DE102004061820A1 - Lasersystem für die lonisation durch matrixunterstützte Laserdesorption (MALDI) im ultravioletten Spektralbereich (UV) - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Lasersystem, das einen Stickstofflaser in einem UV MALDI-Massenspektrometer ersetzt. Die Erfindung besteht darin, dass das Lasersystem einen Festkörper oder einen Halbleiter als Lasermedium aufweist und gepulste Laserstrahlung im Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometern emittiert und auf der Probe eine räumlich modulierte Intensitätsverteilung erzeugt.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Lasersystem, das einen Stickstofflaser in einem UV MALDI-Massenspektrometer ersetzt.
  • Die Erfindung besteht darin, dass das Lasersystem einen Festkörper oder einen Halbleiter als Lasermedium aufweist und gepulste Laserstrahlung im Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometer emittiert und auf der Probe eine räumlich modulierte Intensitätsverteilung erzeugt.
  • In der massenspektrometrischen Analyse haben sich in den letzten 10 bis 15 Jahren zwei Verfahren zur weichen Ionisation von biologischen Makromolekülen durchgesetzt: die Ionisation durch matrixunterstützte Laserdesorption (MALDI, Abkürzung für „Matrix Assisted Laser Desorption Ionization") und das Elektrosprühen (ESI, Abkürzung für „Electro Spray Ionization"). Die zu analysierenden biologischen Makromoleküle werden im Folgenden als Analytmoleküle bezeichnet. Beim MALDI-Verfahren sind die Analytmoleküle in der Regel auf der Oberfläche eines Probenträgers in einer festen Matrix präpariert, während sie beim ESI-Verfahren in einer Flüssigkeit gelöst sind. Beide Verfahren haben großen Einfluss auf die massenspektrometrische Analyse von biologischen Makromolekülen in der Genomik, Proteomik und Metabolomik; ihre Erfinder wurden im Jahr 2002 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet.
  • In einer präparierten MALDI-Probe sind die Matrixmoleküle gegenüber den Analytmolekülen mit einem 103 bis 105 fachen Überschuss vorhanden und bilden eine polykristalline, feste Probe, in der die Analytmoleküle vereinzelt im Inneren der Kristalle oder an deren Korngrenzen eingebaut sind. Die präparierte MALDI-Probe wird kurzzeitig mit einem Laserpuls bestrahlt, der von den Matrixmolekülen stark absorbiert wird. Durch die gepulste Bestrahlung wird die Matrix explosionsartig aus dem festen Aggregatzustand in die Gasphase einer Verdampfungswolke überführt (Desorption). Die Ionisation der Analytmoleküle erfolgt in der Regel durch deren Protonierung oder Deprotonierung in Reaktionen mit Matrixmolekülen oder Matrixionen, wobei die Analytionen nach dem Verlassen der Verdampfungswolke vorwiegend einfach geladen vorliegen. Der Ionisationsgrad der Analytmoleküle beträgt nur etwa 10–4. Man spricht von einer weichen Ionisation, da ein Analytmolekül isoliert in die Gasphase überführt und ionisiert wird, ohne einen Bindungsbruch zu erleiden.
  • Die Ionisation durch matrixunterstützte Laserdesorption ist trotz der linearen Absorption durch die Matrix ein nichtlinearer Prozess, der für gepulste Laserstrahlung mit einer Dauer von einigen Nanosekunden erst ab einer Intensitätsschwelle von etwa 106 Watt pro Quadratzentimeter einsetzt. Für eine weiche Ionisation liegt die maximale Intensität bei einer Obergrenze von ungefähr 107 Watt pro Quadratzentimeter. Bei einer typischen Dauer der Laserpul se von etwa zehn Nanosekunden ergibt sich aus den genannten Intensitätsgrenzen eine Fluenz zwischen 10 bis 100 Millijoule pro Quadratzentimeter.
  • Der MALDI-Prozess ist komplex und wird durch viele Faktoren beeinflusst, die zum Teil voneinander abhängen. Seit der Erstveröffentlichung des MALDI-Verfahrens im Jahr 1988 wurden viele chemische und physikalische Parameter untersucht und variiert. Die chemischen Parameter sind dabei beispielsweise die Art der Matrixsubstanzen selber, das Konzentrationsverhältnis zwischen Matrix- und Analytmolekülen und die Präparationsbedingungen. Bei den physikalischen Parametern sind bisher vornehmlich die zeitliche Dauer der Laserpulse, die Intensität im Laserfokus und die Wellenlänge der gepulsten Laserstrahlung betrachtet worden. Trotz intensiver Forschung sind die Prozesse in der Matrix und in der Verdampfungswolke, die zur Ionisation der Analytmoleküle führen, noch nicht vollständig verstanden (K. Dreisewerd, Chem. Rev. 103 (2003), 395-425: „The Desorption Process in MALDI").
  • In MALDI-Massenspektrometern werden heutzutage in der überwiegenden Mehrzahl gepulste Lasersysteme im ultravioletten Spektralbereich (UV) eingesetzt. Im UV stehen prinzipiell verschiedene Lasertypen und Wellenlängen λ zur Auswahl: Stickstofflaser (λ = 337nm), Excimerlaser (λ = 193nm, 248nm, 308nm) und Nd:YAG Laser (λ = 266nm, 355nm). Allerdings sind kommerziell ausschließlich der Stickstofflaser bei der Wellenlänge 337 Nanometer und der Nd:YAG Laser bei 355 Nanometer von Bedeutung, wobei der Stickstofflaser mit großem Abstand am häufigsten eingesetzt wird. Die Dauer der in UV MALDI-Massenspektrometern verwendeten Laserpulse beträgt typischerweise zwischen 1 und 20 Nanosekunden.
  • Für die Analytmoleküle sind je nach chemischer Substanzklasse, wie etwa Proteine oder Nukleinsäuren, insgesamt über einhundert verschiedene chemische Matrixsubstanzen bekannt, wie zum Beispiel Sinapinsäure, DHB (Abkürzung für „ 2,5-dihydroxy-bencoic acid"), CHCA (Abkürzung für „α-cyano-4-hydroxy cinnamic acid", Zimtsäure) oder HPA (Abkürzung für „3-hydroxypicolinic acid"). Alle diese Matrixsubstanzen weisen im Wellenlängenbereich zwischen 330 und 360 Nanometer eine starke Absorption auf. Eine MALDI-Probe kann darüber hinaus je nach Anwendung auf verschiedene Arten präpariert werden, zum Beispiel mit der „Dried Droplet" Präparation oder der Dünnschichtpräparation.
  • In der MALDI-Massenspektrometrie werden derzeit meist Stickstofflaser eingesetzt. Als Lasermedium dient gasförmiger Stickstoff, der durch eine elektrische Entladung zwischen zwei Elektroden angeregt wird. Die intensivste Laserlinie bei 337 Nanometer weist eine so hohe Verstärkung auf, dass ein einzelner Laserpuls die Besetzungsinversion der Energiezustände bereits abbaut, wenn er die Elektroden nur einmal durchläuft. Selbst bei Verwendung von Resonatorspiegeln werden viele transversale Strahlungsmoden angeregt und überlagern sich im Strahlprofil des Laserstrahls. Aus der Optik ist bekannt, dass ein solcher Laserstrahl nicht beugungsbegrenzt fokussiert werden kann. Der Laserfokus hat deshalb bei einer Wellenlänge von 337 Nanometer einen minimalen Durchmesser von nur drei Mikrometer. Allerdings beträgt der Durchmesser der bestrahlten Fläche auf der MALDI-Probe typischerweise zwi schen 20 und 200 Mikrometer. Das Strahlprofil des Stickstofflasers hat an den Elektroden ein nahezu rechteckförmiges Plateau (im Englischen „flat top"), wobei die Breite und die Höhe des Strahlprofils durch den Abstand bzw. die Höhe der Entladungselektroden bestimmt werden. Eine elektrische Gasentladung ist zwischen den Elektroden prinzipiell nicht überall gleich, was eine räumlich inhomogene Verstärkung zur Folge hat. Durch die kurze Dauer der Lasertätigkeit wird diese Inhomogenität nicht ausgegleichen, sondern auf das Strahlprofil des Stickstofflasers übertragen. Der Stickstofflaser hat somit zwar über viele Laserschüsse integriert ein plateauförmiges Strahlprofil, dieses ist aber im Einzelschuss räumlich moduliert und weist Intensitätsmaxima und -minima auf.
  • Ein Nachteil des Stickstofflasers besteht darin, dass die Wiederholrate der Laserpulse auf etwa 100 Hertz begrenzt ist, wenn nicht für einen schnellen Gasaustausch gesorgt wird. In MALDI-Massenspektrometern werden die Stickstofflaser deshalb gewöhnlich bei einer Wiederholrate von maximal 50 Hertz betrieben. Schwererwiegend als die begrenzte Wiederholfrequenz ist allerdings die geringe Lebensdauer. Für kommerziell erhältliche Stickstofflaser beträgt die Lebensdauer etwa 107 Laserpulse bis zu einer notwendigen Regeneration. Die Standzeit des Stickstofflasers ist vermutlich dadurch begrenzt, dass es durch die elektrische Gasentladung zur Abnutzung der Elektroden und des Lasermediums kommt. Bei einer Wiederholrate der Laserpulse von 50 Hertz und einer täglichen Nutzungsdauer von nur einer Stunde, ergibt sich eine für industrielle Verhältnisse sehr geringe Standzeit von nur zwei Monaten. Des Weiteren ist eine gepulste Gasentladung meist schlecht reproduzierbar, so dass die Intensitätsverteilung im Strahlprofil und die Energie von Laserpuls zu Laserpuls schwanken.
  • Der große Vorteil des Stickstofflasers in der MALDI-Massenspektrometrie besteht darin, dass speziell für diesen Lasertyp eine Vielzahl geeigneter Matrixsubstanzen zur Verfügung steht, wie zum Beispiel Sinapinsäure, DHB oder CHCA. Die Matrixsubstanzen und die dafür erarbeiteten Präparationsvorschriften sind für unterschiedliche Anwendungen und Klassen von Analytmolekülen angepasst. Die Wellenlänge des Stickstofflasers scheint dabei in einem optimalen Bereich für die weiche Ionisation zu liegen, was sich nicht zuletzt in der Verbreitung der Stickstofflaser zeigt. Oberhalb einer Wellenlänge von 380 Nanometer ergeben sich für standardmäßig verwendete Matrixsubstanzen, wie zum Beispiel CHCA oder DHB, starke Einbußen in der Leistungsfähigkeit im MALDI-Prozess. Eine untere Grenze ergibt sich aus der unerwünschten Anregung von elektronischen Zuständen in den aromatischen Ringen der Matrix- und Analytmoleküle. Aus gemessenen Absorptionsspektren der Matrixsubstanzen kann abgeschätzt werden, dass die für den MALDI-Prozess wesentliche Absorption konstant bleibt, wenn die Wellenlänge der Laserpulse weniger als fünf Nanometer von der Wellenlänge des Stickstofflasers bei 337 Nanometer abweicht. Bei einer Wellenlängendifferenz von weniger als zwei Nanometer ergeben sich keinerlei wellenlängenspezifischen Unterschiede für den MALDI-Prozess.
  • Neben dem Stickstofflaser wird der Nd:YAG Laser in MALDI-Massenspektrometern eingesetzt. Der Nd:YAG ist ein Festkörperlaser, dessen Lasermedium ein mit Neodym Ionen dotierter YAG-Kristall (Yttrium-Aluminium-Granat: Y3Al5O12) ist. Die stärkste und am häufigsten angeregte Laserlinie liegt bei einer Wellenlänge von 1064 Nanometer. Durch nichtlineare optische Prozesse kann diese Laserfrequenz verdoppelt, verdreifacht oder vervierfacht werden, so dass sich neben der Grundwellenlänge bei 1064 Nanometer „neue" Wellenlängen bei 532 Nanometer, 355 Nanometer und 266 Nanometer ergeben. Dabei wird in MALDI-Massenspektrometern fast immer mit der verdreifachten Grundfrequenz bei einer Wellenlänge von 355 Nanometer gearbeitet. Festkörperlaser weisen oft ein räumliches Strahlprofil auf, das aus einer transversalen Grundmode oder wenigen transversalen Strahlmoden besteht. Wird ein solcher Laserstrahl auf die Probe fokussiert oder abgebildet, so ergibt sich auf der Probe eine gaußförmige bzw. nahezu gaußförmige Intensitätsverteilung mit einem einzigen Maximum (Intensitätsspitze). Die Halbwertsbreite einer solchen Intensitätsspitze ist der maximale Abstand zwischen zwei Punkten (auf der Probe), bei denen die Intensität des Maximums auf den halben Wert abgefallen ist. Im UV kann die Halbwertsbreite einer Intensitätsspitze weniger als einen Mikrometer betragen.
  • Die großen Vorteile des Nd:YAG Lasers gegenüber dem Stickstofflaser liegen in der hohen Wiederholrate der Laserpulse, den geringeren Energieschwankungen zwischen einzelnen Laserpulsen und der langen Lebensdauer. Die Wiederholrate kann über 100 kHz betragen. Wird ein Nd:YAG Kristall durch einen Diodenlaser angeregt, so liegt die Lebensdauer eines gepulsten Nd:YAG Lasers bei etwa 109 Laserpulsen. Die Standzeit des Nd:YAG Lasers ist damit hundertmal länger als die eines typischen Stickstofflasers.
  • Als Nachteil der Nd:YAG Laser hat sich aus den bisherigen Erfahrungen gezeigt, dass der Nd:YAG Laser in den meisten MALDI-Anwendungen weniger effizient als der Stickstofflaser ist. Ein möglicher Grund liegt darin, dass die verwendete Wellenlänge von 355 Nanometer um 18 Nanometer von der Wellenlänge des Stickstofflasers abweicht. Ein Wechsel der Lasersysteme im MALDI-Massenspektrometer von einem Stickstofflaser zu einem Nd:YAG Laser ist für den Anwender in der Regel mit großem Aufwand verbunden, da die für den Stickstofflaser erarbeiteten und optimierten Arbeitsvorschriften erneut evaluiert werden müssen.
  • Für die massenspetrometrische Analyse der im MALDI-Prozess erzeugten Analytionen kommen im Prinzip sowohl klassische Sektorfeld-Massenspektrometer und Quadrupol-Massenspektrometer als auch Quadrupol-Ionenfallen-Massenspektrometer und Ionen-Zyklotron-Resonanz-Massenspektrometer in Frage. Besonders geeignet sind aber Flugzeitmassenspektrometer mit axialem Einschuss, die für die Messung der Flugzeit (TOF, Abkürzung für „Time Of Flight") einen gepulsten Ionenstrom benötigen. Der Zeitpunkt für den Start der Flugzeitmessung wird dabei durch den ionisierenden Laserpuls vorgegeben. Der MALDI-Prozess ist ursprünglich für den Einsatz im Vakuum entwickelt worden. In neueren Entwicklungen wird die matrixunterstützte Laserdesorption/Ionisation ebenfalls bei Atmo sphärendruck verwendet (AP MALDI, Abkürzung für „Atmospheric Pressure Matrix Assisted Laser Desorption Ionization"). Hier werden die Ionen mit einer Wiederholfrequenz von bis zu 2 Kilohertz erzeugt und können mit Hilfe eines Ionenleitsystems einem Flugzeitmassenspektrometer mit orthogonalem Einschuss (OTOF, Abkürzung für „Orthogonal Time Of Flight"), einem Quadrupol-Ionenfallen-Massenspektrometer oder einem Ionen-Zyklotron-Resonanz-Massenspektrometer zugeführt werden. In einem OTOF Massenspektrometer können die im MALDI-Prozess erzeugten Ionen fragmentiert und gespeichert werden, bevor die Messung der Flugzeit mit einer elektronischen Auspulsung gestartet wird.
  • Es gibt bildgebende massenspektrometrische Analyseverfahren (IMS, Abkürzung für „Imaging Mass Spectrometry"), in denen der MALDI-Prozess zur Erzeugung der Ionen verwendet wird. Bei der IMS wird ein dünner Gewebeschnitt, der beispielsweise mit einem Mikrotom aus dem Organ eines Menschen gewonnen wird, mit einer Matrixsubstanz präpariert und räumlich aufgelöst massenspektrometrisch untersucht. Die räumliche Auflösung der massenspektrometrischen Untersuchung kann entweder durch das Abrastern einzelner Punkte des Gewebeschnittes oder durch eine stigmatische Abbildung der erzeugten Ionen erfolgen. Beim Rasterverfahren wird der gepulste Laserstrahl auf einen kleinen Durchmesser auf der Probe fokussiert, wobei ein Massenspektrum für jeden einzelnen Rasterpunkt gemessen wird. Aus der Vielzahl der einzelnen räumlich aufgelösten Massenspektren wird eine ein- oder zweidimensionale Häufigkeitsverteilung für einzelne Proteine erstellt. Bei der stigmatischen Abbildung wird eine Fläche von bis zu 200 mal 200 Mikrometer homogen mit einem Laserpuls bestrahlt. Die dabei erzeugten Ionen werden Punkt für Punkt ionenoptisch auf einen ortsauflösenden Detektor abgebildet. Bisher kann mit einem einzelnen Laserpuls nur die Häufigkeitsverteilung einer Ionenmasse aufgenommen werden, da es keine hinreichend schnellen ortsauflösenden Ionendetektoren gibt. Allerdings kann die gemessene Ionenmasse von Laserpuls zu Laserpuls variiert werden.
    •
  • Aufgabe der Erfindung
  • Es ist die Aufgabe der Erfindung, den Stickstofflaser in einem MALDI-Massenspektrometer durch ein Lasersystem zu ersetzen, das gegenüber dem Stickstofflaser eine längere Lebensdauer aufweist und mit dem mindestens die gleiche analytische Leistungsfähigkeit erreicht wird.
  • Lösung der Aufgabe
  • Die Erfindung besteht darin, dass ein erfindungsgemäßes Lasersystem einen Festkörper oder einen Halbleiter als Lasermedium aufweist und gepulste Laserstrahlung im Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometer emittiert und auf der Probe eine räumlich modulierte Intensitätsverteilung erzeugt.
  • Der grundlegende Gedanke der Erfindung besteht darin, dass das Lasermedium ein Festkörper oder Halbleiter ist. Ein erfindungsgemäßes Lasersystem weist gegenüber einem Stickstofflaser eine erheblich längere Lebensdauer auf und ermöglicht eine größere Wieder holrate. Die Wellenlängen zwischen 332 und 342 Nanometer weichen so wenig von der Wellenlänge des Stickstofflasers ab, dass sich daraus kein Einfluss auf die analytische Leistungsfähigkeit des MALDI-Massenspektrometers ergibt und die Benutzung der bisherigen analytischen Protokolle erlaubt.
  • Der Erfindung liegt darüber hinaus die überraschende Erkenntnis zugrunde, dass die Anpassung der Wellenlänge an die des Stickstofflasers meistens nicht ausreicht, um die Aufgabe zu lösen. Zusätzlich muss die räumliche Intensitätsverteilung des Stickstofflasers auf der Probe berücksichtigt und nachempfunden werden, um die Effizienz des Stickstofflasers in einem MALDI-Massenspektrometer zu erreichen. Die von einem erfindungsgemäßen Lasersystem erzeugte Intensitätsverteilung auf der Probe weist in der Regel eine Vielzahl von Intensitätsspitzen auf, in denen die Intensität lokale Maxima hat. Ein sehr wichtiger Vorteil gegenüber den bisher verwendeten Nd:YAG Lasern besteht darin, dass ein Anwender von einem Stickstofflaser zu einem erfindungsgemäßen Lasersystem wechseln kann, ohne Änderungen in den Präparations- und Messvorschriften vornehmen zu müssen.
  • Im Folgenden wird unter einem Lasersystem der gesamte Aufbau aus optischen, elektrischen und elektrooptischen Komponenten verstanden, die für die Erzeugung und Formung der Laserstrahlung vom Lasermedium bis zur Probe notwendig sind. Darin sind das Lasermedium, die Anregung des Lasermediums, ein optischer Resonator sowie die notwendigen optischen und elektrooptischen Komponenten zur Formung der Laserstrahlung eingeschlossen, wie zum Beispiel Linsen, Spiegel, aktive und passive Güteschalter zur Pulserzeugung, die Einkoppelung in eine Faser und nichtlineare optische Kristalle
  • Um Laserstrahlung im angestrebten Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometer zu erzeugen, ist es nicht notwendig, dass das Lasermedium in diesem Wellenlängenbereich direkt emittiert. Durch dem Fachmann bekannte nichtlineare optische Prozesse, wie etwa der Frequenzvervielfachung oder der Frequenzmischung, kann die vom Lasermedium emittierte Wellenlänge in den geforderten Wellenlängenbereich umgewandelt werden. Das Lasermedium kann also beispielsweise auch in den Wellenlängenbereichen zwischen 664 und 684 Nanometer, zwischen 996 und 1026 Nanometer oder zwischen 1328 und 1368 Nanometer Laserstrahlung emittieren, die durch eine nichtlineare Frequenzvervielfachung in den angestrebten Wellenlängenbereich umgewandelt wird.
  • Einige mit Ionen dotierte Kristalle oder Gläser emittieren Laserstrahlung bei Wellenlängen, die durch Frequenzvervielfachung in den angestrebten Wellenlängenbereich umgewandelt werden können. Hierzu zählen vorzugsweise der Yttrium-Orthovanadat Kristall (Nd:YVO4) und der Ortho-Yttriumaluminat Kristall (Nd:YAlO3), die beide mit Neodym Ionen dotiert sind und sehr effektiv zu einer Lasertätigkeit bei Grundwellenlängen von 1342 bzw. 1341 Nanometer angeregt werden können (H. Y. Shen et al.: „1079.5- and 1341.4-nm: larger energy from a dual-wavelength ND:YAlO3 pulsed laser", App. Opt., Vol. 32, No. 30, 1993; H. Ogilvy et al.: „Efficient diode double-end-pumped Nd: YVO4 laser operating at 1342 nm", Opt. Exp., Vol. 11, No. 19, 2003). Durch eine Frequenzvervierfachung werden Wellenlängen bei 335,5 bzw. 335,3 Nanometer erzeugt, die nur geringfügig von der Wellenlänge des Stickstofflasers bei 337 Nanometer abweichen. Es gibt weitere geeignete mit Neodym Ionen dotierte Kristalle, wie zum Beispiel der Lanthan-Scandium-Borat Kristall (Nd:LSB oder ND:LaSc3[BO3]4) und der Kalium-Gadolinium-Wolframat Kristall (Nd: KGW oder Nd:KGd[WO4]2) mit Grundwellenlängen von 1348 bzw. 1351 Nanometer.
  • Der Nd:YAG Kristall weist neben der intensivsten Laserlinie bei 1064 Nanometer auch andere Laserlinien auf, wie z.B. bei der Wellenlänge von 1319 Nanometer. Allerdings weichen die Frequenzvervielfachten aller Laserlinien des Nd:YAG Kristalls, die in einem kommerziell einsetzbaren Lasersystem effektiv angeregt werden können, so sehr von der Wellenlänge des Stickstofflasers ab, dass der Nd:YAG Kristall kein geeignetes Lasermedium für ein erfindungsgemäßes Lasersystem darstellt.
  • Auch Halbleiter können als Lasermedium in erfindungsgemäßen Lasersystemen verwendet werden. Bei Halbleiterlasern wird das Lasermedium durch einen elektrischen Stromfluss oder optisch angeregt. Die vielfältigen Anwendungen von Halbleiterlasern (auch Diodenlaser oder Laserdioden genannt) reichen dabei beispielsweise vom Pumpen von Festkörperlasern über die Materialbearbeitung bis zur Telekommunikation und Datenspeicherung. Die derzeit kommerziell verfügbaren Halbleiterlaser emittieren Wellenlängen im blauen und ultravioletten Spektralbereich zwischen 375 und 440 Nanometer sowie im roten und infraroten Spektralbereich über 630 Nanometer.
  • Die stetige Weiterentwicklung der Halbleiterlaser im Bereich der Datenspeicherung wird es in Zukunft ermöglichen, dass Halbleiterlaser im Wellenlängenbereich des Stickstofflasers Laserstrahlung emittieren, wodurch aufwendige nichtlinearen Umwandlungen entfallen und preisgünstige Lasersysteme in MALDI-Massenspektrometern möglich werden. Diese Halbleiterlaser stellen eine erfindungsgemäße Lösung dar.
  • Andererseits kann schon mit den kommerziell verfügbaren Halbleiterlasern Laserstrahlung im angestrebten Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometer erzeugt werden, wenn wie bei den Festkörperlasern nichtlineare optische Prozesse ausgenutzt werden. Ein wichtiger Vorteil der Halbleiterlaser ist dabei, dass die Grundwellenlänge durch die im Herstellungsprozess verwendeten Materialien und geometrischen Strukturen gewählt werden kann. Es lassen sich Halbleiterlaser herstellen, die genau einem Doppelten oder Vielfachen der Wellenlänge des Stickstofflasers entsprechen, z.B. bei 674 oder 1348 Nanometer. Durch die Betriebsparameter, wie z.B. die Temperatur, lässt sich außerdem die emittierte Wellenlänge in einem gewissen Rahmen verändern.
  • Wie dem Fachmann bekannt ist, kann eine zeitlich gepulste Laserstrahlung (Laserpulse) durch eine Vielzahl unterschiedlicher Arten erzeugt werden, wie etwa durch eine aktive Güteschaltung, einen passiven sättigbaren Absorber oder eine gepulste Anregung des Lasermediums. Je nach speziellem Aufbau des Lasersystems oder Lasermedium unterscheiden sich die möglichen und effektiven Arten zur Erzeugung der Laserpulse. Bei einem Halbleiterlaser können beispielsweise Laserpulse erzeugt werden, indem das Lasermedium durch einen zeitlich gepulsten Stromfluss angeregt wird.
  • Der Erfindung liegt, wie weiter oben erwähnt, die neue Erkenntnis zugrunde, dass ein MALDI-Massenspektrometer oft nur dann die gleiche oder sogar eine bessere analytische Leistungsfähigkeit erreicht, wenn ein den Stickstofflaser ersetzendes Lasersystem eine räumlich modulierte Intensitätsverteilung auf der Probe erzeugt. Dabei bietet sich dem Fachmann eine Vielzahl von Möglichkeiten, um auf der Probe eine räumlich modulierte Intensitätsverteilung zu erzielen.
  • Zum einen kann ein erfindungsgemäßes Lasersystem eine Vorrichtung enthalten, die das Strahlprofil eines einzelnen Laserstrahls räumlich moduliert. Dabei kann die Phasenfront, die Intensität des Strahlprofils oder beides zusammen moduliert werden. Für die räumliche Modulation eignen sich beispielsweise Linsenarrays, digitale optische Elemente (DOE) oder auch einfache Masken, die den Laserstrahl an einigen Stellen vollständig oder teilweise absorbieren, reflektieren oder streuen. Die Intensität des Strahlprofils kann allerdings auch nach einem Durchgang durch eine so genannte Multimode-Faser räumlich moduliert sein. Durch einen geeigneten optischen Strahlengang wird die räumliche Modulation des Strahlprofils in eine räumlich modulierte Intensitätsverteilung auf der Probe übertragen. Eine solche Vorrichtung ist insbesondere dann wichtig, wenn das Strahlprofil eines einzelnen Laserstrahls nur aus einer oder wenigen Strahlungsmoden besteht. Ohne eine zusätzliche räumliche Modulation weist nämlich die Intensitätsverteilung auf der Probe (im Gegensatz zum Stickstofflaser) nur eine einzige breite Intensitätsspitze auf, wenn der Laserstrahl auf die Probe fokussiert oder abgebildet wird. Die räumliche Modulation des Strahlprofils kann an jeder Stelle im Lasersystem erfolgen, zum Beispiel innerhalb des optischen Resonators oder zwischen dem optischen Resonator und der Probe, aber auch bei der Anregung der Lasertätigkeit.
  • Zum anderen kann in einem erfindungsgemäßen Lasersystem eine Vielzahl von Laserstrahlen erzeugt werden, indem mehr als ein Lasermedium verwendet wird oder ein einzelner Laserstrahl, zum Beispiel durch Strahlteiler, in mehrere Teilstrahlen aufgeteilt wird. Werden diese vielfachen Laserstrahlen auf der Probe wieder räumlich zusammengeführt, kann dort eine Intensitätsverteilung erzeugt werden, die räumlich moduliert ist und die aus einer Vielzahl von Intensitätsspitzen besteht.
  • Die räumliche Intensitätsverteilung auf der Probe wird durch verschiedene Parameter beschrieben, wie beispielsweise die Anzahl der Intensitätsspitzen, deren maximale Intensität und Position auf der Probe sowie durch die Intensität in den Bereich zwischen Intensitätsspitzen. Die Halbwertsbreite ist ein weiterer wichtiger Parameter. Die räumlich modulierte Intensitätsverteilung auf der Probe kann dabei vollständig oder teilweise einstellbar sein.
    •
  • Kurze Beschreibung der Abbildungen
  • Die 1 zeigt die schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Lasersystems (1a), in dem das Strahlprofil eines Laserstrahls (3) durch ein Linsenarray (8) räumlich moduliert wird.
  • Die 2 zeigt eine Lasereinheit (2a), bei der das Lasermedium ein stabförmiger mit Neodym Ionen dotierter YAlO3 Kristall (10) ist.
  • Die 3 zeigt die Intensitätsverteilung, die mit dem Lasersystem (1a) und der in 2 dargestellten Lasereinheit (2a) auf der Probe (6) erzeugt wird.
  • Die 4 zeigt eine Lasereinheit (2b), bei der das Lasermedium aus einer Halbleiterstruktur (20) aus sich abwechselnden dünnen Gallium-Indium-Arsenid- (GaIn)(As) und Gallium-Arsen-Phosphid (Ga)(AsP) Schichten besteht.
  • Die 5 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Lasersystems (1b), in dem die Laserstrahlung in einem Array (29) aus Diodenlaser erzeugt wird.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Die 1 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Lasersystems (1a). In der Lasereinheit (2) wird ein gepulster Laserstrahl (3) mit einer Wellenlänge zwischen 332 und 342 Nanometer erzeugt, dessen räumliches Strahlprofil nahezu eine einige Strahlmode aufweist und das Linsenfeld (8) beleuchtet. Dieses Linsenfeld (8) aus flächig angeordneten Linsen erzeugt in der Ebene der Lochblende (9) räumlich getrennte Fokusse, die durch die Linse (4) und den Umlenkspiegel (5) verkleinert auf die Probe (6) abgebildet werden. Durch die räumlich getrennten Fokusse entsteht auf der Probe (6) eine Intensitätsverteilung aus vielen einzelnen Intensitätsspitzen. In der Lasereinheit (2) befinden sich das Lasermedium, die zur Anregung der Lasertätigkeit und zeitlichen Pulsformung notwendigen Mittel sowie ein variabler Abschwächer.
  • Die Probe (6) ist mit weiteren (nicht dargestellten) Proben auf einem Probenträger (7) präpariert und enthält die in einer Matrix eingebauten Analytmoleküle. Wird die Schwellintensität für den MALDI-Prozess auf der Probe (6) überschritten, setzt die explosionsartige Verdampfung der Matrix ein. Die Analytmoleküle werden mit der Matrix in die Gasphase überführt und liegen in der Verdampfungswolke zu einem gewissen Anteil als Analytionen vor. Durch den Umlenkspiegel (5) wird das Lasersystem (1a) räumlich von einem nicht dargestellten Massenspektrometer getrennt, wodurch die im MALDI-Prozess erzeugten Ionen leichter in ein Massenspektrometer überführt werden können.
  • Zwischen den Intensitätsspitzen wird die Probe (6) möglicherweise nicht an allen Stellen gleichmäßig ionisiert, so dass die Probe (6) an einigen Stellen wenig oder gar nicht ionisiert wird. Um eine Probe (6) mit einer Folge von Laserpulsen möglichst vollständig zu verbrauchen, kann es notwendig sein, die Position der auf der Probe (6) erzeugten Intensitätsverteilungen zu verändern oder eine andere räumliche Intensitätsverteilung auf der Probe (6) zu erzeugen. Dazu kann zum Beispiel während einer Folge von Laserpulsen das Linsenarray (8), die Linse (4), der Umlenkspiegel (5) oder der Probenträger (7) mechanisch bewegt werden. Auf die gleiche Weise können auch Analytionen von den Proben erzeugt werden, die sich neben der Probe (6) auf dem Probenträger (7) befinden.
  • Die 2 zeigt die Lasereinheit (2a) eines erfindungsgemäßen Lasersystems, in dem ein mit Neodym Ionen dotierter YAlO3 Kristall (19) (Nd:YAlO3 Kristall) als Lasermedium dient. Die Energiezustände der Neodym Ionen im YAlO3 Kristall ermöglichen eine Lasertätigkeit bei einer Grundwellenlänge von 1341 Nanometer. Durch nichtlineare optische Prozesse in den Kristallen (17) und (18) wird Laserstrahlung bei einer Wellenlänge von 335.5 Nanometer erzeugt, die weniger als zwei Nanometer von der Wellenlänge des Stickstofflasers abweicht.
  • Der Nd:YAlO3 Kristall (10) ist stabförmig und wird durch einen kontinuierlich betriebenen Diodenlaser (13) optisch gepumpt. Die Pumpstrahlung des Diodenlasers (13) hat eine Wellenlänge von 808 Nanometer und wird durch die Linse (14) in den Nd:YAlO3 Kristall (10) fokussiert. Dem Fachmann ist klar, dass für das Lasermedium auch Geometrien möglich sind, wie sie zum Beispiel im Scheiben-, Faser- und Slablaser verwendet werden. Der Nd:YAlO3 Kristall (10) kann statt mit dem Diodenlaser (13) auch beispielsweise mit einer Blitzlampe gepumpt werden.
  • Die beiden Spiegel (11) und (12) bilden den optischen Resonator der Lasereinheit (2a). Das spektrale Reflexionsvermögen der Spiegel ist dabei so gewählt, dass der Nd:YAlO3 Kristall (10) durch den Diodenlaser (13) effektiv gepumpt wird und die Lasertätigkeit bei 1342 Nanometer bevorzugt wird. Der Güteschalter (15) wird über ein externes Treibersignal elektrisch angesteuert und moduliert die Verluste der Laserstrahlung im optischen Resonator zeitlich. Mit dieser aktiven Güteschaltung erzeugt die Lasereinheit (2a) gepulste Laserstrahlung mit einer Pulsdauer von etwa 2 Nanosekunden. Vorzugsweise besteht der Güteschalter (15) aus einer Pockelszelle, mit der die Polarisation der vom Nd:YAlO3 Kristall emittierten Laserstrahlung über den elektrooptischen Pockelseffekt aktiv beeinflusst werden kann, und aus geeignet gewählten passive Polarisationsoptiken, wie z.B. Polarisatoren und λ/4 – Verzögerungsplatten.
  • Die Linse (16) fokussiert die gepulste Laserstrahlung auf die beiden nichtlinearen optischen Lithium-Triborat Kristalle (17) und (18) (LiB3O5, LBO). Die Kristallachse der beiden LBO Kristalle und ihre Winkeljustage zum Laserstrahl sind dabei jeweils so gewählt, dass der LBO Kristall (17) die Grundwellenlänge in die Wellenlänge 671 Nanometer umwandelt und der LBO Kristall (18) diese Wellenlänge noch einmal auf 335.5 Nanometer halbiert. Nach dem LBO Kristall (18) setzt sich die gepulste Laserstrahlung aus den drei Wellenlängen bei 1342, 671 und 335.5 Nanometer zusammen. Da für den MALDI-Prozess nur die Wellenlänge 335.5 Nanometer verwendet wird, werden die beiden anderen Wellenlängen mit einem nicht dargestellten Filter ausgefiltert.
  • Für den Fachmann ist ersichtlich, dass in der Lasereinheit (2a) des erfindungsgemäßen Lasersystems (1a) alle mit Ionen dotierten Kristalle oder Gläser verwendet werden können, bei denen die Grundwellenlänge des Lasermediums im angestrebten Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometer liegt oder umgewandelt werden kann. Die Umwandlung kann dabei durch einen einstufigen oder mehrstufige nichtlineare Prozesse erfolgen, und zwar sowohl außerhalb als auch innerhalb des optischen Resonators. Andere mögliche mit Ionen dotierte Kristalle sind beispielsweise ein mit Neodym Ionen dotierter Ortho-Yttriumaluminat Kristall (Nd:YAlO3), ein mit Neodym Ionen dotierter Lanthan-Scandium-Borat Kristall (Nd:LaSc3[BO3]4) oder ein mit Neodym Ionen dotierter Kalium-Gadolinium-Wolframat Kristall (Nd:KGd[WO4]2).
  • Die 3 zeigt eine Intensitätsverteilung, die mit dem erfindungsgemäßen Lasersystem (1a) und der Lasereinheit (2a) in der Ebene der Lochblende (9) erzeugt wird. Dabei wird der frequenzvervierfachte gepulste Nd:YAlO3 Laser bei einer Wellenlänge von 335,5 Nanometer und einer Pulsdauer von etwa 2 Nanosekunden verwendet. Der gepulste Laserstrahl (3) hat vor dem Linsenfeld (8) ein nahezu gaußförmiges Strahlprofil. Das Linsenfeld (8) erzeugt in der Ebene eine Vielzahl räumlich getrennter Fokusse, mit einer Halbwertsbreite von etwa 80 Mikrometer. Die Linsen im Linsenfeld (8) und damit auch die einzelnen Fokusse in der Ebene der Lochblende sind in einem quadratischen Raster angeordnet, das eine Kantenlänge von 150 Mikrometer hat. Die Lochblende (9) selber hat einen Durchmesser von ungefähr 750 Mikrometer. Die Linse (4) bildet die Ebene der Lochblende (9) typischerweise mit einem Maßstab 1:8 verkleinert auf die Probe ab, so dass eine einzelne Intensitätsspitze eine Halbwertsbreite von 10 Mikrometer hat.
  • Die 4 zeigt die Lasereinheit (2b) eines erfindungsgemäßen Lasersystems, in der ein optisch gepumpter Vertical Cavity Surface Emitting Laser (VCSEL) eingesetzt wird. Die Verstärkerstruktur (20), der Auskoppelspiegel (21) und der Resonatorspiegel (22) bilden den V-förmig gefalteten optischen Resonator. Die Verstärkerstruktur (20) übernimmt dabei die Funktion des Lasermediums und eines Spiegels mit hohem Reflexionsvermögen.
  • Die Verstärkerstruktur (20) besteht aus einer Folge von dünnen Schichten aus Halbleitermaterialien der dritten und der fünften Hauptgruppe des Periodensystems, die sich auf einem Gallium-Arsenid Wafer befinden. Die Verstärkerstruktur (20) ist typischerweise 200 Mikrometer dick und wird in der Regel auf einem Kühlkörper (21) aus Kupfer befestigt. Die aktive Schichtenfolge des Lasermediums besteht aus sich abwechselnden Gallium-Indium-Arsenid (GaxIn1-x)50(As)50 und Gallium-Arsenid (Ga)50(As)50 Schichten. Dabei fassen die Klammern die Elemente der jeweiligen Hauptgruppen zusammen; der Parameter x gibt an, wie groß der prozentuale Anteil von Gallium bzw. Indium an den Elementen aus der dritten Hauptgruppe ist. Über den Parameter x kann die emittierte Wellenlänge der Laserstrahlung leicht zwischen 900 und 1200 Nanometer variiert werden. Wird in die (Ga)50(As)50 Schichten Arsen durch Phosphor ersetzt, kann der Bereich zu längeren Wellenlängen erweitert werden. Für die Lasereinheit (2b) ist der Parameter x so gewählt, dass das Lasermedium maximal bei der Wellenlänge 1011 Nanometer emittiert, d.h. genau bei der dreifachen Wellenlänge des Stickstofflasers. Zwischen dem Lasermedium und dem Gallium-Arsenid Wafer befindet sich eine Folge aus Aluminium-Arsenid- und Aluminium-Gallium-Arsenid Schichten, die jeweils unterschiedliche Brechungsindices haben und einen so genannten Bragg-Spiegel bilden. Im Bereich der vom Lasermedium emittierten Wellenlänge von 1011 Nanometer reflektiert der Bragg-Spiegel die Laserstrahlung nahezu vollständig. Das spektrale Reflexionsvermögen der beiden Spiegel (21) und (22) sowie der Verstärkerstruktur (20) bestimmt die Wellenlänge der emittierten Laserstrahlung wesentlich mit. Über dem Lasermedium befinden sich elektrische Schutzschichten und eine weitere Schichtenfolge, die die Oberfläche der Verstärkerstruktur (20) optisch entspiegelt, so dass die im Lasermedium erzeugte und verstärkte Laserstrahlung ohne Reflexionsverluste in die Verstärkerstruktur hinein- und hinausgelangen kann.
  • Das Lasermedium der Verstärkerstruktur (20) wird optisch gepumpt. Die Pumpstrahlung des kontinuierlich betriebenen Diodenlasers (23) hat eine Wellenlänge von 810 Nanometer und wird durch die Linse (24) oder ein aufwendigeres optisches System auf die Verstärkerstruktur abgebildet. Die optisch gepumpte Fläche hat dabei nur eine Kantenlänge von etwa 100 Mikrometer.
  • Der Resonatorspiegel (22) besteht aus einem sättigbaren Halbleiterabsorber, der in eine Schichtstruktur mit hohem Reflexionsvermögen eingebettet ist (SESAM). Die Abkürzung SESAM ist ein englisches Akronym für „semiconductor saturable absorber mirror". Ein sättigbarer Absorber bewirkt die Erzeugung von Laserpulsen durch eine passive Güteschaltung. Bei der Reflexion am Resonatorspiegel (22) erfährt ein Laserpuls mit geringer Intensität eine größere Absorption als ein Laserpuls mit größerer Intensität. Laserpulse können also aus statistischen Intensitätsschwankungen heraus entstehen, da diese in jedem Umlauf in der Verstärkerstruktur (20) weiter verstärkt werden und im Resonatorspiegel (22) mit zunehmender Intensität weniger absorbiert werden. Für die Lasereinheit (2b) ergeben sich typischerweise Pulsdauern von einer Nanosekunde bei einer Wiederholrate der Laserpulse von 1 Kilohertz.
  • Die Laserpulse werden nach dem Auskoppelspiegel (21) mit Hilfe der Linse (26) vorzugsweise in einen nichtlinearen optischen β-Barium Borat Kristall (27) (β-BaB2O4, BBO) hineinfokussiert. Die Kristallachsen und die Ausrichtung des BBO Kristalls (27) zum Laserstrahl sind hier so gewählt, dass die Grundwellenlänge durch eine nichtlineare Frequenzverdreifachung in die Wellenlänge 337 Nanometer umgewandelt wird. Die gepulste Laserstrahlung wird nach dem Kristall (27) durch eine zweite Linse (28) kollimiert. Nach dem Durchgang durch einen nicht dargestellten Filter enthält die gepulste Strahlung nur noch die angestrebte Wellenlänge des Stickstofflasers.
  • Die 5 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Lasersystems (15) in Draufsicht. Die gepulste Laserstrahlung wird in einem Diodenlaserfeld (29) erzeugt, das nicht aus einem einzelnen emittierenden Lasermedium, sondern aus einer Vielzahl flächig angeordneter Einzelemitter besteht.
  • Ein typisches Diodenlaserfeld (29) setzt sich aus 100 Einzelemittern zusammen, die auf einer quadratischen Grundfläche angeordnet sind. Vorzugsweise ist jeder Einzelemitter ein Vertical Cavity Surface Emitting Laser (VCSEL), der direkt durch einen elektrischen Strom gepumpt wird. Die vom Diodenlaserfeld (29) emittierte Laserstrahlung hat eine Wellenlänge von 674 Nanometer, also die doppelte Wellenlänge des Stickstofflasers. Das Lasermedium der einzelnen VCSEL besteht aus einer Schichtfolge aus (Ga)(InP) und (AlGa)(InP) und ist eingebettet in zwei Bragg-Spiegeln aus (Al)(As) und (AlGa)(As) Schichten. Prinzipiell lassen sich aber auch kanten- oder streifenemittierende Laserdioden verwenden, die aus einer Vielzahl von emittierenden „Streifen" bestehen (so genannte „stacks" oder „bars"). Das Lasermedium besteht bei einem einzelnen Streifenemittern nicht aus einer Folge von Schichten, sondern aus einem homogenen Halbleiterkristall, z.B. aus (Ga)(AsP). Auch ein Diodenlaserfeld aus vielen einzelnen Streifenemittern wird in dieser Ausführungsform direkt durch einen elektrischen Strom gepumpt.
  • Die Linse (30) bildet das Diodenlaserfeldes (29) auf einen BBO Kristall (31) ab. Die Laserstrahlung ist in der Ebene des BBO Kristalls (31) räumlich moduliert, da das Diodenlaserfeld (29) aus vielen räumlich getrennten Einzelemittern besteht.
  • Die Kristallachse und die Ausrichtung des BBO Kristalls (31) sind so gewählt, dass die Grundwellenlänge (674 Nanometer) durch eine nichtlineare Frequenzverdoppelung in die Wellenlänge 337 Nanometer umgewandelt wird. Durch den Filter (32) wird die Grundwellenlänge herausgefiltert. Das Strahlprofil der frequenzverdoppelten Laserstrahlung entspricht dem bei der Grundwellenlänge vor dem BBO Kristall (31), ist also räumlich moduliert. Die Linse (4) bildet die Ebene des BBO Kristalls (31) über den Umlenkspiegel (5) verkleinert auf die Probe (6) ab und erzeugt auf der Probe eine räumlich modulierte Intensitätsverteilung. Die zeitliche Pulserzeugung erfolgt in diesem Ausführungsbeispiel dadurch, dass das Diodenlaserfeld (29) durch einen elektrischen Strompuls gepumpt wird.
  • Mit der Kenntnis der Erfindung ist es dem Fachmann möglich, weitere Ausformungen von erfindungsgemäßen Lasersystemen zu entwerfen.

Claims (11)

  1. Lasersystem als Ersatz für einen Stickstofflaser in einem UV MALDI-Massenspektrometer, dadurch gekennzeichnet, dass 1. ein Lasermedium des Lasersystems ein Festkörper oder ein Halbleiter ist und 2. das Lasersystem gepulste Laserstrahlung im Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometer emittiert.
  2. Lasersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die räumliche Intensitätsverteilung der gepulsten Laserstrahlung auf der Probe mehr als eine Intensitätsspitze aufweist.
  3. Lasersystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die räumliche Intensitätsverteilung auf der Probe teilweise oder vollständig einstellbar ist.
  4. Lasersystem nach einem der Ansprüche 2 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Intensitätsspitzen auf der Probe räumlich irregulär verteilt sind oder ein räumlich reguläres Raster bilden.
  5. Lasersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lasersystem mindestens ein Lasermedium enthält.
  6. Lasersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lasermedium Laserstrahlung einer Wellenlänge zwischen 664 und 684 Nanometer emittiert.
  7. Lasersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lasermedium Laserstrahlung einer Wellenlänge zwischen 996 und 1026 Nanometer emittiert.
  8. Lasersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lasermedium Laserstrahlung einer Wellenlänge zwischen 1328 und 1368 Nanometer emittiert.
  9. Lasersystem nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die von einem Lasermedium emittierte Laserstrahlung durch nichtlineare optische Frequenzvervielfachung in den Wellenlängenbereich zwischen 332 und 342 Nanometer umgewandelt wird.
  10. Lasersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Festkörper ein mit Ionen dotierter Kristall oder ein mit Ionen dotiertes Glas ist.
  11. Lasersystem nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lasermedium ein mit Neodym Ionen dotierter YAlO3 Kristall ist und Laserstrahlung einer Wellenlänge von 1341 Nanometer emittiert.
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