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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung biokompatibler
Strukturen sowie einen biokompatiblen Mikrochip.
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Die
Bioelektronik ist ein sich schnell entwickelndes Forschungsgebiet,
das Chemie, Biochemie und Physik verbindet. Ihr Ziel ist die Kommunikation
zwischen elektronischen Vorrichtungen und lebenden Zellen. Hauptmerkmal
eines bioelektronischen Bauteils ist die Immobilisierung eines Biomaterials
auf einem leitenden oder halbleitenden Träger und die Umwandlung von
biologischen Funktionen, die mit dem biologischen Material verbunden
sind, in elektronische Signale. Beispiele für mikroelektronische Bauteile,
mit denen biologische Funktionen beeinflusst und gesteuert werden
können,
sind Herzschrittmacher sowie Innenohr-Hörprothesen. Die Entwicklung
derartiger bioelektronischer Bauteile führt hin zu immer komplexeren
Systemen, in denen eine Vielzahl von Übertragungskanälen für den Informationsübergang
zwischen elektronischem Bauteil und den zu beeinflussenden Zellen
erforderlich sind. So befinden sich zum Beispiel Retina-Implantate
oder Geh-/Stehprothesen
in der Entwicklung. Dafür
ist es notwendig, Implantate zu entwickeln, die mit zahlreichen
Kontaktpunkten sowohl Nervengewebe in zeitlich versetzter Abfolge
stimulieren als auch eine Vielzahl von Nervensignalen räumlich und
zeitlich gut aufgelöst
erfassen können.
Hierbei scheiden allerdings metallische Elektroden, wie sie bei
Herzschrittmachern verwendet werden, meist aus, da diese als Fremdkörper erkannt
werden und so zu Abstoßungsreaktionen
führen.
Man versucht daher, den elektrischen Kontakt zwischen elektronischem
Bauteil und biologischem Gewebe mit Hilfe von Polymeren, wie zum
Beispiel Silikonen oder Polyurethan herzustellen. Dazu müssen die
Polymere allerdings elektrisch leitend und zusätzlich biokompatibel sein,
das heißt,
die Materialien dürfen
keine Abstoßungsreaktion
auslösen.
Um Nervenbahnen gezielt ankontaktieren zu können, ist eine Strukturierung
dieser Materialien oder der verwendeten Substrate, zum Beispiel
Minisiliziumplättchen
mit Abmessungen im Bereich von wenigen mm, notwendig. Die Größe der in
bzw. auf dem Substrat erzeugten Strukturen, wie Pyramiden oder Löcher, liegt
dabei in einem Bereich von 10 μm
bis ungefähr
70 μm. Das
kritischste Element in der Bioelektronik ist die Schnittstelle zwischen
Elektronik und biologischem Gewebe. Um einen geeigneten Kontakt
herzustellen, geht man bisher zum Beispiel in der Weise vor, dass
zunächst
ca. 25 μm
tiefe pyramidenförmige
Vertiefungen in einen Siliziumchip eingeätzt werden. Die Vertiefungen
werden anschließend
zunächst
mit leitfähigem
Silikon angefüllt
und anschließend
eine zweite Schicht aus nicht leitfähigem Silikon aufgetragen.
Die Polymeren werden anschließend
vernetzt und die strukturierte flexible Schicht dann vom Siliziumchip
abgezogen. Zu den auf der Oberfläche
der flexiblen Schicht entstandenen Siliziumnoppen wird schließlich über einzelne
Anschlussleitungen ein Kontakt hergestellt. Nach einem ähnlichen
Prinzip können
rechteckige Gruben mit winzigen Abmessungen aus Polyurethan hergestellt
werden, welche als Mikroküvetten
für die
Kultivierung von Nervenzellen fungieren können. Um einzelne Neuronen
gezielt an Mikrosysteme anschließen zu können, werden auf der Oberfläche des
Substrats unterstützende
Strukturen, wie zum Beispiel grabenähnliche Mikrostrukturen vorgesehen.
Ferner werden auf der Oberfläche
Haftvermittler aufgetragen, welche das Aufwachsen von Zellen auf
der Oberfläche
des Substrats erleichtern. In solchen Strukturen wachsen ausgesäte Zellen
zu netzartigen Gebilden heran und es bilden sich biohybride Systeme
in Form zellenbewachsener Mikrochips aus. Als Haftvermittler an
der Grenzfläche
kommen Materialien in Betracht, die das Zellwachstum fördern und
die Adhäsion
der Zellen unterstützen.
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Trotz
der zahlreichen Aktivitäten
auf dem Gebiet der Bioelektronik befindet sich dieses Gebiet noch
in einem experimentellen Stadium, so dass insbesondere im Bereich
der Schnittstelle zwischen elektronischem Bauteil und Zellen erhebliche
Fortschritte erforderlich sind, um dieses Gebiet für eine medizinische
Anwendung in der Praxis zugänglich
zu machen.
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Aufgabe
der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung biokompatibler
Strukturen zur Verfügung zu
stellen, welches einfach durchzuführen ist und die Herstellung
einer Kontaktmatrix mit vielen Kontaktpunkten ermöglicht.
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Die
Aufgabe wird gelöst
mit einem Verfahren zur Herstellung biokompatibler Strukturen, wobei
ein chemisch verstärkter
Fotoresist, der ein Polymer enthält,
welches Ankergruppen für
die Anknüpfung
einer biokompatiblen Verbindung umfasst, auf einem Substrat aufgetragen
und strukturiert wird, so dass ein strukturierter Resist erhalten
wird, und der strukturierte Resist mit einer biokompatiblen Verbindung
behandelt wird, so dass die biokompatible Verbindung an die Ankergruppen
des Polymers koordiniert wird.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
nutzt eine Technik, wie sie bei der lithographischen Strukturierung von
Halbleiterchips verwendet wird. Diese Technik ist sehr weit entwickelt,
und es lassen sich mit ihrer Hilfe Strukturen bis hinab in den Bereich
von weniger als 100 nm erzeugen. Für bioelektronische Anwendungen werden,
wie bereits oben erwähnt,
Strukturen mit Abmessungen im Bereich von ca. 25 μm benötigt. Strukturen in
diesen Abmessungen lassen sich daher mit den bekannten Fotoresists
und Abbildungstechniken ohne weiteres darstellen. Das im Fotoresist
verwendete Polymer muss lediglich Ankergruppen aufweisen, welche
die nachträgliche
Anbindung biokompatibler Substanzen ermöglicht. Eine nachträgliche Modifikation
von Fotoresists ist bereits aus der Strukturierung von Halblei tern
bekannt. Bei diesem Verfahren werden die auf einem Substrat erzeugten
Resiststrukturen nachträglich
durch Anknüpfung
von Aufweitungsreagentien auf geweitet, um auf diese Weise Strukturen
herstellen zu können,
deren Abmessungen unterhalb der Auflösungsgrenze der zur Belichtung
verwendeten optischen Apparaturen liegen. Derartige Resists und
Aufweitungsverfahren werden beispielsweise in der
EP 0395 917 B1 und der
US 5,234,793 A beschrieben
(CARL: Chemical Amplification of Resist Lines).
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Für die Herstellung
der biokompatiblen Strukturen können
an sich alle chemisch verstärkten
Fotoresists wie auch alle bekannten Strukturierungsverfahren eingesetzt
werden. Erforderlich ist lediglich, dass am strukturierten Resist
noch Gruppen vorhanden sind, welche die Anknüpfung einer biokompatiblen
Verbindung ermöglichen.
Es können
sowohl positive wie auch negative chemisch verstärkte Fotoresists verwendet
werden. Bei den positiven chemisch verstärkten Resists werden im Entwicklungsschritt
die belichteten Abschnitte des Fotoresists mit einer Entwicklungslösung entfernt,
während
die unbelichteten Bereiche als Stege auf dem Substrat verbleiben.
Dies wird dadurch erreicht, dass durch die Belichtung ein Katalysator
freigesetzt wird, welcher das Polymer des Fotoresists in seiner
chemischen Natur so verändert,
dass eine deutliche Differenzierung zwischen belichteten und unbelichteten
Bereichen erreicht wird. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht
werden, dass Gruppen am Polymer abgespalten werden, wodurch sich
die Polarität
des Polymers deutlich erhöht,
so dass es in wässrigen
Entwicklern löslich
wird. Es können
auch negativ strukturierbare Resists verwendet werden, bei denen
die belichteten Bereiche auf dem Substrat als Stege verbleiben,
während
die unbelichteten Bereiche mit einem wässrigen Entwickler entfernt
werden. Die chemische Differenzierung zwischen unbelichteten und
belichteten Abschnitten wird dabei meist in der Weise durchgeführt, dass
durch die Belichtung ein Katalysator freigesetzt wird, welcher bei spielsweise
eine Vernetzung des Polymers des Fotoresists be wirkt, wodurch dieses
in wässrigen
Entwicklern unlöslich
wird. Im Entwicklungsschritt werden dann die unbelichteten Bereiche,
die meist Verbindungen mit hoher Polarität aufweisen, mit einem wässrigen
Entwickler entfernt. Es können
auch modifizierte Verfahren angewendet werden, die auf den oben
erwähnten
positiven und negativen chemisch verstärkten Fotoresistsystemen beruhen.
Ein derartiges Verfahren ist beispielsweise in der
US 4,491,628 beschrieben. Dabei wird
die auf einem Substrat aufgetragene Schicht eines positiven Fotoresists
zunächst
belichtet, wobei aus einem Fotosäurebildner
eine Säure
freigesetzt wird. Im anschließenden Verstärkungsschritt
werden durch Tempern in den belichteten Bereichen säurelabile
Gruppen vom Polymer abgespalten, so dass dieses nun in einer polaren
Form vorliegt. Im Unterschied zum oben beschriebenen positiven Entwicklungsverfahren
wird nun nicht mit einem polaren wässrigen Entwickler entwickelt,
sondern es wird für
die Entwicklung ein unpolares Lösungsmittel
verwendet. Dadurch werden nur die unbelichteten Bereiche vom Substrat
abgelöst,
in denen das Polymer seine ursprüngliche
unpolare Form beibehalten hat. Da die polaren Anteile des Resists,
in denen durch die Belichtung polare Gruppen erzeugt wurden, beispielsweise
Carbonsäuregruppen,
in unpolaren Lösungsmitteln
unlöslich
sind, verbleiben diese als Stege auf dem Substrat.
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Für die Herstellung
eines strukturierten Resists kann auch in Verfahren angewandt werden,
wie es beispielsweise in der WO 01/42860 A1 beschrieben ist. Dabei
enthält
der Fotoresist eine Fotobase wie auch eine Thermosäure. Bei
der Belichtung des Fotoresists wird in den belichteten Bereichen
eine Base freigesetzt. Wird der Fotoresist anschließend erwärmt, so
wird aus dem Thermosäurebildner
eine Säure
freigesetzt. In den belichteten Bereichen wird die Säure durch
die zuvor freigesetzte Base neutralisiert und steht daher nicht
mehr als Katalysator zur Verfügung.
In den unbelichteten Bereichen katalysiert die Säure die Abspaltung säurelabiler Gruppen
aus dem Polymer. Das Polymer wird daher in den unbelichteten Bereichen
von seiner unpolaren Form in eine polare Form überführt. Im anschließenden Entwicklerschritt
können
daher die unbelichteten Bereiche mit einem wässrig-alkalischen Entwickler
selektiv vom Substrat abgelöst
werden, während
die belichteten Bereiche als Stege auf dem Substrat verbleiben.
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Bei
allen diesen Verfahren ist es wesentlich, dass nach der Strukturierung
des Fotoresists noch Gruppen für
die Anbindung der biokompatiblen Verbindung zur Verfügung stehen.
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Bevorzugt
wird für
die Strukturierung des Fotoresists jedoch ein Verfahren. eingesetzt,
wie es in der
EP 0
395 917 B1 beschrieben ist. Es wird ein positiver Fotoresist
verwendet, an welchem nach dem Belichten, Verstärken und Entwickeln in einem
weiteren Schritt die biokompatible Verbindung angeknüpft wird.
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Das
Verfahren umfasst in dieser Ausführungsform
die folgenden Schritte:
Aufbringen eines chemisch verstärkten Fotoresists
auf ein Substrat, wobei der Fotoresist die folgenden Komponenten
enthält:
ein
Polymer, welches säurelabile
Gruppen umfasst, die nach ihrer Abspaltung eine polare Gruppe freisetzen, wodurch
die Löslichkeit
des Polymers in wässrig-alkalischen
Entwicklern erhöht
wird, das weiter Ankergruppen für
die Anknüpfung
einer biokompatiblen Verbindung aufweist, wobei die Ankergruppen
auch in geschützter Form
vorliegen können;
einen
Fotosäurebildner;
ein
Lösungsmittel;
Trocknen
des Fotoresists, wobei ein Fotoresistfilm erhalten wird;
abschnittsweises
Belichten des Fotoresistfilms;
Tempern des belichteten Fotoresistfilms,
wobei in den belichteten Abschnitten die säurelabilen Gruppen vom Polymer
abgespalten werden;
Entwickeln des belichteten und getemperten
Fotoresistfilms mit einer wässrig-alkalischen
Entwicklerlösung, wobei
die belichteten Abschnitte des Fotoresistfilms vom Substrat abgelöst werden
und ein strukturierter Resist erhalten wird;
Freisetzen der
Ankergruppen sofern die Ankergruppen in geschützter Form vorliegen,
Aufbringen
einer Lösung
einer biokompatiblen Verbindung, wobei die biokompatible Verbindung
an die Ankergruppen des Polymers koordiniert wird;
Entfernen überschüssiger Lösung der
biokompatiblen Verbindung.
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Als
Polymer können
für den
Fotoresist solche Polymere eingesetzt werden, welche nach der Entwicklung
noch eine Gruppe aufweisen, an welche die biokompatible Verbindung
koordinieren kann. Die Polymere müssen ausreichende Filmbildungseigenschaften
aufweisen, um einen gleichmäßigen Film
des Fotoresists auf dem Substrat erzeugen zu können. Es können alle Polymere eingesetzt
werden, die in der Polymerkette oder seitenständig säurelabile Gruppen mit geringer
Alkalilöslichkeit
besitzen, welche durch katalytische Einwirkung von Säure und
gegebenenfalls einer gleichzeitigen Temperaturbehandlung (Kontrastierung)
polare Gruppen, zum Beispiel saure Gruppen, am Polymer erzeugen.
Als säurelabile
Gruppen kommen zum Bei spiel in Betracht: tert.-Alkylester-, tert.-Butoxycarbonyloxy-,
Tetrahydrofuranyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, tert.-Butylether-, Lacton-
oder Acetalgruppen. Tert.-Butylestergruppen
sind besonders bevorzugt.
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Das
filmbildende Polymer kann daher durch Polymerisation oder Copolymerisation
entsprechender Monomere erhalten werden. Als Monomere sind beispielsweise
Acrylate, Methacrylate, Maleinsäuremono- und
-diester, Itaconsäuremono-
und -diester, Norbornencarbonsäureester
oder auch Norbonendicarbonsäuremono- und -diester geeignet.
Entsprechende Wiederholungseinheiten des Polymers sind im Weiteren
dargestellt. Y steht dabei für
einen durch Säure
abspaltbaren Rest, wie er beispielsweise in einer der oben genannten
säurelabilen
Gruppen enthalten ist und nach dessen Abspaltung die polare Gruppe,
beispielsweise eine Carboxyl- oder eine Hydroxylgruppe freigesetzt
wird, und R
1 für einen nicht säurelabilen
Rest, beispielsweise für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Ferner bezeichnet
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10.
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Die
Abspaltung des säurelabilen
Restes aus der säurelabilen
Gruppe unter Freisetzung der polaren Gruppe ist im Folgenden beispielhaft
an zwei bevorzugten Wiederholungseinheiten dargestellt. Im ersten
Beispiel umfasst die Wiederholungseinheit eine tert.-Butylestergruppe,
aus der unter Einwirkung von Säure
eine Carboxylgruppe freigesetzt wird.
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Im
zweiten Beispiel umfasst die säurelabile
Gruppe einen tert.-Butoxycarbonyloxyrest. Unter Einwirkung von Säure wird
als polare Gruppe daher eine saure Hydroxylgruppe freigesetzt.
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Diese
Monomeren können
mit weiteren Monomeren copolymerisiert werden. Ein geeignetes Monomer ist
beispielsweise Styrol. Neben den genannten Monomeren können auch
andere für
die Herstellung von in Fotoresists enthaltenen Polymeren übliche Monomere
verwendet werden. Beispielsweise können cycloaliphatische Gruppen
durch Copolymerisation von Norbornen und Norbornenderivaten eingeführt werden.
Siliziumhaltige Gruppen lassen sich durch Copolymerisation von Trialkylallylsilanen
einführen.
Die genaue Zusammensetzung des Polymeren hängt von den Eigenschaften ab,
die für
die weitere Prozessierung gefordert werden. Wird der Fotoresist
zum Beispiel auch zum Ätzen
des Substrats verwendet, so muss dieser eine ausreichende Ätzresistenz
aufweisen. Dies wird erreicht, indem in das Polymer siliziumhaltige
Gruppen, aromatische Gruppen oder alicyclische Gruppen eingeführt werden.
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Als
Fotosäurebildner
können
die für
Fotoresists üblichen
Fotorsäurebildner
eingesetzt werden. Bevorzugt werden Oniumverbindungen verwendet,
wie sie beispielsweise in der
EP 0 955 562 A1 beschrieben sind.
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Als
Lösungsmittel
des Resists kann zum Beispiel Methoxypropylacetat, Cyclopentanon,
Cyclohexanon, γ-Butyrolacton,
Ethyllactat, Diethylenglykoldimethylether oder ein Gemisch aus wenigstens
zwei dieser Verbindungen verwendet werden. Allgemein können aber
alle gängigen
Lösungsmittel
oder deren Gemische verwendet werden, die in der Lage sind, die
Resistkomponenten in einer klaren, homogenen und lagerstabilen Lösung aufzunehmen,
die bei der Beschichtung des Substrates eine gute Schichtqualität gewährleisten.
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Der
Fotoresist wird mit gängigen
Verfahren auf dem Substrat aufgetragen, zum Beispiel durch Aufschleudern,
Aufsprühen
oder Tauchverfahren. Anschließend
wird das Lösungsmittel
mit gängigen
Verfahren entfernt. Dazu wird im Allgemeinen das Substrat mit dem
Resistfilm erwärmt.
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Anschließend erfolgt
ein Belichten des Resistfilms, wozu ebenfalls die gängigen Verfahren
angewandt werden können.
Die Belichtung kann beispielsweise mittels einer Fotomaske erfolgen
oder auch durch direkte Belichtung mit fokussierten Elektronen oder
Ionen. Bevorzugt weist die Belichtungsstrahlung eine Wellenlänge im Bereich
von 10 bis 400 nm auf. Da für
die biokompatiblen Strukturen keine besonders hohe Auflösung gefordert
ist, wird üblicherweise
Licht einer Wellenlänge
von 365 nm, 248 nm oder 193 nm verwendet, wie es auch bei der Herstellung
von Mikrochips verwendet wird. In den belichteten Bereichen wird
aus dem Fotosäurebildner
eine Säure
freigesetzt und es entsteht ein latentes Bild der gewünschten
Struktur. Nach dem Belichten des Resistfilms erfolgt ein Kontrastierungsschritt,
in dem das latente Bild verstärkt
und in das Polymer des Fotoresists eingeprägt wird, so dass der Fotoresist
nun ein chemisches Profil aufweist. Dazu wird das Substrat mit dem
belichteten Resistfilm erhitzt, im Allgemeinen auf Temperaturen
von 80 bis 200°C.
Beim Tempern werden unter dem katalytischen Einfluss der Säure die
säurelabilen
Gruppen am Polymer gespalten und polare Gruppen freigesetzt. Das
Polymer weist nun eine hohe Polarität und damit eine Löslichkeit
in polaren Lösungsmitteln
auf. Die belichteten Bereiche können
daher mit einer wässrig-alkalischen
Entwicklerlösung
abgelöst werden.
Als Entwicklerlösung
kann beispielsweise eine 2,38 %-ige Lösung aus Tetramethylammoniumhydroxid
in Wasser verwendet werden. Nach der Entwicklung wird ein strukturierter
Resist erhalten, welcher Strukturelemente aufweist, auf die später die
Zellen aufwachsen sollen. Um die biokompatible Verbindung in den strukturierten
Fotoresist einführen
zu können,
muss das Polymer entsprechende Ankergruppen für die Anknüpfung einer biokompatiblen
Verbindung aufweisen. Dazu kann in der Weise vorgegangen werden,
dass der strukturierte Fotoresist, welcher noch säurelabile
Gruppen umfasst, flutbelichtet wird. Dabei wird in den zuvor unbelichteten
Bereichen nun ebenfalls eine Säure
freigesetzt.
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Unter
Erwärmen
werden nun ebenfalls die säurelabilen
Gruppen abgespalten und polare Gruppen, zum Beispiel Carboxylgruppen
oder saure alkoholische Gruppen, wie zum Beispiel saure phenolische
Hydroxylgruppen, freigesetzt. Diese können dann als Ankergruppen
für die
Koordination der biokompatiblen Verbindung verwendet werden. Es
ist auch möglich,
im Fotoresist zusätzlich
einen Thermosäurebildner
vorzusehen. Der strukturierte Fotoresist kann dann erhitzt werden,
wobei die Säure
freigesetzt wird und ebenfalls die Abspaltung der säurelabilen
Gruppen bewirkt wird.
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Nach
der Freisetzung der Ankergruppen durch die Abspaltung der säurelabilen
Gruppen wird eine Lösung
der biokompatiblen Verbindung auf den strukturierten Resist aufgetragen.
Das Lösungsmittel
ist dabei so ausgewählt,
dass der strukturierte Resist nicht vom Substrat abgelöst wird
und gleichzeitig die biokompatible Verbindung vom Lösungsmittel
in Form einer Lösung
oder einer Emulsion aufgenommen wird. Geeignet sind z.B. gepufferte
wässrige
Lösungen.
Die biokompatible Verbindung, welche eine geeignete Koordinationsgruppe
aufweist, koordiniert nun an die Ankergruppen des Polymers. Dies
muss nicht notwendigerweise unter Ausbildung einer kovalenten Bindung
erfolgen. Die Koordination der biokompatiblen Verbindung an die
Ankergruppe des Polymers kann auch unter Salzbildung erfolgen, indem
beispielsweise die Ankergruppen am Polymer durch Carboxylgruppen
und die koordinative Gruppe an der biokompatiblen Verbindung durch
eine Aminogruppe gebildet wird. Es ist auch einen Koordination durch
Dipol-Dipol-Wechselwirkungen
möglich,
sofern eine ausreichend starke Fixierung der biokompatiblen Verbindung
im Fotoresist erfolgt. Eine solche Koordination der biokompatiblen
Verbindung an die Ankergruppe des Polymers durch nicht-kovalente
Bindungen hat den Vorteil, dass die Bindung reversibel ist. Werden
beispielsweise Wachstumsfaktoren als biokompatible Verbindung auf
den strukturierten Resist gegeben, so können diese von den Zellen aufgenommen
werden und so das Zellwachstum beeinflusst werden.
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In
einigen Fällen
kann es bevorzugt sein, dass die biokompatible Verbindung durch
eine kovalente Bindung an das Polymer des Fotoresists gebunden wird.
Die Ausbildung einer kovalenten Bindung kann in einem nachgeschalteten
Schritt erfolgen, indem der Fotoresist erwärmt wird und beispielsweise
aus einem Ammoniumcarboxylat unter Wasserabspaltung eine Amidbindung
ausgebildet wird.
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Die
Koordination der biokompatiblen Verbindung unter Ausbildung einer
kovalenten Bindung kann auch durch eine Reaktion mit geeigneten
Gruppen des Polymers erfolgen. Dazu sind die Ankergruppen für die Anbindung
der biokompatiblen Verbindung im Polymer als Reaktivankergruppe
ausgebildet. Unter einer Reaktivankergruppe wird eine Ankergruppe
im Polymer verstanden, an welche die biokompatible Verbindung unter Ausbildung
einer kovalenten Bindung koordiniert wird. Die Reaktivankergruppen
weisen eine ausreichende Reaktivität auf, um innerhalb hinreichend
kurzer Reaktionszeiten eine chemische Bindung zur biokompatiblen Verbindung
ausbilden zu können.
Geeignete Gruppen sind beispielsweise Carbonsäureanhydride, Epoxide, Isocyanate,
Glycidylether, Amine, Alkylhalogenide, Thiole und Acylhalogenide.
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Insbesondere
bevorzugt umfasst das Polymer als Reaktivankergruppen Carbonsäureanhydridgruppen.
Diese können
in das Polymer eingeführt
werden, indem beispielsweise Maleinsäureanhydrid, Itaconsäureanhydrid,
Methacrylsäureanhydrid,
Cyclohexendicarbonsäureanhydrid
oder Norbornendicarbonsäureanhydrid
bei der Herstellung des Polymers copolymerisiert werden. Beispielhafte
Wiederholungseinheiten des Polymers, welche eine Dicarbonsäureanhydridfunktion
aufweisen, sind im Folgenden dargestellt:
R
2 steht dabei bevorzugt für Wasserstoff oder für einen
beliebigen anderen Rest, insbesondere für einen Alkylrest mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen. Die Reste R
2 können dabei
unabhängig
voneinander die genannte Bedeutung aufweisen.
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Wie
bereits erwähnt,
muss die biokompatible Verbindung für die Koordination an eine
Ankergruppe des Polymeren eine geeignete Koordinationsgruppe aufweisen.
Besonders bevorzugt umfasst die biokompatible Verbindung eine Aminogruppe
und/oder eine Hydroxylgruppe, über
welche die biokompatible Verbindung an die Ankergruppe des Polymers
koordiniert wird. Die Koordination kann dabei über eine einzelne Gruppe oder
auch über
mehrere Gruppen erfolgen. Die Koordination erfolgt beispielsweise
durch die Reaktion der Aminogruppe mit einem Carbonsäureanhydrid
unter Ausbildung einer Amidbindung oder einer Imidogruppe. Wird eine
Hydroxylgruppe der biokompatiblen Verbindung für die Koordination verwendet,
wird entsprechend eine Estergruppe ausgebildet. Derartige Bindungen
können
von Zellen enzymatisch gespalten werden, so dass die biokompatible
Verbindung während
des Aufwachsens der Zelle von dieser wieder vom Resist abgespalten werden
kann.
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Als
biokompatible Verbindung können
an sich alle Verbindungen verwendet werden, welche ein Aufwachsen
von Zellen auf die aus dem Fotoresist erzeugten Strukturen erleichtern.
Diese Verbindungen können zum
Teil hochmolekulare biologische Verbindungen sein. In einer bevorzugten
Ausführungsform
umfasst die biokompatible Verbindung einen Spacer, welcher die Aminogruppe
oder die Hydroxylgruppe für
die Koordination der biokompatiblen Verbindung an die Ankergruppe
des Polymers trägt.
Dies erleichtert eine Anbindung von hochmolekularen Verbindungen
an das Polymer, da die sterische Hinderung verringert wird. Außerdem verbessert
sich die Wirkung der biokompatiblen Verbindung, wenn diese über einen
Spacer von der Oberfläche
des strukturierten Resists beabstandet ist. Techniken für die Immobilisierung
hochmolekularer Verbindungen auf Oberflächen sind beispielsweise aus
der Immobilisierung von Antigenen auf hochmolekularen Proteinen
bekannt. Entsprechende Techniken können auch für die Koordination der biokompatiblen
Verbindung an die Ankergruppen des Polymeren verwendet werden.
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Als
biokompatible Verbindung wird vorzugsweise eine Aminosäure oder
ein Peptid verwendet. Diese Verbindung enthalten bereits Gruppen,
z.B. Aminogruppen, welche für
die Koordination der biokompatiblen Verbindung an das Polymer des
Resists verwendet werden können.
Als Peptide können
beispielsweise Wachstumsfaktoren verwendet werden. Die Aminosäure oder
das Peptid kann auch wiederum als Koordinationsstelle verwendet
werden, an die entsprechende wachstumsfördernde Faktoren reversibel
gebunden werden. Beim Aufwachsen der Zellen werden diese Faktoren
dann von der Oberfläche
des strukturierten Resists abgelöst
und von den Zellen aufgenommen.
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Gemäß einer
weiteren vorteilhaften Ausführungsform
ist die biokompatible Verbindung ein oligomeres oder polymeres Urethan.
Urethane können
von Zellen enzymatisch gespalten werden. Derartige Verbindungen fördern daher
das Wachstum von Zellen.
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Als
Substrat können
an sich alle Materialien verwendet werden, welche mit dem Aufwachsen
von Zellen verträglich
sind. So können
beispielsweise polymere Materialien verwendet werden oder auch Halbleiter, wie
zum Beispiel Silizium. Da der strukturierte Resist für eine Informationsübertragung
zwischen Mikroelektronik und Zellen eingesetzt werden soll, beispielsweise
durch eine Übertragung
elektrischer Signale, ist das Substrat vorzugsweise ein Mikrochip.
Dieser kann entsprechende mikroelektronische Schaltungen umfassen.
Die Erfindung umfasst daher auch einen biokompatiblen Mikrochips,
umfassend:
ein Substrat, welches mikroelektronische Schaltungen
umfasst, sowie einen auf dem Substrat angeordneten strukturierten
Resist, welcher ein Polymer enthält,
das Ankergruppen aufweist, an die eine biokompatible Verbindung
koordiniert ist.
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Die
Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, das auf lithographischen
Verfahren beruht, die bei der Herstellung von Mikrochips bereits
seit langem industriell eingesetzt werden. Zur Durchführung dieser
Techniken hat sich daher ein großes Wissen angesammelt. Strukturen
in den für
bioelektronische Anwendungen erforderlichen Dimensionen lassen sich
mit diesen Verfahren ohne weiteres herstellen. Der strukturierte
Resist verbleibt auf dem Substrat und wird nach einer entsprechenden
Konditionierung durch eine biokompatible Verbindung mit Zellen bewachsen.
