DE10127544A1 - Verwendung von Chlorinderivaten der Formel I für die Therapie von Tumorerkrankungen unter Nutzung des photodynamischen Effektes - Google Patents
Verwendung von Chlorinderivaten der Formel I für die Therapie von Tumorerkrankungen unter Nutzung des photodynamischen EffektesInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion von Tumorzellen im Organismus durch photoinduzierten Zelltod unter Nutzung des photodynamischen Effektes.
Description
Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine nicht-invasive Behandlungsmethode, die zur
Therapie von Tumoren, Hauterkrankungen, viralen oder bakteriellen Infekten und in letzter Zeit
auch zur Behandlung der altersbedingten Macula-Degeneration eingesetzt wird. Entscheidend für
einen erfolgreichen Einsatz der PDT ist die Kombination von drei Faktoren: 1) das Vorhandensein
eines Photosensibilisators, 2) dessem Anregung durch Licht einer geeigneten Wellenlänge und 3) die
Gegenwart von molekularem Sauerstoff.
Durch Lichtanregung geht der Photosensibilisator in einen Singulettanregungszustand über. Aus
diesem Singulettanregungszustand erfolgt ein Übergang in den Triplettzustand des
Photosensibilisators. Dieser Triplettzustand kann verschiedene Folgereaktionen eingehen, u. a. mit
molekularem Sauerstoff, wobei Singulettsauerstoff gebildet wird, welcher ein starkes Cytotoxin
darstellt. Singulettsauerstoff ist eine hochreaktive Form des Sauerstoffs, die mit zahlreichen
Biomolekülen reagieren kann.
Zahlreiche Photosensibilisatoren wurden in der Vergangenheit auf ihre Phototoxizität untersucht
und einzelne auch bereits erfolgreich eingesetzt, u. a. z. B. Photofrin® und Visudyne®.
Die klinischen Erfahrungen mit Porphyrinderivaten als Photosensibilisatoren sind in der Mehrzahl
nicht zufriedenstellend. Porphyrinderivate werden nur sehr langsam vom Organismus metabolisiert
und ausgeschieden, was eine langanhaltende Photosensibilisierung der Haut mit sich bringt, mit der
Folge, dass die Patienten für lange Zeit vor Sonnenlicht geschützt werden müssen.
Zusätzlich ist der auf Porphyrin-Basis entwickelte Photosensibilisator Photofrin® ein Gemisch
zahlreicher verschiedener Verbindungen, die ganz unterschiedliche pharmakokinetische
Eigenschaften besitzen.
Ein weiterer genereller Nachteil der Porphyrine ist die nur geringe Absorptionsintensität der
längstwelligen Q-Bande ihres Absorptionsspektrums.
Bessere Erfahrungen hat man mit Einzelsubstanzen definierter Struktur auf Chlorin-Basis gemacht.
Diese Chlorin-Derivate, die formal als reduzierte Porphyrine aufgefasst werden können, leiten sich
überwiegend von nativen Chlorinen (Chlorophyll, Bakteriochlorophyll) ab. Alternativ können
Chlorine auch durch chemische Modifikation von Porphyrinen synthetisiert werden, Beispiele sind
die Klasse der Benzochlorine und die Klasse der reduzierten Tetraarylporphyrine, letztere mit der
Verbindung m-Tetrahydroxyphenylchlorin als bekanntem und auch klinisch getestetem Vertreter.
Ein wesentlicher Nachteil des m-Tetrahydroxyphenylchlorins ist seine Empfindlichkeit gegen
Oxidation unter physiologischen Bedingungen, d. h. die Verbindung wird leicht wieder zum
entsprechenden Porphyrin oxidiert.
Demgegenüber sind die in Formel I wiedergegebenen Verbindungen gegenüber Oxidation
weitgehend stabil, zusätzlich enthalten sie mit der Carbonylgruppe in einer β-Position des
Tetrapyrrolsystems eine Gruppe, die einen weiteren bathochromen Shift und eine Intensivierung der
längstwelligen Q-Bandenabsorption bewirkt.
Bei der photodynamischen Tumortherapie treten hauptsächlich zwei Wirkmechanismen auf: 1)
Zerstörung der Zellmembran mit Absterben der Zelle und daraus resultierender Immunantwort des
Organismus. 2) Freisetzung von Cytochrom c aus verschiedenen Zellorganellen (je nach
Akkumulationsort des Farbstoffes) und daraus resultierende Apoptose ohne Immunantwort des
Organismus.
Das Hauptinteresse der bisherigen PDT bestand im ersten Mechanismus, um die Immunabwehr des
Körpers in die Vernichtung und Beseitigung der Krebszellen mit einzubeziehen.
Zur Reduktion der Nebenwirkungen ist eine hohe Selektivität des Wirkstoffes anzustreben. Um
diese zu erreichen, wurden in der Vergangenheit verschiedene Möglichkeiten für die Tumortherapie
vorgeschlagen: 1. Substitution der Randgruppen, um eine höhere Affinität zum Zielgewebe zu
erhalten, 2. Einbettung in/Ankopplung an molekulare Transportsysteme (z. B. Mizellen,
Liposomen, LDL, MAK etc.).
Aufgabe der Erfindung ist es, eine verträgliche, nicht-invasive Reduktion der Tumorzellen zu
bewirken, die auf natürliche Prozesse im Körper zurückgreift und daher den Organismus weniger
belastet. Die langsame, kontinuierliche und vor allem homogene Wirkung der Photosensibilisierung
bei der Zerstörung von Tumorzellen ermöglicht es dem umliegenden Gewebe, sich perfekt
anzupassen und somit ein optimales Behandlungsergebnis zu erzielen.
Dabei sollen zell- oder gewebespezifische Erkennungsstellen bzw. eine vom restlichen Gewebe
abweichende Pharmakokinetik zur Akkumulierung von Photosensibilisatoren mit oder ohne Carrier-
System im Tumorgewebe genutzt werden.
Außerdem kann mit einer geringeren Dosierung über längere Zeiträume der Selbstheilung des
Organismus mehr Zeit eingeräumt werden.
Diese Behandlung ist auch als begleitende Maßnahme zu chirurgischen Eingriffen oder in
Kombination mit anderen klassischen Tumortherapien, wie z. B. der Chemo- oder Radiotherapie
sinnvoll.
In Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Tumorgewebes kommen verschiedene
Applikationsformen in Frage:
- - intravenöse Injektion
- - orale Applikation
- - subkutane Injektion
- - topische Applikation
Die beiden ersten Formen kommen für eine globale Wirkung in Frage und erfordern hochselektive
Wirkstoffe (z. B. durch den Einsatz von Antikörpern/Fragmenten) um eine Sensibilisierung anderer
Gewebe zu verhindern (nach Ablauf der Clearing-Zeit, d. h. Ausscheidung nicht gekoppelter
Wirkstoffe). Eine lokale Wirkung ist hier durch gezielte Belichtung zu erreichen.
Die beiden letzteren Formen kommen für den lokalen Einsatz in Frage. In diesen Fällen sind die
Anforderungen an die Selektivität der Sensibilisatoren wesentlich geringer, da die Verteilung des
Farbstoffes maßgeblich durch Diffusion erfolgt.
Darüber hinaus kann der photosensibilisierende Effekt unter Nutzung der o. g. Verbindungen zur
kosmetischen Behandlung von z. B. Tätowierungen und Feuermalen oder anderen Pigmentstörungen
genutzt werden.
Die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Methode soll mit nachfolgendem Beispiel zur prinzipiellen
Durchführbarkeit belegt werden.
In der Formel I.: bedeuten: M = 2 Wasserstoffe oder ein Metall; R1, R2, R3 und R4: unabhängig
voneinander Alkyl, Aryl, wobei Alkyl- und Aryl-Gruppen ihrerseits substituiert sein können mit
vorzugsweise (aber nicht ausschließlich): Alkoxy, Hydroxy, Amino, Carboxyl; R5: Alkyl der Länge
C1 bis C7.
Claims (10)
1. Verfahren zur nicht-invasiven Reduktion von Tumorzellen im menschlichen Organismus
unter Verwendung von Chlorinen der Formel I, gekennzeichnet dadurch, daß der
photodynamische Effekt bei Belichtung von Photosensibilisator-Molekülen in, an oder in
der Nähe der zu zerstörenden Zellen direkt oder indirekt zu deren Absterben führt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Anwendung hauptsächlich
medizinisch indiziert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Anwendung hauptsächlich
kosmetischen Zwecken dient.
4. Verfahren nach Anspruch 1-3, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren Akkumulierung
im Zielgewebe die Photosensibilisator-Moleküle substituiert werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1-4, gekennzeichnet dadurch, daß zur besseren Akkumulierung
im Zielgewebe Carrier-Systeme verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 1-5, gekennzeichnet dadurch, daß als Lichtquelle hauptsächlich
natürliches Licht verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1-5, gekennzeichnet dadurch, daß als Lichtquelle hauptsächlich
künstliches Licht einschließlich Laserlicht verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1-7, gekennzeichnet dadurch, daß die Belichtung und/oder
Wirkstoff-Applikation mehrfach und kombiniert erfolgen kann.
9. Verfahren nach Anspruch 1-8, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung mit
chirurgischen Eingriffen kombiniert wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1-9, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung mit anderen
klassischen Methoden der Tumortherapie kombiniert wird.
Priority Applications (1)
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DE10127544A1 true DE10127544A1 (de) | 2002-12-12 |
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DE2001127544 Withdrawn DE10127544A1 (de) | 2001-06-05 | 2001-06-05 | Verwendung von Chlorinderivaten der Formel I für die Therapie von Tumorerkrankungen unter Nutzung des photodynamischen Effektes |
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DE (1) | DE10127544A1 (de) |
-
2001
- 2001-06-05 DE DE2001127544 patent/DE10127544A1/de not_active Withdrawn
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