DE10053799A1 - Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden - Google Patents

Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden

Info

Publication number
DE10053799A1
DE10053799A1 DE2000153799 DE10053799A DE10053799A1 DE 10053799 A1 DE10053799 A1 DE 10053799A1 DE 2000153799 DE2000153799 DE 2000153799 DE 10053799 A DE10053799 A DE 10053799A DE 10053799 A1 DE10053799 A1 DE 10053799A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
substituted
alkyl
optionally substituted
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2000153799
Other languages
English (en)
Inventor
Frank-Gerhard Boess
Ulf Brueggemeier
Stephan-Nicholas Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2000153799 priority Critical patent/DE10053799A1/de
Publication of DE10053799A1 publication Critical patent/DE10053799A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT¶6¶-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Tetrahydroisochinolin­ sulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Be­ handlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
Die phototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.
Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemosensibi­ lisierungsmittel in der Krebstherapie.
Die EP-A-0 81S 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5- HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.
N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behand­ lung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.
Tetrahydroisochinolinsulfonamide sind auch aus pharmazeutischen Publikationen insbesondere als Thromboxan A2-Antagonisten bekannt (vgl. hierzu EP-A-0 266 949 und EP-A-0 300 725).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arzneimittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06521.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/06521 beschriebene Verbindungen 5-HT6-Rezeptor-antagonistische Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6-Rezeptors behandelbar sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogen­ atome oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder für Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6- C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht
worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, (C6-C10)Aryl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substi­ tuiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, deren (C1-C6)Alkylanteil gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, steht
R5 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl sub­ stituiert ist,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be­ standteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro­ pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevor­ zugt ist Cyclopropyl.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in der Definition von (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die aus­ gewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indoli­ cenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C6)Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver­ zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien er­ wähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, "Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren", einen Ki von weniger als 10-5 M, und in einem der unten beschriebenen funktionellen Tests, "cAMP-Bestimmungen" und "h5HT6- Luciferase Reportergen Test", eine antagonistische Wirkung (IC50 Wert von weniger als 10-5 M).
Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien ge­ nannt kognitive Störungen wie die Alzheimersche Krankheit, altersbedingte Ge­ dächtnisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz, Korsakoff Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al., Drug News and Perspectives 1997, 10, 214-224), die Parkinsonsche Krankheit, sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 130, 1606-1612), Migräne, Angst, Panik Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshand­ lungen, Schlafstörungen, Eßstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateral­ sklerose, Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntingtonscher Krankheit, Schädel-Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
Die Verbindungen der Formel (I) schließen die folgenden Substitutionsmuster ein, die alle im Umfang der Erfindung enthalten sind:
worunter Verbindungen der Formel (Ia) besonders bevorzugt sind.
Weiterhin schließen die Verbindungen der Formel (I) die folgenden Substitutions­ muster ein, die ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten sind:
und
ein, worunter die Verbindungen der Formel (Ie) und (If) bevorzugt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R4 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin R4 tert.-Butyl ist, das gegebe­ nenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können wie folgt hergestellt werden.
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
oder
worin R2 und R3 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ih)
um, worin R1 und R3 wie oben definiert sind.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii):
worin R2 und R3 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (V):
R1-A (V)
worin R1 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete Abgangsgruppe dar, wie z. B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl) und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Analog setzt man im Verfahren (C) Verbindungen der Formel (Ih)
worin R1 und R3 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (VI)
R2-A (VI)
um, worin R2 wie oben definiert ist, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
Bezüglich der Reaktionsbedingungen kann zu denen des Verfahrens (B) verwiesen werden.
Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij)
worin R3 wie oben definiert ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser/Alkohol-Gemischen mit Säuren zu Verbindungen der Formel (Ia) um.
Alkohole schließen dabei beispielsweise Propanol, Isopropanol, Butanol, etc. ein, wobei n-Butanol bevorzugt ist. Säuren schließen dabei beispielsweise Halogen­ waserstoffsäuren, Trifluoressigsäure, etc. ein, wobei Salzsäure bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchge­ führt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ik)
worin R2 wie oben definiert ist und R1a für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Il) um:
um, worin R2 wie oben definiert ist und R1b für (C1-C6)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumalumi­ niumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -50°C bis 40°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionsschemata illu­ striert werden.
Die Darstellung der Tetrahydroisochinolinverbindungen kann wie folgt erfolgen:
Die 6- und die 8-Amino-substituierten N-Acetyltetrahydroisochinoline wurden nach Tercel, Moana; Wilson, William R.; Anderson, Robert F.; Denny, William A., J. Med. Chem., 39, 5, 1996, 1084-1094 sowie nach J. F. Ajao und C. W. Bird, J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 329-331 ausgehend von kommerziell erhältlichem Tetrahydroisochinolin dargestellt.
Das 5-Amino-N-Acetyltetrahydrochinolin wurden nach einer Vorschrift von J. G. Durant, A. D. Gribble und R. A Slater EP 0 266 949 (1988) ausgehend von kommer­ ziell erhältlichem 5-Nitroisochinolin dargestellt.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid-Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird durch folgende Reaktionsschemata illustriert:
Nach W. Grell, G. Griss, M. Kleemaran und E. Kutter US 3 725 388 (1973) wurde das N-Acetyltetrahydroisochinolin-7-sulfonsäurechlorid durch direkte Sulfochlorierung von N-Acetyltetrahydroisochinolin erhalten. Die 5-,6- und 8-Sulfonsäurechloride wurden durch Sandmeyer-Reaktion der entsprechend substituierten Aminotetra­ hydroisochinoline erhalten:
analog für:
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV) wird bei­ spielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Analog lassen sich die ortho-Derivate herstellen.
Die Herstellung des Anilins 1 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 3 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 5 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 2 und 6 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Biologische Tests 1. Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten 5- HT6 Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293 Zellen, die humanen rekombinanten 5-HT6 Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville MD 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 : 40 suspendiert in eiskaltem Probenpuffer bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 0.1% Ascorbinsäure und 10 µM Pargyline (pH 7.4) und homogenisiert (Polytron). 100 µl Membransuspension, 50 µl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol, Endkonzentration 1 nM) und 50 µ1 Testsubstanzlösung (8 verschiedene Konzentrationen, 10-5 bis 10-9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und anschließend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]-LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintillationsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen durchgeführt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition). Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50% des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Ki bestimmt (Ki = IC50/(1 + L/KD)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen Ki von weniger als 10-5 M.
2. cAMP-Bestimmungen
Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.
HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, werden gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder suspendiert in Dulbecco's modified Eagle Medium (DMEM) ohne Phenolrot. 80 µl Suspension werden bei einer Dichte von 10000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10-9 bis 10-4 M) werden zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) und dem Phosphodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in einem Volumen von 20 µl/Loch zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von 20µ1 Ethanol und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 µl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates überführt, im Vakuum verdampft und in 0.05 M acetate Puffer wiederaufgenommen. Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I] Scintillation Proximity Assay (SPA) System (Amersham). Die Konzentration des Antagonisten, die 50% Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die Formel E = B + E0.IC50/(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP Konzentration ist, E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP Konzentration, B der Basalwert der cAMP Konzentration. und I die Konzentration des Antagonisten.
3. h5HT6-Luciferase Reportergen Test
Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen bestimmt werden.
Stammkulturen einer HEK293-h5HT6 Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der WO 98/37061, S. 55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stamm­ kulturen wurden in α-MEM mit 5% dialysiertem FCS bei 37°C unter 5% CO2 ge­ züchtet und jeweils nach 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät in Optimem Medium (GIBCO) und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzentration im Testansatz: 0,5%). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zugegeben und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.
Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimulierung von Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im HEK293-h5HT6-Luciferase System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.
Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 µl Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu Kamerasystem gemessen.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition).
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven­ tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. "Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics", Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt- bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
4. Morris-Test
Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfördernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wasserge­ füllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Ver­ kürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, sowie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d. h. je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experimentell induzierten Hirnschaden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test. Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimersche Erkrankung.
5. Objekt-Wiedererkennungstest
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J.,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beobachtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durch­ gang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher unter­ suchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskrimina­ tionsindex ausgedrückt. Ein Diskiminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wiederer­ kannt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische
E Methylenchlorid : Methanol 100 : 5
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1
O Cyclohexan : Essigester 70 : 30
Q Cyclohexan : Essigester 50 : 50
Beispiele Ausgangsverbindungen Sulfonylchloride 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinsulfonylchlorid (IIc)
0.94 g [4.9 mmol] 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinamin wurden in 10 ml konz. HCl gelöst und auf -5°C abgekühlt. Zur Diazotierung wurde eine Lösung von 0.37 g [5.4 mmol] Natriumnitrit in 1 ml Wasser langsam so zugetropft, dass sich die Temperatur nicht über 0°C erwärmte. Anschließend wurden noch 45 Minuten bei -5°C nachgerührt. Diese Lösung wurde dann zu einer vorgelegten Suspension von 0.59 g [7.9 mmol] KCl, 0.42 g [2.5 mmol] CuCl2 × 2H2O und 20 ml gesättigter SO2/Dioxan-Lösung in 5 ml Wasser innerhalb von 5 Minuten bei 15°C zugetropft. Nachdem 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt worden waren, wurde wieder auf 0°C abgekühlt und 20 ml Eis/Wasser zugegeben.
Nach 1.5 h bei 0°C wurde eine DC Kontrolle durchgeführt, welche eine komplette Umsetzung anzeigte; Laufmittel Essigester.
Zur Aufarbeitung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und 3x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvens befreit.
Die so gewonnenen 0.76 g [56% d. Th.] Sulfonylchlorid wurden am Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Analytik gegeben und auch weiter um­ gesetzt.
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 2.04 und 2.06 (s; 3H), 2.81 und 2.87 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 5.04 (s; 2H), 7.10 - 7.18 (m; 2H), 7.54 - 7.64 (m; 1H).
Herstellbeispiele Beispiel 54 N-(4-{[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3- fluor-2,2-dimethylpropanamid
Das Sulfonsäurechlorid IIc wurde als Rohprodukt vorgelegt und N-(4-Amino­ phenyl)-3-fluoro-2,2-dimethylpropanamid, in 5 ml Pyridin gelöst, zugegeben.
DC Kontrolle nach 10 Minuten bei Raumtemperatur zeigte vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wurde mit 100 ml Essigester verdünnt, 3x mit 1 N Schwefel­ säure gewaschen, 1x mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Solvens im Vakuum befreit. Zur Reinigung wurde an Kieselgel gesäult; LM:Essigester (Rf-Wert: 0.25).
Man erhält 0.27 g [22% d. Th.] des Herstellbeispiels 54 als weißen Feststoff vom Smp. 194°C.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.19 (s; 6H), 2.08 und 2.10 (s; 3H), 2.63 und 2.94 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 3.64 und 3.65 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 4.45 (d, J = 48 Hz; 2H), 4.95 und 5.05 (s; 2H), 7.01 (d, J = 10 Hz; 2H), 7.33 und 7.35 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.40 - 7.50 (m; 3H), 7.71 und 7.74 (d, J = 7.5 Hz; 1H).
Analog wurden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Beispiele hergestellt.

Claims (9)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbo­ nyl, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbo­ nyl, Aminocarbonyl oder für Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino­ carbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6-C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht,
worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder ver­ schieden durch Hydroxy, Halogen, (C6-C10)Aryl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)- Aryl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, deren (C1-C6)Alkylanteil gegebenenfalls durch ein bis drei Halogen­ atome substituiert sein kann, steht
R5 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxy­ carbonyl substituiert ist,
und deren Salze,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (Ia):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salzen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen der Formel (Ie):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salzen.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 von Verbindungen der Formel (If):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salzen.
5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R4 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
6. Verwendung nach Anspruch 6, wobei
R4 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy sub­ stituiert ist, und deren Salze.
7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Er­ krankungen des Zentralen Nervensystems.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung eine kognitive Störung ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung die Alzheimersche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.
DE2000153799 2000-10-30 2000-10-30 Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden Withdrawn DE10053799A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000153799 DE10053799A1 (de) 2000-10-30 2000-10-30 Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000153799 DE10053799A1 (de) 2000-10-30 2000-10-30 Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10053799A1 true DE10053799A1 (de) 2002-05-08

Family

ID=7661579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2000153799 Withdrawn DE10053799A1 (de) 2000-10-30 2000-10-30 Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE10053799A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095428A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Glaxo Group Limited Dopamine receptor modulators as antipsychotic agents
WO2003099792A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Glaxo Group Limited 7-phenylsulfonyl-tetrahydro-3-benzazepine derivatives as antipsychotic agents
WO2004031181A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Glaxo Group Limited Sulfonamide derivatives as antipsychotic agents
EP1837332A1 (de) * 2006-03-23 2007-09-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituierte Tetrahydroisochinoline, deren Herstellung und Verwendung als Medikamente
EP1902041A1 (de) * 2005-07-05 2008-03-26 AstraZeneca AB Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung bei der behandlung von durch 5-ht6-vermittelten erkrankungen wie alzheimer-krankheit, kognitiven erkrankungen, mit schizophrenie assoziierten kognitiven störungen, obesitas und parkinson-krankheit
US7504392B2 (en) 2002-05-29 2009-03-17 Glaxo Group Limited 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and their medical use

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095428A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Glaxo Group Limited Dopamine receptor modulators as antipsychotic agents
WO2003099792A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Glaxo Group Limited 7-phenylsulfonyl-tetrahydro-3-benzazepine derivatives as antipsychotic agents
US7504392B2 (en) 2002-05-29 2009-03-17 Glaxo Group Limited 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and their medical use
WO2004031181A1 (en) * 2002-10-07 2004-04-15 Glaxo Group Limited Sulfonamide derivatives as antipsychotic agents
US7122538B2 (en) 2002-10-07 2006-10-17 Glaxo Group Limited Sulfonamide derivatives as antipsychotic agents
EP1902041A1 (de) * 2005-07-05 2008-03-26 AstraZeneca AB Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung bei der behandlung von durch 5-ht6-vermittelten erkrankungen wie alzheimer-krankheit, kognitiven erkrankungen, mit schizophrenie assoziierten kognitiven störungen, obesitas und parkinson-krankheit
EP1902041A4 (de) * 2005-07-05 2010-03-17 Astrazeneca Ab Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre verwendung bei der behandlung von durch 5-ht6-vermittelten erkrankungen wie alzheimer-krankheit, kognitiven erkrankungen, mit schizophrenie assoziierten kognitiven störungen, obesitas und parkinson-krankheit
EP1837332A1 (de) * 2006-03-23 2007-09-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituierte Tetrahydroisochinoline, deren Herstellung und Verwendung als Medikamente
WO2007107373A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their preparation and use in medicaments
JP2009531318A (ja) * 2006-03-23 2009-09-03 ラボラトリオス デル ドクトル エステヴェ ソシエダッド アノニマ 置換テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製及び医薬における使用
CN101454289B (zh) * 2006-03-23 2012-07-04 埃斯蒂维实验室股份有限公司 取代四氢异喹啉化合物、它们的制备和在药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69636313T2 (de) Verwendung von Kristallformen von 2-Methylthienobenzodiazepinen
EP2260042B1 (de) Substituierte spirocyclische cyclohexan-derivate
DE602004007239T2 (de) 4-AMINOTHIENO[2,3-d] PYRIMIDIN -6-CARBONITRIL-DERIVATIVE ZUR VERWENDUNG ALS PDE7-INHIBITOREN
DE69922024T2 (de) Pyrrolochinoline zur Behandlung von Fettleibigkeit
EP1458716B1 (de) Bicyclische n-arylamide
DD201139A5 (de) Verfahren zur herstellung von (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin und seinen pharmazeutisch unbedenklichen salzen
DE19936719A1 (de) Substituierte 1,5-Dihydropyrrol-2-on-Derivate
DE102004054634A1 (de) Azaindolcarboxamide
DE10053813A1 (de) Neue Verwendung von Sulfonamiden
DE10053799A1 (de) Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden
EP0431371B1 (de) 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antikonvulsiva
DE2064874A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofurylderivaten. Ausscheidung aus: 2052719
DE1932885A1 (de) Imidazolidinochinazoline
DE10053796A1 (de) Verwendung von Naphthalinsulfonamiden
CH623044A5 (en) Process for the preparation of novel anilino-2-oxazolines
DE2535599C2 (de) Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE3112984A1 (de) 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung
DE10236910A1 (de) Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate
DE10053794A1 (de) Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide
CH667457A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 7-oxomitosanen.
DE2354931C2 (de) trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2003744C2 (de) In 3- und 4-Stellung disubstituierte 3-Amino-2-bicyclo[2,2,2]octan-2-ole, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel
DE2043188A1 (de) Neue Oxazolindenvate, ihre Her stellung und Verwendung
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE10053795A1 (de) Neue Verwendung von Naphthalinsulfonamiden

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal