DE10012615A1 - Poröse Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden und deren Verwendung - Google Patents

Poröse Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden und deren Verwendung

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Abstract

Beschrieben werden poröse Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden, die aus einem feinteiligen Polymer, welches im Porenraum poröser Trägermaterialien vorliegt, bestehen. Am Polymer sind reaktive Gruppen gebunden, die in organisch-chemischen Synthesen als Reaktanden wirken. Die genannten Feststoffphasenreaktanden können als Schüttgüter oder als Rohre, Platten oder Stäbe hergestellt werden. Die genannten Feststoffphasenreaktanden können in druckdichte Gehäuse eingebaut werden und in Durchflußapparaturen oder Mikrotitrierfeldern für die Synthese organischer Produkte eingesetzt werden. Durch den Einsatz der beschriebenen konvektiv durchströmbaren porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden lassen sich potentielle Wirkstoffe mit hoher Geschwindigkeit bei geringem Aufwand für die Isolierung und Reinigung erzeugen.

Description

Stand der Technik
Die Synthese organisch-chemischer Produkte, bei denen die Reaktanden in Form von Lösungen eingesetzt werden, ist die klassische Arbeitsweise der organischen Chemie und schon lange Stand der Technik. Ein Nachteil ist die Handhabung größerer Lösemittelmengen und die damit verbundene schwierige Abtrennung gelöster erzeugter Produkte aus dem Reaktionsgemisch. Eine Verbesserung stellt der Einsatz von Polymeren als Verankerungsmaterial für organische Reaktanden dar. Von Vorteil ist, daß die erzeugten Stoffe am festen Polymer gebunden bleiben und so gut von nicht umgesetzten Reaktanden und Nebenprodukten getrennt werden können. Ein weithin bekanntes Beispiel ist die Synthese von Peptiden nach Merrifield/R. B. Merrifield: "Solid Phase Peptide Synthesis", J. Amer. Chem. Soc., Vol. 85, 2149-2154 (1963)/. Umständlich ist die Handhabung des Polymers, welches als Kügelchen mit Abmessungen im Millimeterbereich vorliegt und nach Reaktionsende abfiltriert werden muß. Die eingesetzten Polymerkügelchen sind relativ groß, das verschlechtert aber den Stofftransport der Reaktanden zu den aktiven Stellen des Polymers. Dadurch werden die Reaktionszeiten lang. Zur Vermeidung dieses Nachteils wäre der Einsatz von pulverförmigen Polymeren günstiger, dadurch verschlechtert sich aber die Handhabung und feine Polymerteilchen können die Produkte verunreinigen. Ein weiterer Nachteil der Merrifield- Synthese ist die notwendige Abtrennung des aufgebauten Produktes vom Polymer. Dies stellt einen zusätzlichen präparativen Schritt dar. Zusätzlich kann durch die erforderliche Abspaltungsreaktion auch gewünschtes Produkt angegriffen werden. Erschwerend kommt hinzu, daß die analytische Verfolgung der Reaktion schwierig ist, da die synthetisierten Verbindungen während der Synthese am Polymer gebunden bleiben.
Die ungeordnete Anordnung der Polymerphase als frei bewegliche Teilchen im Reaktionsmedium verhindert eine kontrollierte Anströmung und kann zu schlechten Ausbeuten und Selektivitäten beitragen. Ein weiterer Nachteil handelsüblicher Materialien ist deren Beeinflußbarkeit durch unterschiedlich quellend wirkende Lösemittel. Dadurch werden Volumenveränderungen des quellenden oder schrumpfenden Polymers bewirkt. Dadurch verändern sich die Anströmbedingungen und der Stofftransport der Reaktanden zu den polymergebundenen Reaktanden in der Feststoffphase.
Die Verwendung von Polymeren zur Verankerung organischer Reaktanden und deren Umsetzung zu gelösten Produkten ist ebenfalls Stand der Technik /D. H. Drewry, D. Coe, S. Poon: Med. Res. Rev. (1999), 19, 97-148/. Diese Synthesen erfolgen an Polymerkügelchen, die ca. 0,1 bis 1,5 mm Durchmesser aufweisen. Aufwendig ist auch hier die Abtrennung der Polymerphase von den Reaktanden und Produkten. Von Nachteil ist die schwierige Automatisierbarkeit, die die robotergesteuerte Durchführung der Arbeitsschritte Abwiegen der Polymerreaktanden, Dosieren von Feststoffen und Flüssigkeiten, Filtrieren und Trennen der Reaktionsprodukte verlangt.
Auf Grund der großen Polymerteilchen in nach dem Stand der Technik durchgeführten organischen Reaktionen wird nur ein Teil des Polymers in der gewünschten Reaktion nutzbar, die großen Teilchen behindern eine schnelle Diffusion der Reaktanden an die gebundenen organischen Reaktanden im Inneren der Polymerkügelchen. In der Regel muß mit großem (teuren) Überschuß an Reaktanden gearbeitet werden, um diesen Nachteil auszugleichen.
Wunschvorstellung
Von Vorteil wäre ein Material, welches die günstigen Eigenschaften fester, polymergebundener Reaktanden mit den Vorzügen der organischen Lösungschemie verbindet und darüber hinaus große Poren für eine konvektive Durchströmung besitzt. Ein solcher Feststoffphasenreaktand sollte einerseits feine Teilchen besitzen, um einen guten Stoffiransport und damit eine gute Ausnutzung in der Synthese zu gewährleisten und gleichzeitig möglichst große Abmessungen aufweisen, um die Handhabung zu vereinfachen. Wünschenswert wäre ein Feststoffphasenreaktand, der für verbesserte Methoden des Hochdurchsatz-Screening durch automatisierte Parallelsynthese geeignet wäre. Mit solch einem Material wäre die robotergesteuerte schnelle Generierung von Substanzbibliotheken potentieller neuer Wirkstoffe möglich.
Überraschenderweise lassen sich mit den hier vorgestellten porösen Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden diese Wunschvorstellungen verwirklichen. Der Einsatz der beschriebenen neuartigen Feststoffphasenreaktanden erlaubt neue Technologien für Herstellung neuer Substanzen und deren Screening auf Wirksamkeit. Durch die Bereitstellung von innovativen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden mit guter Zugänglichkeit der reaktiven Stellen durch konvektive Durchströmung wird der Stoffiransport verbessert und die Ausnutzung der Polymerphase gesteigert. Die Porengröße im Mikrometerbereich erlaubt größere Geschwindigkeit beim Spülen und Versorgen mit neuen Reaktionspartnern. Dadurch steht eine hocheffiziente Synthesemethode zur Darstellung neuer potentieller Wirkstoffe zur Verfügung. Die hier beschriebenen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden lassen sich in Form von regellosen Schüttungen, geordneten Packungen, als Rohre, Platten oder Stäbe herstellen und verwenden. Von besonderem Vorteil ist der Einsatz in Form von Stäben oder Platten, welche druckdicht in ein Gehäuse eingebaut werden und deren Einsatz in Syntheserobotern. Durch den Einsatz von Robotertechnologie und den Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden steht eine Methode zur Verfügung, die es erlaubt ausreichend Nachschub an potentiellen Wirkstoffen sowie neue Targets für Testsubstanzen zu erzeugen. In Kombination mit Methoden der chromatographischen Trenntechnik ist die Erzeugung von Wirkstoffbibliotheken mit reinen Substanzen in kurzer Zeit möglich. Durch die kleinen Polymerteilchen und die gleichzeitig vorhandenen großen Poren lassen sich auch die Zeiten für die Regenerierung der Feststoffphasenreaktanden erheblich verkürzen bzw. erst wirtschaftlich durchführen.
I. Beispiele für die Herstellung von porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden I. 1. Einlagerung von vernetzten Polymeren in den Porenraum von Trägermaterialien a) Polymerisation von Vinylbenzylchlorid mit Divinylbenzol
Eine Mischung aus Vinylbenzylchlorid und Divinylbenzol wird in einem Lösungsmittel, welches die Monomeren gut löst, das Polymer aber schlecht löst, hergestellt. Nach Zugabe eines Initiators (z. B. Azoisobutyronitril) wird nach dessen Auflösung ein oder mehrere poröse Trägermaterialstücke (z. B. Stäbe oder Platten aus porösem Sinterglas) in die Mischung gegeben, so daß sie vollständig mit der Reaktionsmischung überdeckt sind. Die Konzentration der Monomeren kann zur Einstellung der Polymerbeladung der Träger variiert werden. Dann wird kurz Vakuum angelegt, um Luftblasen aus dem porösen Träger zu entfernen. Durch Erwärmung beginnt die Polymerisation, welche durch die schlechte Löslichkeit der gebildeten Polymerphase zur Bildung eines Feststoffes im Porenraum der Trägermaterialien führt. Nach Abschluß der Polymerisation wird der Träger aus der Reaktionslösung entfernt und von anhaftenden Polymerresten gereinigt. Zur weiteren Steigerung der Polymerbeladung ist es möglich, das beschriebene Polymerisationsverfahren mehrmals durchzuführen. Ergebnis dieses Herstellungsverfahrens ist eine aus verbundenen Teilchen bestehende Polymerphase aus vernetztem Polyvinylbenzylchlorid im Porenraum des Trägermaterials. Die Chlormethylgruppe kann für die Ankopplung anderer reaktiver Gruppen genutzt werden.
b) Polymerisation von anderer Monomeren/Copolymeren mit Divinylbenzol
Auf ähnliche Art und Weise lassen sich Aminostyrole, Styrol, Halogenstyrole, Vinylbenzaldehyde, Vinylcarbazole, N-Vinylcaprolactame, 4-Vinyl-1-cyclohexen-1,2-epoxide, Vinylpyridine, 3-Dimethylaminoacrylonitrile, N,N-Dimethylvinylbenzylamine sowie Acrylonitril in den Porenraum von Trägermaterialien einlagern. Auch die Herstellung von Copolymeren ist möglich. Dabei ist es erforderlich die Art und Menge des verwendeten Lösungsmittels/Fällungsmittels auf die Lösungseigenschaften der Monomeren und Polymere abzustimmen. Andere geeignete Lösemittell/Fällungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanole und Butanole sowie Kohlenwasserstoffe, in einigen Fällen auch Wasser. Dabei können die genannten Lösemittel einzeln oder auch in Mischungen zur Herstellung von porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden eingesetzt werden. Bei schwer löslichen Monomeren können der Reaktionsmischung solche Stoffe zugesetzt werden, die die Löslichkeit für die Monomeren erhöhen wie z. B. Aromaten oder andere geeignete Stoffe. Bei Polymeren, die sich durch eine Fällungspolymerisation nicht oder nur unzureichend in die Träger einlagern lassen, wird zunächst ein vernetztes Polystyrol oder ein anderes gut einlagerbares Polymer in die Träger wie oben beschrieben eingebracht. Dann wird dieses Produkt mit einer Lösung des zusätzlichen Polymers in einem das bereits vorhandenen Polymer aufquellenden Lösemittel behandelt. Das zusätzliche Monomer gelangt in die Gelphase des bereits vorhandenen Polymers und kann mit bekannten Vernetzungsmethoden in diesem gebunden werden.
Durch die beschriebenen Methoden stehen Herstellungsverfahren für poröse Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden zur Verfügung, die es erlauben, eine breite Palette an Ankerpolymeren für organische Reagenzien im Porenraum von Trägern zu fixieren.
I. 2. Aktivierung von Polymeren mit Ankergruppen für organische Reaktanden im Porenraum von Trägermaterialien a) Aminierung von vernetztem Polyvinylbenzylchlorid
200 ml mit vernetztem Polyvinylbenzylchlorid belegte Träger werden in einem 1 Liter 3-Hals- Kolben mit 350 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Der Kolben wird mit Thermometer, Rückflußkühler, Gaseinleitrohr, Gasableitrohr und Trockenrohr versehen. Es wird auf 50 bis 60°C temperiert. Dann wird langsam wasserfreies Trimethylamin eingeleitet. Dieses wird durch Eintropfen von 45%iger wässriger Trimethylaminlösung in eine konzentrierte Natronlauge und anschließende Trocknung des Gasstromes über festem Natriumhydroxid hergestellt. Das Begasen wird ca. 5 Stunden fortgesetzt, wobei die Flüssigkeit über den Trägern leicht gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen und der Vorgang des Begasens am nächsten Tag wiederholt. Es wird nochmals über Nacht stehengelassen. Dann wird die Lösung dekantiert und durch neues wasserfreies Toluol ersetzt. Man läßt wieder über Nacht stehen. Dann werden die Träger aus der Lösung entfernt und bei 65°C im Vakuum getrocknet. Die Träger werden über Nacht mit 5%iger Salzsäure behandelt und anschließend mit Wasser säurefrei gewaschen. Ergebnis dieser Prozedur ist ein quarternäre Aminogruppen enthaltendes feinteiliges Polymer im Porenraum des Trägermaterials (Chloridform der Verbindung Nr. 1). (Nummern von Verbindungen im gesamten Text beziehen sich auf die Nummern der Strukturen der Tabellen 1 bis 7.)
b) Sulfochlorierung von vernetztem Polystyrol
100 ml Chloroform werden mit 50 ml Chlorsulfonsäure gemischt. Bei Raumtemperatur werden 100 ml getrocknete, mit vernetztem Polystyrol beladene Trägermaterialien hinzugefügt. Für 24 Stunden wird die Mischung unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung mit Chlorsulfonsäure wird die Chlorsulfonsäurelösung abgegossen und die polymergefüllten Trägermaterialien werden mehrfach mit Chloroform gespült und im Vakuum getrocknet. Die Zusammensetzung des Sulfochlorierungsgemisches und die eingesetzte Menge kann je nach gewünschtem Grad der Sulfochlorierung angepaßt werden. Ergebnis dieses Syntheseschrittes sind polymergebundene Sulfochloride im Porenraum poröser Trägermaterialien (Verbindung Nr. 67).
c) Methylierung von vernetztem Polyvinylpyridin
5 g vernetztes Polyvinylpyridin enthaltender Träger werden mit der 2-fachen molaren Menge an Methyliodid zur Reaktion gebracht. Anstelle von Methyliodid ist auch Dimethylsulfat geeeignet. Durch diese Reaktion gelingt die Herstellung eines basischen Feststoffphasenreaktanden, welcher für weitere Synthesen verwendet werden kann. Durch die Verwendung von Polyvinylpyridin als eingelagertes feinteiliges Polymer kann die Aminierung mit Trimethylamin vermieden werden.
I. 3. Austausch der Chloridgruppe von Polymer/Trägermaterialien gegen andere reaktive Ionen a) Austausch gegen Iodid
Das unter I. 2. a) erhaltenen Material (Chloridform der Verbindung Nr. 1) wird mit konzentrierter (57%ig) Iodwasserstoffsäure behandelt. Alternativ kann im Hydrolyseschritt I. 2. a) direkt konzentrierte Iodwasserstoffsäure zugesetzt werden. Die als Gegenion zu den quarternären Aminofunktionen fungierenden Chloridionen werden durch diesen Schritt gegen Iodionen ausgetauscht. Mit der Einführung des Iodidions in das Polymer steht ein hochreaktiver poröser Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktand für organische Synthesen zur Verfügung (Verbindung Nr. 72).
b) Austausch von Chloridionen gegen andere reaktive Anionen
Der Austausch von Chloridionen gegen andere reaktive Anionen ist möglich. Beispiele sind: Borhydridionen (Verbindung Nr. 39), Cyanoborhydrid (Verbindung Nr. 40), Azidionen (Verbindung Nr. 73), Cyanidionen (Verbindung Nr. 71), Rhodanidionen (Verbindung Nr. 76), Isocyanationen (Verbindung Nr. 83), Perjodationen (Verbindung Nr. 38), Permanganationen (Verbindung Nr. 17) sowie die anderen in den Tabellen 1 bis 7 genannten Anionen.
I. 4. Austausch der Iodidgruppe gegen Diacetoxyiodat-(I)-Anion
Durch Umsetzung des unter I. 3. a) erhaltenen Materials (Verbindung Nr. 72) mit (Diacetoxyiod)-benzol (Iodosobenzoldiacetat) wird Diacetoxyiodat in das Polymer eingeführt. Durch diesen Syntheseschritt entsteht ein Diacetoxyiodat enthaltender Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktand (Verbindung Nr. 60).
Ergebnis dieser Herstellungsverfahren ist ein mit einer aus untereinander verbundenen kugelförmigen Teilchen bestehenden Polymerphase gefüllter Träger, welcher gebundene reaktive Gruppen enthält, die in organisch-chemischen Synthesen als Reaktanden eingesetzt werden können. Eine Auswahl zugänglicher Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden sowie der mit diesen möglichen organischen Reaktionen ist in den Tabelle 1 bis 7 zu finden. Anionen und Kationen der genannten Verbindungen können in einigen Fällen durch gegenseitigen Tausch zu neuen Feststoffphasenreaktanden verbunden werden. Dadurch vergrößert sich die Anzahl an zugänglichen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden erheblich.
Die Vorteile von nach diesem Verfahren hergestellten Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden sind:
  • - Nach der Erzeugung der aktiven Polymerphase im Porenraum der Trägermaterialien ist das Polymer immobilisiert. Es bildet eine zusammenhängende Phase, die bei konvektiver Durchströmung den Porenraum nicht verlassen kann.
  • - Die Beladung mit Polymer wird durch einen gut zu kontrollierenden Polymerisationsprozeß erzeugt. Dadurch ist eine gleichmässige Beladung des Porenvolumens der Trägermaterialien mit aktiver Polymerphase sichergestellt.
  • - Die Beladung mit Polymer ist durch die Wahl der Konzentration der Monomeren während des Polymerisationsprozeßes möglich. Dadurch ist eine Optimierung hinsichtlich Kapazität oder Reaktionszeit möglich.
  • - Übliche nach dem Stand der Technik bekannte Verfahren zur Aktivierung der Polymerphase sind leicht durchführbar. Dadurch ist eine Anpassung an verschiedene Syntheseaufgaben möglich.
  • - Das Polymer bildet eine zusammenhängende Phase. Diese bleibt durch die Einbettung in das Trägermaterial formstabil, auch bei starken Änderungen der Solvatisierungseigenschaften der verwendeten Lösemittel.
  • - Durch die Verwendung eines porösen Trägers mit großen Poren zur Einlagerung für das die reaktiven Gruppen tragende Polymer und die chemische Verbindung der Polymerteilchen untereinander sind sowohl kleine Polymerteilchen wie gleichzeitig auch große Poren zu verwirklichen. Dadurch ergeben sich beim Einsatz in Durchflußapparaturen geringe Druckverluste und hohe Durchsätze an Reaktanden sind möglich.
  • - Ein Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktand in stückiger Form oder als Stab oder Platte ist als Reaktand in organischen Synthesen leichter zu handhaben als ein feinteiliges Pulver.
  • - Durch den formstabilen Träger in Kombination mit einer formschlüssigen Gehäuseausführung kann die Randgängigkeit eines flüssigen oder gelösten Reaktanden bei Durchströmung durch den Feststoffphasenreaktanden ausgeschlossen werden.
  • - Durch den Einsatz der beschriebenen Feststoffphasenreaktanden ist die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte wesentlich einfacher.
  • - Die leichte Regenerierbarkeit der Materialien, besonders in Durchflußapparaturen, verkürzt die Produktionszyklen.
  • - Die Steigerung der Sicherheit bei der Handhabung durch die Bindung der Reaktanden an die feste Polymerphase vermeidet den Umgang mit niedrig siedenden Gefahrstoffen.
  • - Die gesteigerte Reaktivität durch die Anbindung der Reaktanden an eine disperse Feststoffmatrix erhöht die Produktivität.
Die Wirksamkeit der hier vorgestellten neuen Feststoffphasenreaktanden in organischen Synthesen soll an Hand einiger Beispiele verdeutlicht werden.
II. Beispiele für die Verwendung poröser Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden in organisch-chemischen Synthesen
Um die Wirksamkeit der hier beschriebenen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden zu demonstrieren, wurden zunächst Untersuchungen durchgeführt, bei denen die Feststoffphasenreaktanden mit Alkenen umgesetzt wurden.
II. 1. Beispiel für die Umsetzung eines porösen Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden mit einem Olefin bei freier konvektiver Umströmung a) Umsetzung von polymergebundenem Diacetoxyjodat mit Anethol
2 g poröser Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktand in Form von Raschig-Ringen, erhalten nach I. 4. (enthält im Trägerporenraum Verbindung Nr. 60) wird mit einer Lösung von 1 mmol Anethol (1-Methoxy-4-propenyl-benzol) in wasserfreiem Dichlormethan bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Dabei werden Iod und eine Acetylgruppe an die Doppelbindung des Alkens angelagert. Die Reaktionsgleichung dieser Synthese ist in Abb. 1 zu sehen. Überraschenderweise zeigte sich bei diesen Experimenten, daß durch die Verwendung der hier beschriebenen porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden bereits in der Anwendungsform von frei in der Lösung umströmten Trägern eine bessere Ausnutzung der Polymerphase im Vergleich zu kommerziellen Polymeren erzielt werden konnte. Während bei den kommerziellen Harzen, welche Teilchendurchmesser bis zu einigen Millimetern aufweisen, mit einem 300%igen Überschuß an Reaktanden gearbeitet werden mußte, reichte bei den neuen Materialien ein Überschuß von nur 50% aus. Gleichzeitig ließ sich die Dauer der Synthese erheblich verkürzen.
Anschließend erfolgte der Einsatz der hier beschriebenen neuartigen Materialien in Form von konvektiv durchströmbaren Bauteilen in organisch-chemischen Synthesen.
II. 2. Beispiel für die Verwendung von porösen Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden in Form eines konvektiv durchströmbaren Bauteils
Es wurden Experimente durchgeführt, bei denen verschiedene Feststoffphasenreaktanden hergestellt und verwendet wurden.
II. 2. 1. Herstellung eines porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden mit Borhydridionen
Hierzu wurde zunächst ein Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktand in Form eines Stabes von 5 mm Durchmesser und 10 cm Länge randgängigkeitsfrei in ein druckfestes Rohr eingebaut. Dieser Reaktand enthielt als reaktive Gruppe die Chloridform der Verbindung Nr. 1. Durch diesen Stab wurde bei Raumtemperatur eine 1 molare wässrige Lösung von Natriumborhydrid geleitet. Der Versuchsaufbau ist in Abb. 2 schematisch dargestellt. Aus einem Vorratsbehälter 1 wird durch eine Pumpe 2 die genannte Lösung durch einen geöffneten Absperrhahn 3 und ein Rückschlagventil 4 durch den porösen Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden 5 gefördert. Die Lösung verläßt nach Passieren des Regelventils 6 die Apparatur bei 7. Der Absperrhahn 8 war bei diesem Versuch geschlossen, die Pumpe 10 nicht eingeschaltet. 9 ist ein Pufferbehälter, 11 ein Rückschlagventil zum Schutz der Pumpe. Durch das Hindurchleiten von Natriumborhydridlösung durch den Chloridionen tragenden Stab erfolgt durch Ionenaustausch der Ersatz der Chloridionen durch Borhydridionen. Werden in der bei 7 austretenden Lösung keine Chloridionen mehr nachgewiesen, so wird die Dosierung der Natriumborhydridlösung beendet und Methanol in den Vorratsbehälter 1 gefüllt. Dann wird solange mit Methanol gespült, bis die die Apparatur verlassende Lösung kein Natriumborhydrid mehr enthält. Anschließend wird mit Dichlormethan oder Chloroform gespült und die Trocknung im Vakuum vervollständigt.
Ergebnis dieses Experimentes ist ein Borhydridionen tragender poröser Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktand (Verbindung Nr. 39), welcher z. B. für Reduktionen eingesetzt werden kann.
II. 2. 2. Reduktion von Acetophenon unter Verwendung eines Borhydridionen tragenden porösen Poymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden
Für dieses Experiment kam dieselbe Apparatur wie sie für die Beladung mit Borhydridionen beschrieben wurde zum Einsatz. Der getrocknete poröse Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktand 5 (Verbindung Nr. 39) wurde aus einem Vorratsbehälter 1 mit Methanol (auch Ethanol, Propanole sind geeignet) bei Raumtemperatur durch die Pumpe 2, den geöffneten Absperrhahn 3 und das Rückschlagventil 4 versorgt. Durch Öffnen des Ventils 8 und Einschalten der Pumpe 10 wurde der Kreislaufstrom in Betrieb genommen. Nach Einstellung stabiler Strömungszustände mit Hilfe von Ventil 6 wurde in den Behälter 9 eine Menge von 1 mmol Acetophenon (Methyl-phenylketon) gelöst in Alkohol mit Hilfe einer Spritze dosiert. Gleichzeitig wurde der Absperrhahn 3 und Ventil 6 geschlossen und bei Raumtemperatur die das Acetophenon enthaltende Lösung im Kreislauf durch den Feststoffphasenreaktanden geleitet. In zeitlichen Abständen wurden aus dem Behälter 9 Proben entnommen und die Konzentration des gebildeten Produktes Phenylethylalkohol bestimmt. Zur Entnahme des Produktes wird Ventil 6 geöffnet und Produkt enthaltende Lösung bei 7 der Apparatur entnommen. Hierzu wird Absperrhahn 3 wieder geöffnet und reines Lösemittel solange in die Apparatur gefördert, bis das in der Apparatur gebildete Produkt vollständig bei 7 entnommen wurde. Die Reaktionsgleichung dieser Umsetzung ist in Abb. 3 zu sehen.
Bei diesem Versuch zeigt sich besonders vorteilhaft die gute Durchströmbarkeit der hier beschriebenen porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden und die gute Handhabbarkeit, welche eine wesentlich einfachere Abtrennung und Aufarbeitung als bei handelsüblichen kugelförmigen Polymeren nach dem Stand der Technik erlaubt. Umständliches Filtrieren und chargenweises Waschen der handelsüblichen Harze werden vermieden.
In Abb. 4 sind die erhaltenen Versuchsergebnisse vergleichend den Resultaten eines Experiments, bei dem ein zerkleinerter Stab bei freier konvektiver Umströmung eingesetzt wurde, gegenübergestellt. Es zeigt sich deutlich, daß bei Einsatz des durchströmten stabförmigen Feststoffphasenreaktanden deutlich höhere Umsätz nach kürzeren Zeiten erhalten werden.
Nach erfolgter Synthese läßt sich die Reaktandensäule wieder regenerieren. Hierzu wird sie zunächst wieder mit Chloridionen beladen, indem man eine verdünnte Salzsäure hindurchleitet, die die an der Feststoffphase gebundenen Nebenprodukte der organischen Synthese verdrängt. Nach Spülen mit Wasser kann der Feststoffphasenreaktand wieder mit Borhydridionen beladen werden
Nach erfolgter Regenerierung kann z. B. die Lösung eines anderen Ketons oder eines anderen durch Borhydridionen zu reduzierenden Stoffes durch den porösen Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden gepumpt werden und ein weiterer Stoff einer Substanzbibliothek erzeugt werden. Durch diese Technik gelingt es in kurzer Zeit umfangreiche Substanzbibliotheken mit potentiell neuen Wirkstoffen bzw. Bausteinen für deren Synthese herzustellen. Selbstverständlich ist die kombinierte Verschaltung mehrerer durchströmter Bauteile mit porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden zu einem Syntheseroboter, der auch mehrstufige Synthesen ausführen kann, möglich.
Die hier beschriebenen porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden und deren Verwendung stellen nur eine Auswahl dar, um die prinzipiellen Möglichkeiten aufzuzeigen. Eine große Zahl von Funktionalisierungsreaktionen durchgeführt an handelsüblichen reinen Polymeren sind nach dem Stand der Technik bekannt. Diese lassen sich auf die hier beschriebenen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden übertragen und erlauben dem Fachmann das Anwendungspotential erheblich zu erweitern.
Zum Beispiel läßt sich der Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktand, der vernetztes Vinylbenzylchlorid im Träger enthält, auch in der Merrifield-Synthese einsetzen. Hierdurch steht eine Möglichkeit zur Verfügung, die es erlaubt auch diese Synthese mit hohen Durchflüssen zu betreiben und damit zeitlich zu verkürzen.
Die Einlagerung der Polymere in die Trägermaterialien erfolgt nach dem hier beschriebenen Verfahren durch eine Fällungspolymerisation. Auch andere Methoden (Emulsionspolymerisation, Sol-Gel-Technik, Polymerisation unter Verwendung überkritischer Lösemittel) können geeignet sein feinteilige feste Polymerphasen im Porenraum poröser Träger zu erzeugen und somit für die Herstellung der hier vorgestellten Polymer/Träger- Feststoffphasenreaktanden eingesetzt werden.
Die Strukturen von aktiven Polymeren in porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden sind mit den Strukturformeln Nr. 1 bis Nr. 113 in den Tabelle 1 bis 7 angegeben. In diesen Abbildungen bedeutet der schattierte Kreis das Rückgrat der vernetzten Polymerkette.
In Abb. 5 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Querschnittes durch die hier beschriebenen porösen Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden dargestellt. Im Porenraum sind deutlich die miteinander verbundenen Polymerteilchen zu sehen und die zwischen den Teilchen vorhandenen großen Poren, die eine gute konvektive Durchströmung der Feststoffphasenreaktanden erlauben. Deutlich sind die untereinander verbundenen kugelförmigen Polymerteilchen eines Feststoffphasenreaktanden zu sehen. Die Durchmesser der untereinander verbundenen Polymerteilchen liegen im Mikrometerbereich, die Durchmesser der Poren zwischen diesen Teilchen liegen ebenfalls im Mikrometerbereich.
Tabelle 1
Basen
Tabelle 2
Oxidationsmittel
Tabelle 3
Reduktionsmittel
Tabelle 4
Halogenierungs-/Dehydratisierungsmittel
Tabelle 5
Nukleophile Reagentien
Tabelle 6
C-C-koppelnde Reagentien
Tabelle 7
Diverse Funktionalitäten

Claims (10)

1. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden, dadurch gekennzeichnet, daß im Porenraum eines porösen Trägermaterials mit Porendurchmessern von 0,1 bis 2000 µm (vorzugsweise 10 bis 500 µm) ein feinteiliges Polymer aus untereinander verbundenen Teilchen mit Durchmessern von 0,001 bis 50 µm (vorzugsweise von 1 bis 10 µm) erzeugt wird, an welchem organische Reaktanden durch geeignete Verankerungsreaktionen gebunden vorliegen, und Verwendung dieser porösen Feststoffphasenreaktanden in organisch- chemischen Synthesen.
2. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach Anspruch 1 und/oder einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß diese hergestellt werden in Form von geordneten Packungen, Schüttgütern (Kugeln, Raschig-Ringe, Sattelkörper), Rohre, Platten und Stäben, wobei diese auch Komponenten von Mikrotitrierfeldern sein können.
3. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 2 und/oder einem der Ansprüche 4 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere vernetzte (Vernetzer = Divinylbenzol) Polystyrole, Polyhalogenstyrole (Poly-4-Bromstyrol, Poly-2- Bromstyrol, Polyvinylbenzylbromid, Polyvinylbenzylchlorid), Polyacrylsäuren, Polyacrylsäureester, Polyacrylamide, Polyacrylnitrile, Polyvinylpyridine, Polyvinylcarbazole, Polyvinylbenzylchloride, Polyvinylaniline, Polyvinylbenzaldehyde, Poly-N-Vinylcaprolactame, Poly-4-Vinyl-1-cyclohexen-1,2-epoxide, Poly-3- Dimethylaminoacrylonitrile und Poly-N,N-Dimethylvinylbenzylamine entweder allein oder als Copolymere in den porösen Trägermaterialien vorhanden sind.
4. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die eingelagerten Polymere Ankergruppen für organische Reaktanden besitzen wie Aminogruppen, quaternäre Aminogruppen, Halogengruppen, Chlormethylgruppen, Sulfochloridgruppen, Sulfonsäuregruppen, Aldehydgruppen, Lactamgruppen, Epoxidgruppen, Hydroxygruppen, Carbonsäuregruppen, Carbonsäurehalogenidgruppen.
5. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und/oder einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein vernetztes Polystyrol in die Trägermaterialien eingelagert wird, welches durch eine nachfolgende Behandlung mit weiteren Monomeren funktionalisiert wird (Eindiffundieren lassen der zusätzlichen Monomeren in die Polystyrolteilchen und Vernetzung der zusätzlichen im Polystyrol eingebrachten Monomeren durch einen Vernetzer)
6. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Tabelle 1 bis 7 genannten organische Reaktanden tragenden Polymere im Porenraum der Trägermaterialien vorliegen.
7. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und/oder einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die an die Polymerphase gebundenen Reaktanden in Additionen, Oxidationen, Reduktionen, Epoxidierungen, Halogenierungen, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kupplungsreaktionen, nukleophilen Substitutionen, Dehydrierungen, Veresterungen, Veretherungen, Acylierungen, Ringöffnungen, Cyclisierungen, Isomerisierungen, elektrophilen Substitutionen, sowie in Reinigungsschritten (catch-and-release, scavanger) und Mehrstufenreaktionen eingesetzt werden.
8. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und/oder einem der Ansprüche 9 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als poröse Trägermaterialien Gläser, Keramiken, Glaskeramiken, Polymere, Metalle, Legierungen, natürliche Stoffe wie Gesteine (Bimsstein, Silikate), Koks oder Kohlen eingesetzt werden.
9. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder dem Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Stoffsynthese und Trennung im Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden kombiniert werden.
10. Polymer/Träger-Feststoffphasenreaktanden nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß diese druckdicht in ein durchströmbares Gehäuse eingebaut werden und daß sie entweder einzeln oder in zusammengeschalteter Form in Durchflußapparaturen für die Synthese organischer Produkte eingesetzt werden.
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