DE10148417A1

DE10148417A1 - Verwendung von Interferon-ß zur Therapie des systemischen Lupus erythematodes

Info

Publication number: DE10148417A1
Application number: DE10148417A
Authority: DE
Inventors: Andreas Schwarting; Peter R Galle
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-09-29
Filing date: 2001-09-29
Publication date: 2003-04-17
Also published as: WO2003028753A1; DE10294405D2

Abstract

Es wird die Verwendung von Interferon-beta zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von SLE sowie zur Verbesserung der Nierenfunktion, der Glomerulonephritis, der Proteinurie, der Splenomegalie, der Enzephalomyelitis und der kollageninduzierten Arthritis, zur Verhinderung der Leukozyteninfiltrierung und der Verhinderung der IgG-Ablagerung in der Niere, beschrieben. Das Mittel ist insbesondere zur Behandlung von SLE WHO Typ IV geeignet.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Interferon-β zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung des Lupus erythematodes.
Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) handelt es sich um eine generalisierte Autoimmunerkrankung von meist ungeklärter Ätiologie. Als Ursache wird derzeit eine genetische Prädisposition sowie andere auslösende Faktoren diskutiert. Diese Erkrankung geht prinzipiell mit der Bildung von zahlreichen Autoantikörpern, insbesondere antinukleärer Antikörper sowie entsprechenden Immunkomplexen einher. Sie kann nahezu alle Organsysteme befallen und tritt überwiegend bei Frauen zwischen dem 20. und dem 40. Lebensjahr auf. Prinzipiell kann sie jedoch in jedem beliebigen Lebensalter auftreten. Die häufigsten Befallsmuster der Organe sind Arthritiden, dermatologische Erscheinungen, Veränderungen des Blutbildes, Nephritis, Pleuritis, Perikarditis und Endokarditis sowie andere neurologische und psychische Störungen. Häufig verläuft die Erkrankung tödlich. Es hat sich gezeigt, daß eine Beteiligung der Nieren in der Regel den fatalsten Einfluß auf Morbidität und Mortalität der erkrankten Patienten zeigt. So lässt sich klinisch und laborchemisch bei etwa 50-70% der erkrankten SLE-Patienten eine Nierenerkrankung nachweisen. Histologisch sind sogar bei etwa 90% der SLE- Patienten renale Läsionen nachweisbar. Als wichtigstes und typisches Kennzeichen einer Lupus-Nephritis gilt die Ablagerung von Immunglobulinen in den Nierenglomeruli. Ein weiteres Merkmal ist eine Infiltration von T- Zellen und Makrophagen. Dabei sind in den interstitiellen zellulären Infiltraten sowohl CD4⁺ T-Zellen als auch CD8⁺ T-Zellen zu finden. In einer Reihe von pathophysiologischen Untersuchungen ist die Bedeutung der zellulären Immunantwort für die Auslösung und das Fortschreiten der Lupusnephritis bereits vielfach nachgewiesen worden (z. B. D. Wofsy et al., J. immunol. (134), 852-857, 1984). Dabei spielt bei der fortschreitenden Entzündung und Zerstörung der Niere vor allem die Zytokinproduktion von Makrophagen, T-Zellen und Nierenparenchymzellen eine wesentliche Rolle. Die durch die immunologischen Reaktionen bzw. Immunablagerungen tubulointerstitiellen Veränderungen sowie die Anzahl der niereninfiltrierenden Zellen können daher zur Bestimmung der Prognose herangezogen werden.
Da eine Nierenbeteiligung beim SLE sehr rasch progredient verläuft, ist eine sofortige medikamentöse Therapie notwendig, um einen Verlust der Nierenfunktion bzw. das Sterben eines Patienten zu verhindern.
Bislang werden zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes vor allem Glucocorticoide, nichtsteroidale Antiphlogistika sowie Immunsuppressiva eingesetzt. Es ist auch versucht worden, SLE mittels einer Plasmapherese zu therapieren. In besonders schweren Fällen werden üblicherweise Zytostatika wie beispielsweise Cyclophosphamid verabreicht. Die Nebenwirkungen und Komplikationen, die mit derartigen unspezifischen immunsuppressiven Therapien einhergehen, wie z. B. lebensbedrohliche Infektionen, sind für die häufig jungen Patienten besonders problematisch.
Die Erfindung hat zum Ziel, ein Mittel bereit zu stellen, mit dem auch schwere Fälle von SLE, insbesondere der Lupus-Nephritis therapiert werden können, und zwar vorzugsweise ohne schwere Nebenwirkungen zu erzeugen.
Dieses Ziel wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von Interferon-β (IFN-β) zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung und Vorbeugung von SLE sowie anderen immunologisch bedingten Nierenerkrankungen erreicht.
Erfindungsgemäß wurde nämlich überraschenderweise gefunden, daß die renale Zytokinexpression von Patienten mit diffus proliferierender Lupus-Nephritis deutlich erhöhte Werte von IFN-γ und IL-12 zeigt. Dabei korreliert die Konzentration dieser Zytokine mit der Krankheitsaktivität.
IFN-β selbst ist ein pleiotropes Zytokin und zeigt je nach dem in manchen Fällen eine immunstimulierende und in anderen Fällen eine immunsupprimierende Wirkung.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung von IFN-β ist es möglich, eine Vielzahl von mit SLE einhergehenden Erscheinungen wie beispielsweise eine Splenomegalie oder die zuvor beschriebene Immunglobulin-, insbesondere IgG-Ablagerung sowie die Leukozyteninfiltration der Niere zu verhindern. Prinzipiell ist es mit der erfindungsgemäßen Verwendung auch möglich, andere immunologisch bedingte Nierenerkrankungen, welche bislang nur unspezifisch immunsuppressiv behandelt werden konnten, nunmehr sinnvoll zu behandeln. Des weiteren können erfindungsgemäß Autoimmunerkrankungen wie exogenallergische Enzephalomyelitis und/oder kollageninduzierte Arthritis mittels IFN-β behandelt werden. Besonders bevorzugt ist jedoch die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung der diffus-proliferierenden Lupusnephritis, insbesonders der WHO-Types IV. Es ist jedoch erfindungsgemäß möglich, sämtliche Autoimmunerkrankungen, insbesondere sämtliche SLE-Erkrankungen zu behandlen, die mit einer Erhöhung der IFN-γ sowie der IL-12 Expression einhergehen.
Prinzipiell kann erfindungsgemäß IFN-β auf eine beliebige Weise appliziert werden. Prinzipiell ist es jedoch bevorzugt, einen über längere Zeit mehr oder weniger andauernden erhöhten Serumspiegel zu erzeugen, was vorzugsweise mittels subkutaner Applikation erfolgt. Dabei wird erfindungsgemäß IFN-β vorzugsweise zwischen 10-100 × 10³ IU/kg Körpergewicht verwendet. In einer üblichen Applikationsform wird diese Menge in zweitägigem Abstand (üblicherweise dreimal pro Woche) appliziert, wobei für die Behandlung am Menschen eine zu applizierende Menge von 5 × 10⁶-15 × 10⁶ IU IFN-β pro Woche, wobei 7-12 × 10⁶ und insbesondere 8-10 × 10⁶ IFN-β besonders bevorzugt sind.
In einer bevorzugten Applikationsform wird IFN-β in einer Retardformulierung zur verzögernden Freisetzung appliziert. Derartige Retardformulierung sind prinzipiell bekannt. Beispiele derartiger Retardformulierungen sind subkutan zu applizierende Einschlüsse des Wirkstoffes in biologisch abbaubare Kapseln oder geschlossen- oder auch offenzellige Strukturen, welche aus biologisch abbaubarem Material bestehen. Diese Materialien können mittels einer dickeren Nadel subkutan, beispielsweise in eine Bauchfalte mittels einer Spritze deponiert werden. Abbaubares biologisches Material sind beispielsweise Polymere aus Laktat und dessen Derivate, wie beispielsweise Catgut.
Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Anwendung des erfindungsgemäß hergestellten Mittels ist die Behandlung von SLE insbesondere der diffus-proliferierenden Glomerulonephritis vom WHO-Typ IV. Es wurde nämlich erfindungsgemäß gefunden, daß insbesonders Patienten dieses Types der aggressivsten Form der Lupusnephritis einen hohen Spiegel von IFN-γ und IL-12 sowohl intrarenal als auch systemisch zeigen. Erfindungsgemäß läßt sich somit auch der Verlauf der Behandlung dieser Erkrankung durch Bestimmung des Zytokinmusters im peripheren Blut kontrollieren. Die Erfindung betrifft somit auch die Verlaufskontrolle des SLE, insbesondere der Lupusnephritis und zwar vorzugsweise des WHO-Types IV durch Bestimmung von IFN-γ und IL-12 im peripheren Blut.
Obwohl das erfindungsgemäß hergestellte Mittel in vielen Fällen bereits alleine zur Therapie der zuvorgenannten Erkrankungen ausreicht, so hat es sich doch in vielen Fällen als zweckmäßig erwiesen, dies zusammen oder in zeitlich versetzter Form mit einem der bislang bekannten immunsuppressiven Mittel zu verabreichen. Bevorzugte immunsuppressive Mittel sind dabei steroidale sowie nicht-steroidale Antiphlogistika, und Cytostatika, wobei Cyclophosphamid besonders bevorzugt ist.
Die Erfindung soll im folgenden anhand eines Beispieles näher erläutert werden.

Beispiel

Es wurden MRL-Fas^lpr Mäuse verwendet, welche spontan ein Lupus-ähnliches Krankheitsbild mit Vaskulitis, Arthritis, diffus proliferierender Glomerulonephritis, zirkulierenden Autoantikörpern, und zwar insbesondere Anti-DNA und Anti-RNP sowie einer Lymphadenopathie und eine Splenomegalie entwickeln. Dabei läuft die Glomerulonephritis derart rapid und progredient ab, daß diese im Alter von 6 Monaten bereits zu einer Mortalität von 50% führt. Es wurden nun IFN-γ Rezeptor defiziente Mäuse mit den MRL-Fas^lpr Mäusen gekreuzt und auf diese Weise MRL-Fas^lpr Mäuse erhalten, welche keinen IFN-γ Rezeptor mehr aufweisen. Bei diesen Mäusen trat im Gegensatz zu den IFN-γ R-intakten MRL-Fas^lpr Mäusen bei keinem der IFN-γ R-defekten MRL-Fas^lpr Mäusen eine Proteinurie auf. Auch bei der immunhistologischen Aufarbeitung der Nieren zeigten die IFN-γ R-defizienten Mäuse eine deutlich reduzierte glomeruläre, tubuloinstitielle und perivasikuläre Zellinfiltration. Darüber hinaus wurde gefunden, daß eine Überexpression von IL-12 in der Niere von MRL- Fas^lpr Mäusen über einen IFN-γ abhängigen Mechanismus zu einer massiven Infiltration von CD4⁺ IFN-γ sezernierenden, proliferierenden T-Zellen führte. Es wurde jedoch auch gefunden, daß neben den lokalen Effekten auch systemische Wirkungen vorliegen. Es wurde an 25 MRL-Fas^lpr Mäusen eine Untersuchung zur prophylaktischen Behandlung der Lupusnephritis durchgeführt. Dabei wurden 25 junge MRL-Fas^lpr Mäuse verwendet, die noch keine Nierenerkrankung zeigten. 11 dieser Mäuse erhielten an 5 Tagen einer Woche eine PBS-Lösung und 14 Mäusen wurde rekombinante Maus-IFN-β-Lösung in einer Menge von 3 × 10³ iE verabreicht. Diese Vorgehensweise wurde alle 3 Wochen wiederholt, bis die Mäuse ein Alter von fünfeinhalb Monaten erreicht hatten. Hierbei zeigte sich, daß die 11 mit PBS behandelten Mäuse eine hochgradige Proteinurie mit einer fortgeschrittenen Nierenerkrankung entwickelten, wobei bis zum Untersuchungszeitpunkt 50% dieser Mäuse verstorben waren. Bei den mit IFN-β behandelten Mäusen zeigte sich eine deutlich verbesserte Nierenfunktion und lediglich eine Mortalität von 5-10%.
In einem zweiten Versuch wurde die therapeutische Wirkung dieser Behandlung untersucht. Dabei wurden 5 Monate alte MRL-Fas^lpr Mäuse, die bereits eine schwere Lupusnephritis entwickelt hatten, 30 Tage lang alle zwei Tage mit IFN-β oder PBS behandelt. Dabei verstarben bis zum 6. Monat 80% der MRL-Fas^lpr Mäuse in der PBS-Gruppe, wohingegen nur 25% in der mit IFN-β behandelten Gruppe verstarben. Dabei ergab die Behandlung mit IFN-β eine deutlich verbesserte Nierenfunktion bezüglich des Serumharnstoffes und eine verbesserte Histologie bezüglich der Infiltration von Leukozyten und der Ablagerung von IgG. Darüber hinaus zeigte sich, daß die IFN-β Behandlung auch eine Splenomegalie verhinderte.

Claims

1. Verwendung von Interferon-β zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von SLE.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Verbesserung der Nierenfunktion, der Glomerulonephritis, der Proteinurie, der Splenomegalie, der Enzephalomyelitis und der kollageninduzierten Arthritis, zur Verhinderung der Leukozyteninfiltrierung und der Verhinderung der IgG- Ablagerung in der Niere ist.

3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Behandlung von SLE WHO-Typ 4 ist.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprühce, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Behandlung in der Relapsphase eingesetzt wird.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur Verwendung von 5 bis 15 × 10⁶ IU IFN-β zur wöchentlichen Applikation.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur subkutanen Applikation hergerichtet wird.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als Retard- Formulierung zur verzögerten Freigabe von IFN-β hergerichtet wird.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zur gemeinsamen oder zeitlich versetzten Verabreichung mit einem immunsuppressiven Mittel hergerichtet wird.

9. Pharmazeutische Zubereitung, insbesondere zur Therapie der Lupusnephritis, umfassend IFN-β sowie ein immunsuppressives Mittel zur gleichzeitigen oder zeitlich versetzten Applikation.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das immunsuppressive Mittel Cyclophosphamid ist.