DE10110953A1 - Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von partiellen Dopamin-D2-Agonisten - Google Patents

Abstract

Ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung mindestens eines partiellen Dopamin-D2-Agonisten, welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein Wirkstoffreservoir und eine ablösbare Schutzschicht aufweist, wobei das Wirkstoffreservoir haftklebend ist oder das TTS mindestens eine haftklebende Schicht aufweist und wobei das Wirkstoffreservoir als Matrixsystem oder als Membransystem ausgebildet ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der partiellen Dopamin-D2-Agonisten enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale therapeuti­ sche Systeme (TTS) zur Verabreichung von Wirkstoffen aus der Gruppe der partiellen Dopamin-D2-Agonisten an die Haut von Patienten. Sie betrifft ferner die Verwendung solcher TTS zur medikamentösen Behandlung von Patienten, die an schizophrenen Psychosen erkrankt sind.

Nach dem heute gültigen Denkmodell werden schizophrene Psy­ chosen als klinische Manifestation eines Ungleichgewichts im komplizierten Netzwerk der Neurotransmitter in den ver­ schiedenen Hirnregionen angesehen. Dem Neurotransmitter Do­ pamin kommt dabei eine zentrale Rolle als Modulator im Zu­ sammenspiel zu.

Klassische Neuroleptika bewirken eine nahezu vollständige, unspezifische Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren. Ihre gute Wirksamkeit gegenüber der produktiven Positivsymptomatik ist zwar erwiesen, allerdings erzeugen diese Wirkstoffe gleichzeitig inakzeptable extrapyramidal-motorische Neben­ wirkungen.

Deshalb besteht das bevorzugte Ziel darin, eine Normalisie­ rung - statt einer Blockade - der neuronalen Erregungslei­ tung herbeizuführen. Die Dopamin-Aktivität soll in denjeni­ gen Hirnarealen vermindert werden, wo sie zu stark ist, aber nicht dort, wo sie normal ist. Diese Forderung wird durch die Wirkstoffgruppe der partiellen D2-Agonisten weit­ gehend erfüllt.

Partielle Dopamin-D2-Agonisten, zu denen beispielsweise der zu der allgemeinen Stoffklasse der Phenylpiperazinylchino­ linone gehörende Wirkstoff Aripiprazol zählt, zeichnen sich dadurch aus, daß sie die postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren und gleichzeitig die präsynaptischen Auto­ rezeptoren stimulieren. Auf diese Weise wird die überstei­ gerte Dopamin-Aktivität unterdrückt und gleichzeitig das Risiko extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen vermin­ dert.

Die therapeutische Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ari­ piprazol wurde in den USA in einer randomisierten multizen­ trischen Doppelblind-Studie im Vergleich zu Haloperidol und einem Plazebo untersucht und bestätigt.

Allerdings weist insbesondere der partielle Dopamin-D2-Ago­ nist Aripiprazol einige Nachteile auf, die sich aus der Pharmakokinetik ergeben. Aripiprazol unterliegt bei oraler Gabe einer ausgeprägten Metabolisierung während der ersten Darm-Leber-Passage (First-Pass-Effekt) und besitzt eine ge­ ringe Plasma-Halbwertszeit. Um einen therapeutisch wirksa­ men Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten, ist deshalb eine re­ lativ hohe Applikationsfrequenz bei oraler Verabreichung erforderlich.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand deshalb darin, den Wirkstoff Aripiprazol (7-(4-(4-(2,3-Dichlorophe­ nyl)-1-piperazinyl)butoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon oder einen anderen Wirkstoff aus der Gruppe der partiellen D2-Agonisten in einer Darreichungsform bereitzustellen, durch welche die vorstehend genannten Nachteile vermieden werden können, und die sich in vorteilhafter Weise für die therapeutische Behandlung von schizophrenen Psychosen eig­ net.

Diese Aufgabe wird gelöst durch transdermale therapeutische Systeme (TTS) in Pflasterform nach den Ansprüchen 1 bis 14. Diese ermöglichen einen für therapeutische Zwecke ausrei­ chenden Wirkstoff-Flux in vivo und können mittels gängiger Herstellungsverfahren produziert werden.

Die erfindungsgemäßen, partielle D2-Agonisten enthaltenden TTS geben nach der Applikation den enthaltenen Wirkstoff an die Haut des Patienten ab, so daß der Wirkstoff systemisch verfügbar wird. Durch die direkte Abgabe des Wirkstoffs in das Blutgefäßsystem wird die bei oraler Verabreichung auf­ tretende schnelle Metabolisierung infolge des First-Pass- Effekts vermieden. Zudem wird durch die erfindungsgemäßen TTS eine konstante Abgabe des/der enthaltenen partiellen D2-Agonisten während des Applikationszeitraums gewährlei­ stet. Auf diese Weise läßt sich - bei niedriger Applikati­ onsfrequenz - die Aufrechterhaltung eines relativ gleich­ bleibenden Plasmaspiegels erreichen. Die rasche Elimination des partiellen Dopamin-D2-Agonisten (z. B. Aripiprazol) wird durch ständiges Nachliefern des Wirkstoffs aus dem Wirkstoffreservoir des TTS kompensiert.

Durch die transdermale Verabreichung werden außerdem Pro­ bleme wie z. B. gastrointestinale Intoleranz, niedrige en­ terale Absorption oder geringe perorale Verfügbarkeit um­ gangen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein trans­ dermales therapeutisches System (TTS) in Pflasterform, wel­ ches die im Oberbegriff des Anspruchs 1 genannten Merkmale eines TTS aufweist, und dessen Wirkstoffreservoir minde­ stens einen Wirkstoff aus der Gruppe der partiellen Dopa­ min-D2-Agonisten enthält. Weitere bevorzugte Ausführungs­ formen der Erfindung sind in den Unteransprüchen beschrie­ ben.

Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt eine wirkstoff­ undurchlässige Rückschicht, ein Wirkstoffreservoir und eine ablösbare Schutzschicht. Das wirkstoffhaltige Reservoir kann selbst haftklebende Eigenschaften haben, oder es ist eine Haftklebeschicht vorgesehen, welche die Befestigung des TTS auf der Haut ermöglicht. Die mit dem Wirkstoffreservoir verbundene Rückschicht bedeckt das TTS auf der hautabgewandten Seite. Die ablösbare und arzneistoffun­ durchlässige Schutzschicht bedeckt während der Lagerung die hautseitige, haftklebende Oberfläche des TTS und wird vor der Applikation abgelöst.

Die Erfindung umfaßt sowohl TTS, die als Matrixsysteme aus­ gebildet sind, als auch solche, die als Membransysteme aus­ gebildet sind.

Die erfindungsgemäßen TTS können sowohl in Form von Matrix­ systemen als auch in Form von Beutel- oder Membransystemen eingesetzt werden. Im Falle eines Matrixsystems kann die Wirkstoffmatrix beispielsweise eine Kunststoff- oder Kunst­ harzmatrix sein, welche als Wirkstoffreservoir dient und den Wirkstoff in gelöster oder dispergierter Form enthält. Sie ist vorzugsweise haftklebend und kann sowohl ein- als auch zwei- oder mehrschichtig ausgebildet sein. Der Begriff "Matrixsysteme" schließt auch solche Ausführungsformen mit ein, bei welchen das Wirkstoffreservoir ein Fasermaterial, beispielsweise ein Baumwollgewebe oder -vlies enthält, an welches der Wirkstoff, z. B. Aripiprazol, adsorbiert ist. Dieses Fasermaterial kann in einer Kunststoff- oder Kunst­ harzmatrix eingebettet sein.

Grundsätzlich kommen für die Herstellung der wirkstoffhal­ tigen Matrix oder Matrixschichten eine Vielzahl von Polyme­ ren, Harzen und Zusatzstoffen in Betracht, die dem Fachmann bekannt sind, wobei allerdings darauf zu achten ist, daß diese Stoffe - sofern sie mit der Haut in Berührung kommen können - hautverträglich sind, und daß die Formulierung ge­ eignet ist, den Wirkstoff Aripiprazol oder einen anderen Dopamin-D2-Agonisten an die Haut abzugeben.

Geeignete Grundpolymere für die Herstellung der Wirkstoff­ matrix oder der haftklebenden Schicht der erfindungsgemäßen TTS sind Polymere auf der Basis von Acrylsäure und deren Estern, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, natür­ liche Kautschuke, synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien- Copolymere, insbesondere Styrol-Butadien-Blockcopolymere, Isopren-Blockpolymere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Bu­ tylkautschuk oder Neopren-Kautschuk, sowie Haftkleber auf Silikonbasis und Heißschmelzkleber. Unter den Begriff "Heißschmelzkleber" fallen alle Kleber, die nicht durch Lö­ semittel, sondern durch Schmelzen bei erhöhten Temperatu­ ren, vorzugsweise im Bereich von 60-200°C, verflüssigt werden. Als Heißschmelzkleber eignen sich insbesondere Mi­ schungen aus Estern des hydrierten Kolophoniums mit Cellu­ losederivaten. Die genannten Grundpolymere können auch in Form geeigneter Mischungen verwendet werden.

Neben den genannten Polymeren können auch weitere, dem Fachmann bekannte Polymere als Grundpolymere für die Her­ stellung der Matrix oder der Haftklebeschicht verwendet werden, vorausgesetzt, diese sind mit dem Wirkstoff Aripi­ prazol bzw. dem jeweils verwendeten partiellen Dopamin-D2- Agonisten kompatibel.

Der Wirkstoff Aripiprazol, oder ein anderer partieller Do­ pamin-D2-Agonist, ist im einfachsten Fall in einer Lösung oder Schmelze von Grundpolymeren grob, kolloidal oder mole­ kular dispergiert. Die weitere Herstellung des TTS kann auf die Weise erfolgen, daß diese wirkstoffhaltige Mischung auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise auf eine mit einer Silikonschicht versehenen thermoplastische Folie, beschich­ tet und - gegebenenfalls nach Abdampfen der Lösemittelbe­ standteile - mit einer weiteren Folie abgedeckt wird, wel­ che die spätere Rückseite des TTS darstellt. Durch Stanzen flächiger Gebilde in der gewünschten geometrischen Form werden TTS aus einem solchen Laminat hergestellt. Die als Hilfsstoffe, wie Weichmacher, Klebrigmacher, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Füllstoffe, Trägerstoffe und Per­ meationsbeschleuniger, in Frage kommenden pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist vorgesehen, daß der Wirkstoff in einem beutelförmigen Reservoir des erfin­ dungsgemäßen TTS vorliegt. Dieses ist mit einer fließfähi­ gen, z. B. viskosen oder hochviskosen oder halbfesten Kunststoffmatrix oder einer Lösung davon gefüllt, die den Wirkstoff enthält. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Wirkstoffreservoir einen Gelbildner enthält. Die der Haut abgewandte Beutelrückseite muß dabei wirkstoffundurchläs­ sig, die der Haut zugewandte Seite muß wirkstoffdurchlässig sein. Zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung kann auf der der Haut zugewandten Seite des Beutels eine wirkstoffdurch­ lässige Membran angebracht sein ("Membransystem"). Geeigne­ te Materialien für die Herstellung des Beutels und für die Membran sowie Gelbildner sind dem Fachmann bekannt.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht dar­ in, daß der Wirkstoff Aripiprazol, oder ein anderer Wirk­ stoff aus der Gruppe der partiellen Dopamin-D2-Agonisten, im Reservoir des TTS im gelösten Zustand vorliegt, wobei die Formulierung möglichst einen Lösungsvermittler enthal­ ten sollte. Bevorzugte Beispiele für Lösungsvermittler sind mehrwertige Alkohole, insbesondere 1,2-Propandiol, Butan­ diole, Glycerin, Polyethylenglykol 400, Tetrahydrofurfu­ rylalkohol, Diethylenglykolmonoether, Diethyltoluamid und Monoisopropyliden-glycerin; 1,2-Propandiol wird besonders bevorzugt eingesetzt. Als vorteilhaft hat sich herausge­ stellt, wenn der Anteil des Lösungsvermittlers 1 bis 50 Gew.-% beträgt, besonders bevorzugt 5 bis 35 Gew.-%, bezo­ gen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreservoirs. Zu be­ rücksichtigen ist, daß einige der genannten Lösungsvermittler, wie z. B. 1,2-Propandiol, zugleich als permeationsför­ dernde Stoffe wirken können.

Um einen hohen Wirkstoff-Flux durch die Haut zu erzielen, hat es sich insbesondere bei Matrixsystemen als vorteilhaft erwiesen, wenn der wirkstoffhaltigen Matrix permeationsför­ dernde Stoffe in einer Menge von 0,1 bis 25 Gew.-%, vor­ zugsweise von 1 bis 10 Gew.-% zugesetzt werden, jeweils be­ zogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffmatrix. Bevorzugte Beispiele für hautpermeationsfördernde Zusatzstoffe sind Fettalkohole wie Decanol und Dodecanol, sowie Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure oder Myristinsäure, sowie Polyoxyethylen­ fettalkoholether, vorzugsweise Polyoxylaurylether (z. B. Brij®), sowie Polyoxyethylenfettsäureester, Fettsäureester von Sorbitanmonolaurat, Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, Ester von Fett­ alkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure, sowie Ölsäure­ diethanolamin. Die genannten permeationsfördernden Stoffe können entweder einzeln oder als Mischung zugesetzt werden.

Um eine hohe Wirkstoff-Freisetzungsrate zu erzielen, wird eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration in der Wirk­ stoffmatrix bzw. den wirkstoffhaltigen Schichten bevorzugt. Dabei ist allerdings zu beachten, daß bei zu hohen Konzen­ trationen die physikalische Stabilität des Wirkstoffs be­ einträchtigt werden kann. Bei den erfindungsgemäßen TTS werden deshalb Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 10 Gew.-% angewandt, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des Wirkstoffreser­ voirs.

Nach der Erfindung ist ferner vorgesehen, daß der Wirkstoff Aripiprazol, oder ein anderer partieller Dopamin-D2-Ago­ nist, in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirk­ stoff vorliegt. Dabei handelt es sich bevorzugt um einen Wirkstoff oder Wirkstoffe aus der Stoffklasse der Phenothiazine und/oder deren Analoga, und/oder aus der Klasse der Butyrophenone und/oder aus der Klasse der Diphenylbutylpi­ peridine.

Ferner kann die Wirkstoffmatrix oder einzelne Schichten der Matrix Weichmacher enthalten, welche dem Fachmann grund­ sätzlich bekannt sind. Die Konzentration dieser Weichmacher kann bis zu 30 Gew.-% betragen und liegt vorzugsweise zwi­ schen 5 und 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Wirkstoffma­ trix. Die Weichmacher können beispielsweise aus den Gruppen der Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Carbonsäuren und ihre De­ rivate, Ether, Ester oder Amine ausgewählt sein.

Um eine Steuerung der Wirkstoff-Freisetzung zu ermöglichen, sofern dies nicht durch andere Mechanismen bewirkt wird, kann das Wirkstoffreservoir an der hautnahen, Wirkstoff ab­ gebenden Seite auch mit einer Steuermembran versehen wer­ den, welche die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut steuert ("Membransystem").

Die Erfindung schließt auch solche Ausführungsformen mit ein, bei denen die Wirkstoffmatrix einen zwei- oder mehr­ schichtigen Aufbau aufweist. Beispielsweise können die ver­ schiedenen Matrixschichten Polymerbestandteile aus der Gruppe der substituierten Cellulosen enthalten, vorzugswei­ se der Methyl- und Ethylcellulosen.

Die einzelnen Matrixschichten können dabei so gestaltet sein, daß sie sich hinsichtlich ihrer Polymer- oder Haft­ kleberzusammensetzung, der Wirkstoffkonzentration, der Kon­ zentration an permeationsfördernden Zusatzstoffen oder an Lösungsvermittlern unterscheiden. Je nach dem beabsichtig­ ten Anwendungszweck lassen sich die genannten Konzentratio­ nen in den einzelnen Matrixschichten in der Weise unter­ schiedlich gestalten, daß die Konzentrationen von der haut­ fernen Schicht in Richtung zur hautnahen Matrixschicht kleiner oder größer werden, je nachdem, ob eine besondere Langzeitwirkung oder eine Initialwirkung angestrebt wird.

Die Befestigung der erfindungsgemäßen TTS auf der Haut kann auf unterschiedliche Weise erreicht werden. Beispielsweise besteht die Möglichkeit, daß die Wirkstoffmatrix salbst aus einem Haftkleber oder aus einer Mischung von haftklebenden Polymeren besteht. Auch die Befestigung des TTS auf der Haut mittels einer zusätzlichen, wirkstofffreien Haftkle­ berschicht ist möglich. Darüber hinaus ist es auch denkbar, das bei solchen erfindungsgemäßen TTS, die mit einer Steu­ ermembran ausgestattet sind, die Befestigung auf der Haut mittels eines Klebstoffrands bewirkt wird. Dieser Kleb­ stoffrand berührt die wirkstoffabgebende Fläche nicht, steht also nicht mit der Steuermembran in Verbindung.

Die erfindungsgemäßen TTS weisen neben dem Wirkstoffreser­ voir außerdem eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht so­ wie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige ablösbare Schutzschicht oder Abziehfolie auf.

Als Materialien für die Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, wie z. B. Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephtha­ lat, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautver­ trägliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinyl­ acetat-Copolymere, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polypropy­ len, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metal­ len, insbesondere Aluminium.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich die­ selben Materialien verwendet werden wie für die Rück­ schicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Ober­ flächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar ausgerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutz­ schichten wie z. B. mit Polytetrafluorethylen behandeltes Papier oder Cellophan® (Cellulosehydrat) verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen TTS eignen sich in vorteilhafter Wei­ se zur Akut- und Langzeittherapie bei schizophrenen Psycho­ sen. Hierbei wird das den Wirkstoff Aripiprazol oder einen anderen partiellen Dopamin-D2-Agonisten enthaltende TTS auf die Haut eines solchen Patienten appliziert und dort für einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden belassen. Die Ap­ plikationsdauer kann bis zu drei Tage betragen.

Die erfindungsgemäßen TTS können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Beispiel

50 g des Wirkstoffs Aripiprazol sowie 20 g eines geeigneten permeationsfördernden Stoffes (z. B. Brij® 30) werden in 200 g 1,2-Propandiol gelöst. Diese Lösung wird mittels ei­ ner geeigneten Rührapparatur in einen Silikonkleber (Nr. 4301, Fa. Dow Corning, USA) als Grundpolymer gegeben und darin dispergiert, so daß eine möglichst homogene Flüssig- Flüssig-Dispersion entsteht. Diese Dispersion wird mit ei­ ner geeigneten Vorrichtung gleichmäßig auf eine Trägerfolie (z. B. aus Polyethylenterephthalat) beschichtet. Anschlie­ ßend wird durch kontrollierte Trocknung das Lösungsmittel des Silikonklebers sowie etwaige Anteile des Propandiols entfernt. Das so erhaltene Laminat wird anschließend mit einer weiteren Folie aus Polyethylenterephthalat zuka­ schiert. Zuletzt werden TTS einer bestimmten Fläche ausge­ stanzt und in ein geeignetes Packmittel verpackt.

Claims (23)

1. Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verab­ reichung mindestens eines partiellen Dopamin-D2-Agonisten, welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein Wirk­ stoffreservoir und eine ablösbare Schutzschicht aufweist, wobei das Wirkstoffreservoir haftklebend ist oder das TTS mindestens eine haftklebende Schicht aufweist, und wobei das Wirkstoffreservoir als Matrixsystem oder als Membransy­ stem ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, daß das wirk­ stoffreservoir mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe der partiellen Dopamin-D2-Agonisten enthält.

2. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir als ein-, zwei- oder mehrschichtige Wirkstoffmatrix ausgebildet ist.

3. TTS nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffmatrix eine Kunststoff- oder Kunstharzmatrix ist, vorzugsweise eine haftklebende Matrix, wobei das/die Grund­ polymer(e) dieser Matrix bevorzugt aus der Gruppe ausge­ wählt ist/sind, die Polymere auf der Basis von Acrylsäure und deren Estern, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat-Copoly­ mere, natürliche Kautschuke, synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copolymere, insbesondere Styrol-Butadien-Block­ copolymere, Isopren-Blockpolymere, Acrylnitril-Butadien- Kautschuk, Butylkautschuk oder Neopren-Kautschuk, sowie Haftkleber auf Silikonbasis sowie Heißschmelzkleber, vor­ zugsweise Mischungen aus Estern des hydrierten Kolophoniums mit Cellulosederivaten, umfaßt.

4. TTS nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir ein Fasermateri­ al. Gewebe oder Vlies enthält, an welches der Wirkstoff ad­ sorbiert ist.

5. TTS nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir als beutelförmiges Reservoir ausgebildet ist, welches den Wirkstoff in einer fließfähigen, viskosen, halbfesten, gel-artigen oder flüssigen Zubereitung oder Lö­ sung enthält und das hautseitig von einer wirkstoffdurch­ lässigen Schicht, auf der hautabgewandten Seite von einer wirkstoffundurchlässigen Schicht begrenzt ist.

6. TTS nach einem vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine wirkstoffdurchlässi­ ge Membran aufweist, welche die Geschwindigkeit der Wirk­ stoffabgabe modifiziert oder steuert.

7. TTS nach einem dar vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der partielle Dopamin-D2-Agonist in ei­ ner Konzentration im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bevor­ zugt von 1 bis 10 Gew.-% enthalten ist, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des Wirkstoffreservoirs.

8. TTS nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der partielle Dopamin-D2-Agonist im ge­ lösten Zustand im Wirkstoffreservoir vorliegt.

9. TTS nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir mindestens einen Lösungsvermittler enthält, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 35 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirkstoffreser­ voirs.

10. TTS nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der/die Lösungsvermittler aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die mehrwertige Alkohole, vorzugsweise 1,2-Pro­ pandiol, Butandiole, Glycerin, Polyethylenglykol 400, Tetrahydrofurfurylalkohol, Diethylenglykolmonoether, Diethyltoluamid und Monoisopropyliden-glycerin umfaßt.

11. TTS nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir mindestens einen permeationsfördernden Stoff enthält, vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Wirk­ stoffreservoirs.

12. TTS nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der/die permeationsfördernde(n) Stoff(e) aus der Gruppe ausgewählt ist/sind, die Fettalkohole, vorzugsweise Decanol und Dodecanol, sowie Fettsäuren, vorzugsweise Ölsäure, My­ ristinsäure, sowie Polyoxyethylenfettalkoholether, vorzugs­ weise Polyoxylaurylether, sowie Polyoxyethylenfettsäuree­ ster, Fettsäureester von Sorbitanmonolaurat, Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl­ alkohol, Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milch­ säure, sowie Ölsäurediethanolamin umfaßt.

13. TTS nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der partielle Dopamin-D2-Agonist der Wirkstoff Aripiprazol ist.

14. TTS nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich mindestens einen Wirk­ stoff enthält, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die Phe­ nothiazine und deren Analoga, Butyrophenone und Diphenylbu­ tylpiperidine umfaßt.

15. Verwendung eines partiellen Dopamin-D2-Agonisten zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems, welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein Wirk­ stoffreservoir und eine ablösbare Schutzschicht aufweist, wobei das Wirkstoffreservoir haftklebend ist oder das TTS mindestens eine haftklebende Schicht aufweist, und das Wirkstoffreservoir mindestens einen partiellen Dopamin-D2- Agonisten enthält.

16. Verwendung eines partiellen Dopamin-D2-Agonisten zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der partielle Dopamin-D2-Agonist der Wirkstoff Aripiprazol ist.

17. Verwendung eines einen partiellen Dopamin-D2-Agonisten enthaltenden TTS nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Be­ handlung von akuten und/oder chronischen Symptomen schizo­ phrener Psychosen.

18. Verwendung eines einen partiellen Dopamin-D2-Agonisten enthaltenden TTS nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der partielle Dopamin-D2-Agonist der Wirkstoff Aripi­ prazol ist.

19. Verfahren zur medikamentösen Behandlung von akuten und/oder chronischen Symptomen schizophrener Psychosen, da­ durch gekennzeichnet, daß ein einen partiellen Dopamin-D2- Agonisten enthaltendes TTS auf die Haut eines an einer schizophrenen Psychose leidenden Patienten appliziert wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte TTS ein TTS nach einem der Ansprüche 1-14 ist, besonders bevorzugt ein TTS, welches den Wirkstoff Aripiprazol enthält.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Applikationszeitraum des TTS mindestens 8 Stunden und höchstens 3 Tage beträgt.

22. verfahren zur Verabreichung eines partiellen Dopamin- D2-Agonisten über die Haut an eine Person, welche einen partiellen Dopamin-D2-Agonisten benötigt, dadurch gekenn­ zeichnet, daß

• a) ein transdermales therapeutisches System (TTS), welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, ein den parti­ ellen Dopamin-D2-Agonisten enthaltendes wirkstoffreser­ voir, eine haftklebende Schicht, gegebenenfalls eine wirkstoffdurchlässige Membran, und eine ablösbare Schutzschicht aufweist, von der ablösbaren Schutzschicht befreit wird,
• b) das TTS mit der haftklebenden Schicht auf die intakte Haut des Patienten appliziert wird,
• c) der im Wirkstoffreservoir enthaltene Dopamin-D2-Agonist über einen Zeitraum von mindestens 8 Stunden aus dem Wirkstoffreservoir durch die haftklebende Schicht und gegebenenfalls die wirkstoffdurchlässige Membran an die Haut des Patienten abgegeben wird, und
• d) das TTS nach einem Zeitraum von 8 Stunden, höchstens je­ doch von 3 Tagen, von der Haut des Patienten entfernt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Person, welche einen partiellen Dopamin-D2-Agoni­ sten benötigt, ein unter akuten oder chronischen Symptomen schizophrener Psychosen leidender Patient ist.