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Die
Erfindung betrifft eine Einrichtung, mittels welcher Proben eines
flüssigen
Mediums in einem automatisierten Ablauf entnommen und einer Probensammeleinheit
zugeführt
werden. Sie bezieht sich vorzugsweise auf eine Einrichtung, die
eine zeitgesteuerte zyklische Entnahme definierter Probenmengen
aus einem Dissolutionsbad mit einer Mehrzahl von Dissolutionskesseln
und einen Transfer der Proben zu der Probensammeleinheit einer Analyseeinrichtung,
vorzugsweise einem HPLC-System, ermöglicht. Die vorgeschlagene
Einrichtung ermöglicht dabei
insbesondere eine zeitsynchrone Entnahme der Proben aus den Dissolutionsbehältern.
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In
der chemischen und der pharmazeutischen Industrie ist es häufig erforderlich,
Reaktionsprozesse oder andere sich in flüssigen Medien vollziehende
Prozesse durch wiederholte Probenentnahme und Analyse der entnommenen
Proben zu beobachten. Insbesondere in der Pharmaindustrie beziehungsweise
bei der Entwicklung pharmazeutischer Erzeugnisse kommt Auflösungsuntersuchungen,
also der Beobachtung des zeitlichen Ablaufs der Auflösung fester
Stoffe, eine besondere Bedeutung zu. Ziel ist es dabei, den zeitlichen
Verlauf der Freisetzung von Wirkstoffen aus einem beispielsweise
in Form einer Tablette oder einer Kapsel vorliegenden Präparat zu
analysieren. Dazu werden die zu untersuchenden Präparate in
Dissolutionskesseln gelöst und
in zeitlichen Abständen
die Konzentration der in Lösung
gegangenen Wirkstoffe überprüft. Dabei müssen in
den entsprechenden zeitlichen Abständen Proben aus den Dissolutionskesseln
entnommen und einer Analyseeinrichtung, wie beispielsweise einem
HPLC-System, zugeführt
werden.
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In
der Praxis vollzieht sich die Probenentnahme häufig wie folgt. Zum vorgegebenen
Zeitpunkt wird manuell oder automatisch, beispielsweise mit einer
dafür vorgesehenen
Pumpe oder mit einer Spritze, ein gewisses Volumen der in dem oder
den Dissolutionskesseln enthaltenen Lösung in ein der Zwischenspeicherung
dienendes Gefäß überführt. Aus dem
letztgenannten Gefäß werden
dann, häufig
manuell, Teile der jeweiligen Proben in die HPLC-Fläschchen
des Autosamplers des zur Analyse verwendeten HPLC-Systems überführt.
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Dies
ist vergleichsweise aufwändig
und birgt im Hinblick auf die erforderlichen Zwischenstationen, wie
beispielsweise die als Zwischenspeicher verwendeten Gefäße, die
Gefahr von Verfälschungen
des späteren
Analyseergebnisses. Daher sind bereits automatische Probenentnahmesysteme
entwickelt worden. Ein entsprechendes System wird beispielsweise durch
die
US 4,108,602 beschrieben.
Das in der Schrift beschriebene System dient jedoch ausschließlich der
sequenziellen Analyse der in unterschiedlichen Dissolutionsbehältern vorliegenden Proben.
Eine zeitsynchrone Entnahme der Proben aus den Behältern ist
daher gemäß der beschriebenen
Lösung
nicht vorgesehen. Im Hinblick auf genaue Analyseergebnisse ist jeweils
nach der Entnahme einer Probe eine sorgfältige Spülung des Probenentnahmesystems
erforderlich. Hierbei haftet der in der Druckschrift offenbarten
Vorrichtung weiterhin der Nachteil an, dass sie aufgrund der Vielzahl
der verwendeten Leitungen und der zur Entnahme des Probenguts eingesetzten
Pumpe sehr große
Spülvolumina
aufweist. Weiterhin ist es als nachteilig anzusehen, dass zwar für die eigentliche
Analyse im Allgemeinen nur eine geringe Probenmenge benötigt wird,
aber bedingt durch den Aufbau des Systems und die verwendete Pumpe
jeweils größere Mengen der
Probe aus dem Dissolutionsbehälter
entnommen werden. Dies führt
zu Verfälschungen
bei der Darstellung des zeitlichen Verlaufs der sich jeweils in
den Dissolutionsbehältern
einstellenden Wirkstoffkonzentration, welche in nachteiliger Weise
durch aufwendige Rückrechnungen
ausgeglichen werden müssen.
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Lösungen,
welche eine zeitsynchrone Entnahme von Proben aus mehreren Dissolutionsbehältern ermöglichen,
sind beispielsweise aus der
US 5,108,708 und
der
DE 694 05 930
T2 bekannt. Aber auch den in den genannten Druckschriften
dargestellten Lösungen
haftet zumindest der Nachteil an, dass sie große Tot- beziehungsweise Spülvolumina aufweisen,
welche bei der Auswertung des Analyseergebnisses Rückrechnungen
erforderlich machen. Auch bei ihnen müssen größere Mengen des Probengutes,
ohne zum Analysenergebnis beitragen zu können, entsorgt werden.
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Der
Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Einrichtung zur Entnahme
von Proben, beispielsweise aus den Dissolutionskesseln eines Dissolutionsbades,
und zu deren Transfer zu einer Probensammeleinheit, vorzugsweise
der Probensammeleinheit einer Analyseeinrichtung, zur Verfügung zu
stellen, welche die vorgenannten Nachteile des Standes der Technik
vermeidet. Insbesondere soll es die Einrichtung ermöglichen,
definierte kleine Mengen aus den Dissolutionsbehältern zu entnehmen und unnötige Spülprozesse
zu minimieren.
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Die
Aufgabe wird durch eine Einrichtung mit den Merkmalen des Hauptanspruchs
gelöst.
Vorteilhafte Aus- beziehungsweise Weiterbildungen der Erfindung
sind durch die Unteransprüche
gegeben.
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Die
vorgeschlagene Einrichtung zur Entnahme von Proben eines flüssigen Mediums
und zum Transfer der entnommenen Proben zu einer Probensammeleinheit
besteht in an sich bekannter Weises aus mindestens einem das flüssige Medium
aufnehmenden Behälter,
mindestens einem Probennehmer, Pumpen, Verbindungsleitungen, in
den Verbindungsleitungen angeordneten schaltbaren Ventilen, Mitteln zur
Bereitstellung eines Spülmittels
sowie einer hard- und softwarebasierten Steuereinheit, von welcher
die Einrichtung durch Betätigung
der Ventile und Pumpen in einem automatisierten Ablauf wechselweise
in unterschiedliche Betriebsmodi geschaltet wird. Erfindungsgemäß ist jedoch
jedem Behälter,
aus welchem Proben entnommen werden, je ein Probennehmer in Form
einer Probenschleife und je eine Pumpe zugeordnet. Ein wesentliches
Merkmal der Erfindung ist es weiterhin, dass mittels der einem jeweiligen
Behälter
zugeordneten Pumpe das flüssige
Medium in einem ständigen,
vom Behälter
durch die zugehörige Probenschleife
und zurück
in den Behälter
führenden Umlauf
gehalten wird. Hieraus ergibt sich der Vorteil, dass das in den
Probeschleifen befindliche Medium zu jedem Zeitpunkt die gleiche
Zusammensetzung aufweist, wie in dem Behälter (beispielsweise dem Dissolutionskessel
eines Dissolutionsbades), aus welchem die Proben entnommen werden.
Dies ist insbesondere im Hinblick auf eine Entnahme von Proben zu
Analysezwecken vorteilhaft, da eine Spülung der Probenschleife mit dem
zu entnehmenden Medium im Moment der Probenentnahme, wie sie sonst
zur Vermeidung von Verfälschungen
des Analyseergebnisses notwendig ist, bei der erfindungsgemäßen Einrichtung
unterbleiben kann. Zur Entnahme einer Probe aus einem Behälter werden
lediglich der Umlauf, gesteuert von der Steuereinheit, durch Abschalten
der zugehörigen
Pumpe unterbrochen, die Leitungswege zur Probensammeleinheit mit
einem Spülmittel
gespült
und danach das in der Probenschleife befindliche Medium durch die
Pumpe, über die
zwischenzeitlich mittels eines Mehrwegeventils umgeschalteten Leitungswege,
der Probensammeleinheit zugeleitet. Anschließend wird der Umlauf erneut
gestartet oder, im Falle einer Beendigung der Probenentnahme, die
gesamte Einrichtung in einem abschließenden Spülvorgang gereinigt. Die Einrichtung
dient insbesondere der wiederholten Probenentnahme zum Zwecke der
Analyse der entnommenen Proben, kann aber selbstverständlich auch
für eine Probenentnahme
zu anderen Zwecken eingesetzt werden, beispielsweise zur Rückstellung
von Probemustern, welche jeweils den Zustand des flüssigen Mediums
in einem Reaktionsgefäß, einem
Dissolutionskessel oder dergleichen zu einem definierten Zeitpunkt
repräsentieren.
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Bei
den Pumpen handelt es sich vorzugsweise um Minipumpen, wobei im
Zusammenhang mit der Erfindung unter Minipumpen Pumpen geringer Baugröße und Leistungsaufnahme
verstanden werden sollen, deren Druckbereich bei einer mit anderen in
der Analytik verwendeten Pumpen vergleichbaren Flussleistung zwischen
1 und 10 bar beträgt.
Hierbei handelt es sich beispielsweise um Zahnradpumpen oder kleinvolumige
Kolbenpumpen mit gegebenenfalls nur einem Kolben, bei welchen, vorliegend
hinnehmbar, die Möglichkeiten
der Regelung von Fluss, Druck und Pulsation eingeschränkt sind.
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Entsprechend
einer praxisrelevanten Ausgestaltung werden die Proben der Probensammeleinheit
einer Analyseeinrichtung zugeführt,
wobei es sich bei der Probensammeleinheit beispielsweise um den
Autosampler eines HPLC-Systems oder um einen Fraktionssammler handelt,
der durch die Steuereinheit der erfindungsgemäßen Einrichtung zwischen einer
Betriebsstellung zur Probenannahme und einer Betriebsstellung zur
Injektion von Proben in die Analyseeinrichtung umschaltbar ist.
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Die
erfindungsgemäße Einrichtung
ist zur Probenentnahme aus Behältern
mit Reagenzen beliebiger Art geeignet, insbesondere aber zur Verwendung
in Disslutionssystemen vorgesehen. Letztere bestehen aus einem Dissolutionsbad
mit mehreren Behältern
in Form von Dissolutionskesseln, in denen Tabletten, Kapseln oder
dergleichen zur Freisetzung ihrer Wirkstoffe, vorzugsweise unter
stetigem Rühren,
zur Auflösung
gebracht werden. Da hierbei eine zeitsynchrone Entnahme von Proben
aus den einzelnen Kesseln vorgesehen ist, erfolgt die Probenentnahme
bei einer hierfür
ausgelegten Einrichtung durch gleichzeitiges Abschalten der den
einzelnen Dissolutionskesseln zugeordneten Pumpen beziehungsweise
Minipumpen. Danach werden die entnommenen Proben durch schrittweises
Umschalten eines Multiportventils nacheinander aus den zugehörigen Probennehmern
in jeweils ein Probensammelgefäß oder ein
Wellplate der Probensammeleinheit beziehungsweise des Autosamplers
transferiert.
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Bei
einer vorteilhaften Weiterbildung der Einrichtung ist in der das
Dissolutionsbad mit der Probensammeleinheit, beispielsweise einem
Autosampler, verbindenden Leitung ein zusätzliches schaltbares Mehrwegeventil
angeordnet. Angesteuert durch die Steuereinheit, ist mittels dieses
Ventils ein den Ausgang des Dissolutionsbades bildender Port des zuvor
genannten Multiportventils strömungsleitend mit
der Probensammeleinheit oder, über
eine Verbindungsleitung, direkt mit den Mitteln zur Bereitstellung des
Spülmittels,
beispielsweise einem Spülmittelbehälter verbunden.
Durch die letztgenannte Betriebsstellung des Ventils wird dabei
ein Rückspülbetrieb zur
Reinigung der gesamten Einrichtung realisiert.
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Bei
einer weiteren vorteilhaften Ausbildung der erfindungsgemäßen Einrichtung
ist in der das Dissolutionsbad mit der Probensammeleinheit verbindenden
Leitung außerdem
ein mit der Steuereinrichtung gekoppelter Flowsensor zur Überwachung und
Kontrolle der Einrichtung angeordnet.
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Die
Minipumpen der Einrichtung sind vorzugsweise unabhängig voneinander
durch die Steuereinheit ansteuerbar.
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Die
Erfindung soll nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispiels nochmals näher erläutert werden.
In den zugehörigen
Zeichnungen zeigen:
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1:
Eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Einrichtung im Betriebsmodus Probenentnahme
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2:
Die Einrichtung nach der 1 während des Spülvorgangs
vor einer Probenentnahme
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3:
Die Einrichtung nach 1 beim Spülen nach dem Abschluss eines
Dissolutionsversuchs
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In
der 1 ist eine beispielhafte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Einrichtung
in einer stark schematisierten Darstellung gezeigt, welche der Entnahme
von Proben aus den Dissolutionskesseln 11 -1n eines Dissolutionsbades 1 dient.
Gemäß dem gezeigten
Beispiel sind in dem Dissolutionsbad 1 sieben Dissolutionskessel 11 -17 angeordnet,
in denen je ein hinsichtlich seines Auflösungsverhaltens zu analysierendes
Präparat
zur Auflösung gebracht
wird. Die Auflösung
erfolgt in einer in den Dissolutionskesseln 11 -17 gehaltenen Flüssigkeit unter nahezu den Bedingungen,
unter denen der praktische Einsatz des Präparats zur Freisetzung seiner Wirkstoffe
durch eine allmähliche
Auflösung
erfolgt. Das heißt,
dass etwa die Auflösung
eines zur Behandlung des Menschen vorgesehenen Arzneimittels, wie
beispielsweise einer Tablette, in den Dissolutionskesseln 11 -17 mittels
einer beispielsweise der Magensäure ähnlichen
Flüssigkeit
bei einer annähernd
der Körpertemperatur
entsprechenden Temperatur erfolgt.
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Zur
Probenentnahme aus den Dissolutionskesseln 11 -17 ist in erfindungswesentlicher Weise
jedem der Kessel 11 -17 eine Probenschleife 21 -27 und eine Pumpe 31 -37 , im Beispiel eine Mini- beziehungsweise
Mikropumpe, zugeordnet. Dem Grundgedanken der Erfindung folgend,
werden das zur Auflösung des
Präparats
dienende Medium und die darin bereits in Lösung übergegangenen Teile des Präparats mittels
der Minipumpen 31 -37 in einem ständigen Umlauf vom Dissolutionskessel 11 -17 durch
die zugehörige
Probenschleife 21 -27 und zurück in den Dissolutionskessel 11 -17 gehalten,
welcher immer nur im Moment der Entnahme einer geringen Probenmenge unterbrochen
wird. Zur Probenentnahme wird die jeweilige Probenschleife 21 -27 eines
Dissolutionskessels 11 -17 über
ein in dem Dissolutionsbad 1 angeordnetes Multiportventil 7 mit
einer in der Figur nicht gezeigten Probensammeleinheit verbunden.
Das zur Umschaltung der Leitungswege dienende Multiportventil besitzt
in dem dargestellten Beispiel 17 Ports, bei denen es sich, wie ersichtlich,
um 8 Eingangsports und 9 Ausgangsports handelt. Die Ports sind jeweils
paarweise, nämlich
mit einem Eingangsport und einem Ausgangsport je Paar, einem Dissolutionskessel 11 -17 sowie
der mit dem Spülmittelbehälter 9 verbundenen
Leitung 4 zugeordnet. Der 9. Ausgangsport ist der Verbindungsleitung 5 als
Auslass zugeordnet. Durch Umschaltung eines inneren Rings, des annähernd entsprechend
der Darstellung gestalteten Ventils sind wechselweise die durch
die anderen Ports gebildeten Paare mit dem 9. Ausgangsport beziehungsweise
dem „Outlet" und damit mit der
Leitung 5 verbindbar. Bei der über die Leitung 5 mit
dem „Outlet" verbundenen (nicht
gezeigten) Probensammeleinheit handelt es sich beispielsweise um
den Autosampler eines HPLC-Systems, welcher neben einer Betriebsstellung
zur Injektion einer zu analysierenden Probe in den HPLC-Analysator
eine weitere Betriebsstellung zur Probenannahme aufweist, in der
eine automatische Befüllung
der HPLC-Fläschchen
des Autosamplers erfolgen kann.
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Die
Probenentnahme geschieht in der Weise, dass kurzzeitig für alle Dissolutionskessel 11 -17 der
Umlauf des Mediums unterbrochen wird und anschließend, durch
eine entsprechende Ansteuerung des Multiportventils 7,
nacheinander das in den Probenschleifen 21 -27 der jeweiligen Dissolutionskessel 11 -17 enthaltene
Medium über
die Leitung einem Probensammelfläschchen,
beispielsweise dem HPLC-Fläschchen
eines Autosamplers zugeführt wird.
In vorteilhafter Weise werden dabei aus den einzelnen Dissolutionskesseln 11 -17 nur
geringe Volumina entnommen. Dies wird zum einen durch die verwendeten
Minipumpen 31 -37 erreicht,
vor allem aber dadurch, dass anders als bei bisher bekannten Systemen
dieser Art, nur sehr kleine Volumina mit den zu untersuchenden Medium
gespült
werden müssen,
bevor dieses in entsprechender Menge dem Autosampler zugeleitet
werden kann. In Versuchsaufbauten wurden Einrichtungen realisiert,
bei denen in einem Entnahmedurchlauf aus jedem der Dissolutionskessel 11 -17 mit
einem Füllvolumen
von ca. 900 ml lediglich ca. 500 μl
Probe entnommen wurden, von denen etwa 200 μl zum Spülen benötigt und über den Spülport abgeführt wurden, während ca.
300 μl einem
Autosampler zugeführt
wurden. Es wird erkennbar, dass bei, bezogen auf das ursprüngliche
Füllvolumen
der Dissolutionskessel 11 -17 , prozentual derartig geringen Entnahmemengen
innerhalb eines Mess- beziehungsweise Analysezyklus trotz mehrerer
Entnahmen nur eine solch geringe Änderung der Füllvolumen
der Dissolutionskessel 11 -17 auftritt, dass eine Rückrechnung
zur Korrektur eines eventuell hieraus resultierenden Fehlers im
Grunde entbehrlich ist. Zur Kontrolle der Volumenströme und Entnahmemengen
ist dem dargestellten Beispiel zwischen dem Dissolutionsbad und
der nicht gezeigten Probensammeleinheit ein mit einer ebenfalls
nicht dargestellten Steuereinrichtung gekoppelter Flowsensor 10 angeordnet.
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Die 1 zeigt
die Einrichtung in einem Schaltzustand, bei welchem die in der Probenschleife 1 enthaltene
Probe über
das Multiportventil 7 und den Auslass des Dissolutionsbades 1 sowie
die nachfolgende Leitung 5 in eine nicht dargestellte Probensammeleinheit – beispielhaft
sei angenommen, einen Autosampler – überführt wird. Durch Weiterschaltung
des Multiportventils 7 werden die anderen Probenschleifen
nacheinander ebenfalls in den Autosampler entleert. Danach wird
gleichzeitig für
alle Dissolutionskessel 11 -17 der Umlaufbetrieb fortgesetzt.
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In
der 2 ist die Einrichtung gemäß dem Beispiel der 1 nochmals
in einer Betriebsstellung gezeigt, in welcher das System vor der
Entnahme von Proben mittels eines aus einem Spülmittelbehälter 9 zugeführten Spülmittels
gespült
wird. Das Multiportventil 7 verbindet demzufolge einen
Eingang des Dissolutionsbades 1 unmittelbar mit dessen
Ausgang.
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Die 3 zeigt
die Einrichtung nochmals in einem Spülmodus, bei dem nach dem Abschluss
der Probenentnahme alle Teile des Systems durch einen Rückspülvorgang
gereinigt werden. Hierzu wird ein dem Dissolutionsbad 1 nachgeordnetes
Ventil 8 in die in der Zeichnung schematisch dargestellte Schaltstellung
gebracht, durch welche der Auslass des Dissolutionsbades 1 über die
Leitung 6 direkt mit dem Spülmittelbehälter 9 verbunden ist.
Alle vorgenannten Betriebsmodi nimmt die Einrichtung aufgrund einer
jeweiligen Ansteuerung der Ventile 7, 8 und Pumpen 31 -37 durch
eine in der Figur nicht gezeigte hard- und softwarebasierte Steuereinheit
ein.
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Durch
die Miniaturisierung aller Einheiten zur Durchführung der Dissolutionsprozesse
sowie die unmittelbare Anbindung des Dissolutionsbades 1 an die
Probensammeleinheit, respektive den Autosampler eines HPLC-Systems
werden mit der erfindungsgemäßen Einrichtung
folgende Vorteile erreicht:
- – Die zu
entnehmende Probenmenge wird über die
Probenschleifen 21 -2n definiert wird und kann somit beliebig
klein gewählt
werden,
- – Spülprozesse
des eigentlichen Probenentnahmesystems während des Experimentes entfallen,
- – Durch
die Verringerung der Totvolumina und damit des Probenverbrauchs
macht sich eine Rückrechnung
nicht mehr erforderlich,
- – Eine
Verschleppung wird durch die Kreislauffahrweise in dem Teilsystem
vor dem Multiportventil 7 ausgeschlossen,
- – Die
Verwendung unterschiedlicher Materialien für die durchflossenen Teile
ist eine einfache Anpassung an jeweilige Kundenerfordernisse möglich,
- – Jede
einzelne Pumpe 31 -3n kann getrennt angesteuert werden,
so dass die Anzahl der Dissolutionskessel 11 -1n individuell wählbar ist,
- – Durch
die Steuerbarkeit jedes einzelnen Bauteils ist eine Dokumentation
jedes einzelnen Teilschrittes möglich,
- – Durch
Integration eines Flowsensors ist eine vollständige Diagnose und Kontrolle
des Systems gegeben ist,
- – Durch
die variable Bauweise ist die Möglichkeit des
Anschlusses auch an bestehende Dissolutionssysteme gegeben.
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Die
Einrichtung selbst ist vergleichsweise klein und kompakt und hat
daher einen deutlich geringeren Platzbedarf als andere aus dem Stand
der Technik bekannte Lösungen.
Die Stand-Alone-Software der Steuereinheit fungiert als Master
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während des
Dissolutionsexperimentes und steuert sowohl das Dissolutionsbad 1,
das Probesammelsystem beziehungsweise den Autosampler als auch die
Messsysteme. Der Anwender hat somit nur an einer Stelle das System
zu bedienen.
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- 1
- Behälter beziehungsweise
Dissolutionsbad
- 11-1n
- Behälter
- 21-2n
- Probennehmer
beziehungsweise Probenschleife
- 31-3n
- Pumpe,
Minipumpe
- 4,
5, 6
- Leitung
- 7
- Multiportventil
- 8
- Mehrwegeventil
- 9
- Mittel
zur Bereitstellung eines Spülmittels bzw.
Spülmittelbehälter
- 10
- Flowsensor