JPH05269193A

JPH05269193A - 生体適合性複合材料

Info

Publication number: JPH05269193A
Application number: JP4064887A
Authority: JP
Inventors: Yasuyuki Mizushima; 康之水嶋; Tsunetoshi Okura; 常利大蔵; Junichi Tokumoto; 淳一徳本; Terubumi Okada; 光史岡田
Original assignee: NGK Spark Plug Co Ltd
Current assignee: Niterra Co Ltd
Priority date: 1992-03-23
Filing date: 1992-03-23
Publication date: 1993-10-19

Abstract

(57)【要約】【目的】優れた機械的性質を有すると共に、生体との
密着性、親和性が向上され、かつ、異物反応が抑制され
た生体適合性複合材料を提供する。【構成】キトサン、水溶性のコラーゲン、またはポリ
乳酸とエトキシシランとを含む混合液によって、アルミ
ナ板をコートさせ、またはハイドロキシアパタイトに含
浸させ、あるいは、ハイドロキシアパタイト顆粒（８０
重量％）に混合させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生体−メディカル関係
（人工骨、人工歯根、縫合糸、人工臓器等）、植物−バ
イオ関係（バイオリアクター、細胞培養用担体等）等に
おいて用いられる生体適合性材料に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体内に埋入させる材料としては、まず
生体内で毒性がなく、不利な反応を起こさず、生体との
密着性、親和性が良好で、かつ、機械的性質が生体内の
ものと類似していることが必要条件である。これら性質
を満足させるために、種々の材料が選択され、検討され
てきた。そのうち、シリコーン樹脂、ポリビニルアルコ
ール等の高分子材料や、ステンレス鋼、チタン、コバル
ト-クロミウム系合金等の金属材料、リン酸カルシウム
系化合物、アルミナ、ジルコニア等のセラミックス材料
は、良好な性質を示すために、実際に適用されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、高分子
材料は、機械的性質が劣っており、また、金属材料、セ
ラミックスは、優れた機械的性質を有するが、生体との
密着性が良好でなかったり、異物反応が起こる等の問題
がある。これらの欠点により、どの材料も一長一短で、
満足に適用させることができていなかった。

【０００４】本発明は、優れた機械的性質を有すると共
に、生体との密着性、親和性が向上され、かつ、異物反
応が抑制された生体適合性複合材料を提供することを目
的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明の生体適
合性複合材料は、シリコン化合物と生体親和性有機物質
との混合物および／または反応物が、基材に被覆され、
含浸され、または混合されてなることを特徴とする。

【０００６】ここでいう生体親和性有機物質とは、後述
するシリコン化合物を除く生体親和性の良好な有機物質
の全てを意味し、例えば、キチン、キトサン、ヘパリン
等のムコ多糖類、コラーゲン、ポリ乳酸、デンプン、ゼ
ラチン、ポリペプチド、ポリビニルアルコール、セルロ
ース、セルロースアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリア
ミド、ポリアクリルニトリル、ポリエステル、ポリメチ
ルメタクリレート、ポリウレタン、ポリフォスファゼ
ン、及びこれらの誘導体からなる群より選ばれる少なく
とも１つであることが望ましい。ここで誘導体には、そ
の塩も含まれる。

【０００７】ここでいうシリコン化合物とは、シリコン
を構成元素の一つとして含む化合物の全てを意味し、ハ
ロゲン化シラン及びその誘導体をも含み、例えば、アル
コキシシラン、シリコン錯体、シリコンキレート化合
物、シリカ、またはこれらから派生する化合物からなる
群より選ばれる少なくとも１つであることが望ましい。
好ましくは、下記分子構造を多く有しているものがよ
い。

【０００８】

【化１】

【０００９】アルキシシランの例としては、テトラメト
キシシラン、テトラエトキシシラン、メチルトリメトキ
シシラン、テトラプロポキシシラン、テトラブトキシシ
ラン等が挙げられる。また、その他のシリコン化合物の
例としては、ビニルトリメトキシシラン、γ−メタクリ
ロキシプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシ
プロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリ
エトキシシラン、ヘキサメチルジシラザン、テトラクロ
ロシラン、テトラブロモシラン等が挙げられる。また、
上記シリコン化合物の部分加水分解生成物や珪酸水和物
（ＳｉＯ₂・ｎＨ₂Ｏ）も本発明に含まれる。

【００１０】また、シリコン化合物と生体親和性有機物
質との配合割合は、好ましくは、重量に基づき、１：９
９〜９９：１、最も好ましくは、５０：５０付近であ
る。この範囲内であると、その作用、即ち、生体密着
性、親和性、または異物反応の抑制が良好に得られるか
らであるが、これに限定されず、各々任意に配合させる
ことができる。

【００１１】さらに、シリコン化合物と生体親和性有機
物質との他に、生体に不利な反応を起こさせない補助的
な物質をもその目的に応じて任意に混合または反応させ
ることもできる。ここでいう基材とは、従来より生体内
に埋入されて使われている金属材料、セラミックス材
料、高分子材料であればそのいづれでもよいし、また、
生体内に埋入して毒性等を示さない材料であれば特に限
定されず、機械的性質の優れたものが好ましい。

【００１２】基材に対する、シリコン化合物と生体親和
性物質との混合物および／または反応物の総量の割合
は、特に制限されず、被覆させる場合にはその基材の外
表面を被覆できればよく、厚さもその用途や作製工程に
応じて任意に選択することができる。含浸及び混合させ
る場合には、基材の機械的性質が失われず、また、シリ
コン化合物と生体親和性物質とを有する物質の作用、即
ち、生体密着性、親和性、または異物反応の抑制が得ら
れるかぎり、限定されないが、その重量に基づき、最も
好ましくは、７５：２５〜２５：７５である。これらの
割合は、その用途、及び用いる基材や物質によって、あ
るいは、その作製工程によって、任意に選択することが
できる。

【００１３】従来用いられている基材に、シリコン化合
物と生体親和性有機物質との混合物および／または反応
物を被覆させ、含浸させ、または混合させる方法は、通
常のいずれの方法でもうまく適用させることができる。
ここで被覆とは、例えば基材を溶液中につけたり基材に
スプレーしたり等することによって基材表面に層を形成
させることを意味し、含浸とは、例えば多孔性の基材を
溶液に浸したり等することによって基材の間隙にしみこ
ませることを意味し、また、混合とは、例えば粉末同士
あるいは溶液と粉末との状態等でこれらを混ぜ合わせる
ことを意味する。これらの方法は、その用途、及び用い
る基材や物質によって、あるいは、その作製工程によっ
て、任意に選択することができる。

【００１４】基材において、シリコン化合物と生体親和
性有機物質との混合物および／または反応物が存在する
ことによって、生体に対してこれらが作用し、生体との
密着性、親和性が向上され、異物反応が抑制される。こ
の作用は、シリコン化合物と生体親和性有機物質とのい
ずれか一方のみでは得られず、両者の組み合せによって
生じるものである。おそらく、基材と生体との間におい
て、シリコン化合物と生体親和性有機物質とが混合状態
または反応した状態で相互に関与しあって、基材と生体
との両方に適合するものと推測される。さらに、シリコ
ン化合物と生体親和性有機物質とは、基材の優れた機械
的性質に影響を与えない。従って、優れた機械的性質を
有する基材に、生体密着性、親和性のシリコン化合物と
生体親和性有機物質との混合物および／または反応物を
被覆させ、含浸させ、または混合させることによって、
基材に優れた機械的性質と生体密着性、親和性、及び異
物反応抑制との両方が与えられる。

【００１５】

【実施例】以上説明した本発明の構成・効果を一層明ら
かにするために、以下本発明の好適な実施例を説明す
る。［実施例１］濃酢酸１mlを添加した水１００mlに、キト
サン０．５ｇを溶解させた。これに同じく１００mlのエ
タノールに溶解させたエトキシシラン１．７ｇを添加し
て、加水分解、架橋を行った。ここで、キトサンとシリ
カに換算させたエトキシシランとの重量比は、１：１で
ある。この混合ゾル溶液にアルミナ板をディップコート
させ、室温で乾燥させた。また、多孔質アルミナ板にも
この混合ゾル溶液を含浸させ、乾燥させた。別途、比較
として、シリコンエトキシドのみを加水分解したゾルを
コートして乾燥させたアルミナ板、および含浸して乾燥
させた多孔質アルミナ板、いずれをもコートしていない
アルミナ板、いずれをも含浸もしていない多孔質アルミ
ナ板も用意した。これらのコート、含浸したアルミナ
板、またはアルミナ板をうすい水酸化ナトリウム溶液で
洗浄し、残っている酢酸分を取り除いた。これらの板を
減菌後、家兎背部皮下組織内に埋植した。一週間後、試
料を取り出し、これらの上に付着している繊維芽細胞数
を測定した。アルミナ板では、ほとんど細胞が見られず
に、異物反応として被包化されているだけであった。さ
らに、シリコンエトキシドのみをコート／含浸させたア
ルミナ板は、割れが多く発生し、一部が基材から埋植後
において剥がれ落ちてしまった。それに対し、キトサン
-シリカ複合体を含浸した多孔質アルミナ板では平均１
３２個、コートしたアルミナ板では１０９個の細胞が見
られた。ここで複合体とは、両者の混合物および反応物
の両方を含むもの意味する。表面が平滑であることもあ
り、コートしたアルミナ板よりも、含浸した多孔質アル
ミナ板の方が、強固に結合していた。キトサン-シリカ
複合体をアルミナ板にコートあるいは含浸することによ
って、異物反応が防止され、生体密着性、親和性が得ら
れていることがわかる。また、シリコン化合物のみをコ
ート／含浸させた場合のように、基材から剥がれ落ちる
こともない。［実施例２］水溶性のコラーゲン、ポリ乳酸について、
実施例１と同様の方法でシリカとの複合体を作製した。
これら及び実施例１の複合体をアルミナ板に塗布し、室
温で乾燥させた。このアルミナ板を用いて、マウスの結
合組織由来のＬ９２９細胞の細胞培養実験を行った。結
果を図１に示す。

【００１６】アルミナ板のみのＡと比較すると明らかな
ように、これらの複合体コートアルミナ板、特にキサト
ン-シリカ複合体コートアルミナ板における細胞の比成
長速度が極めて増大されていることがわかる。［実施例３］生体金属材料として現在利用されているＴ
ｉ合金上に、キトサン-シリカ複合膜を塗布し、室温で
乾燥させた。その後、［実施例２］と同様の細胞培養実
験を行った。比較として、Ｔｉ合金上、シリコンエトキ
シドのみを加水分解したゾルをコートしたＴｉ合金上で
も同様の細胞培養実験を行った。

【００１７】浮遊細胞の初期付着率は、Ｔｉ合金上で平
均７２％、キトサン-シリカ複合体をコートしたＴｉ合
金上では平均７６％であった。比成長速度は前者では
０．０３８ｈ^-1，後者では０．０５６ｈ^-1であった。ま
た、シリコンエトキシドのみを加水分解したゾルをコー
トしたＴｉ合金は、クラックが多く発生し、コートした
膜の部分が基材から培養後において剥がれ落ちてしまっ
た。

【００１８】この結果から明らかなように、キサトン-
シリカ複合体をコートさせたものは、初期付着率が高い
うえに、比成長速度が極めて向上されている。また、シ
リコン化合物のみをコートした場合のように、基材から
剥がれ落ちることもない。［実施例４］前記のように調整したキトサン-シリカ複
合体をハイドロキシアパタイト多孔体に含浸させたも
の、および比較として、ハイドロキシアパタイト多孔体
と、ハイドロキシアパタイト多孔体にキトサンのみを含
浸させたものとを作製した。

【００１９】犬の大腿骨に、皮質骨から骨髄に至る骨欠
損を形成させ、これらの材料を埋植させた。１ヵ月後、
骨との接着強度を測定したところ、ハイドロキシアパタ
イトにキトサン-シリカ複合体を含浸させたものは１０
３kgf/cm² 、ハイドロキシアパタイトのみのものは８６
kgf/cm² 、ハイドロキシアパタイトにキトサンのみを含
浸させたものは８５kgf/cm²の値を示した。キサトン-シ
リカ複合体を含浸させたものは、骨との接着強度が極め
て向上されている。また、異物反応は、いずれについて
も認められなかった。［実施例５］リン酸三カルシウム顆粒（粒径：１mm〜３
mm）に実施例１及び２と同様の方法で合成した有機物-
シリカ複合体をコートし、乾燥させた。

【００２０】イヌ（成犬）の大腿骨に骨欠損部を形成さ
せ、調整した有機物-シリカコートリン酸三カルシウム
顆粒を充填し、縫合した。比較として、リン酸三カルシ
ウム顆粒のみを同様に充填した。これらについて４週間
後にＸ線により欠損部を観察し、漏出を調べた。結果を
表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】この結果から明らかなように、リン酸三カ
ルシウム顆粒のみを充填させたものは、ほとんどに漏出
が認められたにもかかわらず、有機物-シリカコートリ
ン酸三カルシウム顆粒を充填させたものは、漏出がほと
んど認められなかった。また、異物反応は、いずれにつ
いても認められなかった。［実施例６］ＨＡＰ（ハイドロキシアパタイト）顆粒
（８０重量％）に、実施例１及び２と同様に調整させた
有機物−シリカ複合体（２０重量％）を混合させ、型に
流し込み、厚板状に成型した。また、ＨＡＰ＋ＴＣＰ
（リン酸三カルシウム）の複合材（日本特殊陶業製）の
同じ形の厚板も作製した（緻密体）。

【００２３】この２つについてＹｏｕｎｇ率を測定した
ところ、前者は、１４２０kgf／mm²を示し、後者は、１
１，０４０kgf／mm² を示した。人骨のＹｏｕｎｇ率
は、１６００kgf／mm² であり、有機物-シリカ複合体を
混合させたものは、これに極めて近く、人骨と類似した
機械的性質を示すため、好ましい。また、実施例６と同
様に生体に適用させて漏出を調べたが、ほとんど認めら
れなかった。さらに、異物反応も認められなかった。［実施例７］本実施例では、ハロゲン化シランを用い
て、その効果を調べた。

【００２４】濃酢酸１mlを添加した水１００mlに、キト
サン０．５ｇを溶解させた。これに四塩化ケイ素１．４
１ｇを徐々に滴下して、加水分解し、架橋を行った。こ
こで、キトサンとシリカに換算させた四塩化ケイ素との
重量比は、１：１である。この溶液にポリエチレン板を
浸漬して、コートした。このコートしたポリエチレン板
と未コート品の上で、マウスの結合組織由来のＬ９２９
細胞の細胞培養実験を行った。浮遊細胞の初期付着率
は、ポリエチレン板上で６８％、キトサン-シリカ複合
膜をコートしたポリエチレン板上では７７％であった。

【００２５】また、比成長速度は、前者で０．０３／ｈ
^-1、後者では０．０５５ｈ^-1であった。この結果から明
らかなように、ハロゲン化シランについても同様に良好
な効果が得られることがわかる。［実施例８］［実施例１］で作製したキトサン-シリカ
複合体の溶液とＨＡＰ（ハイドロキシアパタイト）粉末
を固体分の重量に基づき１５：８５で混合した混合物を
作製した。

【００２６】犬の大腿骨に皮質骨から骨髄に至る骨欠損
孔を形成させ、３検体にこの混合物を充填した。３週間
後、Ｘ線を用いて観察したところいずれもＨＡＰ粉末の
漏出はなかった。一方、他にＨＡＰ粉末のみを充填した
ものもテストしたが、こちらは、Ｘ線の観察で漏出が見
られた。また、異物反応は、いずれについても認められ
なかった。

【００２７】この結果から明らかなように、その用途に
応じて、基材、及び被覆、含浸、または混合方法を選択
しても、同様に良好な結果が得られる。［実施例９］本実施例では、ハロゲン化シラン誘導体を
用いて、その効果を調べた。

【００２８】水溶性コラーゲン０．５ｇを水１００mlに
溶解させる。これにトリクロルメチルシラン１．２４ｇ
を徐々に滴下して加水分解し、架橋を行った。この容器
にポリエチレン板を浸漬してコートした。このコートし
たポリエチレン板と未コート品の上でマウスの結合組織
由来のＬ９２９細胞の細胞培養実験を行った。浮遊細胞
の初期付着率は、ポリエチレン板上で６７％，コラーゲ
ン−シリカ複合膜をコートしたポリエチレン板上では７
３％であった。比成長速度は、前者で０．０３０ｈ^-1、
後者では０．０５０ｈ^-1であった。

【００２９】この結果から明らかなように、ハロゲン化
シランの誘導体においても、同様な効果が得られる。上
記各実施例によれば、優れた機械的性質を有する基材
に、シリコン化合物と生体親和性有機物質との混合物お
よび／または反応物を被覆させ、含浸させ、または混合
させることによって、基材に生体との密着性、親和性が
与えられ、異物反応が抑制される。

【００３０】また、上記各実施例では、数種のシリコン
化合物及び生体親和性有機物質のみしか適用させていな
いが、他の多くのシリコン化合物及び生体親和性有機物
質を同等にその用途や作製工程、コストに依存して適用
させることができる。さらに、上記各実施例の様に、各
用途、及び用いる基材や物質に依存して、被覆、含浸、
または混合のいずれの方法をも同等にうまく選択して適
用させることができる。

【００３１】以上本発明の実施例について説明したが、
本発明はこうした実施例に何等限定されるものではな
く、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、種々なる
態様で実施し得ることは勿論である。

【００３２】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明の生体適合
性複合材料によれば、優れた機械的強性質を有すると共
に、生体との密着性、親和性が向上され、かつ、異物反
応が抑制される。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２において、有機物-シリカ複合体コ
ート／未コートアルミナ板を用いて、マウスの結合組織
由来のＬ９２９細胞の細胞培養実験を行った結果を示す
グラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岡田光史愛知県名古屋市瑞穂区高辻町14番18号日本特殊陶業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シリコン化合物と生体親和性有機物質と
の混合物および／または反応物が、基材に被覆され、含
浸され、または混合されてなることを特徴とする生体適
合性複合材料。
【請求項２】前記生体親和性有機物質が、キチン、キ
トサン、ヘパリン等のムコ多糖類、コラーゲン、ポリ乳
酸、デンプン、ゼラチン、ポリペプチド、ポリビニルア
ルコール、セルロース、セルロースアセテート、ポリ塩
化ビニル、ポリアミド、ポリアクリルニトリル、ポリエ
ステル、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタン、ポ
リフォスファゼン、及びこれらの誘導体からなる群より
選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする請求項
１記載の生体適合性複合材料。
【請求項３】前記シリコン化合物が、アルコキシシラ
ン、シリコン錯体、シリコンキレート化合物、シリカ、
及びこれらから派生する化合物からなる群より選ばれる
少なくとも１つであることを特徴とする請求項１または
２記載の生体適合性複合材料。