DD296911A5 - Substituierte aminoalkylbenzolderivate - Google Patents

Abstract

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q Alkylen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y je eine direkte Bindung oder die Gruppe CH2, CH2CH2, CHCH oder CC bedeuten, die Gruppe R1R2NQCH2 an die 3- oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist, und das Symbol R bedeutet, dasz der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Saeureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine ausgepraegte antifungale Wirkung und zeigen synergistische Effekte in Kombination mit bekannten, antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, wie Ketoconazol und Terbinafin. Die Verbindungen der Formel I koennen demnach als Heilmittel verwendet werden, insbesondere zur Bekaempfung oder Verhuetung von topischen oder systemischen Infektionen, welche durch pathogene Pilze, verursacht werden. Formel I{Aminoalkylbenzolderivate; Fungizide; Sterol-Biosynthese; Ketoconazol; Terbinafin; Heilmittel; Infektionen; pathogene Pilze; synergistischer Effekt}

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel ₍

worin R¹ und R² je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q Alkylen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH;-, -CH₂CH₂-, -CH = CH-oder-C=C- bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Q-CH₂- an die 3- oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist, und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine ausgeprägte antifungale Wirkung und zeigen synergistische Effekte in Kombination mit bekannten, antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, wie Ketoconazol und Terbinafin. Die Verbindungen der Formel I können demnach als Heilmittel verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung oder Verhütung von topischen oder systemischen Infektionen, welche durch pathogene Pilze verursacht werden.

Verbindungen der Formel I, worin R' und R² je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Q unverzweigtes Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und Y und Y' je eine direkte Bindung bedeuten, sind aus der U.S. Patentschrift Nr. 3,123,643 bekannt. Sie werden dort als Zwischenprodukte zur Herstellung von gewissen Cholesterol-Synthese-Hemmern beschrieben. Für die Zwischenprodukte selbst wird kein therapeutischer Verwendungszweck beschrieben. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß auch diese bekannten Verbindungen der Formel I die obigen therapeutischen Wirkungen besitzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach: Die obigen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe; Arzneimittel auf der Basis dieser Stoffe und deren Herstellung; die Verwendung dieser Stoffe als Heilmittel und zur Herstellung von antifungal wirksamen Arzneimitteln, sowie die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze als solche, d. h.

diejenigen Verbindungen der Forme! I, worin Y und Y' nicht gleichzeitig eine direkte Bindung bedeuten, wenn R¹ und R² je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mn 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff und Q geradkettiges Alkylen mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, die Herstellung dieser neuen Verbindungen und gewisse Zwischenprodukte zu deren Herstellung als solche.

Der Ausdruck „nieder" bezeichnet Reste und Verbindungen mit höchstens sieben, vorzugsweise höchstens vier Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Der Ausdruck „Alkenyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer olefinischen Doppelbindung, wie Allyl und 2-Butenyl. Der Ausdruck „Alkoxy" bezeichnet iiber ein Sauerstoffatom gebundene Alkylgruppen, wie Methoxy und Äthoxy. Der Ausdruck „Alkylen" bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit zwei freien Valenzen, wie Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen, PentamethylenoderHexamethylen. Der Ausdruck „Alkenylen" bezeichnetgeradkettigeoderverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit zwei freien Valenzen und einer olefinischen Doppelbindung, wie 2-Buten-1,4-diyl. Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet die vier Formen Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Der weiter unten verwendete Ausdruck „Abgangsgruppe" bezeichnet vorzugsweise Halogenatome, insbesondere Chlor, Brom und Jod, und niedere Alkyl- und Arylsulfonyloxygruppen, wie Methylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und p- Chlorsulfonyloxy.

In einer speziellen Ausfuhrungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der obigen Formel I, worin Q Alkylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen bedeutet, und R¹, R², R³, R, Y und Y' obige Bedeutung besitzen.

Q enthält dabei vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise unvenweigt. R¹ und R² bedeuten vorzugsweise je C,^-Alkyl oder C₃_4-Alkenyl oder zusammen C₃_₁-Alkylen. R³ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff Die Gruppe R¹R²N-O-CH₂- ist vorzugsweise an die4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden Y bedeuiei vorzugsweise eine direkte Bindung oder die Gruppe-CHj-, insbesondere eine direkte Bindung. Y' bedeutet vorzugsweise ene direkte Bindung oder die Gruope-CHj-, -CH₂CH₂-oder-CH = CH-, insbesondere eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH;-. Das Symbol R bedeutet vorzugsweise, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkyl substituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert ist.

Im Rahmen dieses Aspektes besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind 4-(7-(Dimethylamino)heptyl]benzophenon,

4'-(7-(Dimethylamino)heptyl)-3-pheny !acetophenon,

4'-Fluor-4-[7-(dimelhylamino)heptyl)benzophenon,

4-(7-(Dimethylarnino)heptyll-4'-(trifluormethyl)benzophenon,

2,4-Difluor-4'-[7-(dimethylamino)heptyl]benzophenon,

4-[7-(Allylmethylamino)heptyll-4'-brombenzophenon,

4-(6-(Allylmethylamino)hexyl]-4'-brombenzophenonund

4-|7-(Allylmethylamino)heptyl]benzophenon.

In einer weiteren speziellen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der obigen Formel I, worin Q Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH = CH- oder -C=C-, jedoch nicht beide gleichzeitig eine direkte Bindung bedeuten, und R', R², R³ und R obige Bedeutung besitzen.

-5- 296 91

Der Kohlenwasserstoffrest O ist dabei vorzugsweise unverzweigt. R¹ und R² bedeuten vorzugsweise je C^-Alkyl oder C3_4-Alkenyl oder zusammen C₃_4-Alkylen. R³ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Die Gruppe R¹R²N-Q-CH₂- ist vorzugsweise an die 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden. Vorzugsweise bedeuten Y eine direkte Bindung und Y' die Gruppe -CH₂-, -CH₂CH₂- oder-CH=CH-. Oas Symbol R bedeutet vorzugsweise, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Fluor, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkyl substituiert, vorzugsweise mono- oder disubstituiert ist

Im Rahmen dieses Aspektes besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 3-(4-Chlorphenyl)-4'-(3-(dimethylamino)propyl|propiophenon,

3-(2-Methylphenyl)-4'-(3-(dimethylamino)propyllpropiophenon und (EJ-S-PhenyW-IS-d-pyrrolidinyOpropyllacrylophenon.

Oie neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Y-CO-Y' X-Q-CH₂-JtJf' R³

worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, und A, R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR'R², worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel,

OH

I -,

Y-CH-Y'

*r3 worin A, R¹, R², R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, oxidiert, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel ₍

.Y-COOR'

IV

worin R' niederes Alkyl bedeutet, und A, R¹, R², R³,0 und Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

M-Y'

worin M-MgCI, — MgBr,-MgJ oder—Li bedeutet, und Y' und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel ,

R¹¹O OR¹'' Y-^XC-Y· R

worin R" und R"' je niederes Alkyl oder zusammen Oimethylen oder Trimethylen bedeuten, und A, R¹, R², R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, mit einer wäßrigen Säure behandelt, oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel ,

Y-COOH

VIIa

in Form eines reaktiven Derivates in Gegenwart einer Lewis-Saure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel _fR Rl

Villa bzw. ₂/N-Q-CH2-t^ VIIIb

worm A, R', R², R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

_Rl

IX, R-"

worin A, R¹, R², R³, Q und Y obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X,

worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel ,

! Y-CO-CH=CH

Ia XI

worin Q' die um ein Wasserstoffatom verminderte Gruppe Q bedeutet, und A, R', R², R³, Q, Y, Y' und R obige Beceutung besitzen, hydriert, und

h) eine erhaltene Verbindung der Formel lerwunschtenfallsinein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einem Amin der Formel HNR¹R² gemäß Verfahrensvariante a) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Losungsmittel und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 15O⁰C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und niedere Dialkylketone, wie Aceton. Geeignete Basen sind beispielsweise überschüssiges Amin der Formel HNR'R², tertiäre Amine, wie Träthylamin, und anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, -hydroxide und -alkoholate. Die Oxidation einer Verbindung der Formel III gemäß Verfahrensvariante b) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Losungsmittel und in Gegenwart eines Oxidationsmittels in einem Temperaturbereich von etwa -8O⁰C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Losungsmittel sind beispielsweise chlorierte, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Mangandioxid oder Mischungen von Dimethylsulfoxid mit Oxalylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Acetanhydrid und einem lertiären Amin, wie Triethylamin

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V gemäß Verfahrensvariante c) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann gelaufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Losungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt Geeigne:? Lösungsmittel sind beispielsweise offenVettige und cyclische Äther, wie Diathylather, Methyl-t-butylather und Tetrahydrofuran, un; Mischungen davon.

Für die Behandlung einer Verbindung der Formel Vl mit einer wäßrigen Saure gemäß Verfahrensvariante d) verwendet man vorzugsweise eine verdünnte, wäßrige Mineralsaure, z.B. verdünnte Salzsäure, und arbeitet in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa Raumtemperatur.

Die Umsetzung eines reaktiven Derivates einer Verbindung der Formel Vila mit einer Verbindung der Formel Villa bzw. die Umsetzung eines reaktiven Derivates einer Verbindung der Formel VIIb mit einer Verbindung der Formel VIIIb gemäß Verfahrensvariante e) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann gelaufigen Methoden durchgeführt werden Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Losungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Saure in einem Temperaturbereich von etwa 0^?C bis etwa 100*C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Äthylenchlorid, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff und überschussige Verbindung der Formel Villa Als Lewis-Saure verwendet man vorzugsweise Aluminiumchlorid. Geeignete reaktive Derivate von Verbindungen der Formel Vila oder VIIb sind beispielsweise die entsprechenden Carbonsäurechloride.

Die Umsetzung einer Verbindung der Forme! IX mit einer Verbindung der Formel X in Gegenwart einer Base gemäß Verfahrensvariante f) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann gelaufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Losungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 60'C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Mischungen davon mit Wasser. Als Basen verwendet man vorzugsweise Alkalimetallcarbonate und -hydroxide, wie Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid.

-7-

Die Hydrierung einer Verbindung der Formel I a oder Xl gemäß Verfahrensvariante g) kann nach an sich bekannten und jedem Ij Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators und in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie MeI hanol und Äthanol. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium oder Platin auf Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel. Die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I gemäß Verfahrensvariante h) kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Es kommen dabei Salze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren in Betracht. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Succinate, Fumarate, Methansulfonate und die p-Toluolsulfonate.

Die bekannten Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze können ebenfalls nach den obigen Verfahren a)-h) hergestellt werden. Die entsprechenden Ausgangsstoffe können, wie nachstehend für die Ausgangsstoffe für die neuen Verbindungen der Formel I beschrieben, hergestellt werden.

Die verschiedenen als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können beispielsweise gemäß den nachfolgenden Reaktionsschema I-VIH und den nachfolgenden Beschreibungen der verschiedenen Reaktionen hergestellt werden. In diesen Reaktionsschemata haben R¹, R², R³, R, R', R", R"', A, M, Q, Q', X, Y und Y' die obige Bedeutung, M' bedeutet-MgCI, -MgBr oder -MgJ, und 0 bedeutet Phenyl.

Reaktionsschema I

R¹¹O OR"' \ /

Y-C-Y¹

XII

Reaktion

+ X-Q-CH₂-X XIII

R¹¹O OR"¹ v_^Vc-Y

Reaktion B

Reaktionsschema Il

X-Q-CH2

Y-CO-Y'

II

Reaktion A

* X-Q-CH2-X XIII

XV

♦ X-Q-CH₂-T^ XVI

HR¹R²NH.

Reaktion D

HOOC-Y

VIIb

Reaktion C

N-Q-<

_ί'^ς5Τ ^C0"^Yv^>;

VIIIb

Ha

Reaktionsschema III

OR¹ '

Y-CH

r3

XVII

R²'¹

M-Y

Reaktion A X-Q-CH₂-X ► X-Q-CH2

XIII

XVIII

HNR¹R²

Y-CHO

R³ XX

Reaktion E

Reaktion B

OR' ' / Y-CH

^N0R' "

Reaktion Ό

OR' ' Y-CH

XIX

R³

R²" Reaktionsschema IV

Y-COOR

XXI

OH ι

Y-CH-Y'

R³

III

χ·

XXII

Reaktionsschema V

R¹¹O C-.' ' V

Reaktio

R J-R-^N K

XIV , _=CH

Y-COOR¹ XXIII

Reaktion G

Y-COOR¹

R³

R'O or ·

Rl Reaktion H ^N-Q-CH₂

Y-COOH

VIIa

Reaktionsschema VII

R- Ό OR* ' ' y-^VC-CH3

_R3 XXIV

Reaktion A

X-Q-CH₂

HR¹R²NH

R¹¹O OR¹" Y-V-CH₃

XXV

Reaktion D

Y-CO-CH3

Reaktion B 4

Reaktionsschema VIII

OKC-^J

Reaktion F

er

R¹¹O OR¹" Y-C-CH3

XXVI

R-

χ·θ

χι

XXVII

XXII

Reaktion A

Diese Reaktion kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsreagenzes, wie Dilithiumtetrachlorocuprat und in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeitj¹ ·. te Lösungsmittel sind beispielsweise offenkettige und cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran.

Reaktion B

Diese Reaktion kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise durch Behandeln mit einer wäßrigen Säure durchgeführt. Man verwendet vorzugsweise eine verdünnte, wäßrige Mineralsäure, z. B. verdünnte Salzsäure, und arbeitet in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa Raumtemperatur.

Reaktion C

Diese Reaktion kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel VII b wird in Form eines reaktiven Derivates, beispielsweise in Form des entsprechenden Carbonsäurechlorides eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Losungsmittel und in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 100"C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Äthylenchlond, Nitrobenzol und Schwefelkohlenstoff. Als Lewis-Säure verwendet man vorzugsweise Aluminiumchlorid.

Reaktion 0

Die Umsetzung mit einem Amin der Formel HNR¹R² kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 15O⁰C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und niedere Dialkylketone, wie Aceton. Geeignete Basen sind beispielsweise überschüssiges Amin der Formel HNR¹R², tertiäre Amine, wie Triethylamin, und anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, -hydroxide und -alkoholate.

Reaktion E

Die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa -8CC bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise offenkettige und cyclische Äther, wie Diäthyläther, Methyl-t-butyläther und Tetrahydrofuran, und Mischungen davon.

Reaktion F

Diese Reaktion kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise in einem inerten organischen Losungsmittel in Gegenwart einer starken Base und in einem Temperaturbereich von etwa —80⁰C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise offenkettige und cyclische Äther, wie Diethylether, t-Butylmethyläther und Tetrahydrofuran. Geeignete starke Basen sind beispielsweise niedere Alkalimetallalkoholate, wie Kaüum-t-butylat, Natriumhydrid und niederes Alkyllithium, wie n-Butyllithium.

Reaktion G

Diese Hydrierung kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann gelaufigen Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise in einem polaren Losungsmittel mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydnerungskatalysators und in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt. Geeignete Losungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol und Äthanol. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Palladium oder Platin auf Kohle, Platinoxid oder Raney-Nickel.

Reaktion H

Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine Hydrolyse. Diese kann nach an sich bekannten und jedem Fachmann gelaufigen Methoden durchgeführt werden und wird vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, oder mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsaure, in einem polaren Losungsmittel und in einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Mischungen von niederen Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, und mit Wasser mischbaren offenkettigen und cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran, mit Wasser.

Die Ausgangsstoffe der Formeln II, III und Vl, worin R¹, R², R³, R, Q, Y und Y' die für die neuen Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, sind ebenfalls neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Wie bereits erwähnt besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wertvolle antifungale Eigenschaften. Sie sind wirksam gegen eine Vielzahl von pathogenen Pilzen, die topische und systemische Infektionen hervorrufen, wie Candida albicans und Histoplasma capsulatum. Die 2,3-Epoxysqualen-Lanosterol-Cyclase, ein Enzym involviert in der Sterolbiosynthese der eucaryotischen Zelle, ist ein essentielles Enzym für die Pilze. So ist z. B. ein S. cerevisiae Stamm, in welchem dieses Enzym fehlt nicht lebensfähig (F.Karst & F.Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269(1977]). Die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I auf obengenanntes Enzym aus C. albicans wurde als Maß für die antifungale Wirkung genommen. Die Hemmung kann, beispielsweise, mittels der nachfolgend beschriebenen Methode gemessen werden.

Bestimmung des IC 50-Wertes für die Hemmung der 2,3-Epoxysqualen-Lanosterol-Cyclase von Candida albicans Die Zellen einer Kultur von Candida albicans am Ende der logarithmischen Wachstumsphase werden gesammelt und mit 10OmM Phosphatpuffer (pH = 6,9), Digestionspuffer und 5OmM Phosphatpuffer (pH = 7,4), welcher 1 M Mannitol und 5mM DTT enthält, gewaschen.

1,0g dieser Zellen werden in 5 ml Digestionspuffer aufgeschlammt, mit imgZymolase 100T (Seikagaku Kogyo, Japan) und 12,5μΙ ß-Mercaptoäthanol versetzt und während 30 Minuten bei 3O⁰C inkubiert. Die entstehenden Protoplasten werden durch ZentrifugationdO Minuten bei 2 500g) isoliert und anschließend durch Zugabe von 2 ml 10OmM Phosphatpuffer (pH = 6,9) zum Platzen gebracht. Durch erneute Zentrifugation (10 Minuten bei 10000g) erhält man einen zellfreien Extrakt (CFE) als Überstand.

Dieser wird auf 10mg Protein pro ml verdünnt, und der pH wird auf 6,9 gebracht.

Die Aktivität der 2,3-Epoxysqualen-Lanosterol-Cyclase im CFE wird durch die Umsetzung von ^MC-Squalen-Epoxid in Gegenwart von n-Decylpentaoxyäthylen als Detergens gemessen. Titration mit angemessenen Mengen der Testsubstanz erlauben die Bestimmung des IC₅₀-Wertes (Konzentration der Testsubstanz, welche die Enzymaktivitat um die Hälfte verringert).

Der Versuch wird wie folgt durchgeführt:

Durch Ultraschallbehandlung bereitet man eine 250μΜ Losung von '"C-Squalen-Epoxid in 10OmM Phosphatpuffer (pH = 6,9) unter Zusatz von 1% n-Decylpentaoxyäthylen vor. 100μ! dieser Losung wird mit 20μΙ einer Lösung der Testsubstanz in Dimethylsulfoxid (bzw. 20 μΙ reinem Dimethylsulfoxid als Kontrolle) versetzt. Nach Zugabe von 880 μΙ CFE wird die gut gemischte Lösung unter Schütteln wahrend 1 Stunde bei 30' inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 500μΙ 15%iges Kaliumhydroxid in 90%igem Äthanol die Reaktion gestoppt.

Das Gemisch wird zweimal mit 1 ml η-Hexan extrahiert, das Hexan wird abgedampft und der Lipid-Ruckstand wird in 200μΙ Diathylather aufgenommen. Nach Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlond als Laufmittel werden die Platten mit einem Radioaktivitats-Dünnschicht-Scanner untersucht.

Unter den verwendeten Bedingungen wird ausschließlich Lanosterol als radioaktives Produkt gefunden. Dessen Menge wird mit der Menge radioaktivem Lanosterol in der Kontrolle verglichen

Die ICso-Werte werden graphisch ermittelt und in μg Testsubstanz pro ml angegeben Die nachfolgende Tabelle I enthalt für repräsentative Vertreter der durch die Formel I definierten Verbindungsklasse die in obigem Versuch ermittelten ICjo-Werte sowie Angaben über die akute Toxizität bei subkutaner Verabreichung an Mäusen (Dl«c in mg/kg).

Tabelle I

R-

R"

^N-Q-CH₂

R¹

Q(POS.)

Y'

μς /ml

mg/kg s. c.

1	-CH3	-CH3	H	-(CH2J6-M)
2	-CH3	-CH3	H	-(CH2J6-M)
3	-CH3	-CH3	H	-(CHj)6-M)
4	-CH3	-CH3	H	-(CH2)(T-M)
5	-CH3	-CH3	H	-(CH2I6-M)
6	-CH3	-CH3	H	-(CH2)J-M)
7	-CH3	-CH3	H	-(CH2)j-(4)
8	-CH3	-CH3	H	-(CH2J2-M)
9	-CH3	-CH3	H	-(CH2)r-(4)
10	-CH3	-CH3	H	-<CH2)j-(4)
11	-CH3	-CH3	H	-(CHj)2-M)
12	-(CHj)4-		H	-(CH2)J-M)
13	-(CH2J4-		H	-(CH2J2-M)
14	-CH3	-CH3	H	-(CH2)J-M)
15	-CH3	-CH3	H	-(CHj)7-M)
16	-CH3	-CH3	H	-(CHj)7-M)
17	-CH3	-CH3	H	-(CHj)6-M)
18	-CH3	-CH3	H	-(CHj)6-M)
19	-CH3	-CH3	H	-(CH2I6-M)
20	-CH3	-CH3	H	-(CH2)6-(4)
21	-CH2-CH = CH2	-CH3	H	-(CH2I6-M)
22	-CH2-CH=CH2	-CH3	H	-(CHj)6-M)
23	-CH2-CH=CH2	-CH3	H	-(CHj)6-M)
24	-CH2-CH=CH2	-CH3	H	-(CHjIs-M)
25	-CH3	-CH3	H	-(CHj)5-M)
26	-CH3	-CH3	H	-(CHj)5-M)
27	-CH3	-CH3	H	-(CHj)5-M)
28	-CH3	-CH3	H	-(CHj)5-M)
29	-CH3	-CH3	H	-(CHj)5-M)

—	H	0,17
-CH2-	H	0,48
-	4-Fluor	0,42
-	4-Trifluormethyl	1,35
-	2,4-Difluor	0,55
-CH=CH-	4-Chlor	1,20
CH2CH2-	4-Chlor	0,40
CH2CH2-	4-Fluor	0,55
CH2CH2-	2-Methyl	0,11
CHjCH2-	3-Chlor	0,44
CHjCH2-	4-Nitro	0,28
-CH=CH-	H	0,25
-CH2CH2-	H	0,40
-	H	5
-	H	0,41
-	H	0,14
_	4-Chlor	0,49
-	4-Brom	0,86
-	2,4-Dichlor	0,75
-	4-Cyano	0,26
-	H	0,05
-	4-Brom	0,19
_	4-Cyano	0,06
-	4-8rom	0,095
-	4-Brom	0,92
-	3-Brom	0,42
_	2-Methyl	0,16
-	4-Nitro	0,21
	2-Chlor	0,11

312-625

312-625

Die bereits erwähnte synergistische Wirkung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in Kombination mit Sterol-Biosynthese-Hemmern, wie Ketoconazol, kann beispielsweise mittels der Agar-Verdünnungs-Methode gezeigt werden. Man verwendet hierfür Casitonagar und Inokula (10 Zellen/ml) von Kulturen von Candida albicans, welche 48 Stunden alt sind. Die Testsubstanzen (TS, Verbindungen der Formel I) werden in Konzentrationen von 80-1,25pg/ml und die Sterol-Biosynthese-Hemmer (SBH) in Konzentrationen von 20-0,001 μg/ml appliziert, wobei die Verdunnungsschritte jeweils 1:2 betragen. Die Kulturen werden jeweils während 2 Tagen bei 37 ⁰C inkubiert. Man ermittelt dann die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der verschiedenen Wirkstoffe bei der alleinigen und bei der kombinierten Applikation und berechnet aus den ermittelten MlC-Werten die fraktionierte Hemmkonzentration (FIC) nach folgender Formel:

FIC =

MIC (TS allein)

MIC (SBH allein)

MIC (TS in Kombination) MIC (SBH in Kombination)

Eine synergistische Wirkung liegt vor, wenn die FIC < 0,5 ist. Die in der nachfolgenden Tabelle Il enthaltenen Oaten fur die Verbindung 1 gemäß Tabelle I, einem repräsentativen Vertreter der durch die Formel I definierten Verbindungsklasse, in Kombination mit Ketoconazol, einem repräsentativen Sterol-Biosynthese-Hemmer, belegen die synergistische Wirkung.

Tabelle Il

C. albicans	Verbindung 1	allein	20	Ketoconazol	MIC in μg/ml	Ketoconazol	2,5	0,3	FIC
	10		Verbindung 1	in Kombination	1,2	0.075
	20	S		1,2	0,15	0,19
H12	20	1,29	1,2	0,075	0,19
H29	20	5	1,2	0,15	0,005
H42		0,15		0,53
B6	2,5	0,06
B4

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z. B. in Form

pharmazeutischer Präparate zur enteralen, parenteralen oder topischen Applikation, Verwendung finden. Sie können beispielsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Losungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z. B. in Form von Suppositorien, parenteral, ζ. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in jedem Fachmann geläufiger Weise dadurch erfolgen, daß man die beschriebenen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen, beispielsweise den erwähnten Sterol-Biosynthese-Hemmern, zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeulisch verträglichen festen oder flussigen Tragermaterialien und gegebenenfalls den üblichen pharmazeutischen Hilfsstofferi in eine galenische Darreichungsform bringt Fur die Kombination mit Verbindungen der Formel I geeignete Sterol-Biosynthese-Hemmer sind beispielsweise die systemisch antifungal wirksamen Azole vom Typ des Miconazols, z. B. Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol, und die systemisch, antifungal wirksamen Allylamine vom Typ des Naftifins, z.B. Naftifin und Terbinafin.

Als Trägermaterialien eignen sich sowohl anorganische als auch organische Tragermaterialien. So kann man fur Tabletten, Lacktablerten, Dragees und Hartgelatinekapseln beispielsweise Lactose, Maisstarke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze als Trägermaterialien verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise pflanzliche Öle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (je nach Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch bei Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich). Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose. Für Injektionslösungen eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und pflanzliche Öle. Für Suppositorien eignen sich als Trägermaterialien beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Für topische Präparate eignen sich als Trägermaterialien Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyäthylenglycole und Cellulosederivate.

Als pharmazeutische HilfsStoffe kommen die üblichen Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Mittel zur Verbesserung der Konsistenz, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Losungsvermittler, Färbe- und Überzugsmittel und Antioxidantien in Frage.

Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann, abhängig von den zu bekämpfenden pathogenen Pilzen, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und von der Applikationsweise, innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Zur Verhütung und Bekämpfung von topischen und systemischen Infektionen durch pathogene Pilze kommt für den erwachsenen Patienten im Falle der Monotherapie eine tägliche Dosis von etwa 0,01 g bis etwa 4 g, insbesondere etwa 0,05 g bis etwa 2 g in Betracht. Je nach Dosierung ist es dabei zweckmäßig, die Tagesdosis in mehreren Dosierungseinheiten zu verabreichen. Im Falle der Kombinationstherapie kommt eine tagliche Dosis von etwa 0,01 g bis etwa 2 g, insbesondere etwa 0,02 bis etwa Ig einer Verbindung der Formel I und von etwa 0,02 g bis etwa 0,7 τ.

eines Sterol-Biosynthese-Hemmers in Betracht.

Die pharmazeutischen Monopräparate enthalten zweckmäßigerweise etwa 10-1000mg, vorzugsweise 50-500mg einer Verbindung der Formel I. Die Kombinationspräparate enthalten zweckmäßigerweise etwa 10-500mg, vorzugsweise 20-25CiP(J einer Verbindung der Formel I und etwa 50-100 mg eines Sterol-Biosynthese-Hemmers.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Sie sollen deren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken. Samtliche Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 9,3g 1,6-Dibromhexan und 5 g Triphenylphosphin werden unter Argon bei 100X während 1 Stunde gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und an 90g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 95:5 chromatographiert. Das erhaltene 6-Bromhexyl-phosphoniumbromid (6,37g, 65%) wird mit 35ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Äthanol versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird im Hochvakuum sorgfaltig getrocknet. Das erhaltene 6-(Dimethylamino)hexyl-triphenylphosphoniumbromid-hydrobromid wird in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert, worauf man portionenweise bei 0⁰C mit 2,09 g Kalium-t-butylat versetzt. Das Gemisch wird für 15 Minuten bei OX gerührt. Anschließend gibt man bei OX eine Lösung von 1,86g 4-Benzoy!-benzaldehyd (Tetrahed Lett. 24,4287 (19831) in 10 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100ml 1 N Salzsäure aufgenommen und dreimal mit 100ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird unter Eiskühlung mit 2 N Natronlauge basisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wire an 100g Aluminiumoxid neutral (Aktivitätsstufe III) mit Methylenchlorid/Essigester 95.5 chromatographiert. Nach Eindampfen erhalt man 1,98g (31%) 4-[(Z)-7-(Dimethylamino)-1-heptenyl)benzophenon als farbloses Öl.

'H-NMR(CDCI₃): 1,3-1,8 (m, 6H), 2,22 (s; 6H); 2,29 (t; J = 8Hz; 2H); 2,35 (m; 2H), 5,80 (dxt; J = 12Hz; J = 7Hz, 1 H); 6,48 {df.. J = 12Hz; J = 2Hz; 1 H), 7,39 (d, J = 8Hz; 2H); 7,4-7,8 (m; 7H) ppm.

b) Man lost 1,12 g 4-((Z)-7-(Dimethylamino)-1 -heptenyl)-benzophenon in 30 ml Methanol, gibt 20 mg 5%iges Palladium auf Kohle dazu und rührt die Suspension unter Wasserstoff bei Normaldruck und Raumtemperatur wahrend 2,5 Stunden. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch Kicselgel und dampft das Filtrat ein. Man erhält 1,10g (98%) 4-[7-(Dimethylamino)heptyl]benzophenon als farbloses Öl.

'H-NMR(CDCI₃): 1,3-1,6(m, 8H); 1,67(q, J = 7,5Hz; 2H); 2,23(s, 6H); 2,29(t; J = 8H;; 2H);2,69(t; J = 7,5Hz.2H), 7,3-7,9Im, 9H) ppm.

Beispiel 2

a) Zu einer Suspension von 5,06g 6-(Dimethylamino)hexyl-tnphenylphosphoniumbromid-Hydrobromid (vgl. Beispiel 1 a) in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0⁰C unter Argon, gibt man 2,47 g Kalium-t-butylat. Zu dieser Suspension tropft man eine Lösung von 1,64 g p-Formylbenzoesauremethylester in 20ml Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten dazu. Das Reaktionsgemisch wird

bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 10Om11 N Salzsäure gelöst, und die wäßrige Phase wird dreimal mit 100ml Diäthyläther gewaschen. Oie wäßrige Phase wird mit festem Kaliumcarbonat basisch gestellt und dreimal mit 100ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 100:10:1 Chromatographien. Man erhält 880mg (32%) 4-({Z)-7-(Dimethylamino)-1-heptenylJbenzoesäuremethylesterals farbloses Öl.

b) Man löst 0,88g 4-|(Z)-7-(Dimethylamino)-1-heptenyl]benzoesäuremethylester in 20ml Äthanol, gibt 20mg 5%iges Palladium auf Kohle dazu und rührt die Suspension unter Wasserstoff bei Normaldruck und Raumtemperatur während 2 Stunden. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch Kieselgur und dampft das Filtrat ein. Man erhält 0,85g (95%) 4-[7-(Dirnethylamino)heptyllbenzoesäuremethylester als farbloses Öl.

c) Zu einer Lösung von 0,85g 4-[7-(Dimethylamino)heptyl)benzoesäuremethylester in 20ml Tetrahydrofuran bei —78" unter Argon tropft man eine Lösung von Benzylmagnesiumbromid in 20ml Äther (aus 74mg Magnesium und 524mg Benzylbromid hergestellt) innerhalb von 30 Minuten dazu. Man rührt das Reaktionsgemisch bei -78" während 2 Stunden, gießt es dann auf 50ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert dreimal mit 50ml Essigester. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 100ml einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographieren des Rückstandes an 100g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid 100:10.1 erhält man 340mg (35%) 4'-[7-(Dimethylamino)heptyl]-2-phenylacetophenon als gelbliches Öl.

¹H-NMR (CDCI₃): 1,3-1,7 (m, 10H); 2,40 (s, 6H); 2,52 (t, J = 8Hz, 2H); 2,64 (t, J = 7Hz, 2 H); 4,26 (s, 2H); 7,3-7,4 (m, 7H); 7,93 (d, J = 8Hz, 2H) ppm.

Beispiel 3

In Analogie zu Beispiel 2 c) erhält man aus 4-|7-(Dimethylamino)heptyl]benzoesäuremethylester und

a) Phenäthylmagnesiumbromid das 4'-[7-(Dimethylamino)heptyl]-3-phenylpropiophenon als farbloses Öl (Ausbeute 35%). ¹H-NMR (CDCI₃): 1,3-1,7 (m, 10H); 2,20(s,6H); 2,1-2,3 (m, 2H); 2,64 (t, J = 8Hz, 2H); 3,0-3,4 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 7H); 7,88 (d, J = 8Hz, 2H) ppm.

b) p-(Trifluormethyl)phenylmagnesiumbromid das 4-(7-(Dimethylamino)heptyl]-4'-(trifluormethyl)benzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 40%).

¹H-NMR (CDCI₃): 1,3-1,7 <m, 10H); 2,24 (s, 6H); 2,28 (t, J = 8Hz, 2H); 2,69 (t, J = 8Hz, 2H); 7,29 (d, J = 9Hz, 2H); 7,7-7,9 (m, 6H)

MS: 391 (1,5%, Μ*); 372(1%); 235 (2,5%); 173 (3,8%); 145 (4,5%); 58 (100%).

Beispiel 4

a) 1,2g4-(7-(Dimethylamino)heptyl]benzoesäuremethylester werden mit 25ml Methanol und 10ml 20%igerNatronlauge in Wasser versetzt, worauf man während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 0°C stellt man das pH der Lösung mi ϊ Essigsäure auf 5 ein. Das ausgefallene Material wird abgenutscht und im Hochvakuum bei ca. 6,7 Pa über Nacht getrocknet. Man erhält 0,97 g (85%) 4-|7-(Dimethylamino)heptylbenzoesäure.

b) Man suspendiert dieses Material in 20ml Methylenchlorid, versetzt mit 1,2ml Oxalylchlorid, rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 2 Stunden und dampft dann ein. Das rohe Säurechlorid wird im Hochvakuum getrocknet, in 3 ml Fluorbenzol gelöst, und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 760 mg Aluminiumchlorid dazu und rührt 30 Minuten bei 0°C und dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50ml Methylenchlorid und wäscht es zweimal mit 50 ml 2 N Natronlauge. Man trocknet die Methylenchloridphase über Magnesiumsulfat und dampft ein. Das Rohprodukt wird an 100g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Arnrnoniurnhydroxid 90:10:1 gereinigt. Man erhält 0,5g (40%) 4-|7-(Dimethylamino)heptyl]-4'-fluorbenzophenon als farbloses Öl.

¹H-NMR (CDCI₃): 1,3-1,7 (m, 10H); 2,23 (s, 6H); 2,26 (t, J = 7,5Hz, 2H); 2,68 (t, J = 7,5Hz, 2H); 7,1-7,2 (m, 2H); 7,28(d, J = 8Hz, 2H);7,70(d, J = 8Hz, 2H),7,7-7,9(m, 2H)ppm.

Beispiel 5

In Analogie zu Beispiel 4 b) erhält man aus 4-[7-(Dimethylamino)heptyl)benzoesäure und 1,3-Difluorbenzol das 2,4-Difluor-4'-(7-(dimethylamino)heptyl]benzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 32%).

¹H-NMR(CDCI₃): 1,3-1,7 (m, 10H); 2,25 (s, 6H), 2,28 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,67 (t, J = 8Hz, 2H); 6,8-7,8 (m, 7H) ppm.

Beispiel 6

Zu einer Suspension von 486 mg Magnesium-Spänen in 10mI Tetrahydrofuran tropft man unter Argon innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 6,1 g 2-(p-Bromphenyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan (DeutscheOffenlegungsschrift Nr.2509474) in 50ml Tetrahydrofuran. Die erhaltene braune Lösung wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, dann auf 0°C abgekühlt und zu einer Lösung von 5,12g Dibromhexan und 0,1 mmol Dilithiumtetrachlorocuprat (Synthesis, 1971,303) in 10ml Tetrahydrofuran innerhalb von einer Stunde bei 0"C zugetropft. Man rührt das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur und dampft ein. Der Rückstand wird mit 100ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit 100ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Oer Rückstand enthaltend 2-(4-(6-Bromhexyl)phenyl]-2-phenyl-1,3-dioxolan, wird mit 25ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Äthanol versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt; der Rückstand, enthaltend 2-[4-(6-(Dimethylamino)hexyl]phenylI-2-phenyl-1,3-dioxolan, wird in 100ml 1N Salzsäure aufgenommen und dreimal mit 100ml Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wird unter Eiskühlung mit 2N Natronlauge basisch gestellt und dreimal mit 100ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Destillation im Kugelrohrofen bei 180-190X und ca. 6,7Pa gereinigt. Man erhält 2,55g (41 %) 4-(6-(Dimethylamino)hexyl]benzophenon als leicht gelbes Öl.

Dieses Öl wird in 5ml Äthanol gelöst und zu einer heißen Losung von 0,956g Fumarsäure in 20 ml Äthanol gegeben. Nach Zugabe von 50ml Äther und Abkühlen auf 0°C werden die farblosen Kristalle abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 3g (85%) 4-(6-(Dimethylamino)hexyl]benzophenon-fumarat 1:1 mit einem Smp. von 87-89°.

Beispiel 7

a) 15g4-(3-Brompropyl)acetophenonund 10,8ml Pyrrolidon werden in 60ml Äthanol gelost und während 24 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft, und der Rückstand wird mit 250 ml Essigester und 150ml halbgesättigter Kochsalzlösung versetzt, worauf man ausschüttelt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit 250 ml Essigester extrahiert, und die organischen Phasen werden nochmals mit 150 ml halbgesättigter Kochsalzlosung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 13,8 g (96%) 4'-[3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)acetophenon als bräunliche Flüssigkeit; Massenspektrum m/e: M* 431 (6,4), 84 (100), 42 (10,9).

b) 4g 4'-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]acetophenon und 2 g Benzaldehyd werden in 80 ml Methanol gelöst und unter Eisbadkühlung mit einer Lösung von 9,55g Kaliumcarbonat in 38ml Wasser innert 15 Minuten versetzt. Dann läßt man 18 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 18 Stunden bei ca. 40"C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in 200ml Essigester aufgenommen und mit 100ml Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit 200ml Essigester, und die organischen Phasen werden nochmals mit 100ml halbgesättigter Kochsalzlosung ausgezogen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Aceton chromatographiert. Man erhält 4,5g (81 %) (E)-3-Phenyl-4'-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]acrylophenon als gelbes Öl; Massenspektrum m/e: M⁺ 319 (7,1), 131 (1,4), 84 (100), 42 (7,5). Zur Bildung des Hydrochlorids wird das freie Amin in wenig Äthanol gelöst und mit 10M äthanolischer Salzsäurelösung versetzt. Nach Umkristallisieren des erhaltenen Materials aus Isopropanol erhält man das reine Hydrochlorid; Smp. 211-213X.

Beispiel 8

4,1 g 4-[3-(Dimethylamino)propyl]acetophenon und 3,1 g 4-Chlorbenzaldehyd werden in 80ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur innert 15 Minuten mit einer Lösung von 6,4g Natriumhydroxid in 32ml Wasser versetzt. Dann läßt man 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Zur Aufarbeitung wird auf 150 ml Eiswassergegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und bei 40⁰C unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält 6,36 g (97%) (E)-3-(4-ChlorphenylM'-[3-(dirnethylarnino)propyl]3crylophenon; Smp. 83-86°C. Das 4-[3-(Dimethylamino)propyl]acetophenon kann in Analogie zu Beispiel 7a) hergestellt werden.

Beispiel 9

3g (E)-3-(4-Chlorphenyl)-4'-[3-(dimethylamino)propyl]acrylophenon werden in 100ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 300mg 5%igem Palladium auf Kohle hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mittels 10M äthanolischer Salzsäurelösung in das Hydrochlorid übergeführt, welches durch Zugabe von Hexan ausgefällt wird. Nach «Umkristallisieren aus Essigester/Äthanol 5:1 erhält man 1,44g (43%) 3-(4-Chlorphenyl)-4'-[3-(dimethylamino)propyl)-propiophenon-Hydrochlorid, Smp. 161-164°C.

Beispiel 10

In Analogie zu den Beispielen 7b) und 8 können die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:

a) (E)-3-(4-Methylphenyl-4'-|3-(dimethylamino]propyl]acrylophenon; Smp. 76,5-77,5°C;

b) (E)-3-(4-lsopropylphenyl)-4'-(3-(dimethylamino)propyl)acrylophenon; Smp. 44—45°C;

c) (El-S-M-MethoxyphenylM'-IS-fdimethylaminolpropyllacrylophenon als Öl; ¹H-NMR (CDCI₃,400MHz): 2,24 (s, 6H); 3,86 (s, 3H) ppm;

d) (E)-3-(4-(Trifluormethyl)phenyl]-4'-[3-(dimethylamino)propyl]acrylophenon; Smp. 71,5-73,5°C;

e) (Et-S-ß-MethylphenylM'-P-ldimethylaminolpropyll-acrylophenon als Öl; ¹H-NMR (CDCI₃,400MHz): 2,25 (s, 6H); 2,40 (s, 3H) ppm;

f) (E)-3-(4-NitrophenYl)-4'-[3-(dimethylamino)propyl)acrylophenon; Smp. 97-99°C;

g) (EI-S-O-ChlorphenyD^'-IS-ldimethylaminolpropylJacrylophenon als Wachs; Massenspektrum m/e: M* 327 (1,1), 205(0,8), 143(0,9), 58(100);

h) (E)-3-Phenyl-4'-(3-(athylmethylamino)propyl[acrylopbenon als Öl; Massenspektrum m/e: M" 307 (4), 72 (100) (das als Ausgangsstoff verwendete 4-(3-(Athylmethylamino)propy!|acetophenon kann in Analogie zu Beispiel 7 a) hergestellt werden),

i) (E)-3-(4-t. ButylphenyD^'-O-fdimethylaminolpropyllacrYlophenon-hydrochloridiSmp 217-219⁰C (aus Äthanol);

j) (Ei-S-^.S-DichlorphenylM'-IS-fdimethylaminolpropyllacrylophenon-hydrochlorid, Smp. > 230⁰C (Zersetzung); k)) (E)-3-(4-Fluorphenyl)-4'-I3-(dimethylamino)propyl|acrylphenon-hydrochlorid; Smp. 219-220,5⁰C (ausÄthanol);

I) (EJ-S-ia-MethylphenylM'-O-fdimethylaminolpropyllacrylophenon-hydrochlorid; Smp. 150,5-152°C (aus Äthanol/Toluol).

Beispiel 11

In Analogie zu Beispiel 9 können die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:

a) 3-(4-MethylphenyM'-(3-(dimethylamino)propyl)propiophenon als Öl; ¹H-NMR (CDCI₃, 400MHz): 2,22 (s, 6H); 2,32 (s, 3H) ppm; . .

b) 3-(4-lsopropylphenyl)-4'-i3-(dimethylamino)propyllpropiophenon als 01; Massenspektrum m/e: M" 337 (5), 133 (4), 58 (100);

c) 3-(4-Methoxyphenyl)-4'-!3-(dimethylamino)propyl)propiophenon als Sirup; Massenspektrum m/e: M⁺ 325 (4), 121 (9), 58 (100),

d) 3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4'-(3-(dirnethylarnino)propyl]propiophenon als Öl; Massenspektrum m/e: M* 363 (2), 159 (3), 58(100);

e) 3-(3-Methylphenyl)-4'-[3-(dimethylamino)propyllpropiophenon als Öl; Massenspekirum m/e: M⁺ 309 (10,4), 145 (3,8), 105 (7,01,58(100);

f) S-fö-ChlorphenylM'-tS-WimethylaminoJpropylJpropiophenon als Öl; Massenspektrum m/e: M* 329 (1,0), 125 (2,5), 58 (100);

g) 3-Phenyl-4'-l3-(äthylmethylamino)propyl]propiophenonals Sirup; Massenspektrumm/e; M* 309(6),294(1),91 (6),72(100); h) 3-(4-t-Butylphenyl)-4'-[3-(dimethylamino)propyl)propiophenon als Öl; Massenspektrum m/e: M* 351 (34,7), 131 (32,8), 91 (34,5), 58 (100);

i) 3-(4-Fluorphenyl)-4'-(3-(dimethylamino)propylJpropiophenon als Sirup; Massenspekuum m/e: M* 313 (3), 109 (11), 58 (100);

j) (3-(2-Methylphenyl)-4'-I3-(dimethylamino)propyl]propiophenon; Smp. 145-147°C (aus Tetrahydrofuran);

k) 3-Phenyl-4'-[3-(1-pyrrolidinyl)propylJpropiophenon als Sirup; Massenspektrum m/e: M" 321 (7), 91 (6), 84 (100).

Beispiel 12

In Analogie zu Beispiel 1 können die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:

a) 4-[5-(Dimethylamino)pentyllbenzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 96%). Massenspektrum m/e: M* 295 (2%, M*), 100 (3%), 58 (100%).

b) 4-[8-(Dimethylamino)octyl]benzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 88%). Massenspektrum m/e: M⁺ 337 (2%, M⁺), 149 (2,8%), 105 (3,3%), 58 (100%).

Beispiel 13

a) Zu einer Lösung von 10g 7-Chlorheptanol (Rec.Trav. Chim. Pays-Bas.99,87 (1980J) und 18,7ml Triäthylamin in 100ml Methylenchlorid unter Argon bei 0⁰C tropft man eine Lösung von 13,3g p-Toluolsulfonylchlorid in 100ml Methylenchlorid innerhalb von 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt, dann zweimal mit je 200 ml 2 N Salzsäure, zweimal mit je 200ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das rohe 7-Chlor-heptyl-p-toluolsulfonat (19,5g, 96%) wird in 40ml Tetrahydrofuran mit 0,6mMolDilithiumtetrachlorcuprat gelöst. Diese Lösung wird unter Argon auf0°C abgekühlt. Man tropft dann eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 3,1 g Magnesiumspänen und 20g Brombenzol in 80ml Tetrahydrofuran) innerhalb von zwei Stunden dazu. Man rührt das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur und dampft es ein.

Der Rückstand wird mit 200ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 100-110⁰C und etwa 13,4Pa destilliert. Man erhält 13g (86%) 7-Chlorheptylbenzol als farblose Flüssigkeit.

b) 1,07g 7-Chlorheptylbenzol und 0,89g 4-Chlorbenzoylchlorid werden in 10ml Nitrobenzol gelöst und unter Argon und unter Eiskühlung mit 0,82 g Aluminiumchlorid versetzt. Dann rührt man während 18 Stunden bei Raumtemperatur, nimmt in 100 ml eiskalter 2 N Salzsäurelösung auf und extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden mit 50 ml einen 10%igen Natriumbicarbonatlösung und 50ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man entfernt das Nitrobenzol durch Destillation bei 80-100⁰C und 20Pa. Durch Destillation bei 240-250⁰C und etwa 13,4Pa erhält man 1,32g (74%) 4-Chlor-4'-(7-chlorheptyl)benzophenon als leicht gelbes Öl.

¹H-NMR (CDCI₃): 1.2-1,9(m,9H); 1,72 (t, J =7,5Hz, 2H); 3,53(t, J =7,2H;, 2H); 7,2-7,9 (m, 8H) ppm.

c) 1,32g 4-Chlor-4M7-chlorheptyl)benzophenon und 0,85g Natriumiodid werden unter Rückfluß in 20ml Äthylmethylketon erwärmt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser suspendiert, worauf man dreimal mit je 50ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50ml einer gesättigten Natriumchloridlösung wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und eindampft. Man erhält 1,5g (90%) rohes 4-Chlor-4'-<7-jodheptyObenzophenon als gelbliches Öl, das man ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe einsetzt.

d) Man versetzt dieses rohe Öl mit 10ml einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Äthanol, rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft das Reaktionsgemisch ein, nimmt den Rückstand in 50ml 1 N Salzsäure auf und wäscht dreimal mit je 50 ml Äther. Die wäßrige Phase wird unter Eiskühlung mit 2 N Natronlauge basisch gestellt und dreimal mit je 50ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird an 100g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumchlorid 90:10:1 chromatographiert. Man erhält 0,6g (51 %) 4-Chlor-4'-(7-(dimethylamino)he3tyl]-benzophenon als farbloses Öl.

Massenspektrum m/e: 357 (0,6%, M⁺), 128 (4%), 58 (100%).

Beispiel 14

In Analogie zu Beispiel 13 können die nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden:

a) 4-8rom-4'-(7-(dirnethylamin)heptyljbenzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 38%). Durch Zugabe mit ätherischer Salzsäure wird das entsprechende Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 122-123'C erhalten (Ausbeute 85%).

b) 2,4-Dichlor-4'-[7-(dimethylamino)heptyl)benzophenon als farbloses Öl (Ausbeute 73%). Massenspektrum m/e: 391 (0,3%, M⁺), 173 (1,3%), 128 (4,2%), 58(100%).

c) 4-[4-(Dimethylamino)heptyl)benzoyl)benzonitril als farbloses Öl (Ausbeute 68%). Massenspektrum m/e: 348 (0,6%, M⁺), 128 (2,7%), 58 (100%).

d) 4-[7-(Allylmethylamino)heptyllbenzophenon (Ausbeute 66%) als farbloses Öl. Massenspektrum m/e: 349 (1,7%, M⁺), 167 (4,3%), 84 (100%).

e) 4-(7-(Allylmethylamino)heptylJ-4'-brombenzophenon als leicht gelbes Öl (Ausbeute 62%). Massenspektrum m/e: 427 (0,7%, M⁺),400 (3,3%), 84 (100%).

f) 4-l4'-|7-(Allylmethylamino)heptyl]benzoyl)benzonitril als gelbes Öl (Ausbeute 46%). Massenspektrum m/e: 374 (2%, M⁺),345 (8%), 84(100%).

g) 4-Brom-4'-(6-(dirnethylamino)hexyl)benzophenon-hydrochlorid (Ausbeute 72%) als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 115-117°C.

h) 4-[6-(Allylmethytamino)hexyl)-4'-brombenzophenon (Ausbeute 77%) als farbloses Öl. Massenspektrum m'e: 415 (0,8%, M⁺),413 (0,8%), 386 (2%), 84 (100%).

i) 3-Brom-4'-|6-(dimethylamino)hexyl]benzophenon (Ausbeute 48%) als leicht gelbes Öl. Massenspektrum m/e: 387 (0,3%, M⁺), 114 (7%), 58 (100%).

j) 4-[6-Dimethylamino)hexvH-2'-methylbenzophenon (Ausbeute 36%) als leicht gelbes Öl Massenspektrum m/e: 325 (0,9%, M⁺), 114 (8%), 58 (100%).

k) 4-(6-(Dimethylamino)hexyll-4'-nitrobenzophenon (Ausbeute 80%) als gelbes Öl Massenspektrum m/e: 354 (0,4%, M⁺), 114 (6%), 58 (100%).

I) 2-Chlor^-[6-(dimethylamino)hexyllben2ophenon (Ausbeute 59%). Durch Behandeln mit !«hemd** S.trtW ocMH m*„ das entsprechende Hydrochlond mit einem Schmelzpunkt von 176-178°C (Ausbeute 86%) m) 4-{7-(Dimethylamino)heptyl)-2-rnethylbenzophenon als farbloses 01. Massenspektrum m/e: 337 (1,5%, M⁺), 128 (6%), 105 (4%). 77 (3%), 58 (100%)

Beispiel A

Die Verbindung 4-[7-(Dimethylamino)heptyl]benzophenon kann wie folgt als Wirkstoff zur Herstellune von T

werden:	Bestandteile	mg/Tablette
Wirkstoff	200
Milchzucker pulv.	100
PovidoneK30	15
Na-Carboxymethyl stärke	10
Talk	3
Magnesiumstearat	2

Tablettengewicht 330

Der Wirkstoff und der Milchzucker pulv. werden intensiv gemischt. Die erhaltene Mischung wird dann mit einer wäßrigen Lösung von Povidone K 30 befeuchtet und geknetet, worauf man die erhaltene Masse granuliert, trocknet und siebt. Man mischt das Granulat mit den übrigen Bestandteilen und verpreßt dann zu Tabletten geeigneter Größe.

Claims (26)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin R¹ und R² je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q Alkylen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-, -CH₂CH₇-, -CH=CH- oder-CsC- bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Q-CH₂- an die 3- oder 4-Ste!lung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist, und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, wobei Y und Y' nicht gleichzeitig eine direkte Bindung bedeuten, wenn R¹ und R² je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff und Q geradkettiges Alkylen mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren pharmazeutisch abnehmbaren Säureadditionssal2en, dadurch gekennzeichnet, daß man
   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel,

   Y-CO-Y'

   X-Q-CH₂

   worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, und A, R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, mit einem Amin derallgemeinen Formel HNR¹R², worin R¹ und R²obige Bedeutung besitzen, umsetzt,

   oder

   b) eine Verbindung derallgemeinen Formel _t

   N-Q-CH₂

   OH Y-CH-Y'

   III

   worin A, R¹, R², R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, oxidiert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Y-COOR'

   R ²^ _R3

   worin R' niederes Alkyl bedeutet, und A, R¹, R², R³, Q und Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel _f

   M-Y¹

   worin M -MgCI, -MgBr,-MgJ oder-Li bedeutet, und Y' und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt,

   oder

   d) eine Verbindung derallgemeinen Formel

   :n-q-ch₂

   R¹¹O OR¹''

   Vl

   worin R" und R'" je niederes Alkyl oder zusammen DimethylenoderTrimethylen bedeuten, und A, R¹, R², R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, mit einer wäßrigen Säure behandelt, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel,

   pl ^Y-CO OH _oder HOOC-Y VW* VIIb

   Vila

   in Form eines reaktiven Derivates in Gegenwart einer Lewis-Saure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel₍

   .R Rl

   Villa ^bzw· /N-Q-CH -r-ffih VIIIb

   R·*

   worin A, R¹, R², R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel ,

   r3

   worin A, R¹, R², R³, Q und Y obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Blase mit einer Verbindung der allgemeinen Formel,

   OHC. ^y^R _x

   worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder
   g) eine Verbindung der allgemeinen Formel,

   Y-CO-CH=CH

   oder

   worin Q' die um ein Wasserstoffatom verminderte Gruppe Q bedeutet, und A, R¹, R², R³, Q, Y, Y' und R obige Bedeutung besitzen, hydriert, und

   h) eine erhaltene Verbindung der Formel I erwünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ und R² je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Q Alkylen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-, -CH₂CH₂-,-CH = CH-oder-C=C-bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Q-CH₂- an die 3- oder 4-Stel!ung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist, und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, wobei Y und Y' nicht gleichzeitig eine direkte Bindung bedeuten, wenn R³ Wasserstoff und Q geradkettiges Alkylen mit weniger als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, worin Q geradkettiges Alkylen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R¹ und R² je Ci-4-Alkyl oder C₃^-Alkenyl oder zusammen C₃_4-Alkylen bedeuten.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, worin R³ Wasserstoff bedeutet.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, worin die Gruppe R¹R²N-Q-CH₂- an die 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin Y eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH₂-bedeutet.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, worin Y' eine direkte Bindung oder die Gruppe-CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH=CH- bedeutet.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 8, worin das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkyl substituiert ist.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[7-(Dimethylamino)heptyl)benzophenon herstellt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'-[7-(Dimethylamino)heptyl]-3-phenylacetophenon herstellt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'-Fluor-4-[7-(dimethylamino)heptyl]benzophenon herstellt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[7-(Dimethylamino)heptylJ-4'-(trifluormethylj-benzophenon herstellt.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Difluor-4'-(7-(dimethylamino)heptyl]benzophenon herstellt.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, worin Q geradkettiges Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15,WOHnR¹ und R² jeC^-Alkyl oder C^-Alkenyl oder zusammen C3-^—Alkylen bedeuten.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, worin R³ Wasserstoff bedeutet.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, worin die Gruppe R¹R²N-Q-CH2-an die 4-Steltung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist.
19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, worin Y eine direkte Bindung und Y'die Gruppe -CH₂-,-CH₂CH₂-oder-CH=CH-bedeuten.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, worin das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder niederes Alkyl substituiert ist.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(4-Chlorphenyl)-4'-(3-(dimethylamino)propyl]-propiophenon herstellt.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(2-Methylphenyl)-4'-[3-(dimethylamino)propyl]-propiophenon herstellt.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (E)-3-Phenyl-4'-[3-(1-pyrroIidinyDpropyllacrylophenon herstellt.
24. 24. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von antifungal wirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel,

    worin R¹ und R² je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl oder zusammen geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkyl, Q Alkylen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen oder Alkenylen mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen und mindestens 4 Kohlenstoffatomen zwischen den zwei freien Valenzen und Y und Y' je eine direkte Bindung oder die Gruppe -CH₂-, -CH₂CH₂-,-CH=CH-oder-CsC-bedeuten, die Gruppe R¹R²N-Q-CH₂-Bn die 3-oder 4-Stellung des mit A bezeichneten Ringes gebunden ist, und das Symbol R bedeutet, daß der Ring unsubstituiert oder durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einem therapeutisch inerten Träger in eine galenische Darreichungsform bringt.
25. 25. Verfahren zur Herstellung von antifungal wirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 24 definierten Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einer bekannten antifungal wirksamen Substanz, welch« die Sterol-Biosynthese hemmt, und einen therapeutisch inerten Träger in eine galenische Darreichungsform bringt.
26. 26. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 24 definierten Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze gegebenenfalls in Kombination mit bekannten antifungal wirksamen Substanzen, welche die Sterol-Biosynthese hemmen, für die Herstellung von antifungal wirksamen Mitteln.