Ausschaltung von Nervenbahnen
durch deren Betäubung
zugrunde. Als ein hierbei weiter differenziertes pharmakologisches
Prinzip hat sich eine nichtinvasive Anwendung von Lokalanästhetika
mit topischen Pflastersystemen bei muskulären Schmerzen erwiesen. Diese
neue Therapie wurde erst von uns in den letzten Jahren erfunden
und erfolgte mit
US 5,776,952 ,
für den
Bereich einer topischen Anwendung von Lokalanästhetika bei Rückenschmerz,
sowie mit
US 5,840,755 für Kopfschmerz. Hierbei
zeigte sich klinisch, dass Lokalanästhetika nicht nur als Betäubungsmittel
einsetzbar sind, sondern – bei
neuromuskulären
Schmerzen – auch
als Analgetika ansehbar sind.
Lokalanästhetika
vom Amid- und Ester-Typ, z.B. Lidocain vom Amid-Typ, zeigen als
pharmakologischen Wirkungsmechanismus eine Hemmung des schnellen
Natrium-Ionen-Influx
in Nervenfasern, d.h. sie wirken als so genannte Natrium-Kanal Blocker. Über diesen
spezifischen Effekt blockieren sie die Impulsleitung in Nervenfasern,
was prinzipiell alle regional vorhandenen Nervenfasern betrifft.
Da jedoch die sensorischen schmerzleitenden Fasern (unmyelisierte
C-Fasern sowie myelinisierte Aδ-Fasern)
anatomisch dünner
sind als die motorischen Fasern (e.g. Strichartz, G. R. (Edit.):
Local Anesthetics, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 81.
Springer, Berlin-New York 1987), lassen sich hieraus, über die
topisch verabreichte Dosis, auch unterschiedliche Effekte bewirken.
In diesem Zusammenhang ist auch von therapeutischem Belang, dass
die peripheren B-Fibern des autonomen (vegetativen) Nervensystems
in ihrer Dicke zwischen denen der C- und A6-Fasern liegen. Eine
zusätzliche
Annahme für
einen dosissparenden transcutanen Therapieansatz war es, afferente
Schmerzsignale als irreguläre
neuronale Informationsmuster anzusehen, die schon über geringere
Dosen an Lokalanästhetika
wieder regularisiert werden können.
Auch diese Voraussagen und impliziten Annahmen u.a. von
US 5,776,952 ,
US 5,840,755 einer Beeinflussung 'ektopischer Impulse' durch Lidocain wurden
dann in den letzten Jahren experimentell weiter verifiziert (Khodorova
A., Meissner K., Leeson S., Strichartz G.R.: Muscle Nerve. 24; 634 (2001),
Persaud N., Strichartz G.R. Pain. 99, 333(2002). Eine peripher topisch
transcutane Reiz- und Schmerzsenkung erfordert daher geringere Dosen
an Lokalanästhetika,
als solche mit denen eine Betäubung
der Nervenfunktion erzeugt wird. Daher unterscheidet sich eine transcutane
Analgesie auch durch ihre Selektivität auf Schmerzrezeptoren von
einer transcutanen Anästhesie,
da letztere alle lokalen Rezeptoren beeeinflusst.
Insgesamt
ergibt sich somit, dass ein Natrium-Kanal Blocker vom Typ der Lokalanästhetika auch
im topisch transdermalen Wirkungsmechanismus zellulär spezifische
Ausschnitte der lokalen Schmerzkaskade abdeckt und die Effekte selektiv
auf der Ebene der sich sekundär
ausbildenden neuronalen Prozesse der Weiterleitung der Schmerzsignale liegen.
In Kontext mit den pathologischen Abläufen so wie sie beispielsweise
bei einer mechanisch oder durch Infektion induzierten Irritation
der Blase vorliegen, was hier neuronal im wesentlichen über C- und Aδ-Fasern abläuft, lässt sich
dann auch ableiten, dass sich bei einer topischen Anwendung eines
Natrium-Kanal Blockers aus der Klasse der Lokalanästhetika
auch solche Symptomatiken beeinflussen lassen, und weiterhin über Regularisierung
dieser lokal afferenten Irritation, auch als Folge eine lokale Normalisierung
der damit im Rückenmark
vernetzten vegetativen adrenergen Regelmechanismen angenommen werden
kann.
Der
Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, urogenitale Reiz- und Schmerz-Symptomatiken mit einem
wirkstoffhaltigen topischen Pflastersystem zu bessern.
Diese
Aufgabe wird dadurch gelöst,
dass ein topisches Pflastersystem eingesetzt wird, das als Wirkstoff
Natrium-Kanal Blocker aus der Klasse der Lokalanästhetika vom Ester- oder Amid-Typ
enthält, das
direkt über
der betroffenen Urogenitalregion auf der Haut angebracht ist und
dabei den Wirkstoff in die Hautfläche dieser Region freisetzt.
Um
eine geeignete Therapie zu spezifizieren ist in dem topischen Pflastersystem
als Wirkstoff Lidocain, eingesetzt, wobei' dieser Stoff in einer Konzentration
von 0,1%-30% vorliegen
kann.
Um
die Wirksamkeit und Verträglichkeit
der Therapie zu verbessern ist in dem topischen Pflastersystem als
weiterer Natrium-Kanal Blocker aus der Klasse der Lokalanästhetika
vom Amid- oder Ester-Typ eingesetzt, Tetracain, Prilocain, Bupivacain, Mepivacain,
Etidocain, Procain, Benzocain, Propoxycain, Hydroxyprocain, Chloroprocain,
Ambucain, Metabutoxycain, Proparacain, Paraethoxycain, Butacain,
Isobucain, Hexylcain, Piridocain, Piperocain, Cyclomethycain, Procainamid,
Dibucain, Pyrrocain oder Tolycain, wobei der Stoff in einer Konzentration von
0,1%-30% vorliegen kann.
Um
die Wirksamkeit und Verträglichkeit
der Therapie zu verbessern liegt in dem topischen Pflastersystem
eine Kombination von zwei Natrium-Kanal Blockern aus der Klasse
der Lokalanästhetika
vom Amid- oder Ester-Typ vor wobei die Kombinationspartner Lidocain,
Tetracain, Prilocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain, Procain,
Benzocain, Propoxycain, Hydroxyprocain, Chloroprocain, Ambucain,
Metabutoxycain, Proparacain, Paraethoxycain, Butacain, Isobucain,
Hexylcain, Piridocain, Piperocain, Cyclomethycain, Procainamid,
Dibucain, Pyrrocain oder Tolycain, sein können und wobei diese Stoffe
jeweils in einer Konzentration von 0,1%-30% vorliegen.
Um
die medizinische Anwendung der Therapie zu verbreitern wird das
topische Pflastersystem eingesetzt zur Behandlung schmerzhafter
oder durch Reizung bedingter Blasen-Symptome sowohl infektiöser oder
nichinfektiöser
Ursache, wie sie hyperaktiver Blase, spastischer Blase, Inkontinenz,
Cystitiden und Cystitis, Prostatahypertrophie und Prostatitis, auftreten.
Um
die medizinische Anwendung der Therapie zu verbreitern wird das
topische Pflastersystem eingesetzt zur Behandlung schmerzhafter
oder durch Reizung bedingter genitaler Symptome, inbesondere bei
prämenstruellen
Schmerzen und Menstruationsschmerzen.
Um
die medizinische Anwendung der Therapie zu verbreitern wird das
topische Pflastersystem medizinisch im Humanbereich wie auch im
Veterinärbereich
eingesetzt Eine Pharmakotherapie der hyperaktiven Blase und Inkontinenz
mittels eines topischen Pflastersystems das Natrium-Kanal Blocker aus
der Klasse der Lokalanästhetika
vom Ester- oder Amid-Typ enthält,
ist bisher medizinisch weder beschrieben noch eingesetzt. Der Nutzen
bzw. das Wirkungsprofil ist ohne Analyse des lokalen Geschehens
und seiner vegetativen Einbindung auch nicht ohne weiteres erkennbar.
Erst eine Analyse zeigt, dass eine topische Therapie mit Natrium-Kanal
Blockern hier eine Senkung dieser Symptomatik über eine Regulation der reaktiv
irritierten sensorisch neuronalen Leitung der Schmerztransmission
bewirkt. So werden die pathologischen Symptome erst als Reaktion über die
Reizung polymodaler Nozizeptoren, insbesondere der unmyelisierten
C-Fasern sowie Aδ-Fasern
verursacht. Auch in eine Entzündung involvierte
chemische Substanzen, z.B. Biogene Amine, Histamin, Serotonin, sowie
Proteasen und Neuropeptide, können
die C-Fasern indirekt oder direkt, aktivieren und zu neuraler Irritation
führen.
Mechanische Faktoren können
diese sensorischen Reizungen noch verstärken. Deren Beeinflussung ist aber
durch Natrium-Kanal Blocker möglich
und führt zu
einer Senkung dieser Symptomatik. Durch, u.a., an das Dermatom angebundene
Afferenzen kommt es über
den primären
Effekt auf die neuronale Transmission sekundär, zu einer Regulation assoziierter lokaler
vegetativer Funktionen. Zu letzterem nehmen wir inbesondere einen,
indirekten, α-Rezeptoren
blockierenden Effekt der Natrium Kanal Blocker auf die Hautgefässe an,
der über
lokale Verschaltung der afferenten C- und Aδ-Fibern mit den postganglionär sympathischen
B-Fasern in der spinalen dorsalen Wurzel zustande kommt. Solch alphablockierender Effekt
wäre zudem
im Rahmen solcher vesicaler Reizbeschwerden wie sie bei Prostata-Veränderungen
vorliegen ein weiterer therapeutischer Vorteil.
Der
therapeutische Gesamteffekt ist auch nicht über systemische Verabreichung
dieser Stoffe möglich.
Er lässt
sich therapeutisch nur dann ausreichend darstellen, wenn die Intervention,
in topisch geeigneter Dosierung im neuronal topologischen Bereich
der reizinduzierenden Läsion
erfolgt. Dies ist aber bei einer systemischen Dosierung nicht steuerbar.
Bei einer systemischen Anwendung bestünde, anders als bei der topisch
sehr sicheren Anwendung, zudem ein erhöhtes Risiko cardiovaskulärer Nebeneffekte.
Insgesamt
ergibt, sich somit als Vorteil eine Senkung der für den Patienten
im Vordergrund stehenden klinischen Symptomatik der Blasen-Irritation und
Schmerzsymptomatik und erfolgt durch Regularisierung der irritierten
terminalen Blasennerven, insbesondere der C- und Aδ-Fasern.
Der Therapieeffekt, der sich neurophysiologisch über eine zunächst primäre topische
Beseitigung dermaler neurosensorischer Irritations-Symptomatik dann
im Sinne einer retrograd rückkoppelnden
Kettenreaktion auf das entsprechende Segment des vegetativen Nervensystem regularisierend
und dämpfend
ausbreitet, zeigt damit somit sogar Ansätze zu einer kurativen Wirkung.