DE102004017039A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Erfassung von Prozessparametern von Reaktionsflüssigkeiten in mehreren geschüttelten Mikroreaktoren - Google Patents

Verfahren und Vorrichtung zur Erfassung von Prozessparametern von Reaktionsflüssigkeiten in mehreren geschüttelten Mikroreaktoren Download PDF

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Jochen Dr.-Ing. Büchs
Frank Dipl.-Ing. Kensy
Markus Dipl.-Ing. Samorski
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erfassung von Prozessparametern von Reaktionsflüssigkeiten in mehreren Mikroreaktoren, die zumindest bis zur Beendigung der Reaktion in sämtlichen Mikroreaktoren kontinuierlich geschüttelt werden. Die Prozessparameter in den Mikroreaktoren werden während der Reaktion mithilfe mindestens einer Sensoroptik erfasst. DOLLAR A Um die Zuverlässigkeit des Verfahrens zu erhöhen, wird vorgeschlagen, dass die Sensoroptik während der Erfassung der Werte eines Prozessparameters, zum Beispiel bei der Erfassung eines momentanen Wertes der Eigenfluoreszenz der Reaktionsflüssigkeit, nicht bewegt wird. Die dabei auftretende Relativbewegung zwischen den geschüttelten Mikroreaktoren und jeder Sensoroptik ist unproblematisch, wenn die elektromagnetische Strahlung jeder Sensoroptik während der Erfassung der Prozessparameter in einem der Mikroreaktoren ausschließlich in diesen Mikroreaktor eingeleitet wird und die von der Reaktionsflüssigkeit ausgehende Strahlung ausschließlich auf den Sensor der zugehörigen Sensoroptik trifft.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erfassung von Prozessparametern von Reaktionsflüssigkeiten in mehreren Mikroreaktoren, die zumindest bis zur Beendigung der Reaktion in sämtlichen Mikroreaktoren kontinuierlich geschüttelt werden, wobei die Prozessparameter in den Mikroreaktoren während der Reaktion mit Hilfe mindestens einer Sensoroptik erfasst werden, die elektromagnetische Strahlung von einer Strahlungsquelle in die Reaktionsflüssigkeit eines Mikroreaktors einleitet sowie von der Reaktionsflüssigkeit des Mikroreaktors ausgehende elektromagnetische Strahlung mit einem der Strahlungsquelle zugeordneten Sensor erfasst.
  • Die Erfindung eignet sich insbesondere zur automatisierten Erfassung von Prozessparametern mikrobieller, biochemischer, enzymatischer und chemischer Reaktionen in Reaktionsflüssigkeiten, die bis zum Abschluss der Reaktion in sämtlichen Mikroreaktoren unterbrechungslos geschüttelt werden.
  • Als Parameter der Reaktionsflüssigkeiten können beispielsweise die Biomasse-, Substrat-, Produkt- und Nebenproduktkonzentrationen, Eigenfluoreszenz von Zellen, Fluoreszenz von fluoreszierenden Proteinen oder Aminosäuren, pH-, T-, pO2- und pCO2-Werte, die Sauerstofftransferrate (OTR) und die Kohlendioxidtransferrate (CTR) erfasst werden.
  • Insbesondere sollen die vorgenannten Parameter in Mikroreaktoren mit einer Größe von 10μl–5ml bestimmt werden, um den Aufwand für chemische, biochemische, enzymatische und mikrobielle Optimierungsverfahren, auch als Screening bezeichnet, zu reduzieren. Ein Screening kommt beispielsweise bei der Stammselektion, Medienoptimierung und Optimierung der Prozessführung in Betracht. Die geringen Volumina in den Mikroreaktoren ermöglichen die geforderten hohen Durchsätze in vielen Bereichen der Forschung und Entwicklung, wie insbesondere in der kombinatorischen Chemie und der molekularen Biotechnologie.
  • Aus dem Stand der Technik sind sogenannte Mikrotiterplatten-Lesegeräte zur Erfassung der Absorption und Fluoreszenz in mikrobiellen Reaktionsflüssigkeiten bekannt. Die Schüttelbewegung der Mikrotiterplatten muss für jede Erfassung von Prozessparametern während der Reaktion unterbrochen werden. Je mehr Prozessparameter über die ablaufenden Reaktionen gewonnen werden sollen, desto häufiger muss die Schüttelbewegung unterbrochen werden, wodurch die Misch- und Stofftransportvorgänge gestört werden. Dadurch kann es bei Kulturen zu anaeroben Bedingungen kommen, die die verschiedenen Mikroorganismen mehr oder minder stark schädigen. Ein derartiges Absorptions-Mikrotiterplatten-Lesegerät für 200-well Mikrotiterplatten zur Überwachung des mikrobiellen Wachstums wird beispielsweise von der Firma Thermo Electron Corporation, Waltham, MA, USA angeboten. Erfasst wird die Licht-Absorption durch die in den Wells befindlichen Zellen. Hierzu wird elektromagnetische Strahlung von einer Strahlungsquelle in die Reaktionsflüssigkeit in den Wells eingeleitet und die von der Reaktionsflüssigkeit des Mikroreaktors ausgehende elektromagnetische Strahlung mit einem Sensor erfasst. Die Sensorsignale hängen von der durchstrahlten Schichtdicke und der Zellkonzentration ab.
  • Aus der US 6,673,532 B2 ist darüber hinaus bereits ein Mikrotiterplatten-Lesegerät zur Erfassung der Absorption in mikrobiellen Kulturflüssigkeiten bekannt, bei dem die Schüttelbewegung der Mikrotiterplatten für die Erfassung der Absorption während der Reaktion nicht unterbrochen werden muss. Die bekannte Vorrichtung besteht beispielsweise aus einer 96 Wells aufweisenden Mikrotiterplatte, die von einer Mikroreaktor-Plattform aufgenommen wird. Die einzelnen Wells weisen ein Volumen zwischen 100 μl und 250 μl auf. In einer unter der Mikroreaktorplattform angeordneten Sub-Plattform befindet sich mindestens eine Sensoroptik mit einer Anregungs-Quelle, beispielsweise einer Leuchtdiode, sowie einem Detektor, der die Absorption der elektromagnetischen Strahlung der Anregungsquelle in der Reaktionsflüssigkeit des Mikroreaktors (Wells) erfasst. Die Änderung der gemessenen Absorption indiziert eine Änderung der Konzentration des Analyten in dem Mikroreaktor. In einer Ausgestaltung des Lesegeräts ist es vorgesehen, dass die LED's und die Detektoren mittels eines Robotters von Mikroreaktor zu Mikroreaktor bewegt werden. In einer anderen Ausgestaltung ist es vorgesehen, dass jedem Mikroreaktor mindestens eine LED und ein Detektor innerhalb der Subplattform zugeordnet ist. Die Subplattform mit der bzw. den Sensoroptiken befindet sich wiederum auf einer Schüttelvorrichtung, die auf einem Positioniertisch befestigt ist. Die Schüttelvorrichtung ist eine Spezialanfertigung, um deren Integration zwischen dem Positioniertisch und der Subplattform zu ermöglichen. Der in XY-Achsrichtung verfahrbare Positioniertisch dient dem Zweck, einzelne Mikroreaktoren unter einen Dispenser zu verfahren. Mit dieser bekannten Vorrichtung lassen sich beispielsweise die Wachstumsbedingungen der Mikroorganismen in Kulturflüssigkeiten aussagekräftig beurteilen, da die durch eine Unterbrechung der Schüttelbewegung auftretenden Probleme vermieden werden.
  • Nachteilig ist jedoch der aufwendige Aufbau der Vorrichtung, insbesondere der des speziell auf die Vorrichtung abgestimmten Schüttlers. Nachteilig ist weiter, dass die Sensoroptik(en) in der Sub-Plattform mit geschüttelt werden. Aufgrund der hohen Schüttelfrequenzen und damit verbundenen Fliehkräften kann es zu Problemen und damit Fehlern bei der Erfassung der Prozessparameter kommen, die unter Umständen eine Wiederholung der Reaktion erforderlich machen. Hierdurch kann es zu unerwünschten Verzögerungen, insbesondere bei Reihenuntersuchungen mikrobieller Kulturflüssigkeiten, enzymatischer und chemischer Reaktionen kommen.
    •
  • Ausgehend von diesem Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Erfassung von Prozessparametern von Reaktionsflüssigkeiten in mehreren während der Reaktion kontinuierlich geschüttelten Mikroreaktoren anzugeben, das zuverlässig arbeitet. Des Weiteren soll eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens angegeben werden, die weitgehend mit Standard-Bauteilen und Vorrichtungen der Biotechnologie realisiert werden kann.
  • Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der eingangs erwähnten Art dadurch gelöst, das
    • – jede Sensoroptik zumindest während der Erfassung der Prozessparameter nicht bewegt wird, so dass die geschüttelten Mikroreaktoren sich relativ zu jeder Sensoroptik bewegen und
    • – die von jeder Sensoroptik ausgehende elektromagnetische Strahlung während der Erfassung der Prozessparameter in einem der Mikroreaktoren ausschließlich in diesen Mikroreaktor eingeleitet wird und die von der Reaktionsflüssigkeit ausgehende Strahlung ausschließlich auf den Sensor der Sensoroptik trifft.
  • Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf der Erkenntnis, dass eine kontinuierliche Erfassung der Prozessparameter auch dann möglich ist, wenn jede Sensoroptik während der Erfassung der Werte eines Prozessparameters, zum Beispiel bei der Erfassung eines momentanen Wertes der Eigenfluoreszenz während der andauernden Reaktion, nicht bewegt werden. Die dabei auftretende Relativbewegung zwischen den geschüttelten Mikroreaktoren und jeder Sensoroptik ist unproblematisch solange gewährleistet ist, dass die elektromagnetische Strahlung jeder Sensoroptik während der Erfassung der Prozessparameter in einem der Mikroreaktoren ausschließlich in diesen Mikroreaktor eingeleitet wird und die von der Reaktionsflüssigkeit ausgehende Strahlung ausschließlich auf den Sensor der zugehörigen Sensoroptik trifft.
  • Die Biomassekonzentration in einem der Mikroreaktoren kann beispielsweise mit Hilfe von auf den Sensor der Sensoroptik treffendes Streulicht oder die von der Eigenfluoreszenz der Zellen ausgehende Strahlung erfasst werden.
  • Die Substrat-, Produkt- und Nebenproduktkonzentration kann mit Hilfe der IR- oder Ramanspektroskopie verfolgt werden. Biotechnologische Substrate wie z.B. Glucose oder Glycerin sind IR- und Ramanaktiv und bilden ein spezifisches Spektrum aus, was auch in sehr komplexen Medien detektiert werden kann. Stoffwechselnebenprodukte wie Essigsäure und Ethanol besitzen ebenfalls ein charakteristisches Spektrum. Durch Übertragung des Spektrums über Lichtwellenleiter an ein IR- oder Raman-Spektrometers können organische Substrate in den Mikroreaktoren detektiert werden. Detailliertere Ausführungen sind unter Sivakesava S., Irudayaraj J., Ali D. (2001): Simultaneous determination of multiple components in lactic acid fermentation using FT-MIR, NIR, and FT-Raman spectroscopic techniques, Process Biochemistry 37, 371–378, zu finden.
  • In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung weisen die Reaktionsflüssigkeiten in den Mikroreaktoren wenigstens ein chemisches Sensormaterial, wie insbesondere einen Fluoreszenz-Farbstoff auf, der insbesondere an wenigstens einer Innenwand des Mikroreaktors immobilisiertsein kann. Fluoreszenz-Farbstoffe reagieren spezifisch auf ihre Umgebungsbedingungen. Beispielsweise reagieren Platinporphyrine oder Ruthenium-Komplexe auf die Anwesenheit von Sauerstoff mit der Löschung ihrer Fluoreszenzeigenschaften. Ebenso reagieren Fluoreszenz-Indikatorlösungen empfindlich auf Veränderungen der gelöst CO2-Konzentration (pCO2) und des pH-Wertes, indem sie die Fluoreszenzeigenschaften verändern. Immobilisiert man diese Substanzen in einer porösen Polymermatrix oder löst oder suspendiert man diese in der Reaktionsflüssigkeit, so wirken sie als optische Sensoren (auch Optoden genannt) für pH-, T-, pO2-, pCO2-Werte (Liebsch (2000): Time Resolved Luminescence Lifetime Imaging with Optical Chemical Sensors, Dissertation an der Uni Regensburg). Es können jedoch auch normale gelöste pH-Indikatoren eingesetzt werden.
    •
  • Nachfolgend wird die Erfindung anhand der Figuren näher erläutert. Es zeigen:
  • 1A–C Drei Varianten von bevorzugten Vorrichtungen zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens;
  • 2A–C Verschiedene Ausführungsformen einer Sensoroptik für die erfindungsgemäße Vorrichtung;
  • 3A–B zwei schematische Draufsichten auf einen zylindrischen Mikroreaktor, der mit einem festen Schütteldurchmesser über einen Lichtstrahl einer Blitzlampe rotiert;
  • 4 eine Darstellung zur Erläuterung einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens;
  • 5 eine Darstellung zur Erläuterung einer zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens;
  • 6 eine Darstellung zur Erläuterung einer dritten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung chemischer Sensoren sowie
  • 7 Messkurven einer Kultur von Hansenula polymorpha Ein Mikrotiterplatte (1) mit einem Array von Mikroreaktoren wird in eine Aufnahme eines Tablars (4) eines Rotations- Schüttler (5, 6) eingesetzt. Der Rotations-Schüttler (5, 6) erreicht eine maximale Schüttelfrequenz von beispielsweise 500–2000 Upm. Der Schütteldurchmesser des Rotations-Schüttlers ist auf das Erfassungsverfahren abgestimmt.
  • Über eine Sensoroptik (17) wird elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge von 200nm–25μm durch den Ausschnitt (11) des Tablars (4) in die für die Strahlung durchlässigen Wells der Mikrotiterplatte (1) eingeleitet und die von den wells ausgehende Strahlung von der Sensoroptik (17) erfasst.
  • 1A zeigt eine Ausführungsform mit einem stehenden Rotations-Schüttler (5), bei dem die die Mikrotiterplatte (1) tragende Teilfläche des Tablars (4) über den Antrieb hinaus ragt. Damit wird ein freier Zugang der an einer X/Y-Positioniereinheit (7) angeordneten Sensoroptik (17) zu der Mikrotiterplatte (1) von deren Unterseite gewährleistet.
  • 1B zeigt eine Ausführungsform mit einem Tablar (4), das von einem hängenden Rotations-Schüttler (6) angetrieben wird. Der die Mikrotiterplatte (1) tragende Teil des Tablars (4) braucht bei dieser Ausführungsform nur dann über den Rotations-Schüttler (6) hinausragen, wenn die Wells auch von oben zugänglich sein sollen
  • 1C zeigt eine Ausführungsform bei der die Mikrotiterplatte (1) von einem Schüttelgestell (16) mit einem Ausschnitt (11) aufgenommen wird. Das Schüttelgestell (16) beabstandet die Mikrotiterplatte (1) in vertikaler Richtung von dem ebenen Tablar (4). Aufgrund der seitlich offenen Ausführung des Schüttelgestells (16) kann die Sensoroptik (17) mittels der X/Y-Positioniereinheit (7) ungehindert von der Seite unter jedes Well in der Mikrotiterplatte verfahren werden.
  • 2A, 2B zeigen Vorrichtungen, bei denen die elektromagnetische Strahlung der Strahlungsquelle und die von den Reaktionsflüssigkeiten ausgehende Strahlung über Lichtwellenleiter (2, 25) geführt wird.
  • Die Variante nach 2A zeigt eine getrennte Strahlungsführung über zwei Lichtwellenleiter (2). Die Einleitung der Strahlung erfolgt über ein zum Reaktor hin führenden Lichtwellenleiter (2) und die Führung der von dem Mikroreaktor ausgehenden Strahlung über einen vom Mikroreaktor wegführenden Lichtwellenleiter (2). In einem Lesegerät (3) befindet sich eine die Sensoroptik speisende Strahlungsquelle und ein Sensor.
  • Die Variante nach 2B unterscheidet sich von der Variante nach 2A lediglich darin, dass die beiden Lichtwellenleiter (2) in einem Y-Lichtwellenleiter (25) vereint sind. Die Lichtwellenleiter bestehen aus einzelnen Lichtfasern oder aber auch aus Lichtfaserbündeln. In dem Lesegerät (3) befindet sich die die Sensoroptik speisende Strahlungsquelle und der Sensor.
  • 2C zeigt eine Sensoroptik (17) ohne Lichtwellenleiter. Die Strahlungsquelle (12) und der Sensor (15) befinden sich unmittelbar in der Sensoroptik (17), die zusätzlich Filter 13, 14 im Strahlengang aufweisen kann. Das Anregungslicht der Strahlungsquelle (12) wird direkt auf jeden einzelnen Mikroreaktor ausgerichtet, während die reaktionsabhängige, von der Reaktionsflüssigkeit in dem Mikroreaktor ausgehende Strahlung auf den Sensor (15) trifft.
  • Die Sensoroptik (17) ist über Kabel (26) zur Versorgung der Strahlungsquelle (12) sowie zur Signalübertragung der Sensorsignale mit einer elektronischen Schaltung (9) verbunden. Die Schaltung (9) steuert die Strahlungsquelle (12) und dient dem Auslesen der Sensorsignale. Die Datenerfassung und Auswertung übernimmt in allen Varianten eine Datenverarbeitungseinheit, beispielsweise ein Computer (8). Die Funktionalität der elektronischen Schaltung (9) ist bei den Varianten nach den 2A, 2B in das Lesegerät (3) integriert. Die Sensoroptik (17) ist in allen Varianten an dem Arm einer X-Y-Positioniereinheit (7) befestigt. Die Ansteuerung der X-Y-Positioniereinheit (7) erfolgt ebenfalls durch den Computer (8) mit einer Steuer-Software.
  • Je nach Anforderung an die Messaufgabe ist es möglich elektromagnetische Strahlung mit eng eingegrenztem Wellenlängenbereich, beispielsweise erzeugt über optische Filter 13, Beugungsgitter, Prismen oder direkt durch eine Strahlungsquelle mit definiertem Spektrum, wie einem Laser oder einer LED, einzustrahlen und aus dem abgestrahlten Licht nur bestimmte Wellenlängen dem Sensor zuzuführen. Für diesen Zweck kann das abgestrahlte Licht ebenfalls über optische Filter (14), Beugungsgitter oder Prismen gefiltert werden.
  • Bei der Verwendung einer Blitzlampe zur Anregung der Analyten in der Reaktionsflüssigkeit eines Mikroreaktors ist es vorteilhaft, wenn die Schütteldrehzahl des Rotations-Schüttlers (5, 6) und die Pulsfrequenz der Blitzlampe so abgestimmt sind, dass keine Schwebezustände auftreten. Schwebzustände treten auf, wenn die Lichtblitze auf wenigen Positionen des Reaktorbodens auftreffen und die Positionen wegen fehlender Synchronisation von Schüttler- und Blitzfrequenz auf dem Reaktorboden wandern. Der in 4 dargestellte, von einem kreiszylindrischen Boden (10) und einem Zylindermantel (19) begrenzte, Mikroreaktor rotiert mit einem festen Schütteldurchmesser über einem ortsfesten Lichtstrahl (18) der Sensoroptik (17). Durch die Rotation des Mikroreaktors beschreibt der Lichtstrahl (18) eine Kreislinie (31) auf dem Boden (10) des Mikroreaktors (s. 3A und 3B).
  • In 3A ist durch die Wahl der Schütteldrehzahl (n) und der Blitzfrequenz (fB) der Blitzlampe ein Zustand dargestellt, bei dem nur 3 Blitze über den Umfang der Kreislinie (31) verteilt sind. Hier ist fB = 3·n, so dass nur 3 Blitze pro Umdrehung ausgelöst werden. Insbesondere, wenn die Blitzfrequenz (fH) ein natürliches Vielfaches der Schütteldrehzahl (n) ist, treten Schwebezustände auf. Dabei setzen die Lichtblitze zunächst an den gleichen Positionen (32) auf der Kreislinie (31) ein. Bei zu geringer Abdeckung der Kreislinie (31) mit Blitzen (< 4 Blitze/Kreislinie) und nicht synchronisiertem Blitzeinsatz mit der Flüssigkeitsbewegung im Reaktor wandern die Positionen (32) im Uhrzeigersinn oder Gegenuhrzeigersinn auf der Kreislinie (31). Dadurch kommt es auf Grund des Winkels (22) der Sensoroptik (17) zu veränderlichen Intensitäten der vom Mikroreaktor ausgestrahlten elektromagnetischen Strahlung und es kann daher zu unvorteilhaften Schwingungen des Mess-Signals kommen.
  • Zur Vermeidung von Schwebezuständen ist daher eine größere Zahl von Lichtblitzen anzustreben, die gleichmäßig über die Kreislinie (31) verteilt sind. Dies lässt sich erreichen, wenn fB = N·n (mit N = natürliche Zahl) erfüllt ist. In 3B ist hierfür ein Beispiel dargestellt. Über den Umfang der Kreislinie (31) sind 13 Lichtblitze abgebildet. Die Lichtblitze können bei einer, jedoch auch bei mehreren Umdrehungen des Rotations-Schüttlers abgestrahlt werden. Durch die Beziehung n = fB·P/U (mit P = Anzahl der Blitze auf der Kreislinie und U = Anzahl der Umdrehungen bis P erreicht wird) werden die Betriebsbedingungen so eingestellt, dass möglichst eine hohe Anzahl von Blitzen (P > 10) über den Umfang der Kreislinie verteilt wird. Somit lässt sich ein stabiles und homogenes Sensorsignal zur Erfassung der Prozessparameter in dem Mikroreaktor gewinnen.
  • Eine weitere Möglichkeit das Sensorsignal zu stabilisieren besteht darin, die Blitze der Strahlungsquelle mit dem Schüttelantrieb und damit auch der Flüssigkeitsbewegung in den Mikroreaktoren zu synchronisieren. Mit Hilfe eines Positionsgebers (z.B. einer Lichtschranke, eines Beschleunigungssensors oder eines Hallsensors) kann zu jeder Zeit die Position des Tablars (4) zur Sensoroptik (17) bestimmt werden. Unter Berücksichtigung der Positionsinformation werden die Lichtblitze der Blitzlampe ausgelöst. Der Blitz wird vorzugsweise dann ausgelöst, wenn die in Zentrifugalbeschleunigungsrichtung schwappende Reaktionsflüssigkeit sich oberhalb der Sensoroptik (17) befindet. Hierdurch wird verhindert, dass der Lichtstrahl (18) in Zonen des Mikroreaktors fällt, in denen sich zeitweilig aufgrund der Zentrifugalbeschleunigung keine oder sehr wenig Reaktionsflüssigkeit befindet.
  • Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Erfassung der Prozessparameter von Reaktionsflüssigkeiten in zwei unterschiedlichen Varianten mit einer Vorrichtung nach 2 näher erläutert.
  • 4 illustriert ein Verfahren zur aufeinanderfolgenden Erfassung der Werte von Prozessparametern in jeweils lediglich einem Mikroreaktor mit anschließendem Verfahren der Sensoroptik (17) mittels der Positioniereinheit (7).
  • Die Sensoroptik (17) wird unter einem Mikroreaktor derart ausgerichtet, dass die elektromagnetische Strahlung mit einer Wellenlänge zwischen 200nm–25μm in Form des Lichtstrahls (18) bei der Erfassung einzelner Messwerte während der Reaktion ausschließlich in diesen Mikroreaktor eingeleitet wird. Bei Verwendung eines zylindrischen Mikroreaktors mit kreiszylindrischem Boden (10) wird der Schütteldurchmesser (27) des Rotations-Schüttlers (5 oder 6) um die Exzenter-Achse (21) (siehe 4) so gewählt, dass der Lichtstrahl (18) der Sensoroptik (17) nur auf den Boden (10) eines der Mikroreaktoren auftrifft. Dazu muss der Schütteldurchmesser (27) kleiner oder gleich dem Durchmesser (28) des Bodens (10) gewählt werden.
  • Zur Beschleunigung der Erfassung ist es bei schnell ablaufenden Reaktionen möglich, Gruppen von Mikroreaktoren eines Mikroreaktorarrays zusammenzufassen, wobei die Prozessparameter der einzelnen Gruppen nacheinander erfasst werden, jedoch die Prozessparameter in den Mikroreaktoren einer Gruppe gleichzeitig von einer Sensoroptik (17) für jeden Mikroreaktor der Gruppe erfasst werden. Die Sensoroptiken zur gleichzeitigen Erfassung innerhalb einer Gruppe sind an der Positioniereinheit (7) angeordnet. Nach der gleichzeitigen Erfassung der Prozessparameter in den Mikroreaktoren einer Gruppe werden die Sensoroptiken zur nächsten Gruppe verfahren. Die Sensoroptiken für eine Gruppe werden unter den Mikroreaktoren der Gruppe derart ausgerichtet, dass die elektromagnetische Strahlung jeder Sensoroptik bei der Erfassung einzelner Messwerte ausschließlich in den Mikroreaktor eingeleitet wird, unter dem sich die Sensoroptik gerade befindet.
  • Um Signalüberflutung des Sensors, beispielsweise eines Photodetektors, durch Lichtreflexionen des Anregungslichts am Boden (10) zu vermeiden, wird jede Sensoroptik derart zu jedem Mikroreaktor ausgerichtet, dass keine von den Wänden, insbesondere dem Boden (10) des Mikroreaktors reflektierte elektromagnetische Strahlung auf den Sensor trifft. Zu diesem Zweck wird das als Sensoroptik (17) dienende Lichtwellenleiterende in einem spitzen Winkel (22) zur einer Orthogonalen auf dem Boden (10) des Mikroreaktors angestellt. Abhängig von der Numerischen Appertur des Lichtwellenleiters ergeben sich unterschiedliche optimale Anstellwinkel (22), die vorzugsweise zwischen 25° bis 40° liegen.
  • Anstelle der aufeinanderfolgenden Erfassung der Prozessparameter ist es jedoch auch möglich, die Prozessparameter in sämtlichen Mikroreaktoren gleichzeitig von einer Sensoroptik für jeden Mikroreaktor zu erfassen. Die Sensoroptiken werden unter den Mikroreaktoren derart ausgerichtet, dass die elektromagnetische Strahlung (200nm–25μm) in Form des Lichtstrahls (18) bei der Erfassung der Messwerte während der Reaktion ausschließlich in den der Sensoroptik zugeordneten Mikroreaktor eingeleitet wird.
  • 5 illustriert ein Verfahren zur aufeinanderfolgenden Erfassung der Prozessparameter in vier benachbart zueinander angeordneten Mikroreaktoren. Die Prozessparameter der Mikroreaktoren werden aufgrund der kreisförmigen Relativbewegung zu der nicht bewegten Sensoroptik (17) nacheinander von dieser Sensoroptik (17) erfasst. Die elektromagnetische Strahlung der Sensoroptik (17) wird während der Erfassung der Prozessparameter in einem der vier Mikroreaktoren ausschließlich in diesen Mikroreaktor eingeleitet. Die von der Reaktionsflüssigkeit ausgehende Strahlung trifft ausschließlich auf den Sensor der Sensoroptik (17). Eine gleichzeitige Einstrahlung in zwei benachbarte Mikroreaktoren wird aufgrund der Anordnung der Sensoroptik (17) zum Boden (10) der Mikroreaktoren vermieden.
  • Die Sensoroptik (17) ist auf einen der vier Mikroreaktoren ausgerichtet. Wählt man bei der dargestellten Verteilung der Mikroreaktoren auf dem Tablar (4) den Schütteldurchmesser gleich dem diagonalen Abstand der Mittelpunkte der Mikroreaktoren, so kreisen die 4 Mikroreaktoren während einer Umdrehung nacheinander über den Lichtstrahl (18) der Sensoroptik (17). Die Mikroreaktoren bewegen sich in der Reihenfolge I-IV über die Sensoroptik (17), wobei der während der Erfassung ortsfeste Lichtstrahl (18) eine Kreislinie (23) beschreibt. Die Sensorsignale, die von den einzelnen Mikroreaktoren hervorgerufen werden, werden mit dem hier nicht dargestellten Computer (8) aufgezeichnet. Im Rahmen der Auswertung der Sensorsignale erfolgt eine Zuordnung zwischen den Sensorsignalen und den Mikroreaktoren, von denen die für die Sensorsignale verantwortliche elektromagnetische Strahlung ausgeht. Die für die Zuordnung erforderliche Information über die Position des Mikroreaktors kann beispielsweise mittels eines an dem Rotations-Schüttler (5, 6) angeordneten Positionsgebers (z.B. einer Lichtschranke, eines Beschleunigungssensors oder eines Hallsensors) erfasst werden.
  • Umfasst die Mikrotiterplatte (1) mehr als die vier in 5 dargestellten Mikroreaktoren, wird die Sensoroptik (17) nach der Erfassung der Prozessparameter der ersten Gruppe von vier Mikroreaktoren von der Positioniereinheit (7) zu einer nächsten, benachbarten Gruppe übereinstimmend zueinander angeordneter Mikroreaktoren mit vier Mikroreaktoren verfahren. Eine Anstellungswinkel der Sensoroptik (17) mit einem Winkel (22) zwischen 25°–40° zu den Böden (10) der Mikroreaktoren erweist sich auch bei diesem Verfahren als vorteilhaft.
  • Mit dem prinzipiell an Hand von 5 erläuterten Verfahren ist es jedoch auch möglich die Prozessparameter einer höheren Anzahl (> 4) von Mikroreaktoren je Gruppe zu erfassen. Der Schütteldurchmesser (27) ist dann so zu wählen, dass die Mikroreaktoren einen Kreis über die ortsfeste Sensoroptik beschreiben, bei dem während einer Umdrehung mehr als vier Mikroreaktoren nacheinander erfasst werden.
  • Zur Beschleunigung der Erfassung, ist es bei einem Verfahren nach 5 oder 6C möglich, die Prozessparameter mehrerer Gruppen benachbart zueinander angeordneter Mikroreaktoren mit jeweils einer Sensoroptik für jede Gruppe parallel zu erfassen.
  • Erfindungsgemäß können die Reaktionsflüssigkeiten in den Mikroreaktoren wenigstens ein chemisches Sensormaterial aufweisen, das vorzugsweise an wenigstens einer Innenwand des Mikroreaktors, beispielsweise dem Boden (10) angebracht ist Derartige chemische Sensoren sind beispielsweise Fluoreszenz-Farbstoffe, die als Indikatoren von Prozessparametern wie pH, T, pO2, und pCO2 fungieren. In gelöster Form können die Fluoreszenz-Farbstoffe zur Bestimmung der Prozessparameter mit den anhand der 1-5 beschriebenen Vorrichtungen und Verfahren verwendet werden. Werden die Fluoreszenz-Farbstoffe an den Innenwänden als sensitive Schichten (38, 39) immobilisiert, bedarf es einer speziellen Ausrichtung der Sensoroptik (17), wie sie beispielhaft in 6A–B für das Messverfahren nach 4 dargestellt ist.
  • Dabei können mehrere sensitive Schichten (38, 39) so am Boden (10) des Mikroreaktors angeordnet werden, dass unterschiedliche Prozessparameter erfasst werden können. Ein Ausschnitt des transparenten Bodens (10) wird frei gelassen, damit der Lichtstrahl (18) auch ungehindert in das Flüssigkeitsvolumen eintreten kann. Nach 6A ist die Ausrichtung der Sensoroptik (17) und der Schütteldurchmesser (27) so zu bestimmen, dass der Lichtstrahl (18) bei einer Umdrehung des Tablars (4) stets auf die sensitive Schicht 38, 39 oder den Auschnitt zwischen diesen trifft (Schütteldurchmesser (27) < [Reaktordurchmesser (28)/(Anzahl der sensitiven Schichten (N) + 1) – Länge einer sensitiven Schicht (41)]). Mit der Länge einer sensitiven Schicht ist hier, wie in 41 dargestellt, gemeint, das längste geometrische Abmaß eines sensitiven Schicht (38, 39) Daraus folgt für die Erfassung der Messwerte, dass die Sensoroptik (17) mit Hilfe der XY-Positioniereinheit (7) unterschiedliche Positionen 35, 36 und 37 unterhalb des Bodens (10) des Mikroreaktors anfährt, um verschiedene Prozessparameter zu erfassen. Pos. 35 dient der Erfassung der Eigenfluoreszenz oder des Streulichts der Reaktionsflüssigkeit, während die Positionen 36, 37 der Erfassung der Abstrahlung von den unterschiedlichen sensitiven Schichten 38, 39 dienen.
  • In der Variante nach 6B werden die unterschiedlichen Prozessparameter in einem Mikroreaktor erfasst, ohne die Position der Sensoroptik zwischen zwei Erfassungsvorgängen zu verändern. Hierbei trifft der Lichtstrahl (18) auf einer Kreisbahn nacheinander auf die am Boden immobilisierten sensitiven Schichten (38, 39). Ein Teil der Bodenfläche ist frei, um eine direkte Einstrahlung in die Reaktionsflüssigkeit zu ermöglichen, die für die Erfassung bestimmter Prozessparameter erforderlich ist, wie z.B. die Streulicht-Intensität oder Eigen-Fluoreszenz der Reaktionsflüssigkeit. Die Zuordnung der unterschiedlichen Sensorsignale über die Rotation des Mikroreaktors erfolgt über einen nicht dargestellten Positionsgeber.
  • In der Variante nach 6C sind die sensitiven Schichten (38, 39) in den Mikroreaktoren so angebracht, dass mehrere Mikroreaktoren während einer Umdrehung des Tablars von dem Lichtstrahl (18) nacheinander erfasst werden. Die von der Sensoroptik (17) überstrichenen Fläche (40) erfasst vier Mikroreaktoren und unterschiedliche Prozessparameter, die nach der Erfassung der Signale den einzelnen Mikroreaktoren zugeordnet werden müssen. Dieses geschieht auch hier mit einem Positionsgeber. Umfasst das Mikroreaktorarray mehr als die vier dargestellten Mikroreaktoren, wird die Sensoroptik nach der Erfassung der Prozessparameter der ersten Gruppe von vier Mikroreaktoren von der Positioniereinheit (7) zu weiteren Gruppen benachbart zueinander angeordneter Mikroreaktoren mit jeweils vier Mikroreaktoren verfahren.
  • Beim Einsatz von Mikroreaktoren zur Kultivierung von Mikroorganismen weisen diese vorzugsweise eine obere Öffnung auf, die während des Betriebs mit einer gasdurchlässigen Abdeckung abgedeckt ist, beispielsweise in Form einer selbstklebenden Membran. Diese Membran erlaubt einen monoseptischen Betrieb der Mikroreaktoren. Die in der Reaktionsflüssigkeit ablaufende Reaktion wird mit der nötigen gasförmigen Reaktionskomponente versorgt, jedoch nicht durch gasförmige Reaktionsprodukte behindert.
  • Als Beispiel einer Erfassung von Prozessparametern, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ermittelt wurden, sind in 7 Messkurven einer Kultur von Hansenula polymorpha wt in 2 × YP-Medium (Yeast-Peptone) mit 10g/L Glycerin bei einer Temperatur von 27°C dargestellt. Beobachtet wurden die Prozessparameter relative Streulicht-Intensität (bei 620nm) und die relative NADH-Fluoreszenz (Anregung bei 340nm, Emission bei 460nm) der Kultur über die Dauer der Reaktion. Die Erfassung der einzelnen Prozessparameter wurde mit einem Y-Lichtwellenleiter bei einem Anstellwinkel von 30° und 1 mm Abstand vom Mikrotiterplattenboden durchgeführt. Die Schüttelfrequenz entsprach dabei 995 1/min und der Schütteldurchmesser (27) war 3 mm. Die Reaktion wurde mit einer konventionellen 48-well Mikrotiterplatte (Greiner Bioone, Frickenhausen, Art.-Nr.: 677 102) und 600 μl Füllvolumen durchgeführt. Zur Abdeckung der 48-well Mikrotiterplatte diente eine gasdurchlässige Klebefolie als Abdeckung (Abgene, Hamburg, Art.-Nr.: AB-0718). Bezugszeichenliste
    Figure 00180001
    Figure 00190001

Claims (16)

  1. Verfahren zur Erfassung von Prozessparametern von Reaktionsflüssigkeiten in mehreren Mikroreaktoren, die zumindest bis zur Beendigung der Reaktion in sämtlichen Mikroreaktoren kontinuierlich geschüttelt werden, wobei die Prozessparameter in den Mikroreaktoren während der Reaktion mit Hilfe mindestens einer Sensoroptik erfasst werden, die elektromagnetische Strahlung von einer Strahlungsquelle in die Reaktionsflüssigkeit eines Mikroreaktors einleitet sowie von der Reaktionsflüssigkeit des Mikroreaktors ausgehende elektromagnetische Strahlung mit einem der Strahlungsquelle zugeordneten Sensor erfasst, dadurch gekennzeichnet, dass – jede Sensoroptik (17) zumindest während der Erfassung der Prozessparameter nicht bewegt wird, so dass die geschüttelten Mikroreaktoren (10, 19) sich relativ zu jeder Sensoroptik bewegen und – die von jeder Sensoroptik (17) ausgehende elektromagnetische Strahlung (18) während der Erfassung der Prozessparameter in einem der Mikroreaktoren ausschließlich in diesen Mikroreaktor eingeleitet wird und die von der Reaktionsflüssigkeit ausgehende Strahlung ausschließlich auf den Sensor (15) trifft.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessparameter in den einzelnen Mikroreaktoren (10, 19) nacheinander von einer an einer Positioniereinheit (7) angeordneten Sensoroptik (17) erfasst werden und die Sensoroptik nach der Erfassung der Prozessparameter in einem der Mikroreaktoren von der Positioniereinheit (7) zu einem anderen Mikroreaktor verfahren wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessparameter in sämtlichen Mikroreaktoren (10, 19) gleichzeitig von einer Sensoroptik (17) für jeden Mikroreaktor erfasst werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass – das ein Mikroreaktorarray (1) mehrere Gruppen von Mikroreaktoren (10, 19) aufweist, – wobei die Prozessparameter der Gruppen nacheinander erfasst werden, während die Prozessparameter in den Mikroreaktoren einer Gruppe gleichzeitig von einer Sensoroptik (17) für jeden Mikroreaktor der Gruppe erfasst werden – und die an einer Positioniereinheit (17) angeordneten Sensoroptiken nach der gleichzeitigen Erfassung der Prozessparameter in den Mikroreaktoren einer Gruppe von der Positioniereinheit zu einer anderen Gruppe verfahren werden.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass – die Prozessparameter mindestens einer Gruppe benachbart zueinander angeordneter Mikroreaktoren aufgrund deren Relativbewegung (23) zu einer nicht bewegten Sensoroptik (17) nacheinander von dieser Sensoroptik erfasst werden – im Rahmen einer Auswertung der Sensorsignale eine Zuordnung zwischen den Sensorsignalen und den Mikroreaktoren (10, 19) erfolgt, von denen die elektromagnetische Strahlung ausgeht und – die Sensoroptik (17) nach der Erfassung der Prozessparameter einer Gruppe (I–IV) von Mikroreaktoren gegebenenfalls von einer Positioniereinheit (7) zu weiteren Gruppen (I–IV) benachbart zueinander angeordneten Mikroreaktoren (10, 19) verfahren wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Prozessparameter mehrerer Gruppen benachbart zueinander angeordneter Mikroreaktoren mit jeweils einer Sensoroptik für jede Gruppe parallel erfasst werden.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Strahlungsquelle (12) der Sensoroptik (17) eine Blitzlampe verwendet wird, deren Pulsfrequenz auf die Schüttelbewegung (27) derart abgestimmt wird, dass die Lichtblitze an mindestens vier unterschiedlichen Stellen (32) auf den Mikroreaktor (10, 19) treffen.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Strahlungsquelle (12) der Sensoroptik (17) eine Blitzlampe verwendet wird, deren Pulsfrequenz auf die Schüttelbewegung (27) derart abgestimmt wird, dass die Lichtblitze während der Schüttelbewegung stets an derselben Stelle auf den Mikroreaktor (10, 19) treffen.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Strahlung jeder Strahlungsquelle (12) und/oder die von den Reaktionsflüssigkeiten ausgehende Strahlung über Lichtwellenleiter (2, 25) geführt wird.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das jede Sensoroptik (17) derart zu jedem Mikroreaktor (10, 19) ausgerichtet wird, dass keine von den Wänden des Mikroreaktors reflektierte elektromagnetische Strahlung auf den Sensor (15) trifft.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsflüssigkeiten in den Mikroreaktoren wenigstens ein chemisches Sensormaterial aufweisen.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das chemische Sensormaterial (38, 39) an wenigstens einer Innenfläche (10) des Mikroreaktors angebracht ist.
  13. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet durch – eine mit einer Schütteleinrichtung (5, 6) verbundene Mikroreaktor-Plattform (4) mit mindestens zwei Mikroreaktoren (10, 19), die zumindest teilweise durchlässig für elektromagnetische Strahlung sind, – mindestens eine von der Schüttelbewegung (27) der Mikroreaktor-Plattform (4) entkoppelte Sensoroptik (17), die elektromagnetische Strahlung (18) von einer Strahlungsquelle (12) in die Reaktionsflüssigkeit eines Mikroreaktors einleitet sowie von der Reaktionsflüssigkeit des Mikroreaktors ausgehende elektromagnetische Strahlung mit einem der Strahlungsquelle (12) zugeordneten Sensor (15) erfasst sowie – eine Datenverarbeitungseinheit (8, 9) zur Erfassung und Auswertung der Sensorsignale.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass jede Sensoroptik (17) an einer Positioniereinheit (7) befestigt ist, die gegenüber der Mikroreaktor-Plattform (4) ortsfest gelagert ist.
  15. Vorrichtung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass – die ebene Mikroreaktor-Plattform (4) im Bereich der Bodenflächen (10) der Mikroreaktoren (10, 19) zumindest teilweise durchlässig für elektromagnetische Strahlung ist und – jede Sensoroptik (17) mittels der Positioniereinheit (7) unter die Bodenflächen (10) der Mikroreaktoren verfahrbar ist.
  16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13–15, dadurch gekennzeichnet, dass die Schüttelvorrichtung (5, 6) ein Rotations-Schüttler ist und die ebene Mikroreaktor-Plattform (4) ein Tablar mit einer Aufnahme ist, in die ein Mikroreaktorarray (1) eingesetzt ist.
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