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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Probennahme
und zur Probenbehandlung, auch Probennehmer oder Autosampler genannt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist insbesondere
zur Verwendung bei der Prüfung des Lösungsverhaltens
pharmazeutischer Produkte geeignet.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Es
sind Vorrichtungen und Verfahren bekannt, um das Lösungsverhalten
pharmazeutischer Produkte im menschlichen Verdauungstrakt zu simulieren
und Informationen über diesen Vorgang zu gewinnen. Herkömmliche
Vorrichtungen zum Prüfen des Lösungsverhaltens
von Dosiseinheiten pharmazeutischer Produkte weisen eine Lösungseinheit
mit mehreren Lösungsgefäßen auf, in die
zur Prüfung jeweils eine Prüflösung und
eine zu prüfende Dosiseinheit eines pharmazeutischen Produkts,
beispielsweise eine Tablette, eingebracht werden. Nachdem beispielsweise
eine Tablette in die Prüflösung, mit der die im
Verdauungstrakt des Menschen vorherrschenden Bedingungen simuliert
werden sollen, in ein Lösungsgefäß eingebracht
worden ist, wird ein Rührelement mit vorgegebener Drehzahl über
einen bestimmten Zeitraum in der Prüflösung gedreht.
Ein Beispiel einer solchen Lösungseinheit zeigt die
US-PS 5,589,649 .
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Um
den zeitlichen Verlauf des Lösungsverhaltens zu verfolgen,
werden in bestimmten zeitlichen Abständen Proben einer
jeweiligen Prüflösung, in der sich die Dosiseinheit
des pharmazeutischen Produkts auflöst, aus einem jeweiligen
Lösungsgefäß genommen bzw. gezogen und
einem Analyseinstrument zugeführt. Hierfür sind
Systeme bekannt, die gemeinhin als Autosampler bzw. Probennehmer bezeichnet
werden, um verschiedene Aspekte der Entnahme von Proben der Prüflösung
zu automatisieren und die entnommenen bzw. gezogenen Proben einem
Analyseinstrument zuzuführen. Bei derartigen Systemen werden
die Proben und andere Fluide mittels Pumpen durch Leitungen gefördert.
Es sind Probennehmer bekannt, die das Prüfen mehrerer Dosiseinheiten
eines pharmazeutischen Prozesses gleichzeitig ermöglichen,
wobei jedem Lösungsgefäß Proben der Prüflösung
mit der sich darin auflösenden Dosiseinheit des pharmazeutischen
Produkts mehrmals entnommen werden. Bei bekannten Probennehmern
werden die gezogenen Proben an Sammelgefäße, wie
Reagenzröhrchen oder Fläschchen, zur vorübergehenden
Aufbewahrung vor der Analyse übergeben. Zur Analyse können
die Probennehmer zu geeigneten Zeitpunkten auch selbsttätig Proben
aus den Sammelgefäßen einem Analyseinstrument überführen.
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Probennehmer
weisen typischerweise ein Gestell auf, das eine Gruppe von Sammelgefäßen zum
Vorhalten gesammelter Proben haltern kann, sowie einen Kopf, an
dem ein Satz Leitungen endet, die mit einer Pumpe verbunden sind,
um ein bestimmtes Lösungsgefäß zu bedienen.
Der Kopf und die Gruppe von Sammelgefäßen lassen
sich relativ zueinander bewegen und positionieren, so dass sich eine
bestimmte gezogene Probe zur Aufbewahrung an ein bestimmtes Sammelgefäß übergeben
lässt. Bekannte Systeme können auch dazu ausgestaltet sein,
die Leitungen zu spülen, zu waschen und zu reinigen, die
aus den Lösungsgefäßen gezogene Prüflösung
mit der sich darin auflösenden Dosiseinheit des pharmazeutischen
Produkts durch frische Prüflösung zu ersetzen,
was als Mediareplacement (Medienersatz) bezeichnet wird, und/oder
einen nicht an die Sammelgefäße ausgegebenen Teil
der gezogenen Prüflösung an die Lösungsgefäße
zurückzuführen, was als Mediarecycling bezeichnet
wird.
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Bei
bekannten Probennehmern sind die Pumpen zur Fluidförderung
als Schlauchpumpen oder als Kolbenpumpen ausgestaltet.
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Bei
einem Probennehmer mit Schlauchpumpen bzw. Peristaltikpumpen werden
mittels eines Motors jeweilige elastische Schlauchabschnitte der
Leitungen derart mechanisch verformt bzw. gequetscht, dass das zu
fördernde Medium durch den Schlauchabschnitt und damit
durch die Leitung hindurch gedrückt wird. Dabei kann die
Förderrichtung bidirektional sein, d. h. das Medium kann
in beide Richtungen entlang der Leitung gefördert werden. Der
Ansaug- und Förderdruck einer Schlauchpumpe ist jedoch
sehr begrenzt und die Dosiergenauigkeit hängt stark vom
Rückdruck und der Betriebs- bzw. Lebensdauer ab. Ferner
nimmt mit zunehmender Betriebs- bzw. Lebensdauer einer Schlauchpumpe
die Zuverlässigkeit der Förderung ab, da die peristaltisch zusammen
gequetschten Schlauchabschnitte beispielsweise verkleben können
und somit den Fluidfluss behindern können.
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Bei
einigen bekannten Probennehmern werden statt Schlauchpumpen Spritzen-
bzw. Kolbenpumpen (syringe pumps) eingesetzt, da diese präziser
und zuverlässiger als Schlauchpumpen arbeiten. Mit Ventilen
am Einlass und Auslass kann auch eine bidirektionale Flüssigkeitsförderung
realisiert werden. Ein Probennehmer mit einer Pumpeneinheit, die Spritzen-
bzw. Kolbenpumpen umfasst, wird in der
US-PS 6,948,389 beschrieben. Die in
der
US-PS 6,948,389 beschriebene
Pumpeneinheit weist acht Kolbenpumpen mit jeweils einem in einem
zylindrischen Pumpenkörper beweglichen Kolben auf. Die unteren
Enden der Kolben sind an einem Flansch befestigt, der, wenn dieser
von einer von einem Motor angetriebenen Mechanik angehoben bzw.
abgesenkt wird, die Kolben in den zylindrischen Pumpenkörpern auf-
bzw. abwärts verschiebt.
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Probennehmer
mit Spritzen- bzw. Kolbenpumpen sind technisch verhältnismäßig
aufwändig und aufgrund des relativ großen Dwell-Volumens (das
dem Fachmann ebenfalls aus der HPLC als das Volumen bekannt ist,
das gepumpt werden muss, bis das frische Medium am Auslass des Pumpensystems
einen Gehalt von ca. 72% aufweist) und aufgrund der Tatsache, dass
bei solchen Probennehmern nicht das FIFO-Prinzip (d. h. ”first
in – first out”) realisiert werden kann, nicht
gut für sich ändernde Medien geeignet, wie dies
beispielsweise bei der Änderung der Konzentration der Prüflösung
mit der sich darin auflösenden Dosiseinheit des pharmazeutischen
Produkts der Fall ist. Ferner erzeugt bei der Bewegung des Kolbens
innerhalb des zylindrischen Pumpenkörpers die Reibung der
Kolbendichtung an der Innenseite des zylindrischen Pumpenkörpers, der
oftmals aus Glas besteht, einen Abrieb, der in die Probe gelangt
und die Messungen, beispielsweise die Fluoreszenzdedektion, am Analyseinstrument negativ
beeinflussen kann. Schließlich unterliegen die Kolbendichtungen
von Spritzen- bzw. Kolbenpumpen einem starken Verschleiß,
so dass diese häufig gewartet und ausgetauscht werden müssen.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es somit, einen verbesserten Probennehmer
bereitzustellen, der die vorstehend beschriebenen Nachteile nicht
aufweist.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
dem Stand der Technik anhaftenden Probleme lassen sich mit einem
verbesserten Probennehmer nach Anspruch 1 lösen. Der erfindungsgemäße
Probennehmer besteht im Wesentlichen aus einem Fläschchenhalter
zur Aufnahme einer Vielzahl von Fläschchen und einer Probennadelanordnung mit
einer Vielzahl von Probennadeln. Dabei können die Probennadelanordnung
und der Fläschchenhalter derart relativ zueinander verfahren
werden, dass die Probenadeln der Probennadelanordnung in die Fläschchen
des Fläschchenhalters eingebracht werden können.
Der Probennehmer umfasst ferner eine Pumpeneinheit mit einer Vielzahl
von Membranpumpen, die dazu ausgestaltet sind, ein Fluid über
die Probennadelanordnung den Fläschchen im Fläschchenhalter
zuzuführen und von diesen abzuziehen.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform weisen die Membranpumpen an
ihrem Fluideinlass und ihrem Fluidauslass jeweils ein aktives bzw.
ansteuerbares Ventil auf, so dass eine bidirektionale Förderung
realisiert werden kann. Vorzugsweise handelt es sich bei den Ventilen
um Magnetventile. Vorzugsweise ermöglicht ein kleines Hubvolumen der
Membranpumpen außerdem die Realisierung des FIFO-Prinzips
bei der Förderung.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform umfasst der Probennehmer ferner
eine Steuereinheit, die dazu ausgestaltet ist, die Probennadelanordnung
und den Fläschchenhalter relativ zueinander zu verfahren
und die Membranpumpen der Pumpeneinheit individuell anzusteuern.
Vorzugsweise ist die Steuereinheit derart ausgestaltet, die Probennadelanordnung
und den Fläschchenhalter derart relativ zueinander zu verfahren,
dass beim Befüllen der Fläschchen des Fläschchenhalters
die Spitzen der Probennadeln der Probennadelanordnung dem Flüssigkeitsspiegel
im Fläschchen nachgeführt werden.
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Weitere
vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den weiteren Unteransprüchen
definiert.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Die
folgenden Figuren stellen bevorzugte Ausführungsbeispiele
eines Probennehmers insbesondere zur Verwendung bei der Prüfung
des Lösungsverhaltens pharmazeutischer Produkte und dienen
der Verdeutlichung der Erfindung.
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1 zeigt
eine perspektivische Ansicht eines Probennehmers gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform der Erfindung insbesondere
zur Verwendung bei der Prüfung des Lösungsverhaltens pharmazeutischer
Produkte.
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Die 2a und 2b zeigen
schematisch die Flüssigkeitswege bei der Prüfung
des Lösungsverhaltens pharmazeutischer Produkte, die teilweise durch
den erfindungsgemäßen Probennehmer von 1 realisiert
werden.
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Die 3a und 3b zeigen
schematisch die Flüssigkeitswege mit einer Photometer-Messzelle
bzw. einer Chromatographie-Injektionsschleife gemäß bevorzugten
Ausführungsformen der Erfindung.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die 1 zeigt
einen Probennehmer 10 gemäß einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung, der insbesondere zur Verwendung
bei der Prüfung des Lösungsverhaltens pharmazeutischer
Produkte geeignet ist. Der Probennehmer 10 umfasst einen
Fläschchenhalter (oder Vial-Rack) 20, der dazu ausgestaltet
ist eine Vielzahl von Fläschchen aufzunehmen. In 1 sind
beispielhaft zwei Fläschchen 22a, 22b in
der ersten und in der letzten Reihe im Fläschchenhalter 20 angeordnet.
Bei dem Probennehmer 10 von 1 kann der
Fläschchenhalter 20 bis zu 8 × 8 = 64
Fläschchen in einer quadratischen Anordnung aufnehmen.
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Oberhalb
des Fläschchenhalters 20 ist eine lineare Probennadelanordnung 30 mit
mehreren Probennadeln derart verfahrbar vorgesehen, dass die Probennadelanordnung 30 relativ
zu dem Fläschchenhalter 20 vertikal und horizontal
verfahren werden kann, um die Probennadeln der Probennadelanordnung 30 in
jedes in dem Fläschchenhalter befindliche Fläschchen
einzufahren. Selbstverständlich kann für diese
Relativbewegung auch oder nur der Fläschchenhalter 20 verfahrbar
ausgestaltet sein. Bei der in 1 dargestellten
Ausführungsform kann der Fläschchenhalter 20 acht
Fläschchen pro Reihe aufnehmen, wobei insgesamt acht Reihen
vorgesehen sind und vorzugsweise eine Reihe davon, wie dies nachstehend
detaillierter beschrieben wird, als Zwischen-Speicher („Waste”)
für das Spülvolumen eines Fluidkanals, bestehend
aus Lösungsgefäß, Pumpe und Probennadel,
verwendet wird. In solch einem Fall verbleiben sieben Reihen aus
jeweils 8 Fläschchen für die Probenaufnahme.
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Der
Probennehmer 10 umfasst ferner eine Pumpeneinheit 40,
die bei der in 1 dargestellten Ausführungsform
acht Membran- bzw. Diaphragma-Pumpen aufweist, von denen zwei beispielhaft mit
den Bezugszeichen 42a, 42b gekennzeichnet sind.
Vorteilhafterweise ist bei einer Membran- bzw. Diaphragma-Pumpe
das Fördermedium durch die Membran von schädlichen
Einflüssen des Antriebs abgeschirmt. In der Regel geschieht
die Auslenkung der Membran hydraulisch, pneumatisch oder mechanisch.
Vorzugsweise sind die Membran- bzw. Diaphragma-Pumpen 42a, 42b der
Pumpeneinheit 40 an ihrem jeweiligen Fluideinlass und Fluidauslass
mit einem aktiven bzw. ansteuerbaren Ventil, vorzugsweise einem
Magnetventil, ausgestattet.
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Die
zwei Magnetventile jeder Membran- bzw. Diaphragma-Pumpe der Pumpeneinheit 40 werden durch
die Steuereinheit 50 des Probennehmers 10 derart
angesteuert, dass eine bidirektionale Förderung realisiert
werden kann. Vorzugsweise wird die Membran- bzw. Diaphragma-Pumpe
der Pumpeneinheit 40 gelieferte Flussrate durch die Hubfrequenz und
durch eine Teilnutzung des Saug- oder Förderhubes bestimmt.
Vorteile einer Membran- bzw. Diaphragma-Pumpe sind unter anderem:
hohe Dosierpräzision, höherer Ansaug- und Förderdruck,
niedriges Dwell-Volumen, chemisch inert, keine Verschleißteile,
hohe Lebensdauer, niedriger Wartungsaufwand.
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Vorzugsweise
lässt sich der erfindungsgemäße Probennehmer 10 folgendermaßen
betreiben, wobei ein beispielhafter bidirektionaler Fluidpfad in den 2a und 2b dargestellt
ist.
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Jeweils
ein Fluidanschluss der Membran- bzw. Diaphragma-Pumpen der Pumpeneinheit 40 steht
in fluider Kommunikation mit jeweils einem Lösungsgefäß,
beispielsweise ein Lösungsgefäß 60,
in dem eine feste Arzneiform, beispielsweise eine Tablette oder
eine Kapsel, in einem Medium, beispielsweise Magensaft- oder Darmsaft-Äquivalent,
unter Rühren aufgelöst wird. In der Regel dauert
der Auflösungsvorgang einige Minuten bis einige Stunden. Ferner
wird die Membran- bzw. Diaphragma-Pumpe, die in den 2a und 2b beispielhaft
mit der Bezugsziffer 42a gekennzeichnet ist, der Pumpeneinheit 40 des
Probenehmers 10 von der Steuereinheit 50 des Probennehmers 10 derart
angesteuert, dass Proben nach einem vorbestimmten Zeitplan aus dem jeweiligen
Lösungsgefäß 60a gezogen werden.
Vorzugsweise wird hierbei das FIFO-Prinzip realisiert. Das FIFO-Prinzip
(”first in – first out”) im Rahmen der vorliegenden
Erfindung bedeutet, dass der ”vordere” Teil des
zu fördernden Fluidvolumens am Pumpeneinlass auch wieder
zuerst am Pumpenauslass ausgestoßen wird und der ”hintere” Teil
zuletzt ausgestoßen wird und nicht, wie dies im Stand der
Technik teilweise der Fall ist, zuerst ausgestoßen wird
oder mit dem ”vorderen” Teil des zu fördernden
Fluidvolumens in der Pumpe vermischt wird.
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Ein
erster Teil des Volumens wird zum Spülen und Konditionieren
des Fluid-Pfades verwendet und in die Waste-Fläschchen
im Fläschchenhalter 20, beispielsweise das Fläschchen 22b,
abgefüllt. Damit die Spülflüssigkeit
nicht von oben abtropft und nicht die Wandung der Fläschchen
bespritzt, werden die Probennadeln der Probennadelanordnung der Füllhöhe
in den Fläschchen nachgeführt, so dass nur die
Nadelspitze benetzt und zugleich gespült wird.
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Ab
dem geplanten Zeitpunkt der Probennahme wird eine Fläschchen-Reihe
im Fläschchenhalter 20 unter die Probennadelanordnung 30 bewegt.
Unter Berücksichtigung des Dwell-Volumens werden die Probenflüssigkeitsströme
durch die Membran- bzw. Diaphragma-Pumpen, z. B. die Membran- bzw.
Diaphragma-Pumpe 42a, der Pumpeneinheit 40 des Probenehmers 10 über
die Probennadeln in die Fläschchen mit den Probenfraktionen
gefüllt, um dort die Probenfraktion zu sammeln. Auch bei
diesem Vorgang werden die Nadeln der Füllhöhe
nachgeführt, so dass nur die Nadelspitze benetzt wird.
Dies minimiert eine Verschleppung der Probe in den nächsten
Probenzug.
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Nach
der Probenabfüllung wird der Fläschchenhalter 20 mit
den Waste-Fläschchen wieder unter die Probennadelanordnung 30 bewegt.
Die Nadeln werden nach unten bewegt, bis die Nadelspitzen eintauchen.
Nun wird mit den Membran- bzw. Diaphragma-Pumpen der Pumpeneinheit 40 in
Rückförderrichtung die Spülflüssigkeit
aus den Waste-Fläschchen zurück in die Lösungsgefäße
gepumpt, wie dies in 2b schematisch dargestellt ist.
Die Nadeln werden dabei der Eintauchtiefe stetig nachgeführt,
damit sie nicht unnötig kontaminiert werden und damit nur
geringfügig zur Probenverschleppung beitragen. Schließlich
werden die Leitungen bzw. Schläuche komplett entleert.
Bei den kleinen Innendurchmessern der Schläuche können
sehr hohe fluidische Widerstände entstehen, wenn kleine Flüssigkeitssegmente
mit Luftbläschen abwechselnd eingebracht werden. Vorteilhafterweise
können die Membran- bzw. Diaphragma-Pumpen der Pumpeneinheit 40 jeweils
einen hinreichend großen Saugdruck erzeugen, um die Schläuche
sicher zu entleeren.
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Die 3a und 3b zeigen
bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung, bei der die
entnommenen bzw. gezogenen Proben direkt einem Analyseinstrument
zugeführt werden, wobei 3a schematisch
den Probenzug durch eine Photometer-Meßzelle 70 zeigt
und 3b schematisch die Probenladung einer Probenschleife 80 eines
Chromatographie-Injektionssystems zeigt. Der Probenzug aus dem Lösungsgefäß 60 kann
hierbei zum geplanten Zeitpunkt der Probennahme durch die Messzelle 70 oder
Probenschleife 80 erfolgen, oder es kann zu einem späteren
Zeitpunkt die Probenfraktion aus den Fläschchen 22a,
b an die Messzelle 70 oder die Probenschleife 80 übergeben
werden.
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Anhand
der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen erkennt
der Fachmann, dass auf der Basis des erfindungsgemäßen
Probennehmers weitere vorteilhafte Ausgestaltungen verwirklicht
werden können. Ferner wird der Fachmann erkennen, dass die
hierin verwendeten Begriffe, wie ”oben” bzw. ”unten”, ”vorne” bzw. ”hinten” und
dergleichen, nicht dazu gedacht sind, die Orientierung der dadurch
näher gekennzeichneten erfindungsgemäßen
Elemente in irgendeiner Weise zu beschränken, sondern lediglich
dazu dienen, diese Elemente von einander zu unterscheiden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - US 5589649 [0002]
- - US 6948389 [0007, 0007]