DE102004012411A1

DE102004012411A1 - Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE102004012411A1
Application number: DE102004012411A
Authority: DE
Inventors: Marianne Dr. Teller; Hans-Georg Prof. Dr. Neumann
Original assignee: DOT GmbH
Current assignee: DOT GmbH
Priority date: 2004-03-13
Filing date: 2004-03-13
Publication date: 2005-09-29
Also published as: JP2007529253A; CA2555166A1; EP1725274A2; AU2005221333A1; CN1929881A; US20070196419A1; WO2005087284A3; WO2005087284A2

Abstract

Die Erfindung betrifft Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäure, die über neuartige Zusammensetzungen mit verbesserten Materialeigenschaften verfügen und in Form von Dispersionen, Pasten, Pulvern, Granulaten, Schichten oder kompakten Formkörpern vorliegen können. DOLLAR A Diese Aufgabe, Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäure mit verbesserten mechanischen Eigenschaften herzustellen, wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die Kompositmaterialien Polykieselsäure, ein organisches Polymer im Anteil von 0,01 bis 20 Masse-%, mindestens eine Calciumphosphatphase mit einem Anteil von mehr als 15 Masse-% und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv enthalten. DOLLAR A Das gemäß der Erfindung hergestellte Material ist implantierbar oder injizierbar. Die Zusammensetzung des Kompositmaterials mit den daraus resultierenden Eigenschaften ermöglicht es, den Kompositwerkstoff zur Knochensubstitution und/oder zur Knochenregeneration in human- und veterinärmedizinischen Anwendungen einzusetzen. Weiterhin kann dieses Material zum Zwecke der Wundheilung angewendet werden.

Description

Die Erfindung betrifft Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäure, die als weitere Bestandteile ein organisches Polymer, mindestens eine Calciumphosphatphase und wahlweise anwendungsspezifische Additiva enthalten und in Form von Dispersionen, Pasten, Pulvern, Granulaten, Schichten oder kompakten Formkörpern vorliegen können. Für derartige Kompositmaterialien gibt es bereits Anwendungen bzw. potentielle Anwendungsgebiete im human- und veterinärmedizinischem Bereich, insbesondere beim Einsatz als Knochenersatz- oder Knochenregenerationsmaterial oder als Beschichtung auf orthopädischen, traumatologischen und dentalen Implantaten.
Es liegt in der Natur von Kompositmaterialien, dass die an die Einzelkomponenten gebundenen Eigenschaften im Zusammenhang zur Wirkung kommen. Dieser Kombinationseffekt führt z.B. unter physiologischen Bedingungen dazu, dass sowohl anorganische als auch organische Bestandteile des Kompositmaterials als anorganische bzw. organische Stoffwechselprodukte generiert bzw. verwertet werden können.

Die in diesem Zusammenhang bekannten Kompositmaterialien bestehen entweder aus Polykieselsäure und mindestens einer Calciumphosphatphase oder mindestens einer Calciumphosphatphase und einem organischem Polymer. So wird in DE 10003824 A1 ein Knochenersatzmaterial beansprucht, dass u.a. poröse Siliciumdioxid-Calciumphosphat-Komposite beinhaltet, die über Düsen zu Fäden geformt werden.

Komposite, die u.a. die chemischen Bestandteile Siliciumdioxid und Calciumphosphat enthalten, sind auch unter der Bezeichnung Bioglas, bioaktives Glas, Biokeramik und bioaktive Keramik beschrieben worden. So werden in WO9317976, WO9404657, WO9514127 und WO9636368 Materialien beschrieben, die vorstehende Komponenten enthalten und zum Einsatz als Knochenersatzmaterialien bzw. als Template für die Synthese von Knochengewebe vorgesehen sind.

Zur Strukturierung solcher Komposite wurde auch das Einbringen von keramischen und polymeren Fasern vorgeschlagen ( US5468544 ). Weiterhin ist es auch möglich, in diese Kompositstrukturen biologisch aktive Moleküle zu integrieren und kontrolliert freizusetzen ( US5874109 ).

Weiterhin wird in US 6416774 ein Material beschrieben, dass aus nanoporösem Calciumphosphat-Partikeln besteht, die anteilig Siliciumdioxid und biologisch aktive Komponenten enthalten.

Zur Erzeugung von Kompositmaterialien aus Calciumphosphatphasen und physiologisch relevanten organischen Polymeren sind verschiedene Zusammensetzungen sowie Möglichkeiten zu deren Herstellung beschrieben worden. DE 68928975 T2 beansprucht Komposite, die eine Calciumphosphatphase, einem Tannin-Derivat und eine Kollagenverbindung enthaften.

DE 4132331 C2 beschreibt ein Calciumphosphat-Zementpulver, dass neben Calciumphosphatphasen ein wasserlösliches Polymer enthält. Die Kombination von Calciumphosphatpulvern mit einem Polysaccharid wird in DE 69809158 T2 ausgeführt. Ein Knochenersatzmaterial, dass neben einer Calciumphosphatphase eine aushärtende Matrix, z.B. in Form von Poly(glycol-co-milchsäure) sowie weitere organische Komponenten und lebende Zellen enthält, wird in DE 19956503 A1 offenbart. Das hergestellte Knochenersatzmaterial wird in einer Mehrfachspritze bestehend aus mehreren Spritzen, die kombiniert sind oder einer Komplettspritze mit mehreren Kammern bereitgestellt.

Ein 3 Komponenten beinhaltendes Osteosynthesekompositmaterial wird in WO9911296 beschrieben. Dabei bestehen die Komponenten aus einer Biokeramik bzw. einem Bioglas, einem biologisch abbaubaren Polymer und einer biologisch abbaubaren Polymermatrix. Zhao et al beschreiben in Biomaterials 2002, 23 (15), 3227-34 die Herstellung eines dreidimensionalen organischen Netzwerkes, in dem Hydroxylapatit-Granulas in einer Chitosan-Gelatine-Mischung verteilt werden.

In CN1338315 werden Phosphat- und Calciumhaltige-Lösungen sowie Natriumhydroxid in eine saure Lösung von Kollagen getropft, das Produkt wird am Ende der Prozedur durch Zentrifugation abgetrennt und zermahlen. In CN1337271 wird die Reihenfolge abgewandelt. Hier wird eine Lösung von Calciumionen in eine saure Kollagenlösung gegeben, dann Tropfen für Tropfen eine Phopshatlösung zusetzt und anschließend der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.

Das auf dem Markt befindliche Produkt Collagraft Strip der Firma NeuColl basiert auf einer Zusammensetzung aus Hydroxylapatit (65%) und Tricalciumphosphat (35%) sowie hochreinem Kollagen Typ1. Das beschriebene Material wird mit autogenem Knochen vergleichend betrachtet und positiv bewertet (Firmenschriften unter http://www.neucoll.com).

Bonfield et al beschreiben ein Phasendiagramm zu Calciumphosphat-Kollagen-Systemen unter Einbeziehung von Temperatur und pH-Wert (Bioceramics, Vol. 16, eds. M. A. Barbosa et al, Trans Tech Publications Ltd., Uetikon-Zürich, 2003, S. 593-596).

In der Regel werden die vorstehend beschriebenen Kompositmaterialien durch simultane oder zeitversetzte Mischungsvorgänge erzeugt. Im Unterschied dazu wird in WO02059395A2 eine elektrochemische Abscheidung der Komponenten Calciumphosphat und Chitosan aus Elektrolyten, die entsprechende Komponenten und Vorstufen enthalten, beansprucht.

Scharnweber et al stellen in DE 10029520 A1 eine knochenanaloge Beschichtung her, die biomimetisch erzeugt wird. Dabei wird die mineralisierte Kollagenmatrix schichtförmig aufgebaut. Durch Eintauchen in eine Kollagenlösung wird die organische Phase aufgebracht und anschließend durch einen elektrochemisch gestützten Prozess die Calciumphosphat-phasen abgeschieden.

Abschließend soll auch noch erwähnt werden, dass zum Zweck der Injezierbarkeit bioaktive Gläser in Polymersuspensionen überführt wurden (WO0030561).

Als Nachteile aller vorstehenden Verfahren können folgende wesentliche Punkte angeführt werden.

1. Einsetzbare Kompositmaterialien können nur aus zwei Basismaterialien generiert werden, entweder Siliciumdioxid in Kombination mit Calciumphosphat (bzw. weiteren Bestandteilen bei Biogläsern) oder Calciumphosphat mit physiologisch kompatiblen Polymeren.
2. Kompositmaterialien auf der Basis von Biogläsern und verwandten Materialien weisen lediglich Phosphatgehalte (als P₂O₅) unter 15% auf.
3. Die mechanischen Eigenschaften der Komposite werden durch die Hauptbestandteile besimmt. So ist in der Kombination Siliciumdioxid und Calciumphosphat nahezu kein elastisches Verhalten des Komposites gegeben. Vielmehr sind die bei niedrigen Temperaturen erzeugten Materialien spröde bzw. die bei hohen Temperaturen erzeugten Materialien durch eine hohe Härte gekennzeichnet.
4. In der Regel erlauben es die bei der Herstellung oder Nachbehandlung der Komposite angewendeten Temperaturen (500-1200°C), die für die physikalisch-chemische Strukturierung der Materialien zwingend erforderlich sind, keine direkte Integration von organischen insbesondere bioorganischen Polymeren.

Somit lag der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäure mit verbesserten mechanischen Eigenschaften zugänglich zu machen, die mehrere physiologisch relevante Komponenten anorganischer und organischer Natur enthalten.

Die Strukturierung der Kompositmaterialien sollte weitgehend variabel sein und sowohl fluide, pastöse und solide Formen beinhalten. Als wesentliche Darreichungsformen sollen Knochenersatzwerkstoffe, Knochenregenerationswerkstoffe und Knochenzemente mit den Kompositmaterialien realisiert werden.

Die Kompositmaterialien sollen auch zur Beschichtung von Implantatoberflächen unabhängig von deren stofflichen Zusammensetzungen und Oberflächenstrukturen herangezogen werden können.

Diese Aufgabe, Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäure als Oberflächenschicht auf humanen oder veterinärmedizinischen Implantaten oder als Knochenersatzmaterialien bzw. Knochenregenerationsmaterialien mit verbesserten mechanischen Eigenschaften herzustellen, wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die Kompositmaterialien Polykieselsäure, ein organisches Polymer, mindestens eine Calciumphosphatphase und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv in bestimmten Verhältnissen enthalten. Es hat sich herausgestellt, dass Gehalte an Calciumphosphat-Materialien von mehr als 15 Masse% einen wesentlichen Zuwachs der physikalisch-chemischen Stabilität des Komposites bewirken. Das organische Polymer sollte in Abhängigkeit von dessen chemischer Struktur und den damit verbundenen Eigenschaften in Bezug auf die anderen Kompositbestandteile sowie den applikativen Erfordernissen im Bereich von 0,01 bis 20 Masse% liegen.

Die Polykieselsäure kann dabei aus verschiedenen Quellen generiert werden, die für sich oder in Kombination verwendet werden können. Zum einen ist eine Kondensation aus anorganischen Silicaten, die üblicherweise unter sauren bzw. neutralen pH-Bedingungen ausgeführt wird, möglich, wobei die Polykieselsäurematrix anteilig weitere Metalloxide, wie Titandioxid und Aluminiumoxid oder deren Prekursoren enthalten kann. Tetraalkoxysilane bzw. Organoalkoxysilane können ebenfalls als Ausgangsmaterialien zur Bildung von Polykieselsäure und entsprechenden -Derivaten eingesetzt werden. Eine weitere Quelle lässt sich über solide sphärische oder amorphe Nano- bzw. Mikro-Silikatpartikel erschließen, wobei die für die Kompositbildung notwendige chemische Funktionalität über die Eigenschaften der Partikeloberfläche hergestellt wird. Aus herstellungs- und applikationsrelevanten Gründen bewegt sich der verwendete Partikeldurchmesser bevorzugt zwischen 10 nm und 10 μm.

Der Zusatz von organischem Polymer bewirkt eine positive Veränderung in der Elastizität des Kompositmaterials. Das hergestellte Komposit wird druckelastischer und damit weniger spröde. Als organisches Polymer können dabei natürliche, synthetische oder semisynthetische Polymere fungieren. Sie werden in Form von Homo- oder Copolymeren oder auch als Polymerblends verwendet, die über natürliche oder synthetisch eingefügte reaktive und funktionelle Gruppen, Sequenzen oder Substrukturen verfügen können.

Aus applikationstechnischer Sicht kommt dem Einsatz von Biopolymeren als Kompositbestandteil eine bevorzugte Rolle zu. Das betrifft insbesondere Proteine und Polysaccharide, deren Fragmente und Derivate, wie z.B. Cellulose, Laminaran, Stärke oder deren Komponenten Amylose und Amylopektin, Glycogen, Dextrine, Dextran, Pullulan, Inulin, Chitosan, Xanthan, Alginsäure und deren Salze und Ester, Gummi arabicum, Chondroitin, Heparin und Keratan sowie davon abgeleitete Sulfate, Hyaluronsäure und Teichonsäuren, sowie davon abgeleite Ester, Kollagen und Gelatine in nativer oder modifizierter Form.

Ebenso können aber auch synthetische Polymere, die über eine ausreichende Kompatibilität mit allen beteiligten Medien verfügen, zum Einsatz gelangen. Das betrifft deren alleinige Verwendung als auch die Kombination mit Biopolymeren. Solche synthetischen Polymere entstammen insbesondere den Verbindungsklassen Polyamine und -imine, Polyole sowie deren Ether und Ester, Polycarbonsäuren einschließlich der davon ableitbaren Derivate, wie Ester und Amide. Prinzipiell kommen aber auch andere Polyvinylverbindungen, Polyether, Polyester, Polyketone oder Polysulfone als Kompositbestandteil in Betracht.

Insbesondere die Löslichkeit in Wasser oder dem gewählten Reaktionsmedium, die Quellfähigkeit bzw. Dispergierbarkeit der organischen Polymere bestimmen den prozentualen Anteil im Kompositmaterial (0,01% und 20% (w/w)).

Hauptbestandteil des Kompositmaterial ist neben der Polykieselsäure in der Regel mindestens eine Calciumphosphatphase. Diese Calciumphosphatphase kann vorgefertigt in kristalliner oder amorpher Form dem Reaktionsmedium zugeführt werden, oder sie wird in situ präpariert, indem calcium- und phopshathaltige Komponenten unter neutralen oder basischen Bedingungen zusammengeführt werden. Die Calciumphosphatphase behält ihre Morphologie während des weiteren Herstellungsprozesses bei, sodass dadurch dem Endprodukt eine entsprechende Porosität verliehen wird. Als Calciumphosphatphasen können Hydroxylapatit, α- bzw. β-Tricalciumphosphat, Dicalciumphosphat, Dicalciumphosphatdihydrat, Octacalciumpentaphosphat oder entsprechende Mischphasen bzw. Mischungen zum Einsatz gelangen. Aus therapeutischer Sicht hat es sich als zweckmäßig erwiesen, dass die Calciumphosphatphase in bestimmten Fällen auch anteilig Alkylenbisphosphonat-calciumsalze enthält. Die Calciumphosphatphase kann zusätzlich als Calciumprecursor für eine Komplexbildung mit dem Polymerbestandteil des Komposites wirksam werden. Diese Komplexbildung wird zusätzlich durch die anteilige Zugabe von Alkylenbisphosphonat-calciumsalzen verstärkt. Außerdem können anteilig andere Metallkationen, wie Natrium, Kalium, Silber, Magnesium, Zink oder Lithium sowie als Anionen Fluorid, Chlorid, Sulfat, Carbonat oder Silicat in der Calciumphosphatphase enthalten sein.

Wahlweise kann dem Kompositmaterial zu den Grundbestandteilen Polykieselsäure, Polymer und Calciumphosphatkomponente ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt werden. Dieses Additiv kann als chemisch oder morphologisch modifizierte Polykieselsäure-verbindung, organisches Polymer oder Calciumphosphatphase eingesetzt werden. Ebenfalls ist auch die Zugabe eines Additivs in Form von soliden Nano- oder Mikropartikeln bzw. -kapseln möglich. Neben der direkten Zugabe von bioaktiven Substanzen, wie beispielsweise Antibiotika, Tumorstatika, Hormonen oder Wachstumsfaktoren bzw. einer Kombination dieser Substanzklasen können die bioaktiven Substanzen auch verkapselt zum Einsatz kommen. Über die Art und Weise der Verkapselung kann bekanntermaßen eine kontrollierte Freisetzung der Wirksubstanzen erzielt werden.

Die verfahrenstechnische Umsetzung der Herstellung des Kompositmaterials beginnt damit, dass einem aus Kieselsäuresol hergestelltem Gel ein organisches Polymer, mindestens eine Calciumphosphatphase und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt werden. Die Herstellung eines Gel ausgehend von einem Kieselsäuresol ist umfangreich in der Literatur beschrieben (H. Schmidt: „Chemistry of Material Preparation by Sol-Gel-Process" in J. Non-Cryst. Solids 100, 51 (1988); J: D. F. Ramsay: „Sol-Gel-Processing" in Controlled Particle, Droplett and Bubble Formation, Ed.: D. J. Wedlock, Butterwoth-Heinemann Ltd., Oxford, 1994, p. 1-36). Die einzelnen Bestandteile des Kompositmaterials werden in Abhängigkeit von ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften aufeinanderfolgend oder kombinationsweise zusammengegeben. Sind alle Komponenten zusammengegeben, erfolgt in Abhängigkeit von der Viskosität der Masse eine Homogenisierung durch verschiedene Rührtechniken (Rührwerke, Dispergatoren). Die anschließende Formgebung wird ebenfalls über die Viskosität bestimmt. Das noch feuchte Kompositmaterial lässt sich z.B. ausgießen, auspressen, spritzen oder auch versprühen. Eine verbesserte Haftfestigkeit auf Oberflächen kann man erreichen, indem das Kompositmaterial in feuchtem Zustand unter Druckminderung abgeschieden wird. Außerdem lässt sich durch Tauchung oder Besprühen das Kompositmaterial auf Oberflächen aufbringen. Dabei ist die Anwendung nicht nur auf statische Oberflächen beschränkt, sondern auch auf rotierende Substrate erweiterbar.

Zur Beschichtung mit dem Kompositwerkstoff sind sowohl metallische, natürliche und synthetische oder keramische Oberflächen geeignet, unabhängig von ihrer Rauhigkeit, Vorbehandlung oder Vorbeschichtung.

Eine ganz andere Möglichkeit zur Beschichtung mit dem Kompositmaterial bietet die elektrochemische (kathodische) Abscheidung. Hier gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten. Zum einen wird die fertige Komponentenmischung eingesetzt oder die Komponenten werden nacheinander elektrochemisch abgeschieden.

Die Kombination von Polykieselsäurederivaten mit geeigneten Calciumphosphaten und Polymeren mit der Alternative des Zusatzes von anwendungsspezifischen Additiven ermöglicht es, das Kompositmaterial in Verbindung mit Medizinprodukten oder direkt als Medizinprodukt einzusetzen. Dabei kann der Kompositwerkstoff direkt als Basismaterial, als Füllstoff, Depotmaterial oder als Beschichtung Verwendung finden. Der Kompositwerkstoff kann in Form von Dispersionen, Pasten, Pulvern, Granulaten, Schichten oder auch als kompakte Formkörper zum Einsatz kommen.

Auf Grund der Möglichkeit, dass der Kompositwerkstoff selbst ein anwendungsspezifisches Additiv enthalten kann, kann dieser direkt als Arzneimittel oder in Kombination mit Arzneimitteln verwendet werden.

Das gemäß der Erfindung hergestellte Material ist implantierbar oder injezierbar. Die Zusammensetzung des Kompositmaterials mit den daraus resultierenden Eigenschaften ermöglicht es, den Kompositwerkstoff zur Knochensubstitution und/oder zur Knochenregeneration einzusetzen. Weiterhin kann dieses Material zum Zwecke der Wundheilung angewendet werden.

Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher beschrieben werden ohne darauf beschränkt zu sein.

Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 – Herstellung eines Kompositmaterials auf der Basis von Polykieselsäure, Polymer und einer Calciumphosphatphase:
9 ml Tetraethoxysilan werden mit 3 ml 0,1M Salzsäure und 3 ml Ethanol versetzt. Das Hydrolysat wird in 3 ml 1,5%ige Chitosanlösung (2%ige Milchsäure) eingerührt, sodass eine klare Lösung erhalten bleibt. Danach werden 9 g Hydroxylapatit mittels Dispergator eingetragen. Nach einer Reaktionszeit von 2h bei 50°C kann der Werkstoff verpresst werden. Die Trocknung erfolgt bei 100°C.
Beispiel 2 – Herstellung eines Kompositmaterials auf der Basis von Polykieselsäure, Polymer und zwei Calciumphosphatphasen:
8 ml Aminopropyl-trimethoxysilan werden mit 3 ml 0.1M Salzsäure und 3 ml Ethanol versetzt. Nach Beendigung der Hydrolyse wird die Polykieselsäurelösung unter Rühren in 5 ml 0,5%ige Kollagenlösung (in 10%iger Milchsäure) getropft. Anschließend werden 6 g β-Tricalciumphosphat und 12 g Hydroxylapatit nacheinander eingerührt. Das Kompositmaterial wird gleich in die gewünschte Form gebracht. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 2h bei 50°C wird das Kompositmaterial bei 100°C getrocknet.
Beispiel 3 – Herstellung eines Kompositmaterials auf der Basis von Polykieselsäure, Polymilchsäure und Hydroxylapatit – 10% Polymeranteil (w/w):
13,8 ml Tetraethoxysilan werden mit 4 ml 0,1M Salzsäure und 5,5 ml Ethanol und 4 ml Wasser versetzt. 2 g Polymilchsäure (Poly-(D,L-lactid), inhärente Viskosität = 0,16–0,24 dl/g, mittlere Molmasse 2000 g/mol) und 14 g Hydroxylapatit werden homogen vermischt und in das auf 10°C abgekühlte Polykieselsäuresol innerhalb von 3 min dispergiert. Die homogene Masse wird ca. 2h bei 50°C gehalten. Anschließend kann sie einer Formgebung durch Auspressen unterzogen werden. Der Kompositwerkstoff wird 24h zur Aushärtung bei Raumtemperatur belassen und anschließend bei 100°C getrocknet.
Beispiel 4 – Herstellung eines Kompositmaterials auf der Basis von Polykieselsäure, Polymilchsäure und Hydroxylapatit – 20% Polymeranteil (w/w):
13,8 ml Tetraethoxysilan werden mit 4 ml 0.1M Salzsäure und 5,5 ml Ethanol und 4 ml Wasser versetzt. 4 g Polymilchsäure (Poly-(D,L-lactid), inhärente Viskosität = 0,16–0,24 dl/g, mittlere Molmasse 2000 g/mol) und 12,3 g Hydroxylapatit werden homogen vermischt und in die auf 10°C abgekühlte Polykieselsäure innerhalb von 3 min dispergiert. Die homogene Masse wird ca. 2h bei 50°C gehalten. Anschließend kann sie einer Formgebung durch Auspressen unterzogen werden. Der Kompositwerkstoff wird 24h zur Aushärtung bei Raumtemperatur belassen und anschließend bei 100°C getrocknet.
Beispiel 5 – Herstellung eines Kompositmaterials auf der Basis von Polykieselsäure, wirkstoffhaltigen Polymilchsäuremikropartikeln und Hydroxylapatit:
14 ml Tetraethoxysilan werden mit 4 ml 0,1M Salzsäure und 5,5 ml Ethanol und 4 ml Wasser versetzt. 2 g Poly(milchsäure-co-glycolsäure)mikropartikel (hergestellt aus Poly(D,L-lactid-co-glycolid (inhärente Viskosität 0,16–0,24 dl/g, mittlere Molmasse 17000 g/mol), d = 48 μm), die 20% Vancomycinhydrochlorid enthalten, und 14 g Hydroxylapatit werden homogen vermischt und in das auf 10°C abgekühlte Polykieselsäuresol 3 min dispergiert. Die homogene Masse wird ca. 2h bei 50°C gehalten. Anschließend kann sie einer Formgebung durch Auspressen unterzogen werden. Der Kompositwerkstoff wird 24h zur Aushärtung bei Raumtemperatur belassen und anschließend bei 100°C getrocknet.
Beispiel 6 – Herstellung eines Kompositmaterials unter Verwendung von Polykieselsäure-Nanopartikeln:
36 g kolloiddisperse Polykieselsäurepartikel (34 Masse% SiO₂, Oberfläche 110–150 m²/g) werden mit 14 ml 0,1M Salzsäure versetzt und 10 min im Ultraschallbad aktiviert. Diese Lösung wird in 15 ml Chitosanlösung (1,5%ig in 2% Milchsäure) eingerührt. Anschließend werden in die weiße, homogene Lösung 11,9 g Hydroxylapatit dispergiert. Nach 1 h Inkubationszeit bei 50°C wird das Kompositmaterial einer Formgebung durch Auspressen oder Ausstreichen unterworfen. Das Material wird bei 100°C getrocknet.
Beispiel 7 – Herstellung eines Kompositmaterials unter Verwendung von Polykieselsäure-Mikropartikeln:
3 g Polykieselsäure-Mikropartikel (unporös, plain, 7 μmol/g Si-OH, d = 1 μm) werden in 8 ml 0,1M Salzsäure suspendiert. Nach einer Aktivierungszeit von 10 min im Ultraschallbad werden 15 g Hydroxylapatit eingerührt bis eine homogene Konsistenz erreicht ist. Die ausgepresste Masse wird 24 h an der Luft getrocknet und abschließend bei 100°C getrocknet.
Beispiel 8 – Herstellung eines Kompositmaterials unter Verwendung von epoxy-funktionalisierten Polykieselsäurepartikeln:
1 g epoxy-funktionalisierte Polykieselsäurepartikel (unporös, epoxy-funktionalisiert, sphärisch, 8 μmol/g, d = 300 nm) werden in 15 ml 2%iger Natriumalginatlösung mittels Ultraschall resuspendiert. Man lässt 15 min nachrühren. Anschließend werden als Calcium-phosphatphase 9,5 g Hydroxylapatit eingebracht. Die Masse wird 1 h bei 50°C gehalten undanschließend in die gewünschte Form gebracht. Das Kompositmaterial wird bei 100°C getrocknet.
Beispiel 9 – Herstellung eines injezierbaren Kompositmaterials ausgehend von Polykieselsäure, Polymer und einer Calciumphosphatphase:
Für die Herstellung eines injezierbaren Kompositmaterials wird ein Polykieselsäuresol aus 9 ml Tetraethoxysilan, 3 ml 0,1M Salzsäure und 3 ml Ethanol Wasser erzeugt. Dazu werden tropfenweise 3 ml 1,5%ige Chitosanlösung (in 2%iger Milchsäure) zugegeben. 10 ml der Polykieselsäuresol-Chitosan-Lösung werden mit 15,6 g Dicalciumphosphatdihydrat über eine Mischkanüle miteinander zur Reaktion gebracht. Das so erzeugte Kompositmaterial löst sich beim Ausspritzen in SBF-Puffer nicht auf und besitzt druckelastische Eigenschaften.
Beispiel 10 – Herstellung von Kompositmaterialien durch aufeinanderfolgende elektrochemische Abscheidung der Komponenten:
Auf einer elektrochemisch abgeschiedenen Calciumphosphatphase (Komposit aus schwerer und leichter löslichen Calciumphosphatphasen) wird aus einer 1,5%igen Chitosanlösung bei pH 5,0 Chitosan elektrochemisch abgeschieden. Der überschüssige gelartige Chitosanfilm wird abgespült. Anschließend wird darauf eine Silikatoberfläche erzeugt, indem als Polykieselsäureprekursor eine 0,1M Natriumsilikatlösung verwendet wird. Unter Zugabe von 0,1M Calciumchloridlösung und 1M Salzsäure wird bei einer Spannung zwischen 5 und 8V die calciumhaltige Polykieselsäure-schicht auf der BONIT^®-Chitosan-Beschichtung erzeugt.
Beispiel 11 – Herstellung von Kompositmaterial mit Gentamicinsulfat als Additiv:
27 ml Tetraethosysilan werden mit 8 ml 0,1M Salzsäure und 10 ml Ethanol versetzt. Nach beendeter Hydrolyse des Alkoxysilans wird die Polykieselsäurelösung in 7,5 ml Kollagenlösung (in 10% Milchsäure) tropfenweise zugegeben. 27g Hydroxylapatit und 18 g β-Tricalciumphopshat werden in die Lösung unter Rühren eingebracht. 2,25 g Gentamicinsulfat werden in 4 ml Wasser gelöst und in das Kompositmaterial eingerührt. Nach 30 min wird das Produkt in Formen gegossen und bei 130°C getrocknet.
Beispiel 12 – Herstellung von Kompositmaterial mit Vancomycinhydrochlorid als Additiv:
18 ml Tetraethoxysilan werden mit 5 ml 0,1M Salzsäure versetzt und 7 ml Ethanol zugegeben. Nach beendeter Hydrolyse wird diese Lösung zu 5 ml 0,5% Kollagenlösung (in 10% Milchsäure) gegeben. Danach werden die Calciumphosphatphasen Hydroxylapatit (18 g) und β-Tricalcium-phosphat (12 g) eingerührt. 1,5 g Vancomycinhydrochlorid werden als Feststoff zugesetzt und das Kompositmaterial 30 Minuten mittels Magnetrührer nachgerührt. Das Kompositmaterial wird in Formen gegossen und anschließend bei 100°C getrocknet.
Beispiel 13 – Herstellung von Kompositmaterial unter Zusatz von Alkylenbisphosphonat:
18 ml Tetraethoxysilan werden mit 5 ml 0,1M Salzsäure versetzt und 7 ml Ethanol zugegeben. Nach beendeter Hydrolyse wird diese Lösung zu 5 ml 0,5% Kollagenlösung (in 10% Milchsäure) gegeben. Danach werden die Calciumphosphatphasen Hydroxylapatit (20 g) und β-Tricalcium-phosphat (10 g) eingerührt. 1,0 g Natriumclodronat (Dichloromethylen-diphosphonsäure-Dinatriumsalz) werden in 5 ml 1M Calciumchloridlösung gegeben. Anschließend wird diese Suspension dem Kompositmaterial zugesetzt. Es wird 30 Minuten nachgerührt. Das Kompositmaterial wird in Formen gegossen und anschließend bei 100°C getrocknet.

Claims

Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäure als Oberflächenschicht auf humanen oder veterinärmedizinischen Implantaten oder als Knochenersatzmaterialien bzw. Knochenregenerationsmaterialien mit verbesserten mechanischen Eigenschaften, gekennzeichnet dadurch, dass sie als wesentliche Bestandteile a) ein organisches Polymer in einem Anteil von 0,01 bis 20% (w/w) b) mindestens eine Calciumphosphatphase in einem Anteil von mehr als 15% (w/w) c) und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv enthalten.
Kompositmaterialien nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Polykieselsäurematrix durch Kondensation aus anorganischen Silicaten gewonnen wird.
Kompositmaterialien nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Polykieselsäurematrix durch Kondensation aus Tetraalkoxysilanen gewonnen wird.
Kompositmaterialien nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Polykieselsäurematrix aus soliden sphärischen oder amorphen Nano- bzw. Mikro-Silicatpartikeln besteht.
Kompositmaterialien nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, dass die Polykieselsäurematrix aus soliden sphärischen oder amorphen Nano- bzw. Mikro-Silicatpartikeln besteht, wobei die Partikel vorzugsweise Durchmesser im Bereich von 10 nm bis 10 μm aufweisen.
Kompositmaterialien nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Polykieselsäurematrix durch Kondensation von Organoalkoxysilanen durch organische Reste modifiziert wird.
Kompositmaterialien nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Polykieselsäurematrix anteilig weitere Metalloxide, wie Titandioxid und Aluminiumoxid oder deren Prekursoren enthält.
Kompositmaterialien nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Polykieselsäurematrix durch Kombination von Verbindungen, Materialien, Prekursoren oder Partikeln aus den Ansprüchen 2 bis 7 generiert wird.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, dass das organische Polymer natürlicher, synthetischer oder semisynthetischer Herkunft ist.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, dass das organische Polymer als Homo- oder Copolymer bzw. als Polymerblend vorliegt.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, dass das organische Polymer durch reaktive oder funktionelle Gruppen, Sequenzen oder Substrukturen derivatisiert ist.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 11, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei dem organischen Polymer um wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Verbindungen handelt.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei dem organischem Polymer um Biopolymere handelt.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Biopolymeren um Polyamide, wie Polyaminosäuren, Peptide, Proteine, deren Fragmente und Derivate handelt.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Biopolymeren um Polysaccharide, deren Fragmente und Derivate handelt.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei dem organischem Polymer um ein synthetisches Polymer bevorzugt aus dem Bereich der Polyamine oder -imine, der Polyole und entsprechenden Ester, der Polycarbon-säuren einschließlich deren Derivate oder auf der Basis von Polyvinylverbindungen handelt.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 16, gekennzeichnet dadurch, dass als Calciumphosphatphase ein vorgefertigtes oder in situ präpariertes Calciumphopsphat verwendet wird.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 17, gekennzeichnet dadurch, dass als Calciumphosphatphase u.a. Hydroxylapatit, alpha-Tricalciumphopshat, β-Tricalcium-phosphat, Dicalciumphosphat, Dicalciumphosphatdihydrat, Octacalciumpenta-phopsphat oder entsprechende Mischphasen bzw. Mischungen zum Einsatz gelangen.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 18, gekennzeichnet dadurch, dass die Calciumphosphatphase anteilig Alkylenbisphosphonat-calciumsalze enthält.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 19, gekennzeichnet dadurch, dass die Calciumphosphatphase anteilig andere Metallkationen, wie Natrium, Kalium, Silber, Magnesium, Zink oder Lithium enthält.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, dass die Calciumphosphatphase anteilig andere Anionen, wie Fluorid, Chlorid, Sulfat, Carbonat oder Silikat enthält.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 21, gekennzeichnet dadurch, dass als anwendungsspezifisches Additiv chemisch oder morphologisch modifizierte Polykieselsäure-verbindungen, organische Polymere oder Calciumphosphatphasen zugesetzt werden.
Kompositmaterialien nach dem Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, dass die anwendungsspezifischen Additiva in Form von soliden Nano- oder Mikropartikeln bzw. -kapseln zugesetzt werden.
Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 1 bis 23, gekennzeichnet dadurch, dass als anwendungsspezifisches Additiv bioaktive Substanzen, wie beispielsweise Antibiotika, Tumorstatika, Hormone oder Wachstumsfaktoren allein oder in Kombination zugesetzt werden.
Kompositmaterialien nach dem Anspruch 24, gekennzeichnet dadurch, dass die bioaktiven Substanzen durch Verkapselung geschützt und kontrolliert freigesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäure, gekennzeichnet dadurch, dass einem aus Kieselsäuresol hergestelltem Gel ein organisches Polymer und eine Calciumphosphatphase und wahlweise ein anwendungsspezifisches Additiv zugesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach den Anspruch 26, gekennzeichnet dadurch, dass die Herstellungsschritte aufeinanderfolgend oder kombinationsweise erfolgen.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach Anspruch 26, gekennzeichnet dadurch, dass die Komponenten durch Rührprozesse homogen dispergiert werden.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 26 bis 28, gekennzeichnet dadurch, dass es durch Ausgießen, Auspressen, Spritzen, Versprühen oder andere Methoden einer Formgebung unterzogen wird.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 26 bis 28, gekennzeichnet dadurch, dass die Komponenten unter Druckminderung auf Oberflächen abgeschieden werden.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach Ansprüchen 26 bis 28, gekennzeichnet dadurch, dass die Komponenten durch Tauchung oder Besprühen auf Oberflächen aufgebracht werden.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 29 bis 31, gekennzeichnet dadurch, dass die Komponenten auf die Oberflächen rotierender Substrate aufgetragen werden.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach den Ansprüchen 29 bis 32, gekennzeichnet dadurch, dass es sich bei den Oberflächen um metallische, natürliche und synthetische Polymer- oder keramische Oberflächen handelt.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach Anspruch 26 bis 28, gekennzeichnet dadurch, dass die Komponenten elektrochemisch abgeschieden werden.
Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien nach Anspruch 26, 27 und 34 wobei die Komponenten nacheinander abgeschieden werden.
Kompositwerkstoff hergestellt nach den Ansprüchen 1 bis 35, gekennzeichnet dadurch, dass er in Verbindung mit Medizinprodukten oder als Medizinprodukt eingesetzt wird.
Kompositwerkstoff gemäß Anspruch 36, gekennzeichnet dadurch, dass er als Basismaterial, Füllstoff oder als Beschichtung eingesetzt wird.
Kompositwerkstoff gemäß Anspruch 36, gekennzeichnet dadurch, dass er in Form von Dispersionen, Pasten, Pulvern, Granulaten, Schichten oder kompakten Formkörpern zum Einsatz gelangt.
Kompositwerkstoff gemäß Anspruch 36, gekennzeichnet dadurch dass dieser bioaktive Verbindungen als anwendungsspezifische Additiva enthält und/oder in Kombination mit Arzneimitteln eingesetzt wird.
Kompositwerkstoff gemäß Anspruch 36, gekennzeichnet dadurch, dass er implantierbar oder injezierbar ist.
Kompositwerkstoff gemäß Anspruch 36, gekennzeichnet dadurch, dass er zur Knochensubstitution und/oder zur Knochenregeneration eingesetzt wird.
Kompositwerkstoff, gemäß Anspruch 36, gekennzeichnet dadurch, dass er zum Zwecke der Wundheilung eingesetzt wird.