DE102004029633B4

DE102004029633B4 - NMR-Apparatur

Info

Publication number: DE102004029633B4
Application number: DE102004029633A
Authority: DE
Inventors: Martin Hofmann; Dr. Spraul Manfred
Original assignee: Bruker Biospin GmbH
Current assignee: Bruker Biospin GmbH
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2012-01-05
Anticipated expiration: 2024-06-19
Also published as: US20050280415A1; DE102004029633A1; US7248050B2

Abstract

NMR-Apparatur (1) mit einem NMR-Spektrometer (2) zum sequentiellen Untersuchen mehrerer Proben in geometrisch gleich aufgebauten Probengefäßen (6) an einer Messposition (10) im NMR-Spektrometer (2) mit einer Zuführungsleitung (8) zum pneumatischen Zuführen der einzelnen Probengefäße (6) zur Messposition (10) aus einem Magazin (3), dadurch gekennzeichnet, dass das Magazin (3) mit den Probengefäßen (6) innerhalb eines Kälteschrankes (4), der die Proben auf einer Lagertemperatur, die kleiner ist als eine Messtemperatur, kühlt, angeordnet ist, und dass die gesamte Zuführungsleitung (8) mit einer Heizung so beheizbar ist, dass jede Probe während des Transports in der Zuführungsleitung genau auf Messtemperatur gebracht wird.

Description

Die Erfindung betrifft eine NMR-Apparatur mit einem NMR-Spektrometer zum sequentiellen Untersuchen mehrerer Proben in geometrisch gleich aufgebauten Probengefäßen an einer Messposition im NMR-Spektrometer mit einer Zuführungsleitung zum pneumatischen Zuführen der einzelnen Probengefäße zur Messposition aus einem Magazin.
Eine solche Vorrichtung ist bekannt aus der EP 0 502 444 A2 .
Die NMR hält mehr und mehr Einzug in Qualitäts- und Kontrolllabors. Nicht nur dort, sondern auch in Kliniken und in der kombinatorischen Chemie fällt eine große Anzahl von Proben an, die schnell und zuverlässig untersucht werden müssen (High Throughput). Hierbei fallen überwiegend Screening-Applikationen an, bei denen ein schneller Wechsel und eine eindeutige Identifikation der Probe gefordert sind.
In der EP 0 502 444 A2 ist eine Vorrichtung beschrieben, bei der mehrere geometrisch im Wesentlichen gleich aufgebaute Probengefäße nacheinander in ein NMR-Spektrometer eingebracht werden. Die Probengefäße sind in einem Magazin gelagert und werden von einer Ausgabeposition des Magazins zu einer Eingabeposition eines als Zuführungsleitung zu einer Messposition des NMR-Spektrometers dienenden Fallrohrs verbracht, und zwar mit Hilfe eines zwischen der Ausgabeposition und der Eingabeposition verschiebbaren Halters. Die Bewegung des Halters wird mittels eines Druckluftantriebs bewerkstelligt.
Aus der EP 516 111 A1 ist eine Vorrichtung bekannt, die der oben beschriebenen im Aufbau vergleichbar ist. Der Transfer zwischen der Ausgabeposition des Magazins und der Eingabeposition des Fallrohrs wird durch Rotation einer Trommel bewerkstelligt. Nach der Messung werden die Probengefäße aus der Messposition mit Hilfe von Druckluft durch eine Rückführungsleitung in einen Behälter geleitet.
Die DE 37 29 819 A1 beschreibt eine Vorrichtung zum Einbringen oder Ausbringen eines Probengefäßes in oder aus einer Messposition einer Magnetanordnung. Das Probengefäß ist in einem die Magnetanordnung durchsetzenden Führungsrohr durch einen Pressluftstrom verschiebbar angeordnet. Am oberen Ende des Führungsrohrs kann das Probengefäß entnommen werden. Um dieses auch bei großen Magnetfeldanordnungen ohne Zuhilfenahme von Hilfsmitteln wie z. B. Leitern zu erreichen, wird dort ein Richtungsschalter positioniert, der mit einem Schrägrohr verbunden ist, welches das obere Ende der Magnetspulenanordnung mit einer leicht zugänglichen Stelle verbindet.
US 5 146 166 A beschreibt eine Vorrichtung zum Probentransfer von flüssigen Proben aus einem Magazin zu einer MR-Anordnung. Das Magazin kann mit einer Temperiereinrichtung ausgestattet sein, welche die Proben schon vor der Beförderung an die Messposition auf die gewünschte Messtemperatur bringt.
Aus WO 2003/073 119 A1 ist eine Durchfluss-NMR-Vorrichtung bekannt, deren Durchflusszelle mit einer beheizbaren Zuführungsleitung verbunden ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es demgegenüber, den Durchsatz von Proben der NMR-Apparatur mit technisch einfachen Mitteln erheblich zu steigern.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe auf ebenso überraschend einfache wie wirkungsvolle Art und Weise dadurch gelöst, dass das Magazin mit den Probengefäßen innerhalb eines Kälteschrankes, der die Proben auf einer Lagertemperatur, die kleiner ist als eine Messaparatur, kühlt, angeordnet ist, und dass die gesamte Zuführungsleitung mit einer Heizung so beheizbar ist, dass jede Probe während des Transports in der Zuführungsleitung genau auf Messtemperatur gebracht wird.
Die erfindungsgemäße NMR-Apparatur führt dem NMR-Spektrometer gekühlt gelagerte Proben über die auf der gesamten Strecke temperierte Zuführungsleitung zu. Die Proben werden während dieses ca. 2–3 Sekunden dauernden Transports genau auf Messtemperatur gebracht. Dadurch werden unnötige Wartezeiten vermieden, die entstehen, wenn das Beheizen der Proben erst an der Messposition durchgeführt wird, die sich üblicherweise an einem NMR-Spektrometer befindet. Hoher Durchsatz bedeutet ein Wechsel der Proben in weniger als 30 s, inklusive Temperierung und Shimmen.
Neben dem Zeitgewinn ist ein weiterer großer Vorteil der erfindungsgemäßen NMR-Anordnung die Minimierung der Zahl mechanischer Elemente durch das Rohrpost-Prinzip. Dies führt zu einer hohen Zuverlässigkeit und Standfestigkeit der gesamten Konstruktion.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Heizung elektrisch und/oder mit Warmluft betrieben. Als Warmluft kann insbesondere das Druckgas, z. B. Luft oder Stickstoff dienen, welches auch zum Transport der Proben verwendet wird und somit eine doppelte Funktion erfüllt.
Bei einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform enthält das Magazin mindestens einen, vorzugsweise eine Vielzahl von Probenträger(n) zur Aufnahme einer Vielzahl von Probengefäßen. Dadurch kann eine geordnete Aufnahme der Vielzahl von Proben im Magazin und eine schnelle Auswahl einer Probe, die der Messung zugeführt werden soll, erreicht werden.
Bei einer vorteilhaften Weiterbildung weist/weisen der/die Probenträger ein Well-Plate-Format auf. Dieses Format ist weltweit verbreitet, sodass für dieses Format bereits geeignete Temperier-Schränke mit Magazinen existieren, die sowohl gekühlt als auch beheizt werden können.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist eine vorzugsweise separat beheizbare Parkposition in der Zuführungsleitung zur Zwischenaufbewahrung und Temperierung eines oder mehrerer Probengefäße vorhanden. Wenn die Transportzeit einer Probe für eine Heizung auf Messtemperatur nicht ausreicht, wird die Probe in der Parkposition zwischengeparkt, bis sie die gewünschte Temperatur erreicht hat. Die Parkposition kann natürlich je nach Bedarf auch mehrere Probengefäße aufnehmen.
Bei einer besonders bevorzugten Weiterbildung ist die Parkposition in einem starken Magnetfeld, vorzugsweise im magnetischen Streufeld der NMR-Apparatur angeordnet. Dadurch kann eine Vorpolarisation der Proben in der Parkposition und damit eine Verkürzung der Messzeit erreicht werden.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform ist ein Barcode, vorzugsweise ein 2-D-Barcode an den Probengefäßen angebracht und ein Barcodeleser im Magazin und/oder im NMR-Spektrometer in der Nähe der Messposition, insbesondere im Probenkopf angeordnet. Durch den Barcode sind die Probengefäße jederzeit einwandfrei identifizierbar, wodurch Verwechslungen vermieden werden können.
Bei einer bevorzugten Weiterbildung ist der Barcode am Boden der Probengefäße angeordnet. Dadurch kann der Barcode von handelsüblichen Barcodelesern sowohl einzeln als auch im Probenträger ausgelesen werden.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Probengefäße Glasröhrchen, die NMR-Spezifikationen erfüllen. Glas ist ein ideales Material für NMR-Probengefäße, da es die NMR-Messung nicht beeinflusst und Probengefäße aus Glas mit hoher Präzision gefertigt werden können.
Bei einer alternativen bevorzugten Ausführungsform sind die Probengefäße Kunststoffröhrchen. Probengefäße aus Kunststoff sind besonders kostengünstig. Bei Screening-Messungen, bei denen durch die hohe Probenkonzentration oft nur mit 1 bis 8 NMR-Scans gearbeitet wird, fallen störende Signale, die von einen Kunststoff-Gefäß ausgehen, nicht stark ins Gewicht.
Bei einer besonders bevorzugten Weiterbildung weisen die Probengefäße Verschlussdeckel auf, die derart ausgestaltet sind, dass nach dem Verschließen keine Luftsäule über der Probe besteht. Hierdurch wird vermieden, dass Proben durch die Restluft Schaum erzeugen. Um blasenfreien Verschluss zu ermöglichen, kann die Öffnung des Probengefäßes zusätzlich leicht erweitert sein.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsform umfasst die NMR-Apparatur eine insbesondere separate und nicht temperierte Rückführungsleitung zum pneumatischen Rückführen der Probengefäße ins Magazin. Dadurch wird sichergestellt, dass nach der Messung die Proben wieder an einen gekühlten Aufbewahrungsort verbracht werden. Die Rückführung kann alternativ auch durch die Zuführungsleitung vorgenommen werden.
In einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Magazin mit einer programmierbaren Wählvorrichtung für Probengefäße ausgestattet. Dadurch kann ein ausgewähltes Probengefäß schnell und automatisiert aus dem Magazin in die Zuführungsleitung verbracht werden.
Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung und der Zeichnung. Ebenso können die vorstehend genannten und die weiter aufgeführten Merkmale je für sich oder zu mehreren in beliebigen Kombinationen Verwendung finden. Die gezeigten und beschriebenen Ausführungsformen sind nicht als abschließende Aufzählung zu verstehen, sondern haben vielmehr beispielhaften Charakter für die Schilderung der Erfindung.
Die Erfindung ist in der Zeichnung dargestellt und wird anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Es zeigen:
1 die schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen NMR-Apparatur;
2 die schematische Darstellung eines Probengefäßes zur Verwendung in der NMR-Apparatur von 1.
In der 1 ist eine NMR-Apparatur 1 dargestellt, welche ein NMR-Spektrometer 2 umfasst, dessen Probenkopf bildlich dargestellt ist. Die NMR-Apparatur 1 umfasst weiterhin ein Magazin 3, welches in einem Kälteschrank 4 untergebracht ist. Das Magazin 3 weist im vorliegenden Fall sechs Probenträger 5 auf, in denen jeweils sechsundneunzig Probengefäße 6 untergebracht sind. In jedem der Probengefäße 6 befindet sich genau eine Probe. Jeder Probenträger 5 weist ein Well-Plate-Format auf, bei dem die sechsundneunzig Probengefäße 6 auf einem Raum von ca. 10 cm mal 14 cm angeordnet sind. Zur Verwendung im Probenträger 5 werden Probengefäße 6 verwendet, deren Länge (40–50 mm) gegenüber der Länge von herkömmlichen NMR-Probengefäßen (180 mm) verkürzt ist.
Ein für eine Untersuchung durch das NMR-Spektrometer 2 vorgesehenes Probengefäß 6 kann aus dem Probenträger 5 mittels einer geeigneten Mechanik entnommen werden. Mit Hilfe eines in 1 durch einen gekrümmten Pfeil 7 veranschaulichten, beheizbaren Transportgases wie Luft oder Stickstoff kann das Probengefäß 6 danach aus dem Magazin 3 durch eine Zuführungsleitung 8 dem NMR-Spektrometer 2 zugeführt werden.
In der Zuführungsleitung 8 ist eine Parkposition 9 vorhanden, welche Proben aufnimmt und zwischenspeichert, bis diese eine für die Untersuchung im NMR-Spektrometer 2 geeignete Temperatur erreicht haben. Im NMR-Spektrometer 2 ist eine Messposition 10 vorgesehen, an der eine Untersuchung von Proben vorgenommen werden kann. Das Probengefäß 6 wird so in die Messposition 10 überführt, dass sie exakt mit der Messtemperatur ankommt und die Messung sofort gestartet werden kann.
Nach der Messung wird die Probe wieder mit temperiertem Transportgas 20, durch einen Pfeil veranschaulicht, ausgeblasen. Das Gas ist temperiert, um die Bedingungen im NMR-Spektrometer 2 nicht zu verändern.
Zum Rücktransport ist eine Rückführungsleitung 11 vorgesehen, die eine Rückführung der Probengefäße 6 aus der Messposition 10 zurück in das Magazin 3 erlaubt. Die gleiche Mechanik, die das Probengefäß 6 aus dem Magazin 3 ausgewählt hat, verbringt das Probengefaß 6 entweder wieder an seinen alten Platz zurück oder sortiert es an einem anderen Ort wieder ein.
Die Verbindung zwischen Magazin 3 und NMR-Spektrometer 2 wird entweder durch die Zuführungsleitung 8 oder die Rückführungsleitung 11 gebildet. Die Auswahl der Verbindung erfolgt mittels zweier Weichen 12, 13, die zwei von der Zuführungsleitung 8 und der Rückführungsleitung 11 gemeinsam genutzte Leitungsabschnitte 14, 15 entweder mit der Zuführungsleitung 8 oder der Rückführungsleitung 11 verbinden.
Zur Auswahl einer gewünschten Probe aus dem Magazin 3 ist in diesem ein erster Barcodeleser 16 vorgesehen. Der Barcodeleser 16 steht in Verbindung mit einer nicht bildlich dargestellten, programmierbaren Wählvorrichtung zur Auswahl eines gewünschten Probengefäßes 6. Zur Kontrolle der Identität des zu vermessenden Probengefäßes 6 ist im NMR-Spektrometer 2 ein zweiter Barcodeleser 17 angebracht.
In 2 ist ein einzelnes Probengefäß 6 aus Kunststoff gezeigt, an dessen Unterseite ein 2-D-Barcode 18 angebracht ist. Dieser kann vom ersten oder zweiten Barcodeleser 16, 17 ausgelesen werden, um eine Verwechslung von Probengefäßen zu verhindern. Der erste Barcodeleser 16 ist so ausgelegt, dass er den 2-D-Barcode 18 des Probengefäßes 6 auslesen kann, wenn dieses im Probenträger 5 positioniert ist. Hierzu weist der Probenträger 5 an der Unterseite Öffnungen auf, die den Positionen der Probengefäße 6 im Probenträger 5 entsprechen. Der erste Barcodeleser 16 kann den gesamten Probenträger 5 aufnehmen und die Barcodes aller in diesem vorhandenen Probengefäße 6 auf einmal aufnehmen. Zur Bestimmung des Barcodes mit dem zweiten Barcodeleser 17 wird das Probengefäß 6 mit dem 2-D-Barcode 18 voran von oben in die Messposition 10 eingebracht.
Durch den Transport mittels Transportgas, welches unter hohem Druck steht, werden die Probengefäße 6 unter Umständen mit sehr hohen Geschwindigkeiten von mehr als 1 m/s bewegt. Daraus ergeben sich sowohl beim Beschleunigen als auch beim Abbremsen abrupte Bewegungsänderungen. Probengefäße 6 mit Restluft können dabei, in Abhängigkeit von der Art der Probe, zum Schäumen neigen. Um dies zu vermeiden, ist ein Verschlussdeckel 19 am Probengefäß 6 angebracht, welcher in einer besonderen Art geformt ist, sodass beim Aufbringen des Verschlussdeckels 19 die Restluft entweichen kann.

Claims

NMR-Apparatur (1) mit einem NMR-Spektrometer (2) zum sequentiellen Untersuchen mehrerer Proben in geometrisch gleich aufgebauten Probengefäßen (6) an einer Messposition (10) im NMR-Spektrometer (2) mit einer Zuführungsleitung (8) zum pneumatischen Zuführen der einzelnen Probengefäße (6) zur Messposition (10) aus einem Magazin (3), dadurch gekennzeichnet, dass das Magazin (3) mit den Probengefäßen (6) innerhalb eines Kälteschrankes (4), der die Proben auf einer Lagertemperatur, die kleiner ist als eine Messtemperatur, kühlt, angeordnet ist, und dass die gesamte Zuführungsleitung (8) mit einer Heizung so beheizbar ist, dass jede Probe während des Transports in der Zuführungsleitung genau auf Messtemperatur gebracht wird.
NMR-Apparatur nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Heizung elektrisch und/oder mit Warmluft betrieben ist.
NMR-Apparatur nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Magazin (3) mindestens einen, vorzugsweise eine Vielzahl von Probenträger(n) (5) zur Aufnahme einer Vielzahl von Probengefäßen (6) enthält.
NMR-Apparatur nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der/die Probenträger (5) ein Well-Plate-Format aufweist/aufweisen.
NMR-Apparatur nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine vorzugsweise separat beheizbare Parkposition (9) in der Zuführungsleitung zur Zwischenaufbewahrung und Temperierung eines oder mehrerer Probengefäße (6) vorhanden ist.
NMR-Apparatur nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Parkposition (8) in einem starken Magnetfeld, vorzugsweise im magnetischen Streufeld der NMR-Apparatur (1) angeordnet ist.
NMR-Apparatur nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Barcode, vorzugsweise ein 2-D-Barcode (18), an den Probengefäßen (6) angebracht ist und ein Barcodeleser (16, 17) im Magazin und/oder im NMR-Spektrometer in der Nähe der Messposition (10), insbesondere im Probenkopf, angeordnet ist.
NMR-Apparatur nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Barcode am Boden der Probengefäße (6) angeordnet ist.
NMR-Apparatur nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Probengefäße (6) Glasröhrchen sind, die NMR-Spezifikationen erfüllen.
NMR-Apparatur nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Probengefäße (6) Kunststoffröhrchen sind.
NMR-Apparatur nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Probengefäße (6) Verschlussdeckel (19) aufweisen, die derart ausgestaltet sind, dass nach dem Verschließen keine Luftsäule über der Probe besteht.
NMR-Apparatur nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die NMR-Apparatur (1) eine insbesondere separate und nicht temperierte Rückführungsleitung (11) zum pneumatischen Rückführen der Probengefäße (6) ins Magazin (3) umfasst.
NMR-Apparatur nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Magazin (3) mit einer programmierbaren Wählvorrichtung für Probengefäße (6) ausgestattet ist.