DE10008500B4

DE10008500B4 - Implantierbares Medikamentenabgabesystem mit Zirkulation

Info

Publication number: DE10008500B4
Application number: DE10008500A
Authority: DE
Inventors: Kenneth T. Edina Heruth
Original assignee: Medtronic Inc
Current assignee: Medtronic Inc
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2007-04-05
Anticipated expiration: 2020-02-25
Also published as: US6198966B1; DE10008500A1

Abstract

Ein Medikamenten-Abgabesystem führt eine Trägerflüssigkeit in geschlossenem Kreislauf, wodurch es nur eine relativ kleine Menge an Trägerflüssigkeit zum Betrieb benötigt. Eine Pumpe sorgt für einen kontinuierlichen Fluß der Trägerflüssigkeit zu einer Abgabe-Grenzfläche in einer Umlaufleitung. Eine Bemessungseinheit, die entweder aktiv oder passiv sein kann, gibt ein Medikament aus einem Reservoir in die Trägerflüssigkeit in der Umlaufleitung und erhält eine konstante Konzentration des Medikamentes an der Abgabe-Grenzfläche, die eine semi-permeable Membran beinhalten kann, aufrecht. Die Umlaufleitung ist vorzugsweise von der Form eines Doppelröhrenkatheters, welcher einen Zuführungsleitungsabschnitt zu einer Abgabe-Grenzfläche und einen Rücklaufleitungsabschnitt von der Medikamentenabgabe-Grenzfläche zu der Pumpe aufweist. Medikamentenkonzentrations-Sensoren können vorgesehen sein, um die Konzentration des Medikamentes in der Umlaufleitung oder in dem menschlichen Körper zu messen und die Bemessungseinheit entsprechend aktiv einzustellen.

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Verfahren und Geräte zum Abgeben einer Medikamenten-Therapie an einen menschlichen Körper. Genauer gesagt betrifft die Erfindung implantierbare Geräte und Verfahren zum Abgeben therapeutischer Medikamente mit einer im Kreislauf geführten Trägerflüssigkeit.

Bei herkömmlichen implantierbaren Medikamentenabgabegeräten, werden die Medikamente in einer Trägerflüssigkeit gelöst, und die Medikamenten-Trägerflüssigkeits-Mischung wird in einem Vorratsbehälter gelagert, und eine in einem engen Bereich gesteuerte Dosis wird abgemessen und an den Körper abgegeben. Die Konzentration des Medikaments in der Trägerflüssigkeit wird typischerweise sehr niedrig gehalten. Ein Grund hierfür ist, daß viele Medikamente in höheren Konzentrationen instabil werden oder aus der Trägerflüssigkeit ausfällen können, was zu Blockaden innerhalb des Gerätes führt. Ein weiterer Grund hierfür liegt darin, daß hohe Konzentrationen von Medikamenten während der Abgabe zu lokalen toxischen Effekten führen können und sehr niedrige Infusionsraten, jenseits des steuerbaren Bereichs vieler Abgabegeräte, erfordern würden. Auch würde eine versehentliche Leckage einer große Konzentrationen eines Medikamentes tragenden Trägerflüssigkeit eine Gefahr für den menschlichen Körper darstellen.

Da die Konzentration der Medikamente in der Trägerflüssigkeit typischerweise sehr niedrig ist, oftmals in der Größenordnung einiger weniger Mikrogramm bis hin zu einigen wenigen Milligramm pro Milliliter Trägerflüssigkeit, müssen vergleichsweise große Mengen der Trägerflüssigkeit innerhalb des implantierbaren Mediklamentenabgabe-Gerätes bevorratet und periodisch wiederkehrend durch Wiederauftüllen aus außerhalb des menschlichen Körpers gelegenen Quellen erneuert werden. Z. B. wird bei der SYNCHROMED^® Infusionspumpe, hergestellt von der Firma Medtronic, Inc., Minneapolis, Minnesota, mindestens die Hälfte des Gesamtvolumens des Gerätes von dem Pumpenreservoir eingenommen, welches die Trägerflüssigkeit und die Medikamente speichert. Bei einer Anwendung zur Verabreichung von Morphium, wird Morphiumsulfat in Wasser in einer Konzentration von weniger als 50 Milligramm pro Milliliter gelöst. Folglich ist weniger als fünf Prozent der in dem Pumpenreservoir gespeicherten Flüssigkeit der wirklich aktive Wirkstoff. Bei Geräten aus dem Stand der Technik ist eine weitere Verringerung der Pumpengröße, obwohl dies wünschenswert ist, nicht ohne einen damit verbundenen Verlust von Medikamenten-Speicherkapazität erreichbar.

Einige bekannte Systeme, wie z. B. das in dem US-Patent 5,643,207 offenbarte, nutzen endogene Körperflüssigkeiten als Trägerflüssigkeiten, um kompaktere Abgabesysteme zu schaffen. Diese Systeme bereiten jedoch Schwierigkeiten bei der Steuerung der Konzentration der Medikamente in den physiologischen Flüssigkeiten und sind wegen der chemischen Zusammensetzung der physiologischen Flüssigkeiten beschränkt hinsichtlich der Arten von Medikamenten, die unter Verwendung eines solchen Systems abgegeben werden können. Es existiert folglich ein Bedarf nach einem Medikamentenabgabesystem, welches die Notwendigkeit einer großen Speicherkapazität ausschaltet, welches dennoch in der Lage ist, ohne Wiederauftüllen über eine große Zeitspanne eine Abgabe durchzuführen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die oben erwähnten Probleme werden durch die Erfindung gelöst, die ein Medikamentenabgabesystem bereitstellt, welches die Trägerflüssigkeit nach Art eines geschlossenen Kreislaufes umlaufen läßt, wodurch es für den Betrieb lediglich eine vergleichsweise geringe Menge der Trägerflüssigkeit benötigt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist die Erfindung ein Medikamentenreservoir und eine Pumpe, die die Trägerflüssigkeit in eine Umlaufleitung gibt, auf. Die Umlaufleitung besteht vorzugsweise aus einem Katheter mit zwei Röhren, der über einen Zuführungsleitungsabschnitt zu einer Medikamentenabgabe-Grenzfläche und einen Rücklaufleitungsabschnitt von der Medikamentenabgabe-Grenzfläche zu der Pumpe verfügt. Eine Bemessungseinheit erhält die Konzentration des Medikamentes innerhalb des Zuführungsleitungsabschnittes der Umlaufleitung aufrecht. Eine Medikamentenabgabe-Grenzfläche ist zwischen der Umlaufleitung und dem lebenden Körper in Form einer semi-permeablen Membran angeordnet, welche einen Medikamentenausfluß aus der Umlaufleitung zuläßt, welche aber einen Netto-Austritt der Trägerflüssigkeit aus der Umlaufleitung verhindert. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform, sind Medikamentenkonzentrations-Sensoren vorgesehen, um die Konzentration der Medikamente in der Umlaufleitung oder in dem menschlichen Körper zu messen und um die Bemessungseinheit demgemäß aktiv einzustellen.

Ein vorrangiger Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die Rate der Medikamenten-Infusion durch die Medikamentenabgabe-Grenzfläche eine Funktion des Unterschiedes in der Konzentration über die Grenzfläche ist; die Rate der Medikamenten-Infusion ist im wesentlichen unabhängig von der Flußrate der Flüssigkeit durch die Umlaufleitung.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf die Zeichnungen, welche einen Teil dieser Beschreibung bilden, beschrieben. Ein Fachmann wird verstehen, daß die Erfindung nicht auf die beispielhaften, in den Figuren dargestellten Ausführungsformen beschränkt sein soll. Es zeigen:

1 eine schematische Darstellung eines Medikamentenabgabesystems mit im Kreislauf geführter Trägerflüssigkeit gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung,

2 eine schematische Darstellung eines Medikamentenabgabesystems mit im Kreislauf geführter Trägerflüssigkeit gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung,

3 eine schematische Darstellung eines Medikamentenabgabesystems mit im Kreislauf geführter Trägerflüssigkeit gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Bezugnehmend auf 1, weist ein Medikamentenabgabegerät 10 gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung allgemein ein Medikamenten-Zuführungsreservoir 20, eine eine Trägerflüssigkeit 52 enthaltende Umlaufleitung 50, eine Medikamentenbemessungseinheit 100 und eine Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60 auf. Jedes dieser Bestandteile wird im folgenden genauer beschrieben werden.
Das Medikamenten-Zuführungsreservoir 20 ist vorzugsweise als ein unter Druck stehendes Reservoir ausgeführt, welches z. B. eine Balganordnung und Befüllbestandteile wie die in dem US-Patent 5,643,207, dessen Gegenstand in seiner Gesamtheit durch Verweis in diese Anmeldung mit integriert ist, beschriebenen. Die Begriffe „Medikamenten-Reservoir" und „Medikamenten-Zuführungsreservoir", so wie sie in dieser Anmeldung verwendet werden, sollen sich auf Behälter oder Reservoirs beziehen, die geeignet sind, Medikamente, Arzneimittel oder therapeutische Wirkstoffe zu enthalten. Die Umlaufleitung 50 ist vorzugsweise in Form eines Doppelröhren-Katheters, der aus einem undurchlässigen Polymer gefertigt ist und der an seiner Spitze eine die Medikamentenabgabe-Grenzfläche bildende, semi-permeable Membran 62 aufweist, ausgebildet. Der Doppelröhren-Katheter beinhaltet einen Zuführungsleitungsabschnitt 51 zum Transportieren der Trägerflüssigkeit von der Pumpe 30 zu der Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60 und einen Rücklaufleitungsabschnitt 54 zum Transportieren der Trägerflüssigkeit von der Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60 zu der Pumpe 30. Die semi-permeable Membran 62 besteht vorzugsweise aus einer Polymer-Substanz. Die Permeabilität der Membran 62 ist vorzugsweise so gewählt, daß sie eine Diffusion des Medikamentes aus der Trägerflüssigkeit 52 in den lebendigen Körper erlaubt, wie es durch die Pfeile in 1 dargestellt ist. Es wird erkannt werden, daß eine Außenfläche der Membran 62 einer Körperflüssigkeit, vorzugsweise einer fließenden Körperflüssigkeit, ausgesetzt sein muß, um das Medikament, das durch die Membran 62 diffundiert ist, in dem Körper zu verteilen. Es wird für einen Fachmann offensichtlich. sein, daß es ein Gradient der Medikamentenkonzentration über die semi-permeable Membran 62 ist, der zu der Diffusion des Medikaments von der Spitze des Katheters führt. Z. B. kann Wasser aus der Körperflüssigkeit und der Trägerflüssigkeit die Membran 62 in beide Richtungen durchdringen, aber es wird kein Nettoübergang der Flüssigkeit über die Membran stattfinden, da kein Netto-Konzentrationsgradient existiert. Bei einer alternativen Ausgestaltung kann die Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60 in Form einer iontophoretischen Abgabe-Grenzfläche gegeben sein, die eine Anode und eine Kathode verwendet, um ein elektrisches Feld zum Auslösen einer Wanderung von Medikamenten-Ionen aus der Umlaufleitung 50 aufzubauen.
Die Medikamentenbemessungseinheit 100 bewirkt ein Aufrechterhalten der Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit 52 innerhalb des Zuführungsleitungsabschnittes 51 und damit der Konzentration des Medikamentes an der Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60. Die Bemessungseinheit 100 kann sowohl aktiv als auch passiv sein. Z. B. kann eine passive Bemessungseinheit in Form einer weiteren permeablen Membran gegeben sein, deren eine Seite dem Medikament in Puderform oder in hoch konzentrierter flüssiger Form und deren andere Seite der Trägerflüssigkeit 52 ausgesetzt ist. Eine solche permeable Membran würde die Aufrechterhaltung einer vorbestimmten Konzentration des Medikamentes innerhalb der an der Membran vorbeifließenden Trägerflüssigkeit ermöglichen.
Eine aktive Medikamentenbemessungseinheit kann in Form einer Pumpe oder eines Ventils zum Bereitstellen eines abgemessenen Zulaufes des Medikamentes in die Trägerflüssigkeit gebildet sein. Solch eine aktive Bemessungseinheit kann bspw. in einer, mikrobearbeiteten Pumpe oder einem mikrobearbeiteten Ventil, wie die in dem US-Patent 5,839,467, dessen Gegenstand in seiner Gesamtheit durch Verweis in diese Anmeldung integriert ist, offenbart sein. Beispiele von Pumpen sind zudem von B. T. G. van Lintel et al. in „a Piezoelectric Micropump Based on Micromachining of Silicon", 15 Sensors and Actuators 153-163 (1988) und von Jan G. Smits in „Piezoelectric Micropump with Three Valves Working Peristaltically", A21-A23 Sensors and Actuators 203-206 (1990) beschrieben. Ein Beispiel für ein Ventil ist von T. Ohnstein et al. in „Micromachined Silicon Microvalve", Proceedings IEEE, Micro Electro Mechanical Systems, Napa Valley, Calif., Seiten 95-98 (11. bis 14. Februar 1990) beschrieben. Derartige Ventile oder Pumpen können durch geeignete Schaltkreise gesteuert werden, um kontrollierte Mengen eines Medikaments in die Trägerflüssigkeit abzugeben, um so eine gewünschte Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit in dem Zuführungsleitungsabschnitt 51 aufrecht zu erhalten.
Während des Betriebes liefert die Pumpe 30 einen kontinuierlichen Fluß der Trägerflüssigkeit 52 durch die Umlaufleitung 50. Die Medikamentenbemessungseinheit 100 hält im wesentlichen eine konstante, vorbestimmte Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit 52 und somit an der Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60 aufrecht. Wenn die Trägerflüssigkeit 52 entlang des Zuführungsleitungsabschnittes der Umlaufleitung 50 zirkuliert, trifft sie auf die Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60, welche die Wanderung des Medikamentes von der Umlaufleitung 50 in den lebendigen Körper ermöglicht. Die Konzentration des Medikamentes innerhalb der an der Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60 entlang fließenden Trägerflüssigkeit 52 wird dadurch reduziert, wenn die Trägerflüssigkeit entlang der Medikamentenabgabe-Grenzfläche 60 fließt. Wenn die Trägerflüssigkeit mit reduzierter Medikamentenkonzentration über den Rücklaufleitungsabschnitt 54 und die Pumpe 30 zu der Bemessungseinheit 100 zurückgeführt wird, wird die Medikamentenkonzentration innerhalb der Trägerflüssigkeit auf den vorbestimmten Wert erhöht.
Bezugnehmend nun auf 2 kann gemäß einem vorrangigen Merkmal der Erfindung eine aktive Bemessungseinheit 100 mit einem oder mehreren Sensoren 182, 184 zum Wahrnehmen der Medikamentenkonzentration in der Trägerflüssigkeit 52 und Regeln des Bemessens des Medikamentes unter Verwendung von Rückantwortregelungstechniken oder Regelungstechniken mit einem geschlossenen Regelkreis ausgestattet sein. Zu diesem Zweck würde ein geeigneter Schaltkreis in die Bemessungseinheit integriert werden, z. B. ein auf einem Mikroprozessor basierender Computer, welcher so programmiert ist, daß er ihm von den Sensoren zugeführte Signale deuten kann. Ein Zuführungsleitungs-Sensor 182 ist zum Wahrnehmen der Medikamentenkonzentration in der Trägerflüssigkeit 52 in dem Zuführungsleitungsabschnitt 51 vorgesehen. Auf ähnliche Weise ist ein Rückleitungs-Sensor 184 zum Wahrnehmen der Medikamentenkonzentration in der Trägerflüssigkeit 52 in dem Rücklaufleitungsabschnitt 54 vorgesehen. Signale, die die Konzentration des Medikamentes in dem Zuführungsleitungsabschnitt und in dem Rücklaufleitungsabschnitt 54 repräsentieren, werden über geeignete Leiter zu dem Regelschaltkreis in der Bemessungseinheit 100 geführt. Der Unterschied zwischen der in dem Zuführungsleitungsabschnitt wahrgenommenen Konzentration des Medikamentes und der in dem Rücklaufleitungsabschnitt 54 wahrgenommenen Konzentration des Medikamentes ist ein Maß für die Menge des durch die Abgabe-Grenzfläche 60 diffundierten Medikamentes.
Bezugnehmend nun auf 3 beinhaltet eine alternative Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung einen einzigen Sensor 186, welcher außerhalb der Umlaufleitung 50 so angeordnet ist, daß er die Konzentration des Medikamentes in dem lebendigen Körper an dem oder nahe der Medikamentenabgabe--Grenzfläche 60 wahrnimmt. Signale von dem Sensor 186 können von einem geeigneten Schaltkreis wie oben beschrieben verarbeitet werden.
Obwohl oben bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung eingehender beschrieben wurden, sollte gewürdigt werden, daß eine Vielzahl von Ausführungsformen einem Fachmann aufgrund der obigen Beschreibung sofort offensichtlich sind. Die Beschreibung soll lediglich die bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung erläutern und nicht den von dem Anmelder nachgesuchten Schutzumfang beschränken, wie er in den nachstehenden Ansprüchen festgelegt ist.

Claims

System zum Abgeben einer Medikamenten-Therapie an einen lebendigen Körper mit: a) einem Medikamentenreservoir zum Bevorraten einer Medikamentenversorgung; b) einer Umlaufleitung mit einer darin enthaltenen Trägerflüssigkeit; c) einer Bemessungseinheit zum Eingeben des Medikamentes aus dem Medikamentenreservoir in die Trägerflüssigkeit, um so eine vorbestimmte Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit im wesentlichen aufrecht zu erhalten; und d) einer Abgabe--Grenzfläche zum Ermöglichen eines kontrollierten Durchganges des Medikamentes aus der Trägerflüssigkeit in der in sich geschlossenen Umlaufleitung an den menschlichen Körper.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bemessungseinheit eine passive Bemessungseinheit ist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bemessungseinheit eine aktive Bemessungseinheit ist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlaufleitung einen Doppelröhrenkatheter mit einem Zuführungsleitungsabschnitt und einem Rücklaufleitungsabschnitt und eine mit dem Doppelröhrenkatheter in Flußverbindung stehende Pumpe zum Pumpen der Trägerflüssigkeit aus dem Rücklaufleitungsabschnitt in den Zuführungsleitungsabschnitt aufweist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament in Pulverform bereitgestellt ist und daß die Bemessungseinheit der Trägerflüssigkeit eine konstante Oberfläche des Medikamentes aussetzt.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bemessungseinheit mindestens einen Sensor zum Wahrnehmen der Konzentration des Medikaments in der Trägerflüssigkeit aufweist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bemessungseinheit weiterhin einen Sensor zum Wahrnehmen der Konzentration des Medikamentes in dem lebendigen Körper aufweist.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabe--Grenzfläche eine semi-permeable Membran aufweist, die angepaßt ist, eine Migration des Medikamentes in den lebendigen Körper zu ermöglichen, während sie eine Netto-Migration der Trägerflüssigkeit aus der Umlaufleitung verhindert.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabe-Grenzfläche ein iontophoretisches System zum Erzeugen eines elektrischen Feldes aufweist, um die Migration des Medikamentes aus der Umlaufleitung in den lebendigen Körper zu unterstützen.
Verfahren zum Abgeben eines hilfreichen Wirkstoffes an einen lebendigen Körper mit folgenden Schritten: a) Bereitstellen einer Umlaufleitung für eine Trägerflüssigkeit; b) Bereitstellen einer mit der Trägerflüssigkeit in Verbindung stehenden Medikamentenabgabe-Grenzfläche; und c) Bemessen des Medikamentes in die Trägerflüssigkeit in der Umlaufleitung.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es weiterhin den Schritt eines im wesentlichen Aufrechterhaltens der Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit an der Abgabe-Grenzfläche enthält.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt des Bemessens des Medikamentes ein aktives Bemessen des Medikamentes umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt des Bemessens des Medikamentes ein passives Bemessen des Medikamentes umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Schritt des Bemessens des Medikamentes weiterhin ein Wahrnehmen der Konzentration des Medikamentes in der Umlaufleitung umfaßt.
System zum Abgeben einer Medikamenten-Therapie an einen lebendigen Körper mit: a) einem Medikamentenreservoir zum Aufnehmen einer Medikamentenversorgung; b) einer Umlaufleitung mit einem Doppelröhrenkatheter mit einem Zuführungsleitungsabschnitt und einem Rücklaufleitungsabschnitt und darin enthaltener Trägerflüssigkeit; c) einer Bemessungseinheit zum Eingeben des Medikamentes aus dem Medikamentenreservoir in die Trägerflüssigkeit, um eine vorbestimmte Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit im wesentlichen aufrecht zu erhalten, wobei die Bemessungseinheit mindestens einen Sensor zum Wahrnehmen der Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit aufweist; d) einer Abgabe-Grenzfläche zum Ermöglichen eines kontrollierten Überganges des Medikamentes aus der Trägerflüssigkeit in dem abgeschlossenen Umlaufleitung in den lebendigen Körper, wobei die Abgabe-Grenzfläche eine semi-permeable Membran beinhaltet, die dazu ausgelegt ist, eine Migration des Medikamentes in den lebendigen Körper zu erlauben, während sie eine Netto-Migration der Trägerflüssigkeit aus der Umlaufleitung verhindert; und e) einer in Flußverbindung mit dem Doppelröhrenkatheter stehenden Pumpe zum Pumpen der Trägerflüssigkeit aus dem Rücklaufleitungsabschnitt in den Zuführungsleitungsabschnitt.
Verfahren zum Abgeben eines hilfreichen Wirkstoffes an einen lebendigen Körper mit folgenden Schritten: a) Bereitstellen einer Umlaufleitung für eine Trägerflüssigkeit; b) Bereitstellen einer mit der Trägerflüssigkeit in Verbindung stehenden Medikamentenabgabe-Grenzfläche; und c) aktives Bemessen des Medikamentes in die Trägerflüssigkeit in der Umlaufleitung durch Wahrnehmen der Konzentration in der Umlaufleitung, um eine vorbestimmte Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit an der Abgabe-Grenzfläche im wesentlichen aufrecht zu erhalten.
Verfahren zum Abgeben eines hilfreichen Wirkstoffes an einen lebendigen Körper mit folgenden Schritten: a) Bereitstellen einer Umlaufleitung für eine Trägerflüssigkeit; b) Bereitstellen eines mit der Trägerflüssigkeit in Verbindung stehenden Medikamentenabgabe-Zwischenstücks; und c) passives Bemessen des Medikamentes in die Trägerflüssigkeit in der Umlaufleitung, um eine vorbestimmte Konzentration des Medikamentes in der Trägerflüssigkeit an der Abgabe--Grenzfläche im wesentlichen aufrecht zu erhalten.