DE10127544A1 - Verwendung von Chlorinderivaten der Formel I für die Therapie von Tumorerkrankungen unter Nutzung des photodynamischen Effektes - Google Patents

Verwendung von Chlorinderivaten der Formel I für die Therapie von Tumorerkrankungen unter Nutzung des photodynamischen Effektes

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion von Tumorzellen im Organismus durch photoinduzierten Zelltod unter Nutzung des photodynamischen Effektes.

Description

Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine nicht-invasive Behandlungsmethode, die zur Therapie von Tumoren, Hauterkrankungen, viralen oder bakteriellen Infekten und in letzter Zeit auch zur Behandlung der altersbedingten Macula-Degeneration eingesetzt wird. Entscheidend für einen erfolgreichen Einsatz der PDT ist die Kombination von drei Faktoren: 1) das Vorhandensein eines Photosensibilisators, 2) dessem Anregung durch Licht einer geeigneten Wellenlänge und 3) die Gegenwart von molekularem Sauerstoff.
Durch Lichtanregung geht der Photosensibilisator in einen Singulettanregungszustand über. Aus diesem Singulettanregungszustand erfolgt ein Übergang in den Triplettzustand des Photosensibilisators. Dieser Triplettzustand kann verschiedene Folgereaktionen eingehen, u. a. mit molekularem Sauerstoff, wobei Singulettsauerstoff gebildet wird, welcher ein starkes Cytotoxin darstellt. Singulettsauerstoff ist eine hochreaktive Form des Sauerstoffs, die mit zahlreichen Biomolekülen reagieren kann.
Zahlreiche Photosensibilisatoren wurden in der Vergangenheit auf ihre Phototoxizität untersucht und einzelne auch bereits erfolgreich eingesetzt, u. a. z. B. Photofrin® und Visudyne®.
Die klinischen Erfahrungen mit Porphyrinderivaten als Photosensibilisatoren sind in der Mehrzahl nicht zufriedenstellend. Porphyrinderivate werden nur sehr langsam vom Organismus metabolisiert und ausgeschieden, was eine langanhaltende Photosensibilisierung der Haut mit sich bringt, mit der Folge, dass die Patienten für lange Zeit vor Sonnenlicht geschützt werden müssen.
Zusätzlich ist der auf Porphyrin-Basis entwickelte Photosensibilisator Photofrin® ein Gemisch zahlreicher verschiedener Verbindungen, die ganz unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen.
Ein weiterer genereller Nachteil der Porphyrine ist die nur geringe Absorptionsintensität der längstwelligen Q-Bande ihres Absorptionsspektrums.
Bessere Erfahrungen hat man mit Einzelsubstanzen definierter Struktur auf Chlorin-Basis gemacht. Diese Chlorin-Derivate, die formal als reduzierte Porphyrine aufgefasst werden können, leiten sich überwiegend von nativen Chlorinen (Chlorophyll, Bakteriochlorophyll) ab. Alternativ können Chlorine auch durch chemische Modifikation von Porphyrinen synthetisiert werden, Beispiele sind die Klasse der Benzochlorine und die Klasse der reduzierten Tetraarylporphyrine, letztere mit der Verbindung m-Tetrahydroxyphenylchlorin als bekanntem und auch klinisch getestetem Vertreter.
Ein wesentlicher Nachteil des m-Tetrahydroxyphenylchlorins ist seine Empfindlichkeit gegen Oxidation unter physiologischen Bedingungen, d. h. die Verbindung wird leicht wieder zum entsprechenden Porphyrin oxidiert.
Demgegenüber sind die in Formel I wiedergegebenen Verbindungen gegenüber Oxidation weitgehend stabil, zusätzlich enthalten sie mit der Carbonylgruppe in einer β-Position des Tetrapyrrolsystems eine Gruppe, die einen weiteren bathochromen Shift und eine Intensivierung der längstwelligen Q-Bandenabsorption bewirkt.
Bei der photodynamischen Tumortherapie treten hauptsächlich zwei Wirkmechanismen auf: 1) Zerstörung der Zellmembran mit Absterben der Zelle und daraus resultierender Immunantwort des Organismus. 2) Freisetzung von Cytochrom c aus verschiedenen Zellorganellen (je nach Akkumulationsort des Farbstoffes) und daraus resultierende Apoptose ohne Immunantwort des Organismus.
Das Hauptinteresse der bisherigen PDT bestand im ersten Mechanismus, um die Immunabwehr des Körpers in die Vernichtung und Beseitigung der Krebszellen mit einzubeziehen.
Zur Reduktion der Nebenwirkungen ist eine hohe Selektivität des Wirkstoffes anzustreben. Um diese zu erreichen, wurden in der Vergangenheit verschiedene Möglichkeiten für die Tumortherapie vorgeschlagen: 1. Substitution der Randgruppen, um eine höhere Affinität zum Zielgewebe zu erhalten, 2. Einbettung in/Ankopplung an molekulare Transportsysteme (z. B. Mizellen, Liposomen, LDL, MAK etc.).
Aufgabe der Erfindung ist es, eine verträgliche, nicht-invasive Reduktion der Tumorzellen zu bewirken, die auf natürliche Prozesse im Körper zurückgreift und daher den Organismus weniger belastet. Die langsame, kontinuierliche und vor allem homogene Wirkung der Photosensibilisierung bei der Zerstörung von Tumorzellen ermöglicht es dem umliegenden Gewebe, sich perfekt anzupassen und somit ein optimales Behandlungsergebnis zu erzielen.
Dabei sollen zell- oder gewebespezifische Erkennungsstellen bzw. eine vom restlichen Gewebe abweichende Pharmakokinetik zur Akkumulierung von Photosensibilisatoren mit oder ohne Carrier- System im Tumorgewebe genutzt werden.
Außerdem kann mit einer geringeren Dosierung über längere Zeiträume der Selbstheilung des Organismus mehr Zeit eingeräumt werden.
Diese Behandlung ist auch als begleitende Maßnahme zu chirurgischen Eingriffen oder in Kombination mit anderen klassischen Tumortherapien, wie z. B. der Chemo- oder Radiotherapie sinnvoll.
In Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Tumorgewebes kommen verschiedene Applikationsformen in Frage:
  • - intravenöse Injektion
  • - orale Applikation
  • - subkutane Injektion
  • - topische Applikation
Die beiden ersten Formen kommen für eine globale Wirkung in Frage und erfordern hochselektive Wirkstoffe (z. B. durch den Einsatz von Antikörpern/Fragmenten) um eine Sensibilisierung anderer Gewebe zu verhindern (nach Ablauf der Clearing-Zeit, d. h. Ausscheidung nicht gekoppelter Wirkstoffe). Eine lokale Wirkung ist hier durch gezielte Belichtung zu erreichen.
Die beiden letzteren Formen kommen für den lokalen Einsatz in Frage. In diesen Fällen sind die Anforderungen an die Selektivität der Sensibilisatoren wesentlich geringer, da die Verteilung des Farbstoffes maßgeblich durch Diffusion erfolgt.
Darüber hinaus kann der photosensibilisierende Effekt unter Nutzung der o. g. Verbindungen zur kosmetischen Behandlung von z. B. Tätowierungen und Feuermalen oder anderen Pigmentstörungen genutzt werden.
Die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Methode soll mit nachfolgendem Beispiel zur prinzipiellen Durchführbarkeit belegt werden.
In der Formel I.: bedeuten: M = 2 Wasserstoffe oder ein Metall; R1, R2, R3 und R4: unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, wobei Alkyl- und Aryl-Gruppen ihrerseits substituiert sein können mit vorzugsweise (aber nicht ausschließlich): Alkoxy, Hydroxy, Amino, Carboxyl; R5: Alkyl der Länge C1 bis C7.

Claims (10)

1. Verfahren zur nicht-invasiven Reduktion von Tumorzellen im menschlichen Organismus unter Verwendung von Chlorinen der Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß der photodynamische Effekt bei Belichtung von Photosensibilisator-Molekülen in, an oder in der Nähe der zu zerstörenden Zellen direkt oder indirekt zu deren Absterben führt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Anwendung hauptsächlich medizinisch indiziert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Anwendung hauptsächlich kosmetischen Zwecken dient.
4. Verfahren nach Anspruch 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren Akkumulierung im Zielgewebe die Photosensibilisator-Moleküle substituiert werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1-4, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren Akkumulierung im Zielgewebe Carrier-Systeme verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1-5, gekennzeichnet dadurch, daß als Lichtquelle hauptsächlich natürliches Licht verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1-5, gekennzeichnet dadurch, daß als Lichtquelle hauptsächlich künstliches Licht einschließlich Laserlicht verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1-7, gekennzeichnet dadurch, daß die Belichtung und/oder Wirkstoff-Applikation mehrfach und kombiniert erfolgen kann.
9. Verfahren nach Anspruch 1-8, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung mit chirurgischen Eingriffen kombiniert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1-9, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung mit anderen klassischen Methoden der Tumortherapie kombiniert wird.
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