KR20060135858A - 각각의 교반되는 마이크로반응기 내의 반응 유체의 공정변수를 기록하기 위한 장치 및 그 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 최소한 모든 마이크로반응기에서 반응이 종료할 때까지, 연속적으로 교반되는 여러 마이크로반응기 내의 반응 유체의 공정 변수를 기록하기 위한 장치 및 방법에 관한 발명이다. 상기 마이크로반응기 내의 공정 변수들은 반응 과정동안 최소한 하나의 센서 광학 시스템에 의해 기록된다. 본 발명에 따른 방법의 신뢰도는 예를 들어, 반응 유체의 자동 형광의 순시값을 기록하는 동안, 상기 센서 광학 장치는 고정되어 있는 경우와 같이 공정 변수값을 기록하는 동안에 증가될 것이다. 상기 교반되는 마이크로반응기의 상대적 움직임과 그에 따라 형성된 각각의 센서 광학 장치는 상기 마이크로반응기 내의 공정 변수를 기록하는 동안 각각의 센서 광학 시스템으로부터 나온 전자기 방사선이 관련된 마이크로반응기 중 하나에 투입되는 경우에 적합하게 사용되고, 반응 유체로부터 나온 방사선은 해당 센서 광학 시스템의 센서에만 충돌된다.

Description

각각의 교반되는 마이크로반응기 내의 반응 유체의 공정 변수를 기록하기 위한 장치 및 그 방법{Method and Device for Recording Process Parameters of Reaction Fluids in Several Agitated Microreactors}
발명의 분야
본 발명은 반응하는 동안 방사선원(radiation source)으로부터 마이크로반응기 내의 반응 유체 내로 전자기 방사선(electromagnetic radiation)을 투입시키는 최소한 하나의 센서 광학 장치에 의해서 마이크로반응기 내부의 공정변수를 기록하고, 방사선원과 관련된 센서에 의해 마이크로반응기 내의 반응 유체로부터 발생하는 전자파 방사선이 기록되면서, 최소한 모든 마이크로반응기에서 반응이 끝날 때까지 연속적으로 교반되는 다수의 마이크로반응기 내의 반응 유체의 공정 변수를 기록하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
본 발명은 구체적으로 모든 마이크로반응기에서 반응이 종료될 때까지 중단되지 않고 교반되는 반응 유체 내의 미생물, 생화학, 효소 및 화학 반응의 공정 변수를 자동 기록하는데 적합하다.
예를 들어, 생체량, 기질, 생성물, 및 부산물의 농도, 세포의 자체 형 광(self-fluorescence), 형광 단백질의 형광 및 아미노산, pH, T, pO2 및 pCO2 값, 산소 전달률(OTR) 및 이산화탄소 전달률(CTR)이 반응 유체의 변수로써 기록될 수 있다.
구체적으로, 스크리닝(screening)으로 언급되는 화학적, 생화학적, 효소 및 미생물에 의한 최적화 방법에 대한 비용을 줄이기 위해서, 상기 언급한 변수들은 10 ㎕- 5㎖ 크기의 마이크로반응기 내에서 정해지도록 한다. 예를 들어, 스크리닝은 중심부 선택(core-area selection), 미디어 최적화(media optimization) 및 공정 제어의 최적화에 대해서 검토된다. 조합 화학과 분자 생물학과 같은 많은 연구 및 개발 분야에서 요구되는 많은 생산량을 마이크로반응기의 작은 부피로도 충족시킬 수 있다.
소위 마이크로타이터 플레이트 리더(microtiterplate reader)는 미생물 반응 액체 내의 흡수 및 형광을 기록하기 위한 것으로 선행기술로부터 이미 알려져 있다. 마이크로타이터 플레이트의 교반 과정은 반응 중에 공정 변수를 기록하기 위해서 정지되어야 한다. 반응하고 있는 공정에서 많은 공정 변수를 측정하려 할수록 그 만큼 더 자주 교반을 정지해야하므로 이는 혼합 과정 및 물질 전달 과정을 저해하였다. 이러한 것은 배양 과정에서 다양한 미생물에게 크거나 작은 피해를 줄 수 있는 혐기성 상태를 형성할 수 있게 한다. 미생물의 성장을 모니터하기 위한 200-웰 마이크로타이터 플레이트(200-well microtiterplate)와 같은 흡수 마이크로타이터 플레이트 리더는 미국의 메사추세스의 월삼 시에 있는 Thermo Electron 사로부 터 구입할 수 있다. 웰(well) 내에 있는 세포에 의한 광 흡수는 기록된다. 이러한 목적을 위해, 방사선원으로부터 나오는 전자기 방사선은 웰 내의 반응 액체로 투입되고, 상기 마이크로반응기 내의 반응 액체로부터 방출된 전자기 방사선은 센서에 의해 기록된다. 센서 신호는 통과하는 레이어(layer)의 두께와 상기 세포 농도에 영향을 받는다.
또한, 미국특허번호 제6,673,532호 B2는 반응 과정에서의 흡수(absorption)를 기록하기 위해 교반을 중지할 필요가 없는 미생물 배양액의 흡수를 기록하기 위한 마이크로타이터 플레이트를 이미 공개하였다. 예를 들어, 잘 알려진 장치로 마이크로반응기 플랫폼에 의해 고정된 96 웰을 가진 마이크로타이터 플레이트가 있다. 각각의 웰은 100 ㎕∼250 ㎕의 용량을 가진다. 최소한 하나의 센서 광학 장치는 상기 마이크로반응기 플랫폼 아래에 배치된 서브-플랫폼(sub-platform) 내에 배치되고, 상기 마이크로반응기(웰) 내의 반응 액체 내의 여기원(excitation source)으로부터 전자기 방사선의 흡수를 기록하는 검출기뿐만 아니라 발광 다이오드와 같은 여기원을 가진다. 측정된 흡수에 있어서의 변화는 상기 마이크로반응기의 측정대상물질의 농도 변화를 의미한다. 로봇에 의해 하나의 마이크로반응기에서 다른 마이크로반응기로 옮겨질 수 있도록 발광 다이오드와 검출기를 위해 개선된 하나의 리더가 제공된다. 상기 서브-플랫폼 내에 최소한 하나의 관련 발광 다이오드와 하나의 관련 검출기를 갖는 각각의 마이크로반응기에 다른 리더를 제공한다. 상기 센서 광학 장치 혹은 장치들을 가지고 있는 상기 서브-플랫폼은 다시 한번 포지셔닝 테이블(positioning table)에 설치된 교반 장치(shaking apparatus) 위에 배치된 다. 상기 교반 장치는 상기 포지셔닝 테이블과 서브-플랫폼 사이를 일체로 형성하기 위해 특별히 제작된 장치이다. 상기 포지셔닝 테이블은 XY 축에 따라 움직일 수 있고 분배기 아래에서 각각의 마이크로반응기를 움직이기 위한 목적으로 사용된다. 예를 들어, 교반이 정지되어 발생할 수 있는 문제점을 피하기 위해서, 이러한 공지된 장치는 배양액 내의 미생물을 위한 유용한 배양 조건을 평가하는데 사용될 수 있다.
그러나, 상기 장치는 복잡한 구조로 인한 결점, 구체적으로 상기 장치에 사용되는 교반기로 인한 결점을 가지고 있다. 또 다른 결점은 상기 센서 광학 장치 또는 장치들 또한 상기 서브-플랫폼 내에서 흔들린다는 것이다. 높은 교반 주파수(high shaking frequency)와 이 교반 주파수와 관계가 있는 원심력으로 인하여 이러한 문제점이 발생되고, 이러한 상태에서 공정 변수의 기록 과정에서 발생하는 에러는 상기 반응 과정을 반복하게 만든다. 이러한 문제점은 특히 미생물 배양 용액, 효소 및 화학 반응과 관련된 일련의 연구과정에서 바람직하지 않은 지체를 발생시킬 수 있다.
이러한 선행 기술의 대하여, 본 발명은 반응 과정동안 연속적으로 교반되는 다수의 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하는 신뢰성 있는 방법을 특정하기 위한 목적을 그 기반으로 한다. 또한 본 발명의 다른 목적은 생명 공학에서의 표준 성분 및 장치를 사용하여 제공되는 본 방법을 실행하기 위한 장치를 특정하는 것이다.
이러한 목적은 하기에 언급한 타입의 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
-각각의 센서 광학 장치는 최소한 상기 공정 변수들이 기록되는 동안 움직이지 않기 때문에, 교반되는 마이크로반응기가 각각의 센서 광학 장치에 대해 상대적으로 움직이고, 그리고
-마이크로반응기들 중 하나에서 공정 변수를 기록하는 동안 이 반응기에만 각각의 센서 광학 장치로부터 발생되는 전자기 방사선이 투입되고, 반응 액체로부터 방출되는 방사선(radiation)은 오직 센서 광학 장치의 센서에 검출된다.
이러한 문제점을 해결하기 위한 해결책은 예를 들어, 반응이 진행되는 동안 자연 형광의 순시값(instantaneous value)을 기록하는 과정과 같이, 공정 변수 값을 기록하는 동안 각각의 센서 광학 장치가 움직이지 않을 경우에 공정 변수의 연속적인 기록이 가능하다는 발견에 기초한다. 이러한 공정 과정에서 교반되고 있는 마이크로반응기와 각각의 센서 광학 장치 사이에서 발생하는 상대적인 움직임은 만일 마이크로반응기 중 하나에서 공정 변수를 기록하는 동안 이 반응기에만 각각의 센서 광학 장치로부터 발생되는 전자기 방사선이 투입되고, 반응 액체로부터 방출되는 방사선이 오직 센서 광학 장치의 센서에만 충돌된다면 어떠한 문제도 발생시키지 않는다.
마이크로반응기 중 하나에서 생체량 농도(biomass concentration)는 예를 들어, 상기 센서 광학 시스템의 센서에 충돌된 산란된 빛에 의하거나 세포의 자연 형광으로부터 발생되는 방사선에 의해 기록될 수 있다.
기질의 농도, 생산물 농도 및 부산물의 농도는 IR 또는 라만 분광기에 의해 측정될 수 있다. 글루코오스(glucose) 혹은 글리세린(glycerin)과 같은 생명 공학 적인 기질(substrate)은 IR 활성과 라만 활성 상태이고, 어떠한 복합 배지(complex media)라도 감지될 수 있는 특정 스펙트럼을 형성한다. 아세트산과 에탄올과 같은 신진대사의 부산물은 특정 스펙트럼을 갖는다. 유기 기질은 광도 파로(optical waveguide)를 통해 상기 스펙트럼을 IR 분광기 또는 라만 분광기로 전송하는 것에 의해 마이크로반응기 내에서 감지될 수 있다. 보다 상세한 설명은 Sivakesava S., Irudayaraj J., Ali D.(2001)에 수록되어있다: FT-MIR, NIR, 및 FT-Raman 분광 기술을 이용한 젖산의 다양한 성분들의 동시 분석방법, Process Biochemistry 37, 371-378.
본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 마이크로반응기 내의 반응 액체는 구체적으로 상기 마이크로반응기 내벽에 고정될 수 있는 형광 염료(fluorescent dye)와 같은 최소한 하나의 화학 센서 물질을 갖는다. 형광 염료들은 특히 그들의 환경 조건에 따라 반응한다. 예를 들면, 백금 포피린(platinum porphyrin) 혹은 루테늄(ruthenium) 복합체는 그들의 형광 특성을 제거하여 산소와 반응한다. 유사하게 형광 지시 용액은 그들의 형광 특성을 변화시켜 용해된 CO2 농도(pCO2)와 pH 값에 민감하게 반응한다. 만약 이러한 물질이 다공성 폴리머 매트릭스(porous polymer matrix)에 고정되거나 용해되거나 혹은 반응 액체 내에서 부유하고 있다면, pH, T, pO2, pCO2 값에 대한 광센서(또한 옵토드(optode)로 언급됨)로서 작용한다(Liebsh (2000): 광화학 센서에 나타나는 시계열 발광 기간, Dissertation at Regensburg University). 그러나, 이러한 물질은 또한 용해된 pH 지표로서 일반적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 도면을 참조하여 하기에서 보다 구체적으로 설명될 것이다.
도면의 간단한 설명
제1A-C도는 본 발명에 따라 방법을 실행하는 바람직한 장치의 세 개의 변형된 형태를 도시하고 있다.
제2A-C도는 본 발명에 따른 장치에 대한 센서 광학 장치의 다양한 구체예를 도시하고 있다.
제3A-B도는 섬광등의 라이트 빔(light beam) 주위를 확정된 교반 직경으로 회전하는 원통형 마이크로반응기의 도식적인 평면도이다.
제4도는 본 발명에 따른 방법의 첫 번째 변형 방식을 설명하기 위해서 그 변형된 구체예를 도시하고 있다.
제5도는 본 발명에 따른 방법의 두 번째 변형 방식을 설명하기 위해서 그 변형된 구체예를 도시하고 있다.
제6도는 화학 센서를 사용하는 본 발명에 따른 방법의 세 번째 변형 방식을 설명하기 위해서 그 변형된 구체예를 도시하고 있다.
제7도는 한세눌라 폴리모르파(hansenula polymorpha)의 배양의 측정 곡선을 도시하고 있다.
발명의 구체예에 대한 상세한 설명
마이크로반응기들이 배열되어 있는 마이크로타이터 플레이트(1)는 회전 교반기(rotation shaker)(5, 6)의 트레이(tray)(4)내의 홀더에 끼워진다. 회전 교반기(5, 6)는 최고 교반 주파수, 예를 들어 500-2000 rpm에 이를 수 있다. 회전 교반기의 교반 직경은 기록하는 과정에 따라 결정된다.
200 ㎚- 25 ㎛의 파장의 범위에서 전자기 방사선이 트레이 내의 컷아웃(cutout)(11)을 통해 센서 광학 장치를 거쳐 방사선이 관통할 수 있는 마이크로타이터 플레이트(1)의 웰(well) 속으로 투입되고, 상기 웰로부터 나오는 방사선은 상기 센서 광학 장치(17)에 의해 기록된다.
도 1A는 마이크로타이터 플레이트(1)가 고정된 트레이(4)의 하부가 작동 후 돌출되는 회전 교반기(5)를 가진 한 구체예를 도시하고 있다. 이 구체예는 X/Y 위치결정 유닛(positioning unit)(7) 상에 설치된 센서 광학 장치(7)와 마이크로타이터 플레이트(1)의 하부 사이에서 자유롭게 접근할 수 있게 한다.
도 1B는 상착식 회전 교반기(6)에 의해 작동되는 트레이(4)를 가진 한 구체예를 도시하고 있다. 이 구체예에 있어서 단지 웰이 상부에서 접근될 필요가 있는 경우에, 마이크로타이터 플레이트(1)가 고정되어 있는 트레이(4)의 고정 부위는 이 구체예의 회전 교반기(6)에서 돌출될 것이 요구된다.
도 1C는 마이크로타이터 플레이트(1)가 컷아웃(11)을 가진 교반 플레임(16)에 고정된 상태의 구체예를 도시하고 있다. 교반 플레임(16)은 평면 트레이(4)에 의해 수직방향으로 마이크로타이터 플레이트(1)로부터 분리된다. 교반 플레임(16)은 측면이 개방될 수 있게 고안되었기 때문에, 센서 광학 장치(17)는 측면으로부터 아무런 방해도 받지 않고 X/Y 위치결정 유닛(7)에 의해서 마이크로타이터 플레이트(1) 내의 각각의 웰의 하부에서 움직일 수 있다.
도 2A 및 2B는 방사선원으로부터의 전자기 방사선 및 반응 액체로부터 발생되는 방사선이 광도 파로(2, 25)를 통해 전달되는 장치를 도시하고 있다.
도 2A에서는 방사선이 두 개의 광도 파로(2)를 통해 분리되어 전달되는 변형 방식을 나타낸다. 방사선은 반응기를 향해 연결된 광도 파로를 통해 투입되고, 상기 반응기에서 발생되는 방사선은 반응기로부터 멀리 떨어진 광도 파로(2)를 통해 투입된다. 광학 센서 장치에 투입되는 방사선원 및 센서는 리더(3) 내에 위치한다.
도 2B에서의 변형 방식은 단지 상기 두 개의 광도 파로(2)가 하나의 Y-광도 파로(25)로 결합되어 있다는 점에서 도 2A의 변형 방식과 차이가 난다. 광도 파로는 각각의 광섬유 혹은 광섬유 다발로 이루어진다. 센서 광학 장치에 공급되는 상기 센서와 방사선원은 리더(3) 내에 위치한다.
도 2C는 어떠한 광도 파로도 가지지 않는 센서 광학 장치(17)를 도시하고 있다. 방사선원(12)과 센서(15)는 부가적으로 광선로(beam path) 내에 필터(13, 14)를 가질 수 있는 센서 광학 장치(17) 내에 위치한다. 상기 마이크로반응기의 반응 액체로부터 발생되는 반응-의존적인 방사선이 센서(15)에 충돌하는 동안, 방사선원(13)으로부터의 여기광(excitation light)은 각 개개의 마이크로반응기와 직접적으로 연계된다. 센서 광학 장치(17)는 방사선원(12)을 발생시키고 센서 신호를 전송하기 위해서 전기 회로(9)와 케이블 혹은 케이블들을 통해 연결된다. 회로(9)는 방사선원(12)을 제어하고 센서 신호를 판독하는데 사용된다. 이 모든 변형 방식에 있어서, 예를 들어 컴퓨터(8)와 같은 데이터 처리 유닛에 의해 데이터를 구하여 분석한다. 도 2A와 도 2B에서 도시하고 있는 변형 방식들에 있어서, 전자 회로(9)의 기능은 리더(3) 내에 통합되어 있다. 모든 변형 방식에 있어서, 센서 광학 장치(17)는 X-Y 위치결정 유닛(7)의 연결부에 부착되어 있다. X-Y 위치결정 유닛(7)은 제어 프로그램을 이용하는 컴퓨터(8)에 의해 작동된다.
측정 작업의 필요에 따라, 광학 필터(13), 회절격자, 프리즘을 통해 발생되거나, 레이져 혹은 LED와 같이 제한된 스펙트럼을 갖는 방사선원에 의해 직접적으로 발생되는 경우와 같이 매우 제한된 파장의 범위 내에서 전자기 방사선을 투입시키는 것이 가능하고, 센서에 방출된 빛으로부터의 특정 파장만을 제공하는 것이 가능하다. 방출된 빛은 이러한 목적을 위해 광학 필터(14), 회절격자 혹은 프리즘에 투과될 수 있다.
섬광등이 마이크로반응기의 반응 액체 내의 분석 대상물을 여기 상태로 만드는데 사용된다면, 이는 회전 교반기(5, 6)의 교반 회전 속도와 섬광등의 펄스 반복 주파수를 일치시키는데 유리하므로 맥놀이 현상을 발생시키지 않는다. 맥놀이 현상은 섬광이 반응기 바닥의 적은 부위에 충돌할 경우 발생하고 교반기 주파수와 섬광의 주파수 사이의 동기화(synchronization)가 부족한 경우에 섬광의 충돌 부위가 바닥 위에서 움직인다. 도 4에 도시되고 원통의 원형 바닥(10)과 원통 케이스(19)로 경계를 이룬 마이크로반응기는 센서 광학 장치(17)의 고정 위치 라이트 빔(18) 위에서 한정된 교반 직경으로 회전한다. 상기 마이크로반응기의 회전으로 라이트 빔이 상기 마이크로반응기의 바닥(10) 위에 원(31)(도 3A 및 3B 참조)을 그린다.
도 3A는 교반 회전 속도(n)와 섬광의 주파수(fa)의 선택의 결과로서, 세 개의 섬광이 원(31)의 원주 위에 분포되어 있는 상태를 도시하고 있다. 이러한 경우에, fa = 3×n 이여서 일 순환동안 단지 세 개의 섬광이 초기에 나타난다. 맥놀이 현상은 특히 상기 섬광 주파수(fa)가 교반 회전 속도(n)의 자연 배수값을 갖는 경우에 발생한다. 이러한 경우에 있어, 섬광은 초기에 원(31) 위에서 동일한 위치(32)에서 움직이기 시작한다. 만약 원(31)에 생긴 섬광이 적거나(<4 섬광/원)이고 플래시의 움직임이 반응기의 액체 움직임과 동시에 일어나지 않는다면, 상기 위치(32)는 원 위를 시계 방향 혹은 반시계 방향으로 움직인다. 센서 광학 장치(17)의 각도(22)로 인하여, 상기 마이크로반응기로부터 발생하는 전자기 방사선의 강도가 달라지고 측정 신호가 진동하는 바람직하지 않은 현상이 일어날 수 있다.
따라서 원(31) 위에 섬광이 일정하지 않게 분배되는 맥놀이 현상을 피하기 위해서 다수의 섬광이 바람직하다. 이것은 fa = N×n(상기 N은 자연수)인 조건을 만족하는 경우에 이루어질 수 있다. 도 3은 이것과 관련하여 한 구체예를 도시하고 있다. 13 개의 섬광이 원의 원주 위에 도시되어 있다. 상기 섬광은 한 순환과정에서 발생될 수도 있고, 그렇지 않으면 회전 교반기의 여러 순환 과정에서 발생될 수 있다. 관계식 n = fa×P/U (상기 P는 원 위의 섬광의 수, 상기 U는 P에 도달 전까지의 회전수)은 원의 원주 위에 많은 수의 섬광(P > 10)이 분포될 수 있는 작업 조건을 구할 수 있다. 이것은 상기 마이크로반응기 내의 공정 변수를 기록하기 위해서 안정되고 일정한 센서 신호를 수신할 수 있게 하여준다.
상기 센서 신호를 안정화시키는 또 다른 방법은 교반 중의 방사선원으로부터 나오는 섬광을 상기 마이크로반응기 내의 액체 움직임과 동시에 일어날 수 있게 하는 것이다. 센서 광학장치(17)와 관련된 트레이(4)의 위치는 위치 센서(예를 들어 차광막(light barrier), 가속 센서 혹은 홀 센서)에 의해 언제라도 결정될 수 있다. 섬광등으로부터의 섬광은 위치 정보를 고려할 수 있게 하여준다. 섬광은 원심 가속 방향으로 출렁거리는 반응 액체가 센서 광학 장치(17) 위에 위치한 경우에, 상기 섬광이 바람직하게 유발된다. 섬광은 원심 가속으로 인해 일시적으로 반응 액체가 없거나 매우 소량의 반응 액체가 있는 상기 마이크로반응기의 부분에 라이트 빔(18)이 충돌하는 것을 저지한다.
반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 본 발명에 따른 방법은 도 2에서 도시된 장치의 두 개의 다른 변형 방식에 기초하여 하기에 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 4는 위치결정 유닛(7)에 의해 움직이는 센서 광학 장치(17)를 가지고 하나의 마이크로반응기에서의 공정 변수값을 연속적으로 기록하기 위한 하나의 방법을 예시하고 있다.
센서 광학 장치(17)는 반응하는 동안 각각의 측정값을 기록하기 위해 200㎚ - 25㎛ 파장 범위에서 전자기 방사선이 라이트 빔(18) 형태로 상기 마이크로반응기 내로 투입되는 방식을 사용할 수 있도록 하나의 마이크로반응기 하부에 연계되어 있다. 만약 원통형 마이크로반응기가 원통의 원형 바닥을 갖는다면, 이심 축 (21)(도 4 참조)에 대한 회전 교반기(5, 6)의 교반 직경(27)은 선택되어 센서 광학 장치(17)로부터 나오는 라이트 빔(18)이 상기 하나의 마이크로반응기의 바닥(10)에만 비추어진다. 이러한 목적을 위해 교반 직경(27)은 바닥(10)보다 작거나 동일한 크기로 선택되어져야 한다.
반응이 빠르게 일어나는 경우에 있어서, 공정을 기록하는 속도를 높이기 위해서 마이크로반응기의 배열 내에서 마이크로반응기 그룹을 형성하여 각각의 그룹의 공정 변수들이 연속적으로 기록되고, 또한 한 그룹 내의 마이크로반응기의 공정 변수들이 그룹 내의 각각의 마이크로반응기를 위한 센서 광학 장치(17)에 의해 동시에 기록될 수 있게 하는 것이 가능하다. 하나의 그룹에 대해 동시에 기록하기 위한 상기 센서 광학 장치는 위치결정 유닛(7) 위에 설치된다. 하나의 그룹 내의 마이크로반응기들의 공정 변수들을 동시에 기록한 후, 상기 센서 광학 장치는 다음 그룹으로 이동된다. 하나의 그룹을 위한 센서 광학 장치는 각각의 측정값을 기록하기 위한 각 센서 측정 장치의 전자기 방사선이 상기 센서 광학 장치가 현재 하부에 위치하는 마이크로반응기 속으로 투입되도록 상기 그룹의 마이크로반응기 하부에 연계된다.
예를 들어 광검출기와 같은 센서에 바닥(10)에 여기광이 반사되어 신호가 쇄도하는 것을 방지하기 위해서, 각각의 센서 광학 장치는 특히 반응기의 바닥(10)과 같은 벽면에 반사되는 전자기 방사선이 센서에 충돌하지 않도록 마이크로반응기와 연계된다. 이러한 목적을 위해서, 센서 광학 장치(17)로서 사용되는 광도 파로의 단부는 마이크로반응기의 바닥(10)에 대한 수직선과 관련된 정확한 각도(22)에 배 치된다. 상기 광도 파로의 개구수(numerical aperture)에 따른 다른 최적의 각도는 25°와 40° 사이에서 사용되는 것이 바람직하다.
공정 변수들을 연속적으로 기록하는 것에 대신하여, 각각의 마이크로반응기를 위한 센서 광학 장치에 의해서 모든 마이크로반응기 내의 공정 변수들을 동시에 기록하는 것 또한 가능하다. 상기 센서 광학 장치는 반응 과정동안 측정값을 기록하기 위해서 전자기 방사선(200 ㎚- 25 ㎛)이 상기 센서 광학 장치에 연결되어 있는 마이크로반응기에만 투입되어 질 수 있게 상기 마이크로반응기 하부에 연계되어 있다.
도 5는 서로 인접하여 배열된 네 개의 마이크로반응기 내의 공정 변수를 연속적으로 기록하기 위한 하나의 방법을 예시하고 있다. 상기 마이크로반응기들의 공정 변수들은 고정된 센서 광학 장치(17)에 대한 상대적인 원 운동으로 인하여 이 센서 광학 장치(17)에 의해 연속적으로 기록된다. 센서 광학 장치(17)의 전자기 방사선은 네 개의 마이크로반응기 중 한 마이크로반응기의 공정 변수를 기록하는 동안에는 이 마이크로반응기에만 투입된다. 반응 액체로부터 방출되는 방사선은 이 센서 광학 장치(17)의 센서에만 감지된다. 마이크로반응기들의 바닥에 있는 센서 광학 장치(17)의 배열로 인하여 인접한 두 개의 마이크로반응기에 동시에 투입되는 것은 방지된다.
센서 광학 장치(17)는 네 개의 마이크로반응기 중 하나와 연계된다. 만약 교반 직경이 도시된 바와 같이 트레이(4) 상에 배치된 마이크로반응기들의 중심 지점 사이의 대각선 거리와 동일하게 선택되면, 상기 네 개의 마이크로반응기는 한번 순 환하는 동안 센서 광학 장치(17)의 라이트 빔(18)이 비추어지는 상태에서 연속적으로 회전한다. 상기 마이크로반응기는 공정 변수를 기록하는 동안 고정된 위치에 있는 라이트 빔(10)이 비춰지는 상태에서 Ⅰ-Ⅳ 순서로 원(23)을 그리며 센서 광학 장치(17) 위에서 움직인다. 각각의 마이크로반응기에서 일어나는 센서 신호는 컴퓨터(8)에 의해 기록되나, 이것은 도시되어 있지 않다. 센서 신호를 판독하는 경우에 있어서, 상기 센서 신호를 발생시키는 전자기 방사선이 나오는 마이크로반응기와 상기 센서 신호들은 상호 연관된다. 이러한 연관된 처리 과정을 위해 요구되는 상기 마이크로반응기 위치 정보는 회전 교반기(5, 6)에 설치된 위치 센서(예를 들어 차광막, 가속 센서 혹은 홀 센서)에 의해 기록된다.
만약 마이크로타이터 플레이트(1)가 도 5에서 도시된 네 개의 마이크로반응기보다 더 많은 마이크로반응기를 갖는다면, 센서 광학 장치(17)는 네 개의 마이크로반응기를 포함하는 첫 번째 그룹의 공정 변수를 기록한 후에 위치결정 유닛(7)에 의해 옆에 인접하여 있는 마이크로반응기들의 그룹(상호 조합되어 배열된)으로 이동된다. 상기 마이크로반응기의 바닥(10)과 25°와 40° 사이의 각도 범위 내인 센서 광학 장치(17)의 위치 각도는 이 방법에 적합하도록 결정된다.
그러나, 도 5를 참조하여 설명된 본 방법은 또한 한 그룹 내에 더 많은 마이크로반응기(>4)들의 공정 변수를 기록하는데 사용될 수 있다. 교반 직경(27)은 네 개보다 많은 마이크로반응기들이 한 순환 과정에서 연속적으로 기록할 수 있게 하는 고정된 위치의 센서 광학 장치 주위에 원을 그릴 수 있도록 선택되어야 한다.
기록 과정의 속도를 높이기 위해서, 도 5 혹은 도 6C에서 도시된 방법을 사 용하여 각각의 그룹에 하나의 센서 광학 장치를 병렬로 배치하여 서로 인접하여 배열된 다수의 그룹들의 마이크로반응기들의 공정 변수를 기록하는 것도 가능하다.
본 발명에 따라, 상기 마이크로반응기의 반응 액체는 예를 들어, 바닥(10)과 같은 마이크로반응기의 최소한 하나의 내부 벽에 적용할 수 있는 최소한 하나의 화학 센서 물질을 가질 수 있다. 형광 염료와 같은 상기 화학 센서들은 pH, T, pO2 및 pCO2 와 같은 공정 변수의 지표로서 작용한다. 용해된 상태에서, 형광 염료는 도 1 내지 도 5를 참조하여 설명한 상기 장치 및 방법을 사용하여 공정 변수를 결정하는데 사용될 수 있다. 만약 형광 염료가 감지층(sensitive layer)(38, 39)과 같은 내부 벽면에 고정되면, 도 4에서 도시된 측정 방법을 위해 도 6A-B에 의해 예시된 바와 같이, 센서 광학 장치와 특징으로 연관될 것이 요구된다.
이러한 경우에 있어서, 다수의 감지층(38, 39)은 다른 공정 변수들도 기록될 수 있도록 상기 마이크로반응기의 바닥(10)에 배치될 수 있다. 투명한 바닥(10)의 컷아웃(cutout)은 라이트 빔(18)이 아무런 방해를 받지 않고 액체 내부로 들어갈 수 있도록 개방된 상태로 둔다. 도 6A에서 도시된 바와 같이, 센서 광학 장치(17)와 교반 직경(17)은 라이트 빔(18)이 트레이가 한번 순환하는 동안 항상 감지층(38, 39) 또는 상기 컷아웃을 비출 수 있도록 연계되어야 한다(교반 직경(27) < [반응기 직경(28) / (감지층의 수 (N)+1) - 감지층의 길이(41)]). 번호 41로 도시된 이러한 경우의 감지층의 길이는 감지층(38, 39)의 최장 기하학적 치수를 의미한다. 상기 측정값의 기록과 관련하여, 센서 광학 장치(17)는 다른 공정 변수를 기록 하기 위해서 XY 위치결정 유닛(7)에 의해 상기 마이크로반응기의 바닥(10)의 하부에서 측정값에 따라 다른 위치(35, 36 및 37)로 움직여진다. 상기 위치(35)는 반응 액체의 자연 형광 또는 미광(stray light)을 기록하는데 사용되고, 상기 위치(36, 37)는 별개의 감지층(38, 39)들로부터 나온 방출 물질을 기록하는데 사용된다.
도 6B에서 도시된 변형 방식에 있어서, 다양한 공정 변수들은 두 개의 기록 과정 사이에서 센서 광학 장치의 위치를 변화시키지 않고 마이크로반응기 내에서 기록된다. 이러한 경우에 있어서, 라이트 빔(18)은 상기 바닥의 원형 경로 상에 고정된 감지층(38, 39)을 연속적으로 비춘다. 바닥 표면부는 예를 들어, 반응 액체의 미광 세기 혹은 자연 형광과 같은 특정 공정 변수들을 기록하기 위해 반응 액체 속으로 직접적으로 투입될 수 있도록 개방된다. 다양한 센서 신호들이 도시되지 않은 위치 센서에 의해 마이크로반응기가 회전과 연관된다.
도 6C에서 도시한 변형 방식에 있어서, 감지층(38, 39)은 반응기들 내에 고정되어, 다수의 마이크로반응기들이 트레이가 한번 순환하는 동안 라이트 빔(18)에 의해 연속적으로 기록된다. 센서 광학 장치(17)에 의해 덮여진 표면(40)은 신호를 기록한 후 네 개의 마이크로반응기 및 개개의 마이크로반응기와 연관된 다른 공정 변수들을 기록한다. 이러한 경우에 있어서, 이것은 위치 센서에 의해 한번 더 실행된다. 만약 상기 마이크로반응기 배열이 도시된 네 개의 마이크로반응기보다 더 많은 반응기를 포함한다면, 센서 광학 장치는 네 개의 마이크로반응기의 첫 번째 그룹에 대한 공정 변수를 기록한 후, 각각 네 개의 마이크로반응기를 갖고 있고 서로 인접하여 있는 다음 마이크로반응기 그룹으로 위치결정 유닛(7)에 의해 이동된다.
마이크로반응기들이 배양 미생물에 대해 사용되는 경우, 상기 마이크로반응기들은 반응 과정동안 예를 들어, 자착식 막(self-adhesive membrane) 형태로 된 가스가 통과할 수 있는 덮개로 덮인 상부 개구(opening)를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 막은 마이크로반응기의 모노셉틱 작업(monoseptic operation)을 가능하게 하여준다. 반응 액체 내에서 일어나는 이러한 반응은 필요한 기체 반응 성분들을 제공받지만, 기체 반응 생성물에 의해 방해 받지 않는다.
본 발명에 따른 방법을 사용하여 결정된 공정 변수들을 기록하는 하나의 실시예에 관한, 도 7은 27°의 온도에서 10 g/L 글리세린의 2xYP-medium(효모-펩톤) 배양에서 한세눌라 폴리모르파 wt에 대한 측정 곡선을 도시하고 있다. 측정된 공정 변수들은 반응 기간 전체에서 배양된 미생물의 상대적 미광 세기(620 ㎚에서) 및 상대적 NADH 형광(340 ㎚에서 여기(excited)되고, 460 ㎚에서 방출)에 관한 것이다. 각각의 공정 변수들은 위치 각도가 30°이고 마이크로타이터 플레이트 바닥으로부터 1 mm 거리에 있는 Y 광도 파로를 사용하여 기록된다. 이러한 경우의 교반 주파수는 995 rpm이었고, 교반 직경(27)은 3 mm 이었다. 상기 반응은 종래의 48-웰 마이크로타이터 플레이트(Greiner Bio-one, Frickenhausen, part No.: 677 102)와 충전 용적(filling volume)이 600 ㎕인 것을 사용하여 실행하였다. 상기 48-웰 마이크로타이터 플레이트를 덮기 위해서, 가스 투과 점착필름이 덮개(Abgene, Hamburg, Part No.: AB-0718)로써 사용되었다
참조 기호 목록
Figure 112006071778493-PCT00001

Claims (16)

  1. 센서(15) 및 방사선원(12)을 각각 가지고 있는 최소한 하나의 센서 광학 장치(17)에 의해서 공정 변수들이 연속적으로 교반되는 반응 과정동안 마이크로반응기 내에서 기록되며,
    전자기 방사선은 방사선원(12)으로부터 상기 마이크로반응기 내의 반응 액체 속으로 연속적으로 투입되며, 그리고 상기 방사선원과 관련이 있는 센서는 상기 마이크로반응기 내의 반응 액체로부터 나오는 상기 전자기 방사선을 기록하며,
    각각의 센서 광학 장치(17)는 최소한 상기 공정 변수들을 기록하는 동안에는 움직이지 않아 교반되는 마이크로반응기(10, 19)가 상기 각각의 센서 광학 장치에 대하여 상대적으로 움직이며, 그리고
    상기 마이크로반응기로 투입된 후 그 결과로써 각각의 상기 마이크로반응기로부터 나온 상기 전자기 방사선이 반응기 안에 투입된 방사선원과 관련이 있는 센서 광학 장치(17)의 센서(15)에 의해서만 기록되는,
    것을 특징으로 하는 최소한 모든 상기 마이크로반응기의 반응이 종료할 때까지 연속적으로 교반되는 다수의 마이크로반응기(10, 19) 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 개개의 마이크로반응기(10, 19) 내의 공정 변수들은 하나의 마이크로반응기 내의 공정변수를 기록한 후에 위치결정 유닛(7)에 의해 다른 마이크로반응기로 움직여지는 위치결정 유닛(7) 상에 설치된 센서 광학 장치(17)에 의해 연속적으로 기록되는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서, 다수의 마이크로반응기(10, 19) 내의 공정 변수들이 다수의 센서 광학 장치(17)에 의해 동시에 기록되는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 하나의 마이크로반응기 배열은 다수의 마이크로반응기(10, 19) 그룹을 포함하고,
    상기 하나의 그룹 내 상기 마이크로반응기의 공정 변수들은 상기 그룹의 각각의 마이크로반응기를 위한 하나의 센서 광학 장치(17)에 의해 동시에 기록되면서, 상기 그룹들의 공정 변수들이 연속적으로 기록되고, 그리고
    하나의 위치결정 유닛(7) 상에 설치된 상기 센서 광학 장치는 한 그룹 내의 마이크로반응기 내의 공정 변수들이 동시에 기록된 후, 위치결정 유닛에 의해 다른 그룹으로 이동되는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  5. 제1항에 있어서, 최소한 하나의 그룹 내의 서로 인접하여 배치된 마이크로반응기들의 공정 변수들은 고정 센서 광학 장치(17)에 대한 상대적 움직임에 기초하여 고정 센서 광학 장치(17)에 의해 연속적으로 기록되고,
    센서 신호를 판독하는 과정에서 전자기 방사선이 나온 마이크로반응기(10, 19)와 상기 센서 신호는 서로 관련되고, 그리고
    하나의 그룹(Ⅰ-Ⅳ) 내의 마이크로반응기들의 공정 변수들이 기록된 후, 센서 광학 장치(17)는 필요한 경우 서로 인접하여 있는 마이크로반응기(10, 19)의 다음 그룹(Ⅰ-Ⅳ)으로 위치결정 유닛(7)에 의해 이동되는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  6. 제5항에 있어서, 서로 인접하여 있는 다수의 마이크로반응기 그룹의 공정 변수들은 각각의 상기 그룹을 위한 각각 하나의 센서 광학 장치에 의해 병렬적으로 기록되는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 섬광등이 센서 광학 장치(17)를 위한 방사선원(12)으로 사용되고, 섬광등의 펄스 반복 주파수는 섬광이 최소한 마이크로반응기(10, 19)의 네 개의 다른 지점(32)에 비추는 방식으로 하여 교반 움직임(27)에 맞추어지는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 섬광등이 센서 광학 장치(17)를 위한 방사선원(12)으로 사용되고, 섬광등의 펄스 반복 주파수는 섬광이 교반 작용 중에 항상 마이크로반응기(10, 19)의 동일한 지점에 비추는 방식으로 하여 교반 움직임(27)에 맞추어지는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 방사선원(12)으로부터의 전자기 방사선 및/또는 반응 액체로부터 나오는 방사선은 광도 파로(2, 25)를 통해 전달되어지는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로반응기의 벽면으로 부터 반사된 어떠한 전자기 방사선도 센서(15)에 충돌되지 않도록 각각의 센서 광학 장치(17)가 각각의 마이크로반응기(10, 19)와 연계되는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로반응기 내의 반응 액체가 최소한 하나의 화학 센서 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화학 센서 물질(38, 39)이 상기 마이크로반응기의 최소한 하나의 내부 벽에 적용되는 것을 특징으로 하는 마이크로반응기 내 반응 액체의 공정 변수를 기록하기 위한 방법.
  13. 교반 장치(5, 6)에 연결되고 최소한 부분적으로도 전자기 방사선이 통과할 수 있는 두 개의 마이크로반응기(10, 19)를 갖는 마이크로 플랫폼(4);
    마이크로반응기 플랫폼(4)의 교반 움직임(27)으로부터 분리될 수 있고, 상기 마이크로반응기 내의 반응 액체 속으로 전자기 방사선을 투입시키는 방사선원 및 상기 마이크로반응기로부터 나오는 전자기 방사선을 감지할 수 있는 상기 방사선원 과 관련이 있는 센서(15)를 각각 가지고 있는 최소한 하나의 센서 광학 장치(17); 및
    기록과 센서 신호를 판독을 위한 데이터 처리 유닛(8, 9);
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 따라 실행하기 위한 장치.
  14. 제13항에 있어서, 각각의 센서 광학 장치(17)는 마이크로반응기 플랫폼(4)에 대하여 고정된 위치에 설치된 위치결정 유닛(7) 상에 부착되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 평면 마이크로반응기 플랫폼(4)은 마이크로반응기(10, 19)의 바닥면의 일정 부위에 최소한 부분적이라도 전자기 방사선이 통과할 수 있고, 그리고
    각각의 센서 광학 장치(17)는 위치결정 유닛(7)에 의해 마이크로반응기들의 바닥면 하부에서 움직일 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  16. 제13항 또는 제15항에 있어서, 교반 장치(5, 6)는 회전 교반기이고 평면 마 이크로반응기 플랫폼(4)은 하나의 마이크로반응기 배열이 삽입되는 홀더를 가진 트레이인 것을 특징으로 하는 장치.
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