DD296276B5 - Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and methods for their preparation - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.The invention relates to novel complexes and complex salts, to agents containing these compounds, to their use in NMR diagnosis and to processes for the preparation of these compounds and agents.
Metallkomplexe sind schon zu Beginn der 50er Jahre als Kontrastmittel für die Radiologie in Betracht gezogen worden. Die damals eingesetzten Verbindungen waren aber derart toxisch, daß eine Verwendung beim Menschen nicht in Betracht kam. Es war daher durchaus überraschend, daß sich bestimmte Komplexsalze als ausreichend verträglich erwiesen haben, so daß eine routinemäßige Anwendung am Menschen für diagnostische Zwecke in Erwägung gezogen werden konnte. Als erster Vertreter dieser Substanzklasse hat sich das in der europäischen Patentanmeldung mit der Publikationsnummer 71564 beschriebene Dimegluminsalz des Gd DTPA (Gadolinium-Ill-Komplex der Diethylentriaminpentaessigsäure) als Kontrastmittel für die Kernspintomographie sehr gut bewährt. Es ist unter dem Namen Magnevist®weltweit als erstes NMR-Diagnostikum registriert worden.Metal complexes have been considered as contrast media for radiology since the early 1950s. However, the compounds used at that time were so toxic that their use in humans was out of the question. It was therefore quite surprising that certain complex salts proved to be sufficiently compatible so that routine human use for diagnostic purposes could be considered. As the first representative of this class of substance, the dimeglumine salt of Gd DTPA (gadolinium III complex of diethylenetriaminepentaacetic acid) described in European Patent Application Publication No. 71564 has proved to be very effective as a contrast agent for magnetic resonance imaging. It has been registered as the world's first NMR diagnostic device under the name Magnevist®.
Magnevist® ist besonders gut für die Diagnose pathologischer Bereiche (z. B. Entzündungen, Tumore, Infarkte etc.) geeignet. Nach intravenöser Injektion verteilt sich die Verbindung extrazellulär und wird durch glomeruläre Sekretion über die Nieren eliminiert. Eine Passage intakter Zellmembranen und eine extrarenale Ausscheidung werden praktisch nicht beobachtet. Besonders für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen Magnevist* nur sehr langsam ausgeschieden wird und zum Teil nur mit Hilfe eines Dialysegerätes aus dem Organismus entfernt werden kann, wären Kontrastmittel, die eine zumindest teilweise extrarenale Ausscheidung aufweisen, wünschenswert.Magnevist® is particularly well suited for the diagnosis of pathological areas (eg inflammation, tumors, infarcts, etc.). After intravenous injection, the compound distributes extracellularly and is eliminated by glomerular secretion via the kidneys. Passage of intact cell membranes and extrarenal secretion are virtually unnoticed. Especially for patients with impaired renal function, in which Magnevist * is excreted only very slowly and can only be removed from the organism with the help of a dialysis machine, it would be desirable to use contrast agents that show at least partial extrarenal excretion.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Durch die Erfindung werden die Nachteile des Standes der Technik beseitigt.The invention eliminates the disadvantages of the prior art.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Es besteht daher ein Bedarf an NMR-Kontrastmitteln, die ein anderes pharmakokinetisches Verhalten als Magnevist* zeigen. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, derartige Verbindungen und Mittel zur Verfügung zu stellen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung erfüllt.There is therefore a need for NMR contrast agents that exhibit a different pharmacokinetic behavior than Magnevist *. The invention is therefore based on the object to provide such compounds and means available and to provide a method for their preparation. This object is achieved by the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die gewünschte Eigenschaft: renale Ausscheidung und Exkretion mit den Faeces.The compounds according to the invention exhibit the desired property: renal excretion and excretion with the faeces.
Überraschenderweise ist die Elimination über die Galle jedoch nicht der einzige extrarenale Ausscheidungsweg; bei NMR-Untersuchungen an Ratten wurde nach intravenöser Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet auch eine Kontrastverstärkung der Leber und des Magens beobachtet. Die Nieren sowie implantierte Tumore werden ebenfalls besser kontrastiert.Surprisingly, however, elimination via the bile is not the only extra-renal excretory pathway; in NMR studies in rats after intravenous administration of the compounds of the invention unexpectedly also a contrast enhancement of the liver and the stomach was observed. The kidneys and implanted tumors are also better contrasted.
Ein derartiges Phänomen wurde bisher von keinem Kontrastmittel für die Kernspintomographie beschrieben. Die Ausscheidung (Sekretion) über den Magen hat den Vorteil, daß ohne eine zusätzliche orale Gabe eine Abgrenzung abdominaler Strukturen (z. B. Pankreas) vom Gastrointestinal-Trakt mit gleichzeitiger Kontrastverstärkung pathologischer Prozesse (Tumoren, Entzündungen) ermöglicht wird. Eine Darstellung der Gallenblase und Gallenwege kann darüber hinaus auch erzielt werden. Bei der Diagnostik des Magens sind derartige Verbindungen von großem Vorteil, da neben der verbesserten Darstellung von Ulci und Magenkarzinomen auch eine Überprüfung der Magensaftsekretion mit Hilfe bildgebender Verfahren möglich ist. Durch die Zurverfügungstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann somit sowohl niereninsuffizienten als auch den unter gastrointestinalen Erkrankungen leidenden Patienten (mindestens 10% der Bevölkerung in den westlichen Industrieländern) geholfen werden. Die meisten dieser Patienten sowie eine große Anzahl von Patienten, bei denen der Verdacht auf eine solche Erkrankung vorliegt, müssen sich diagnostischen Untersuchungen unterziehen. Zur Zeit sind vor allem zwei dafür geeignete Methoden gebräuchlich: Die Endoskopie und die Röntgenstrahl-Diagnostik mit Hilfe von Barium-Kontrastmitteln. Diese Untersuchungen weisen verschiedene Nachteile auf: sie sind mit dem Risiko der Strahlenbelastung behaftet, traumaverursachend, mit Unannehmlichkeiten, gelegentlich sogar mit Risiken für den Patienten verbunden und können daher psychologischen Streß hervorrufen. Sie müssen meist wiederholt durchgeführt werden, sind relativ aufwendig durchzuführen, erfordern die aktive Mitarbeit des Patienten (z. B. Einnehmen einer bestimmter Körperhaltung) und sind oft nicht anwendbar bei gebrechlichen und bei Risiko-Patienten.Such a phenomenon has hitherto not been described by any contrast agent for magnetic resonance imaging. The excretion (secretion) via the stomach has the advantage that a delineation of abdominal structures (eg pancreas) from the gastrointestinal tract with simultaneous contrast enhancement of pathological processes (tumors, inflammations) is made possible without an additional oral administration. In addition, a representation of the gallbladder and biliary tract can also be achieved. In the diagnosis of the stomach, such compounds are of great advantage, since in addition to the improved visualization of ulcioses and gastric carcinomas, it is also possible to check gastric secretion with the aid of imaging methods. By providing the compounds according to the invention it is thus possible to assist both kidney-deficient patients and those suffering from gastrointestinal diseases (at least 10% of the population in the western industrialized countries). Most of these patients, as well as a large number of patients suspected of having such a condition, must undergo diagnostic tests. At present, two suitable methods are the most common: Endoscopy and X-ray diagnostics with the aid of barium contrast agents. These studies have several disadvantages: they involve the risk of radiation exposure, trauma-causing, inconvenience, occasionally even risks to the patient, and may therefore cause psychological stress. They usually have to be performed repeatedly, are relatively time-consuming to perform, require the active cooperation of the patient (eg taking a certain posture) and are often not applicable to frail and risky patients.
Die Aufgabe, neue diagnostische Methoden zur Erkennung und Lokalisierung gastrointestinaler Erkrankungen, die diese Nachteile nicht besitzen, zur Verfügung zu stellen, wird daher durch die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen und Mittel ebenfalls gelöst.The task of providing new diagnostic methods for the detection and localization of gastrointestinal diseases, which do not possess these disadvantages, is therefore also solved by the complex compounds and compositions according to the invention.
Auch ohne spezifische Maßnahmen erlaubt ihre Pharmakokinetik die Verbesserung der Diagnose zahlreicher Erkrankungen. Die Komplexe werden zum größten Teil unverändert und rasch wieder ausgeschieden, so daß insbesondere auch im Falle der Verwendung relativ toxischer Metallionen auch bei hoher Dosierung keine schädlichen Wirkungen beobachtet werden. Die praktische Anwendung der neuen Komplexe wird auch durch deren günstige chemische Stabilität erleichtert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnetEven without specific measures, their pharmacokinetics allows them to improve the diagnosis of many diseases. For the most part, the complexes are excreted unchanged and rapidly, so that even in the case of the use of relatively toxic metal ions, no harmful effects are observed, even at high doses. The practical application of the new complexes is also facilitated by their favorable chemical stability. The compounds according to the invention are characterized by the general formula I.
XOOCCH2 Z1 Z2 CH2COOX CH2COOXXOOCCH 2 Z 1 Z 2 CH 2 COOX CH 2 COOX
I I I I II I I I
N CH CH N CH2 — CH2- N (I),N CH CH N CH 2 -CH 2 -N (I),
I II i
XOOCCH2 CH2COOXXOOCCH 2 CH 2 COOX
worinwherein
Z1 und Z2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder den RestZ 1 and Z 2 independently of one another represent a hydrogen atom or the radical
worinwherein
m und η die Ziffern 0-20, k, I, q und r die Ziffern O und 1 undm and η the numbers 0-20, k, I, q and r are the numbers O and 1 and
R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls OR1-substituierten CrC6-Alkylrest oder eine CH2COOR1-Gruppe mit R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines C^Ce-Alkylrestes oder einer Benzyigruppe bedeuten,R is a hydrogen atom, an optionally OR 1 -substituted C r C 6 -alkyl radical or a CH 2 COOR 1 group with R 1 meaning a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl radical or a benzyl radical,
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-X represents a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-
29, 42, 44 oder 57-83 stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten X für ein Metallionenäquivalent stehen, daß einer der Substituenten Z1 und Z2 für ein Wasserstoffatom und der andere nicht für ein Wasserstoffatom steht, daß die Summe von q und I die Ziffer 1 oder 2 ergibt, daß - wenn η und I jeweils für die Ziffer O stehen - к und r nicht gleichzeitig jeweils die Ziffer 1 bedeuten, daß Z1 und Z2 nicht für -CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2C6H6, -CH2-C6H4-O-(CH2)5-COOCH2C6H5 oder -CH2-C6H4-OH stehen, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden.29, 42, 44 or 57-83, with the proviso that at least two of the substituents X are a metal ion equivalent, that one of the substituents Z 1 and Z 2 is a hydrogen atom and the other is not a hydrogen atom of q and I, the number 1 or 2 shows that - if η and I are each the number O - к and r are not the same time each number 1, that Z 1 and Z 2 not for -CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -COOCH 2 C 6 H 6 , -CH 2 -C 6 H 4 -O- (CH 2 ) 5 -COOCH 2 C 6 H 5 or -CH 2 -C 6 H 4 -OH, and their salts with inorganic and / or bases, amino acids or amino acid amides.
Falls das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt ist, muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29,42,44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Mangan(ll)-, Eisen(ll)-, Cobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(lll)-, Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)- und Eisen(lll)-ion. Ist das erfindu ngsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 21-29,42,44,57-83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(lll)-ion und die oben genannten Ionen der LanthanidenreiheIf the agent according to the invention is intended for use in NMR diagnosis, the central ion of the complex salt must be paramagnetic. These are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70. Examples of suitable ions are the chromium (III), manganese (II), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III ), Samarium (III) and ytterbium (III) ion. Because of their very strong magnetic moment, the gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III) and iron (III) ions are particularly preferred. If the agent according to the invention is intended for use in X-ray diagnostics, then the central ion must be derived from an element of a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that for this purpose diagnostic agents containing a physiologically acceptable complex salt with central ions of elements of atomic numbers between 21-29, 42, 44, 57-83 are suitable; these are, for example, the lanthanum (III) ion and the abovementioned ions of the lanthanide series
Die für m und η stehenden Ziffern sind bevorzugt O bis 5. The numbers standing for m and η are preferably 0 to 5.
Als Alkylsubstituenten R und R1 kommen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 6, bevorzugt bis zu 4, Kohlenstoffatomen, die im Falle von R gegebenenfalls durch eine oder mehrere, bevorzugt 1 bis 3, Hydroxy- oder C1-C6-, bevorzugt Ci~C4-Alkoxygruppen substituiert sind, in Frage.As the alkyl substituents R and R 1 are straight-chain or branched hydrocarbons having up to 6, preferably up to 4, carbon atoms, which in the case of R optionally by one or more, preferably 1 to 3, hydroxy or C 1 -C 6 - preferred Ci ~ C 4 alkoxy groups are substituted, in question.
Als gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen seien beispielsweise die Methyl-, Hydroxymethyl-, Ethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl-, 1-(Hydroxymethyl)-ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 2- und 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, 2-, 3-, und 4-Hydroxybutyl-, 2- und 3-Hydroxy-isobutyl, Pentyl-, 2-, 3- und 4-Hydroxy-2-methylbutyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 1,2,4-Trihydroxy butyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexylgruppe sowie-im Falle der Hydroxyalkylgruppen -deren C1-C6-, bevorzugt C1-C4-AIkVlderivate, genannt. Bevorzugte Substituenten Z1 bzw. Z2 der erfindungsgemäßen Verbindungen sind der CH2-C6H4-OCH3^-CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3-, -CH2-O-CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-O-CH2-COOH-, -CH2-C6H4-OC2H5-, -CH2-C6H4-OC4H9-, -CH2-C6H4-OC4H9-, -CH2-C6H4-O-CH2-C6H5- Rest.Examples of optionally substituted alkyl groups are methyl, hydroxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl, 1- (hydroxymethyl) ethyl, propyl, isopropyl, 2 and 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, n-, sec- and tert-butyl, 2-, 3-, and 4-hydroxybutyl, 2- and 3-hydroxyisobutyl, pentyl, 2-, 3- and 4-hydroxy-2-methylbutyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 1,2,4-trihydroxybutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,3,4,5,6- Pentahydroxyhexylgruppe and-in the case of the hydroxyalkyl groups -deren C 1 -C 6 -, preferably C 1 -C 4 -AlkVlderivate called. Preferred substituents Z 1 and Z 2 of the compounds of the invention are the CH 2 -C 6 H 4 -OCH 3 ^ -CH 2 -C 6 H 5 -, -CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -C 6 H 4 -OCH 3 -, -CH 2 -O-CH 2 -C 6 H 5 -, -CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -COOH-, -CH 2 -C 6 H 4 -OC 2 H 5 -, -CH 2 -C 6 H 4 -OC 4 H 9 -, -CH 2 -C 6 H 4 -OC 4 H 9 -, -CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -C 6 H 5 - remainder.
Als zusätzlicher bevorzugter Substituent Z1 bzw. Z2 für die Verwendung als Mittel für die NMR-Diagnostik des Magen-Darm-Traktes sei der-CHz-C6H4OH-ReSt genannt.As additional preferred substituent Z 1 or Z 2 for use as means for the NMR diagnosis of the gastrointestinal tract, the -CHz-C 6 H 4 OH-ReSt may be mentioned.
Wenn nicht alle aciden Wasserstoff atome durch das Zentralion substituiert werden, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion, das Magnesiumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithine. Geeignete Kationen von Aminosäureamiden sind beispielsweise die des Lysinmethylamids, Glycinethylamids und des Serinmethylamids.If not all acidic hydrogen atoms are substituted by the central ion, one, several or all of the remaining hydrogen atom (s) may be replaced by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids. Suitable inorganic cations are, for example, the lithium ion, the potassium ion, the calcium ion, the magnesium ion and in particular the sodium ion. Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine. Suitable cations of amino acid amides are, for example, those of lysine methylamide, glycine ethylamide and serine methylamide.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannterWeise Verbindungen der allgemeinen Formel IlThe complex compounds of the general formula I according to the invention are prepared by reacting, in a manner known per se, compounds of the general formula II
N CH CH N CH2 CH2 N CH CH N CH 2 CH 2
2OOCCH CHCOOR2 2 OOCCH CHCOOR 2
R2OOCCH CH2COORR 2 OOCCH CH 2 COOR
worin R2 wherein R 2
R2 füreineSäureschutzgruppe,R 2 for an acid protecting group,
Z3 und Z4 jeweils für ein Wasserstoffatom oder den Rest-(CH2)m-(C6H4)q-OH, mit der Maßgabe, daß einer der SubstituentenZ 3 and Z 4 each represent a hydrogen atom or the residue (CH 2 ) m - (C 6 H 4 ) q -OH, with the proviso that one of the substituents
Z3 und Z* für ein Wasserstoffatom und der andere für den angegebenen Rest steht, stehen,Z 3 and Z * represent a hydrogen atom and the other represents the stated radical,
in eine Verbindung mit dem f ür Z' und Z2 angegebenen Rest umwandelt, die Säureschutzgruppen R2 abspaltet, die so erhaltenen Komplexbildner-Säuren der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms (Formel I') mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalzeines Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44oder 57-83 umsetzt und anschließend-falls gewünscht-vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert.converted into a compound with the radical indicated for Z 'and Z 2 , the acid protecting groups R 2 split off, the complexing acids of general formula I thus obtained with X meaning a hydrogen atom (formula I') with at least one metal oxide or metal salts Elements of atomic numbers 21-29,42,44oder 57-83 and then-if desired-existing acidic hydrogen atoms substituted by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides.
Als Säureschutzgruppen R2 kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen,beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, η-Butyl-, t-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis(p-Nitrophenyl)-methylgruppe, sowie Trialkylsilylgruppen in Frage.Suitable acid protecting groups R 2 are lower alkyl, aryl and aralkyl groups, for example the methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis (p Nitrophenyl) methyl group, as well as trialkylsilyl groups in question.
Die Abspaltung der Schutzgruppen R2 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (z. B. Wünsch, Methoden der Org. Chemie [Houben-Weyl], Bd.XV/1,4.Aufl. 1974, S.315ff.) beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50°C. Zur Abspaltung der für die vorliegenden Reaktionen besonders vorteilhaften t-Butylester werden organische oder anorganische Säuren verwendet: Die in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöste Esterverbindung, vorzugsweise jedoch die gepulverte Trockensubstanz, wird entweder mit Halogenwasserstoff-Lösung in Eisessig, mit Trifluoressigsäure oder auch Bortrifluoriddiethyletherat in Eisessig versetzt und bei Temperaturen von -10°C bis 6O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, abgespalten. Die als Edukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind bekannt (DOS 3710730 und dort zitierte Literatur) oder können analog der dort beschriebenen Herstellungsvorschriften synthetisiert werden.The cleavage of the protective groups R 2 is carried out according to the methods known to the person skilled in the art (for example Wünsch, Methoden der Org. Chemie [Houben-Weyl], Bd.XV / 1.4.Aufl. 1974, p.315ff.), For example by Hydrolysis, hydrogenolysis or alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures of 0 to 50 ° C. For splitting off the particularly advantageous for the present reactions t-butyl ester, organic or inorganic acids are used: The dissolved in a suitable anhydrous organic solvent ester compound, but preferably the powdered dry substance, either with hydrogen halide solution in glacial acetic acid, with trifluoroacetic acid or Bortrifluoriddiethyletherat in Glacial acetic acid and at temperatures of -10 ° C to 6O 0 C, preferably at room temperature, cleaved. The compounds of general formula II which are used as starting materials for the preparation of the complex compounds according to the invention are known (DOS 3710730 and references cited therein) or can be synthesized analogously to the preparation instructions described therein.
Für die Umsetzung der bekannten aliphatischen oder aromatischen Hydroxyverbindungen zu den entsprechenden Aryl-alkyl- bzw. Dialkylethern steht eine Reihe von dem Fachmann bekannten Literaturmethoden zur Verfugung (z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition 1985, S.342ff.).For the reaction of the known aliphatic or aromatic hydroxy compounds to the corresponding aryl-alkyl or dialkyl ethers, a number of literature methods known to the person skilled in the art are available (eg J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition 1985, pp.342ff.).
Dazu werden die Verbindungen der Formel II, wobei R2 für eine alkalistabile Säureschutzgruppe steht, in einem polar aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid, gelöst und mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Alkali- oder Erdalka(icarbonaten, bei Temperaturen zwischen -30°C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels versetzt, vorzugsweise jedoch zwischen 00C und 60°C. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIFor this purpose, the compounds of formula II, wherein R 2 is an alkali-stable acid protecting group, in a polar aprotic solvent, such as. For example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or dimethyl sulfoxide, and dissolved with a base such. For example, sodium hydride, sodium hydroxide or alkali or alkaline earth (icarbonaten, at temperatures between -30 ° C and the boiling point of the solvent is added, but preferably between 0 0 C and 60 ° C. For this purpose, a compound of general formula III
Y-(CH2)„-{C6H4)HO)f-R (III)Y- (CH 2 ) "- {C 6 H 4 ) HO) f -R (III)
gegeben, wobei Yfür ein Nucleofug, wie z.B. Cl, Br, I, CH3-C6H4SO3 oder CF3SO3, steht und die übrigen Indices die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I.where Y is a nucleofuge, such as Cl, Br, I, CH 3 -C 6 H 4 SO 3 or CF 3 SO 3 , and the remaining indices have the same meaning as in the general formula I.
Die Reaktionszeiten betragen je nach sterischer Hinderung der beteiligten Reste 30 Minuten bis 8 Stunden. Alternativ zu den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen können sowohl Aryl-alkyl- als auch Diarylether sehr vorteilhaft durch Phasen-Transfer-Katalyse (Starks and Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N. Y. 1978, S.128-138) hergestellt werden.The reaction times are depending on the steric hindrance of the residues involved 30 minutes to 8 hours. As an alternative to the reaction conditions described above, both aryl-alkyl and diaryl ethers can be prepared very advantageously by phase-transfer catalysis (Starks and Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N.Y., 1978, pp. 128-138).
Dazu wird die Reaktion in einem Zweiphasengemisch aus wäßriger Base, vorzugsweise 30%iger Natronlauge, und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Phasen-Transferkatalysatoren kommen die dem Fachmann bekannten Verbindungen in Frage, vorzugsweise jedoch Tetraalkylammonium- oder Tetraalkylphosphoniumsalze.For this purpose, the reaction is carried out in a two-phase mixture of aqueous base, preferably 30% sodium hydroxide solution, and a water-immiscible organic aprotic solvent. Suitable phase-transfer catalysts are the compounds known to the person skilled in the art, but preferably tetraalkylammonium or tetraalkylphosphonium salts.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit k, n, I und r = 0 und R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms synthetisieren, so ist es möglich, von der entsprechenden unsubstituierten Aminosäure (z.B. Phenylalanin) ausgehend, die Synthese analog den literaturbekannten Methoden durchzuführen.If it is desired to synthesize compounds of the general formula I with k, n, I and r = O and R in the meaning of a hydrogen atom, it is possible to carry out the synthesis analogously to the methods known from the literature from the corresponding unsubstituted amino acid (for example phenylalanine).
Soll jedoch eine Reihe analoger Verbindungen synthetisiert werden, empfiehlt sich die Darstellung der in DOS 3710730 beschriebenen Phenolderivate und die reduktive Entfernung der Phenolfunktion nach den dem Fachmann bekannten Literaturverfahren. Genannt sei vor allem die Reduktion von Aryl-diethylphosphaten mit Titan, die sich auch in Gegenwart von Estergruppen sehr vorteilhaft durchführen läßt (S. C.Welch et al., J. Org. Chem. 43,4797-4799 (1978] und dort zitierte Literatur). Hierbei wird zunächst aus dem phenolischen Edukt durch Umsetzung mitPhosphorsäure-diethylesterchlorid in 70-bis 100%iger Ausbeute das entsprechende Aryl-diethylphosphat gebildet, vorzugsweise durch Verwendung von Natriumhydrid als Base in einem polar aprotischen Lösungsmittel.However, if a number of analogous compounds are to be synthesized, the preparation of the phenol derivatives described in DOS 3710730 and the reductive removal of the phenol function by the literature method known to the person skilled in the art are recommended. Above all, the reduction of aryl diethyl phosphates with titanium, which can be carried out very advantageously even in the presence of ester groups (SCWelch et al., J. Org. Chem. 43, 437-4799 (1978) and literature cited there) In this case, the corresponding aryl diethyl phosphate is first formed from the phenolic educt by reaction with phosphoric acid diethyl chloride in 70-100% yield, preferably by using sodium hydride as base in a polar aprotic solvent.
Anschließend wird die Reduktion mit frisch hergestelltem Titanmetall durchgeführt. Vorzugsweise wird zur Herstellung von hochaktivem Titan wasserfreies Titan(lll)-chlorid durch Magnesium oder Kalium in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Inertgas reduziert.Subsequently, the reduction is carried out with freshly prepared titanium metal. Preferably, anhydrous titanium (III) chloride is reduced by magnesium or potassium in anhydrous tetrahydrofuran under inert gas to produce highly active titanium.
Zu einer solchen Mischung wird das oben beschriebene Diethylphosphat zugegeben und 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 6 bis 16 Stunden, unter Rückfluß erhitzt.To such a mixture, the above-described diethyl phosphate is added and heated under reflux for 2 to 24 hours, preferably 6 to 16 hours.
Nach Beendigung der Reaktion wird gegebenenfalls chromatographisch aufgearbeitet. Ebenfalls anwendbar ist die Palladiumkatalysierte Reduktion der entsprechenden Aryl-Triflate nach S.Cacchi et al., Tetr. Lett. 27,5541-5544 (1986). Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Γ mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stellen Komplexbildner dar. Sie können isoliert und gereinigt werden oder ohne Isolierung in Metallkomplexe der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überführt werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise, wie sie in der Patentschrift DE 3401052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44 oder 58-70 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure der allgemeinen Formel Γ mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms umsetzt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, und anschließend-falls gewünscht-vorhandene acide Wasserstoff atome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert. Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen, wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin.After completion of the reaction is optionally worked up by chromatography. Also applicable is the palladium-catalyzed reduction of the corresponding aryl triflates according to S.Cacchi et al., Tetr. Lett. 27, 5541-5544 (1986). The compounds of the general formula Γ where X in the meaning of a hydrogen atom are complexing agents. They can be isolated and purified or converted without isolation into metal complexes of the general formula I with at least two of the substituents X in the meaning of a metal ion equivalent. The preparation of the metal complexes according to the invention is carried out in the manner disclosed in DE 3401052 by reacting the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulfate) of the element of atomic numbers 21-29.42 , 44 or 58-70 in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) is dissolved or suspended and reacted with the solution or suspension of the equivalent amount of the complex-forming acid of general formula Γ with X in the meaning of a hydrogen atom, preferably at temperatures between 40 and 100 0 C, and then-if desired-existing acidic hydrogen atoms of acid groups substituted by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides. The neutralization takes place with the aid of inorganic bases (for example hydroxides, carbonates or bicarbonates) of, for example, sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases, such as inter alia primary, secondary and tertiary amines, for example ethanolamine, Morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids such as lysine, arginine and ornithine.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension so viel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und anderen), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.To prepare the neutral complex compounds, for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added as much of the desired bases that the neutral point is reached. The resulting solution can then be concentrated to dryness in vacuo. It is often advantageous to add the neutral salts formed by addition of water-miscible solvents, such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofran, dioxane, 1,2 -Dimethoxyethane and others) to precipitate and so easy to isolate and easy to clean crystals. It has proven to be particularly advantageous to add the desired base to the reaction mixture already during the complex formation and thereby to save a process step.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.If the acidic complex compounds contain several free acidic groups, it is often useful to prepare neutral mixed salts containing both inorganic and organic cations as counterions.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.This can be done, for example, by reacting the complex-forming acid in aqueous suspension or solution with the oxide or salt of the central ion-supplying element and half of the amount required for neutralization of an organic base, isolating the complex salt formed, purifying it if desired and then to complete Neutralization offset with the required amount of inorganic base. The order of base addition can also be reversed.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbiidnern (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte (wie zum Beispiel Natriumchlorid) oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.The preparation of the pharmaceutical compositions according to the invention is likewise carried out in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention in aqueous medium, if appropriate with the addition of additives customary in galenicals, and then optionally sterilizing the suspension or solution. Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), minor additives of complex binders (such as diethylenetriamine pentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes (such as sodium chloride) or, if necessary, antioxidants such as ascorbic acid.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) (zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oderTensid(en) zum Beispiel Lecithine,Tween*, Myrj*und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur (zum Beispiel ätherischen Ölen) gemischt.If suspensions or solutions of the compositions of the invention in water or physiological saline are desired for enteral administration or other purposes, they will be administered with one or more adjuvants (s) (for example, methylcellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (s) commonly used in galenicals. For example, lecithins, tween *, myrj * and / or flavoring (s) are included for taste correction (for example, essential oils).
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen.In principle, it is also possible to prepare the pharmaceutical compositions of the invention without isolation of the complex salts. In any case, special care must be taken to make the chelation so that the salts and salt solutions according to the invention are practically free of uncomplexed toxic metal ions.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes.This can be ensured for example by means of color indicators such as xylenol orange by control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. As final security remains a purification of the isolated complex salt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel werden in einer Dosis von 1 pmol/kg bis 5mmol/kg, vorzugsweise von ΙΟμηηοΙ bis 0,5mmol/kg des erfindungsgemäßen Komplexsalzes appliziert. Bei einer intravenösen Injektion finden wäßrige Formulierungen der Konzentration δΟμιηοΙ/Ι bis 2mol/l, vorzugsweise lOOmmol/l bis 1 mol/l, Verwendung. Eine rektale sowie orale Anwendung wird vorzugsweise mit Lösungen der Konzentration 0,1 mmol/l bis lOOmmol/l durchgeführt. Die applizierten Volumina sind je nach diagnostischer Fragestellung zwischen 5ml und 21.The pharmaceutical compositions according to the invention are applied in a dose of 1 pmol / kg to 5 mmol / kg, preferably from ΙΟμηηοΙ to 0.5 mmol / kg of the complex salt according to the invention. In an intravenous injection, aqueous formulations of concentration δΟμιηοΙ / Ι to 2mol / l, preferably lOOmmol / l to 1 mol / l, use. Rectal and oral use is preferably carried out with solutions of concentration 0.1 mmol / l to lOOmmol / l. The applied volumes are between 5 ml and 21 depending on the diagnostic question.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach enteraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.The compositions of the invention meet the diverse requirements for suitability as a contrast agent. Thus, they are excellently suited for improving the informative value of the image obtained with the help of the magnetic resonance tomograph after enteral or parenteral administration by increasing the signal intensity. Furthermore, they show the high potency necessary to burden the body with the least possible amounts of foreign matter and the good compatibility needed to maintain the noninvasive nature of the studies.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht konvalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.The good solubility in water and low osmolality of the compositions according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions in order to keep the volume load of the circulation within acceptable limits and to compensate for the dilution by the body fluid. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of non-contractionally bound in the complexes - in itself toxic - ions within the time in which the new contrast agent completely excreted, only extremely slowly.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch für die Strahlentherapie verwendet werden. So sind Komplexe des Gadoliniums aufgrund des großen Einfangquerschnitts für die Neutroneneinfangtherapie hervorragend geeignet. Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336 [1988] S. 787) vorgeschlagenen Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie z.B. 67Fe oder 151Eu ableiten.The agents according to the invention can also be used for radiation therapy. Thus, complexes of gadolinium are ideally suited for neutron capture therapy due to the large capture cross section. If the agent according to the invention is for use in the method described by RL Mills et al. (Nature Vol. 336 [1988] p. 787), the central ion must be derived from a Mössbauer isotope such as 67 Fe or 151 Eu.
Bei der Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese auch zusammen mit einem geeigneten Träger wie z. B. Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und/oder zusammen mit einem Protein wie z. B. Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung und den Eigenschaften des zur Anwendung kommenden Metallkomplexes.In the application of the compositions of the invention, these may also be used together with a suitable carrier such. As serum or saline solution and / or together with a protein such as. B. human serum albumin. The dosage depends on the nature of the cellular disorder and the properties of the metal complex used.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie auf diese beschränken zu wollen.The following examples illustrate the invention without wishing to be limited thereto.
a) S^^-Triaza-S^^-tris-ltert.-butoxycarbonylmethyD^-t^methoxybenzyD-undecandisäure-di-tert.-butyldiester 1,56g(2mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 00C mit 66mg (2,2mmol) 80% Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 0,31 g (2,2 mmol) Jodmethan gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengta) S ^^ triaza-S ^^ tris-tert-butoxycarbonylmethyD ^ -t ^ methoxybenzyD undecanedioic di-tert-butyl diester 1.56g (2mmol) 3,6,9-triaza-3,6, 9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecandisäure-di-tert-butyl diester (example 9f of DOS 3,710,730) are dissolved in tetrahydrofuran at 0 0 C with 66 mg (2.2 mmol) of 80% Sodium hydride added. There are added 0.31 g (2.2 mmol) of iodomethane and stirred for 30 minutes. Then, the solution is mixed with water, distilled off tetrahydrofuran and the aqueous emulsion extracted with diethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated
Ausbeute: 1,55g (97,6%) Yield: 1.55 g (97.6%)
Ber.: C 63,53 H 9,01 N 5,29 Gef.: C 63,37 H 8,96 N 5,32Calcd .: C 63.53 H 9.01 N 5.29 Found: C 63.37 H 8.96 N 5.32
b) 3,6,9-Triaza-3,6/9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6 / 9-tris (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
1,27g (1,6mmol) des in Beispiel 1 a) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 25ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei 4OX im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst und mit Aktivkohle verrührt. Man filtriert von der Kohle ab und lyophilisiert dreimal zur Entfernung von restlicher Trifluoressigsäure. Ausbeute: 0,62g (75,4%)1.27 g (1.6 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 1 a) are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, the solution is combined with diethyl ether, the precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried at 4OX in vacuo over phosphorus pentoxide. The crude product is dissolved in water and stirred with activated charcoal. The mixture is filtered off from the charcoal and lyophilized three times to remove residual trifluoroacetic acid. Yield: 0.62 g (75.4%)
Ber.: C 51,46 H 6,09 N8,18 Gef.: C 51,27 H 6,02 N8,11Calc .: C 51.46 H 6.09 N8.18 Found: C 51.27 H 6.02 N8.11
c) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisäurec) Gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
513mg (1 mmol) der in Beispiel 1 b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden in ca. 30ml Wasser gelöst und bei 800C mit 181 mg (0,5 mmol) Gd2O3 versetzt. Nach 30 Minuten wird die fast klare Lösung filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 649mg (97,2%), bezogen auf die wasserfreie Substanz.513 mg (1 mmol) of the complexing agent described in Example 1 b) are dissolved in about 30 ml of water and treated at 80 0 C with 181 mg (0.5 mmol) Gd 2 O 3 . After 30 minutes, the almost clear solution is filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 649 mg (97.2%), based on the anhydrous substance.
Ber.: C39,57 H 4,23 N6,29 Gd 23,55 Gef.: C 39,47 H 4,29 N6,21 Gd 23,19Calc .: C 39.47 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55 Found: C 39,47 H 4,29 N6,21 Gd 23,19
Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Komplex (500 mg, 0,75 mmol) wird in der 10fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 1,5 ml einer 1 N Natronlauge versetztThe complex obtained as described above (500 mg, 0.75 mmol) is dissolved in 10 times the amount of water and treated by means of a micro burette with 1.5 ml of a 1 N sodium hydroxide solution
Nach Gefriertrocknung liegen 533mg weißer Kristalle vor After freeze-drying, 533 mg of white crystals are present
Die TyRelaxivität (l/mmol · see) beträgt The TyRelaxivity (l / mmol · see) is
in Wasser 4,54 ± 0,13in water 4.54 ± 0.13
in Plasma 6,89 ± 0,17in plasma 6.89 ± 0.17
Di-N-Methyl-D-Glucaminsalz des GadoliniumkomplexesDi-N-methyl-D-glucamine salt of the gadolinium complex
3,34g (5 mmol) des Gadoliniumkomplexes werden in 40 ml Wasser mit 1,96g (10 mmol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 5,55g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück3.34 g (5 mmol) of the gadolinium complex are added in portions in 40 ml of water with 1.96 g (10 mmol) of N-methyl-D-glucamine with stirring. After complete dissolution of the base is freeze-dried. There remains 5.55 g of a colorless crystalline compound
H2O-Gehalt (Karl-Fischer-Bestimmung): 4,73%H 2 O content (Karl Fischer determination): 4.73%
d) Europiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisäured) Europium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
5,13g (lOmmol) der in Beispiel 1 b beschriebenen Komplexbildnersäure werden in ca. 30ml Wasser gelöst und bei 80°C mit 1,76g (5 mmol) Eu2O3 versetzt. Nach 30 Minuten wird die fast klare Lösung filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 6,62 g5.13 g (10 mmol) of the complexing agent acid described in Example 1b are dissolved in about 30 ml of water and admixed at 80 ° C. with 1.76 g (5 mmol) of Eu 2 O 3 . After 30 minutes, the almost clear solution is filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 6.62 g
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) Ber.: C 39,89 H 4,26 N 6,34 Eu 22,94 Gef.: C 39,71 H 4,38 N6,17 Eu 22,58Analysis (based on anhydrous substance) Calc .: C 39.89 H 4,26 N 6,34 Eu 22,94 F .: C 39,71 H 4,38 N 6,17 Eu 22,58
Di-Natriumsalz des EuropiumkomplexesDi-sodium salt of the europium complex
Der wie vorstehend beschriebene Komplex (497 mg, 0,75 mmol) wird in der 10fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 1,5ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung liegen 540mg weißer Kristalle vor.The complex described above (497 mg, 0.75 mmol) is dissolved in 10 times the amount of water and mixed by means of a micro burette with 1.5 ml of a 1 N sodium hydroxide solution. After freeze-drying 540 mg of white crystals are present.
3,31g (5 mmol) des Europiumkomplexes werden in 40ml Wasser mit 1,96g (lOmmol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 5,63 g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück.3.31 g (5 mmol) of the europium complex are added in portions in 40 ml of water with 1.96 g (10 mmol) of N-methyl-D-glucamine with stirring. After complete dissolution of the base is freeze-dried. There remain 5.63 g of a colorless crystalline compound.
e) Eisen-lll-komplexder3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandlsäuree) ferric complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) undecanoic acid
5,13g (10 mmol) der in Beispiel 1 b beschriebenen Komplexbildnersäure werden in ca. 30ml Wasser gelöst und bei 800C mit 798mg (5mmol) Fe2O3 versetzt. Nach 30 Minuten wird die fast klare Lösung filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 5,66g5,13g (10 mmol) of the complexing described in Example 1 b are dissolved in about 30 ml of water and treated at 80 0 C with 798mg (5 mmol) of Fe 2 O 3. After 30 minutes, the almost clear solution is filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 5.66 g
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 46,66 H 4,98 N7,42 Fe 9,86 Gef.: C 46,71 H 5,03 N7,38 Fe 9,81Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 46.66 H 4.98 N 7.42 Fe 9.86 Found: C 46.71 H 5.03 N 7.38 Fe 9.81
Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Komplex (425 mg, 0,75mmol) wird in der 10fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette m it 1,5 ml einer 1N Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung liegen 460 mg weißer Kristalle vor.The complex obtained as described above (425 mg, 0.75 mmol) is dissolved in 10 times the amount of water and mixed by means of a micro burette with 1.5 ml of a 1N sodium hydroxide solution. After freeze-drying, 460 mg of white crystals are present.
2,83g (5 mmol) des Eisen-lll-komplexes werden in 40 ml Wasser mit 1,96g (lOmmol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 4,83g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück.2.83 g (5 mmol) of the iron-III complex are added in portions in 40 ml of water with 1.96 g (10 mmol) of N-methyl-D-glucamine with stirring. After complete dissolution of the base is freeze-dried. There remain 4.83 g of a colorless crystalline compound.
In analoger Weise erhält man mit Wismutoxid, Bi2O3, den Wismutkomplex als Di-Natriumsalz bzw. als Di-N-Methyl-D-Glucaminsalz.The bismuth complex is obtained in an analogous manner with bismuth oxide, Bi 2 O 3 , as the di-sodium salt or as the di-N-methyl-D-glucamine salt.
a) S.e.S-Triaza-S^^-tris-ttert.-butoxycarbonylmethyD-S-f^methoxybenzyO-undecandisäure-di-tert.-butylester S.gglSmmoDS.e^-Triaza-S.e.S-tris-dert.-butoxycarbonylmethyD-S-t^hydroxybenzyD-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 17 d der DOS 3710730) werden nach der in Beispiel 1 a) gegebenen Vorschrift zu 3,61 g (91 % der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.a) SeS-triaza-S ^^ - tris-tert-butoxycarbonyl-methyD-Sf ^ methoxybenzyO undecanedioic acid di-tert-butyl ester S.gglSmmoDS.e ^ -Triaza-SeS-tris-tert-butoxycarbonylmethyD-St ^ hydroxybenzyD -undecandioic acid di-tert-butyl ester (Example 17 d of DOS 3710730) are reacted according to the procedure given in Example 1 a) to 3.61 g (91% of theory) of the title compound.
Ber.: C 63,53 H 9,01 N 5,29 Gef.: C 63,59 H 9,07 N 5,27Calc .: C 63.53 H 9.01 N 5.29 Found: C 63.59 H 9.07 N 5.27
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
3,18g (4mmol) des in Beispiel 2a) beschriebenen tert.-Butylesters werden nach der in Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure behandelt und aufgearbeitet. Man erhält 1,62g (79% der Theorie) farbloses Lyophilisat.3.18 g (4 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 2a) are treated with trifluoroacetic acid according to the procedure given in Example 1 b) and worked up. This gives 1.62 g (79% of theory) of colorless lyophilizate.
Ber.: C 51,46 H 6,09 N8,18 Gef.: C 51,34 H 6,14 N8,11Calc .: C 51.46 H 6.09 N8.18 Found: C 51.34 H 6.14 N8.11
c) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undecandisäurec) Gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
1,03g (2mmol)derin Beispiel 2 b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden nach der Vorschrift in Beispiel 1c) komplexiert. Man erhält 1,32g (99% der Theorie) farbloses Lyophilisat.1.03 g (2 mmol) of the complexing agent acid described in Example 2 b) are complexed according to the procedure in Example 1c). This gives 1.32 g (99% of theory) of colorless lyophilisate.
Ber.: C 39,57 H 4,23 N6,29 Gd 23,55 Gef.: C 39,51 H 4,19 N6,25 Gd 23,61Calc .: C 39.57 H 4.23 N 6.29 Gd 23.55 Found: C 39.51 H 4.19 N6.25 Gd 23.61
DieTrRelaxivität (l/mmol see) beträgt in Wasser 4,17 ±0,14 in Plasma 6,61 ±0,18The TrRelaxivity (1 / mmol see) in water is 4.17 ± 0.14 in plasma, 6.61 ± 0.18
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure-di-tert.-butylester 1,56g (2mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei O0C mit 66mg (2,2mmol) 80% Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 0,3 ml (2,2 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid gegeben und über Nacht gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt. Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene farblose Öl wird an Kieselgel (Ether/Hexan 1:1) chromatographiert.a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (4-methoxybenzyloxy) -benzyl] -undecanedioic acid di-tert-butyl ester 1.56g (2 mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic di-tert-butyl ester (Example 9f of DOS 3710730) in tetrahydrofuran at 0 ° C., 66 mg (2.2 mmol) of 80% sodium hydride are added. To this is added 0.3 ml (2.2 mmol) of 4-methoxybenzyl chloride and stirred overnight. Then the solution is mixed with water. Distilled off tetrahydrofuran and the aqueous emulsion extracted with diethyl ether, the organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The resulting colorless oil is chromatographed on silica gel (ether / hexane 1: 1).
Ausbeute: 1,17g (65% der Theorie) farbloses Öl.Yield: 1.17 g (65% of theory) of colorless oil.
Ber.: C 65,38 H 8,62 N4,67 Gef.: C 65,29 H 8,65 N4,59Calcd .: C 65.38 H 8.62 N 4.67 Found: C 65.29 H 8.65 N 4.59
b) 3,6,9-Triaza-3,6/9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6 / 9-tris (carboxymethyl) -4- [4- (4-methoxybenzyloxy) benzyl] undecanedioic acid
1,80g (2 mmol) des in Beispiel 3a) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für BeispieM b) gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure behandelt und zu 905mg (73% der Theorie) farblosem, flockigem Lyophilisat umgesetzt.1.80 g (2 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 3a) are treated with trifluoroacetic acid analogously to the procedure given for Example b) and converted to 905 mg (73% of theory) of colorless, fluffy lyophilisate.
Ber.: C 56,21 H 6,02 N6,78 Gef.: C 56,10 H 5,98 N6,82Calc .: C 56.21 H 6.02 N 6.78 Found: C, 56.10 H, 5.98, N 6.82
c) Gadoliniumkomplex der S.e.S-Trlaza-S.e.S-tris-IcarboxymethylM-^^-methoxybenzyloxybbenzylJ-undecandisaurec) Gadolinium complex of S.e.S-Trlaza-S.e.S-tris-carboxymethylM - ^^ - methoxybenzyloxybenzyl-1-undecanedioic acid
620mg (1 mmol) der in Beispiel 3b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog der für Beispiel 1 c) gegebenen Vorschrift komplexiert und aufgearbeitet. Man erhält 758 mg (98% der Theorie).620 mg (1 mmol) of the complexing agent acid described in Example 3b) are complexed and worked up analogously to the procedure given for Example 1c). 758 mg (98% of theory) are obtained.
Ber.: C45,01 H 4,43 N 5,43 Gd 20,32 Gef.: C 44,93 H 4,49 N5,37 Gd 20,18Calc .: C 45.01 H 4.43 N 5.43 Gd 20.32 Found: C 44.93 H 4.49 N 5.37 Gd 20.18
Die Τ,-Relaxivität (l/mmol see) beträgt in Wasser 4,23 ±0,16 in Plasma 6,99 ±0,13The Τ, -relaxivity (l / mmol see) in water is 4.23 ± 0.16 in plasma 6.99 ± 0.13
a) Diethylphosphatdes3/6,9-Trlaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-dI-tert.-butylestersa) diethyl phosphate des3 / 6,9-trlaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic dl-tert-butyl ester
11,2g (14,36mmol) des in DOS 3710730 (Beispiel 9f) beschriebenen Phenols werden in 100ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Dazu werden 380mg (15,8mmol) Natriumhydrid gegeben (hergestellt aus 50% NaH in Paraffinöl durch dreimaliges Waschen mit 1OmITHF). Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 2,60 g (15,0 mmol) Phosphorsäurediethylesterchlorid zugesetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.11.2 g (14.36 mmol) of the phenol described in DOS 3710730 (Example 9f) are dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran (THF). To this is added 380 mg (15.8 mmol) of sodium hydride (prepared from 50% NaH in paraffin oil by washing three times with 10 mM HF). After 30 minutes at room temperature, 2.60 g (15.0 mmol) of phosphoric acid diethyl ester chloride are added and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
Die Lösung wird mit 500ml Ether verdünnt und dreimal mit 300ml 10% Natronlauge gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufmittel: Ether/Hexan = 1:1) aufgereinigt.The solution is diluted with 500 ml of ether and washed three times with 300 ml of 10% sodium hydroxide solution. After drying the organic phase over magnesium sulfate, concentrate in vacuo and purify the residue by flash chromatography (eluent: ether / hexane = 1: 1).
Ausbeute: 11,97 g (91 % der Theorie) eines blaßgelben Öls.Yield: 11.97 g (91% of theory) of a pale yellow oil.
Ber.: C 59,00 H 8,58 N4,59 P3,38 Gef.: C 58,88 H 8,63 N4,63 P 3,30Calcd .: C, 59.00, H, 8.58, N, 5.59, P3, 38 Found: C, 58.88, H, 8.63, N, 4.63, P, 3.30
b) S.e.S-Triaza-S.e.g-tris-ftert.-butoxycarbonylmethylM-benzyl-undecandisaure-di-tert.-butylesterb) S.e.S-Triaza-S.e.g.-tris-tert.-butoxycarbonylmethylM-benzyl undecanedioic di-tert-butyl ester
Eine Mischung aus 1,33g (8,62mmol) wasserfreiem Titan(lll)-chlorid und 1,02g (26,09 mmol) feingeschnittenem Kalium in 20ml Tetrahydrofuran wird in einer Argonatmosphäre 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.A mixture of 1.33 g (8.62 mmol) of anhydrous titanium (III) chloride and 1.02 g (26.09 mmol) of finely cut potassium in 20 mL of tetrahydrofuran is refluxed in an argon atmosphere for 1 hour.
Zu dieser Mischung wird innerhalb"! 5 Minuten eine Lösung von 11,5g (12,55mmol) der in Beispiel 4a) beschriebenen Verbindung in 50ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt im Eisbad, gibt vorsichtig 20 ml Methanol, dann 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit 200 ml Ether. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien (Laufmittel: Hexan/Ether = 2:1). Man erhält 8,9g (93% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert.A solution of 11.5 g (12.55 mmol) of the compound described in Example 4a) in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to this mixture over a period of 5 minutes, followed by refluxing for 8 hours The mixture is cooled in an ice bath and cautiously 20 ml of methanol are added then 100 ml of water and extracted three times with 200 ml of ether The organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo The residue is chromatographed on silica gel (eluent: hexane / ether = 2: 1). 93% of theory) of the title compound as a colorless oil which crystallizes on standing.
Ber.: C 64,46 H 9,10 N5,50 Gef.: C64;54 H 9,15 N 5,41Calcd .: C64; 54 H; 9.15; N, 5.41
c) S.e^-Triaza-S^S-tris-lcarboxymethylM-benzyl-undecandisäurec) S.e.-Triaza-S ^ S-tris-carboxymethylM-benzyl undecanedioic acid
7,64 g (10 mmol) des in Beispiel 4b) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift zu 4,01 (83% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.7.64 g (10 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 4b) are reacted analogously to the procedure given for Example 1 b) to give 4.01 (83% of theory) of the title compound.
Ber.: C 52,17 H 6,05 N8,69 Gef.: C 52,23 H 5,99 N8,73Calc .: C 52.17 H 6.05 N 8.69 Found: C 52.23 H 5.99 N 8.73
d) Gadoliniumkomplex der S.e^-Triaza-S.e.S-tris-fcarboxymethylM-benzyl-undecandisSured) gadolinium complex of S.e.-Triaza-S.e.S-tris-fcarboxymethylM-benzyl undecanedioic acid
2,42g (5 mmol) der in Beispiel 4c) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog der in Beispiel 1 c) gegebenen Vorschrift zu 3,14g (98,5% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt. Man erhält den Gadolinium-Komplex als farbloses, flockiges Lyophilisat.2.42 g (5 mmol) of the complexing agent described in Example 4c) are reacted analogously to the procedure given in Example 1c) to give 3.14 g (98.5% of theory) of the title compound. The gadolinium complex is obtained as a colorless, fluffy lyophilisate.
Ber.: C 39,55 H 4,11 N 6,59 Gd 24,66 Gef.: C39,47 H 4,19 N 6,52 Gd 24,88Calc .: C 39.55 H 4.11 N 6.59 Gd 24.66 F .: C 39.47 H 4.19 N 6.52 Gd 24.88
DieTi-Relaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 4,54 ±0,13 in Plasma 6,89 ±0,17The Ti relaxivity (1 / mmol · see) in water is 4.54 ± 0.13 in plasma, 6.89 ± 0.17
Ytterbiumkomplex der S.e^-Triaza-S.e^-tris-fcarboxyrnethylM-benzyl-undecandisäure Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadoliniumkomplexes erhält man, wenn man УЬгОз von Gd2O3 einsetzt, den entsprechenden Ytterbiumkomplex.Ytterbium complex of Se ^ -Triaza-Se ^ -tris-fcarboxyrnethylM-benzyl-undecanedioic acid Analogous to the procedure for the preparation of the gadolinium complex, if one uses Gd 2 O 3, the corresponding ytterbium complex is obtained.
a) S.e^-Triaza-S.e.S-tris-ttert.-butoxycarbonylmethyll^-benzyloxymethyl-undecandisäure-di-tert.-butylestera) S.e ^ -Triaza-S.e.S-tris-tert-butoxycarbonylmethyll ^ -benzyloxymethyl undecanedioic di-tert-butyl ester
Zu einer gut gerührten Suspension aus 14,1 g (20 mmol) des in DOS 3710730 (Beispiel 37d) beschriebenen 4-Hydroxymethyl-S.e.g-triaza-S^.S-tris-itert.-butoxycarbonylmethyD-undecandisäure-tert.-butyldiesters und 0,3g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 200 ml Dichlormethan/200 ml 30%iger Natronlauge tropft man 7,2 ml (60 mmol) Benzylbromid innerhalb 30 Minuten bei Raumtemperatur und rührt anschließend 8 Stunden.To a well-stirred suspension of 14.1 g (20 mmol) of described in DOS 3710730 (Example 37d) 4-hydroxymethyl-Seg-triaza-S ^ .S-tris-itert.-butoxycarbonylmethyD undecandi- acid tert-butyl diester and 0.3 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 200 ml of dichloromethane / 200 ml of 30% sodium hydroxide solution is added dropwise 7.2 ml (60 mmol) of benzyl bromide within 30 minutes at room temperature and then stirred for 8 hours.
Zu dieser Suspension werden 400ml Wasser gegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird an Kieselgel (Ether/Hexan = 1:1)chromatographiert.400 ml of water are added to this suspension, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 150 ml of dichloromethane each time. After drying the combined organic phases over magnesium sulfate is chromatographed on silica gel (ether / hexane = 1: 1).
Man erhält 13,0g (82% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Öl.This gives 13.0 g (82% of theory) of the title compound as a colorless oil.
Ber.: C 63,53 H 9,01 N 5,29 Gef.: C 63,42 H 9,07 N 5,21Calc .: C 63.53 H 9.01 N 5.29 F: C 63.42 H 9.07 N 5.21
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-ben2yoxymethyl-undecandis8iireb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4-benzyloxymethyl undecanediols
7,94g (10 mmol) des in Beispiel 5a) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure zu 4,06g (79% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.7.94 g (10 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 5a) are reacted with trifluoroacetic acid to 4.06 g (79% of theory) of the title compound analogously to the procedure given for Example 1 b).
Ber.: C 51,46 H 6,09 N8,18 Gef.: C 51,51 H 6,06 N8,12Calc .: C 51.46 H 6.09 N8.18 Found: C 51.51 H 6.06 N8.12
c) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Тгіа2а-3,6,94гі$-(сагЬохутеіпуО-4-ЬепгуІохутеігіуІ-ипаесапаІ8а'игеc) gadolinium complex of 3,6,9-Тгіа2а-3,6,94гі $ - (сагЬохутеіпуО-4-ЬепгуІохутеігіуІ-ипаесапаІ8а'иге
2,57g (5 mmol) der in Beispiel 5b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog der für Beispiel 1c) gegebenen Vorschrift zu 3,30 g (98,9% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt. Man bekommt einen farblosen, flockigen Feststoff.2.57 g (5 mmol) of the complexing agent acid described in Example 5b) are reacted analogously to the procedure given for Example 1c) to 3.30 g (98.9% of theory) of the title compound. You get a colorless, flaky solid.
Ber.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55 Gef.: C 39,51 H 4,26 N 6,35 Gd 23,27Calc .: C 39.57 H 4.23 N 6.29 Gd 23.55 Found: C 39.51 H 4.26 N 6.35 Gd 23.27
DieTrRelaxivität (l/mmol/ · see) beträgt in Wasser 4,39 ±0,12 in Plasma 6,31 ± 0,15The TrRelaxivity (l / mmol / · see) in water is 4.39 ± 0.12 in plasma, 6.31 ± 0.15
(a) Sre.S-Triaza-S.e.S-tris-ftert.-butoxycarbonylmethylM-l^carboxymethoxybenzyO-undecandislure-bis-ltert-butyO-ester 23,40g OOmmoDS^Q-Triaza-SAg-tris-Uert.-butoxycarbonylmethylM^hydroxybenzyD-undecandisäure-di-tertbutylester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 2,7g OOmmol) 80%igem Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 6,25g (45mmol) Bromessigsäure in Tetrahydrofuran zugetropft, 1 Stunde bei O0C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.(a) Sre.S-triaza-SeS-tris-tert.-butoxycarbonylmethylM-1-carboxymethoxybenzyO undecanedioic-bis-tert-butyl-O-ester 23.40g OOmmoDS ^ Q-triaza-SAg-tris-Uert.-butoxycarbonylmethylM ^ hydroxybenzyD -undecandiäure di-tert-butyl ester (Example 9f of DOS 3710730) are added in tetrahydrofuran at 0 ° C with 2.7g OOmmol) 80% sodium hydride. For this purpose, 6.25 g (45 mmol) of bromoacetic acid in tetrahydrofuran are added dropwise, stirred for 1 hour at 0 ° C. and overnight at room temperature.
Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt. Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.Then the solution is mixed with water. Distilled off tetrahydrofuran and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
Der Rückstand wird im Laufmittelgemisch Dioxan/Methanol/Triethylamin (15:4:1) an Kieselgel chromatographiert; die vereinigten Fraktionen werden eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und 1N Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 21,8g (87% der Theorie) als farbloses Öl.The residue is chromatographed on silica gel in the eluent mixture dioxane / methanol / triethylamine (15: 4: 1); The combined fractions are concentrated and partitioned between ethyl acetate and 1N citric acid. The organic phase is then dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 21.8 g (87% of theory) as a colorless oil.
Ben: C 61,63 H 8,54 N 5,01 Gef.: C 61,62 H 8,62 N4,95Ben: C 61.63 H 8.54 N 5.01 Found: C 61.62 H 8.62 N 4.95
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboymethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboymethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) undecanedioic acid
21,0 g (25 mmol) des in Beispiel 6a) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift zu 11,0g (78,9% der Theorie) Titelverbindung umgesetzt.21.0 g (25 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 6a) are reacted analogously to the procedure given for Example 1 b) to give 11.0 g (78.9% of theory) of the title compound.
Ber.: C 49,55 H 5,60 N7,54 Gef.: C49,31 H 5,51 N 7,47Calc .: C 49.55 H 5.60 N 7.5 Fe: C 49.31 H 5.51 N 7.47
c) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäurec) Gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) undecanedioic acid
5,57 g (10 mmol) der in Beispiel 6b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog der für Beispiel 1c) gegebenen Vorschrift zu 7,01 g (98,5% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.5.57 g (10 mmol) of the complexing agent acid described in Example 6b) are reacted analogously to the procedure given for Example 1c) to give 7.01 g (98.5% of theory) of the title compound.
Ber.: C 38,81 H 3,96 N5,90 Gd 22,09 Gef.: C 38,75 H 3,89 N5,97 Gd 21,93Calc .: C 38.81 H 3.96 N 5.90 Gd 22.09 Found: C 38.75 H 3.89 N 5.97 Gd 21.93
DieT,-Relaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 5,00 ± 0,01 in Plasma 7,10 ±0,08The T, relaxivity (l / mmol · see) in water is 5.00 ± 0.01 in plasma, 7.10 ± 0.08
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-Ill-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-benzyloxymethyl-undecandisäure 6,68g (10 mmol) des nach Beispiel 5c) erhaltenen Gadoliniumkomplexes werden in 70 ml Wasser pro injectione(p.L) gelöst und tropfenweise mit 1N Natronlauge versetzt, bis ein pH von 7,2 erreicht. Nach Zugabe von 0,02 g Tromethamin wird mit Wasser p. auf 100ml aufgefüllt, die Lösung in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.Preparation of a solution of the sodium salt of the gadolinium III complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4-benzyloxymethyl undecanedioic acid 6.68 g (10 mmol) of the product obtained according to Example 5c) Gadoliniumkomplexes are dissolved in 70 ml of water per injection (pL) and treated dropwise with 1N sodium hydroxide solution until a pH of 7.2 is reached. After addition of 0.02 g of tromethamine with water p. filled to 100ml, the solution bottled and heat sterilized.
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiestera) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester
5,85g (7,5mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in 100 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit 0,30g (lOmmol) 80% Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 1,56g (10 mmol) Jodethan gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt. Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Das nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (System: Hexan/Ether/Triethylamin 70:30:5) chromatographiert5.85g (7.5mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid di-tert-butyl diester (Example 9f of U.S. Pat DOS 3710730) are mixed in 100 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C with 0.30 g (lOmmol) 80% sodium hydride. To this is added 1.56 g (10 mmol) of iodoethane and stirred for 3 hours. Then the solution is mixed with water. Distilled off tetrahydrofuran and the aqueous emulsion extracted with diethyl ether. The crude product obtained after drying over sodium sulfate and concentration of the solvent is chromatographed on silica gel (system: hexane / ether / triethylamine 70: 30: 5)
Ausbeute: 4,0g (66%) Yield: 4.0g (66%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C63,91 H 9,11 N 5,20 Gef.: C 63,67 H 9,05 N 5,28Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 63.91 H 9.11 N 5.20 Found: C, 63.67, H, 9.05, N, 5.28
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic acid
3,64g (4,5mmol) des in Beispiel 8 a beschriebenen tert.-Butylesters werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 b aufgearbeitet. Ausbeute: 1,2g (50,6%)3.64 g (4.5 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 8 a are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid, stirred for one hour at room temperature and worked up analogously to Example 1 b. Yield: 1.2 g (50.6%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 52,36 H 6,31 N7,97 Gef.: C 52,21 H 6,39 N7,84Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 52.36 H 6.31 N 7.97 F .: C 52.21 H 6.39 N 7.84
c) Di-Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes der a.G.S-Triaza-Sc) Di-sodium salt of the gadolinium complex of the a.G.S-Triaza-S
528g (1 mmol) der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Komplexbildnersäure werden in 40ml Wasser gelöst und bei 800C mit 181 mg (0,5 mmol) Gd2O3 komplexiert. Anschließend wird mit 2 ml 1N NaOH neutralisiert, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 700mg (96,5%)528g (1 mmol) of the complexing described in the preceding example are dissolved in 40 ml of water at 80 0 C with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O complexed. 3 It is then neutralized with 2 ml of 1N NaOH, stirred with charcoal, filtered and the filtrate is freeze-dried. Yield: 700 mg (96.5%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C38,06 H 3,89 Gd 21,67 N 5,79 Na 6,34 Gef.: C 37,91 H 3,99 Gd 21,30 N 5,69 Na 6,57Analysis (relative to anhydrous substance): Calc .: C38.06 H 3.89 Gd 21.67 N 5.79 Na 6.34 V .: C 37.91 H 3.99 Gd 21.30 N 5.69 Na 6.57
DieT,-Relaxivität (l/mmol see) beträgt in Wasser 5,33 ±0,13 in Plasma 8,69 ± 0,53The T, relaxivity (1 / mmol see) in water is 5.33 ± 0.13 in plasma, 8.69 ± 0.53
In analoger Weise erhält man mit Europiumoxid, EU2O3, den entsprechenden Europiumkomplex:In an analogous manner, the corresponding europium complex is obtained with europium oxide, EU2O3:
Ber.: C38,34 H 3,92 Eu 21,09 N 5,83 Na 6,38 Gef.: C 38,20 H 4,01 Eu 20,87 N 5,79 Na 6,49Calc .: C 38.34 H 3.92 Eu 21.09 N 5.83 Na 6.38 Found: C 38.20 H 4.01 Eu 20.87 N 5.79 Na 6.49
In analoger Weise erhält man mit Eisenoxid, Fe2O3, den entsprechenden Eisenkomplex:In an analogous manner, the corresponding iron complex is obtained with iron oxide, Fe 2 O 3 :
Ber.: C 44,25 H 4,52 Fe 8,95 N6,73 Na 7,37 Gef.: 0 44,17 H 4,59 Fe 8,52 N 6,81 Na 7,49Calc .: C 44.25 H 4.52 Fe 8.95 N 6.73 Na 7.37 Found: 0 44.17 H 4.59 Fe 8.52 N 6.81 Na 7.49
a) S^S-Triaza-S.e^-trisftert.-butoxycarbonylmethylM-H-butoxybenzyll-undecandisäure-di-tert.-butyldiester 5,85g (7,5mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9f der DOS 37107300) werden analog Beispiel 8a mit 1,84g (lOmmol) 1-Jodbutan umgesetzt und wie dort beschrieben, aufgearbeitet.a) S ^ S-Triaza-Se ^ -tris-tert-butoxycarbonylmethylM-H-butoxybenzyl undecanedioic di-tert-butyl diester 5.85g (7.5mmol) 3,6,9-triaza-3,6,9- tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester (Example 9f of DOS 37107300) are reacted with 1.84 g (10 mmol) of 1-iodobutane analogously to Example 8a and described there , worked up.
Ausbeute: 4,1 g (65,4%)Yield: 4.1 g (65.4%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 64,64 H 9,28 N 5,03 Gef.: C 64,82 H 9,37 N4,96Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 64.64 H 9.28 N 5.03 V: C 64.82 H 9.37 N 4.96
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butoxybenzyl) undecanedioic acid
3,34g (4mmol) des in Beispiel 9a beschriebenen tert.-Buty!esters werden in 20mlTrifluoressigsäure gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und analog zu Beispiel 1 b aufgearbeitet. Ausbeute: 1,36g (61,0%)3.34 g (4 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 9a are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid, stirred for one hour at room temperature and worked up analogously to Example 1b. Yield: 1.36 g (61.0%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 54,04 H 6,71 N7,57 gef.: C 53,88 H 6,63 N 7,41Analysis (based on anhydrous substance): calc .: C 54.04 H 6.71 N7.57 F: C 53.88 H 6.63 N 7.41
c) Di-Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl}-undecandisäurec) Di-sodium salt of the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butoxybenzyl) -undecanedioic acid
556mg (1 mmol) der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Komplexbildnersäure werden mit 40 ml Wasser versetzt und bei 80°C mit 181 mg (0,5mmol) Gd2O3 komplexiert. Anschließend wird mit 2 ml 1N NaOH neutralisiert, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 711 mg (94,3%)556 mg (1 mmol) of the complexing agent acid described in the above example are admixed with 40 ml of water and complexed at 80 ° C. with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O 3 . It is then neutralized with 2 ml of 1N NaOH, stirred with charcoal, filtered and the filtrate is freeze-dried. Yield: 711 mg (94.3%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 39,83 H 4,28 Gd 20,86 N 5,58 Na 6,10 Gef.: C 39,61 H 4,35 Gd 20,51 N 5,49 Na 6,17Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 39.83 H 4.28 Gd 20.86 N 5.58 Na 6.10 Found: C 39.61 H 4.35 Gd 20.51 N 5.49 Na 6,17
DieTVRelaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 5,80 ± 0,26 in Plasma 14,20 + 0,98The TV reliance (1 / mmol · see) in water is 5.80 ± 0.26 in plasma 14.20 + 0.98
In analoger Weise erhält man mit Europiumoxid, Eu2O3, den entsprechenden Europiumkomplex:In an analogous manner, the corresponding europium complex is obtained with europium oxide, Eu 2 O 3 :
Ber.: C40,11 H 4,31 Eu 20,30 N 5,61 Na 6,14 Gef.: C 39,97 H 4,39 Eu 20,02 N 5,72 Na 6,25Calc .: C 40.11 H 4.31 Eu 20.30 N 5.61 Na 6.14 Found: C, 39.97, H, 4.39, Eu, 20.02, N, 5.72, Na, 6.25
In analoger Weise erhält man mit Eisenoxid, Fe2O3, den entsprechenden Eisenkomplex:In an analogous manner, the corresponding iron complex is obtained with iron oxide, Fe 2 O 3 :
Ber.: C46,03 H 4,94 Fe 8,56 N 6,44 Na 7,05 Gef.: C 45,88 H 5,03 Fe 8,30 N 6,50 Na 7,11Calc .: C, 45.83, H, 5.03, Fe, 8.30, N, 6.50, Na, 7.11
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester 5,85g (7,5mmol) S.e.g-Triaza-S.e.g-tristtert.-butoxycarbonylmethyM^-hydroxybenzyD-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9 f der DOS 3710730) werden analog Beispiel 8 a mit 1,71 g (10 mmol) Benzylbromid umgesetzt und wie dort beschrieben, aufgearbeitet.a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester 5.85g (7.5mmol) Seg. Triaza-Seg-tristertert.-butoxycarbonylmethyM ^ -hydroxybenzyD undecanedioic di-tert-butyl diester (Example 9 f of DOS 3710730) are reacted analogously to Example 8a with 1.71 g (10 mmol) of benzyl bromide and worked up as described there ,
Ausbeute: 4,9g (75,1%)Yield: 4.9 g (75.1%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 66,25 H 8,69 N4,83 Gef.: C 66,14 H 8,77 N4,83Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 66.25 H 8.69 N 4.83 Found: C 66.14 H 8.77 N 4.83
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-benzyloxybenzyl) undecanedioic acid
3,48g (4mmol) des in Beispiel 10a beschriebenen tert.-Butylesters werden in 20mlTrifluoressigsäure gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 b aufgearbeitet3.48 g (4 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 10a are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid, stirred for one hour at room temperature and worked up in analogy to Example 1b
Ausbeute: 1,33g (56,5%) Yield: 1.33 g (56.5%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 57,04 H 5,98 N7,13 Gef.: C 56,89 H 6,03 N7,21Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 57.04 H 5.98 N 7.13 Found: C 56.89 H 6.03 N 7, 21
c) Di-Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisäurec) Di-sodium salt of the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-benzyloxybenzyl) undecanedioic acid
590mg (1 mmol) der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Komplexbildnersäure werden mit 40ml Wasser und 1 ml 1N NaOH versetzt und bei 800C mit 181 mg (0,5mmol) Gd2O3 komplexiert. Anschließend wird noch mit 1 ml NaOH neutralisiert, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet590 mg (1 mmol) of the complexing described in the preceding example are treated with 40 ml of water and 1 ml of 1N NaOH and stirred at 80 0 C with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O complexed. 3 Then it is neutralized with 1 ml of NaOH, stirred with charcoal, filtered and the filtrate freeze-dried
Ausbeute: 703mg (89,2%) Yield: 703mg (89.2%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz):Analysis (based on anhydrous substance):
Ber.: C 42,69 H 3,84 Gd 19,96 N 5,33 Na 5,84Calcd .: C, 42.69, H, 3.84, Gd, 19.96, N, 5.33, Na, 5.84
Gef.: C 42,63 H 3,91 Gd 19,57 N 5,26 Na 5,99Found: C, 42.63, H, 3.91, Gd, 19.57, N, 5.26, Na, 5.99
DieTVRelaxivität (l/mmol see) beträgt in Wasser 5,81 ±0,11 in Plasma 16,35 ±1,01The TVRelaxivity (l / mmol see) in water is 5.81 ± 0.11 in plasma 16.35 ± 1.01
In analoger Weise erhält man mit Europiumoxid, EU2O3, den entsprechenden Europiumkomplex:In an analogous manner, the corresponding europium complex is obtained with europium oxide, EU2O3:
Ber.: C 42,98 H 3,86 Eu 19,42 N5,37 Na 5,88 Gef.: C 43,10 H3,91 Eu 19,13 N 5,27 Na 5,99Calc .: C 42.98 H 3.86 Eu 19.42 N 5.37 Na 5.88 F .: C 43.10 H 3.91 Eu 19.13 N 5.27 Na 5.99
In analoger Weise erhält man mit Eisenoxid, Fe2O3, den entsprechenden Eisenkomplex:In an analogous manner, the corresponding iron complex is obtained with iron oxide, Fe 2 O 3 :
Ber.: C48,99 H4,41 Fe8,14 N 6,12 Na6,70 Gef.: C48,73 H 4,57 Fe 8,29 N 6,03 Na 6,85Calcd .: C 48.99 H 4 .41 Fe 8 .14 N 6,12 Na 6,70 Found: C 48,73 H 4,57 Fe 8,29 N 6,03 Na 6,85
Beispiele für eine In-vivo-NMR-DiagnostikExamples of in vivo NMR diagnostics
Mit Hilfe eines Kernspintomographen der Firma General Electric, der speziell für die tierexperimentelle Forschung entwickelt worden ist, wurden Aufnahmen zu verschiedenen Zeiten nach Applikation des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-Komplexes von Beispiel 1 c) bei Ratten durchgeführt.Using a magnetic resonance tomograph from the company General Electric, which has been developed specifically for animal research, recordings were made at various times after application of the di-sodium salt of the gadolinium complex of Example 1 c) in rats.
Mit dem Kernspintomographen (CSI 2T) wurden Spin-Echo-Aufnahmen bei 2 Tesla (TR-Zeit von 400ms und einer TE-Zeit von 20ms) durchgeführt. Die Schichtdicke dieser Ti-gewichteten Aufnahmesequenz betrug 3mm, die Aufnahmematrix warWith the magnetic resonance tomograph (CSI 2T), spin-echo images were taken at 2 Tesla (TR time of 400 ms and TE time of 20 ms). The layer thickness of this Ti-weighted uptake sequence was 3 mm, which was the receiving matrix
Das Kontrastmittel wurde intravenös in eine Schwanzvene einer männlichen Nacktratte (Lew/Mol), Gewicht 190g, in einer Dosis von 0,06mmol/kg appliziert. Das Tier hatte einen Brown-Pearce Tumor im Oberschenkel und wurde zur Untersuchung durch eine i.m. Gabe von Ketavet/Rompun narkotisiert.The contrast agent was administered intravenously into a tail vein of male nude rat (Lew / mole), weight 190 g, at a dose of 0.06 mmol / kg. The animal had a Brown-Pearce tumor in the thigh and was examined for examination by an i.m. Gift of Ketavet / Rompun anesthetized.
In der coronaren Leeraufnahme (baseline, Nr. 1) sind verschiedene dunkle Strukturen in Abdomen sichtbar. Eine Differenzierung zwischen Darmlumen und Magen war nicht möglich.In the coronary space (baseline, No. 1) various dark structures are visible in the abdomen. Differentiation between intestinal lumen and stomach was not possible.
Eine Minute nach Applikation (Nr. 2) ist bereits das erste Enhancement in der Harnblase sichtbar. Eine starke Kontrastzunahme ist im Magen 45 Minuten p.i. sichtbar (Nr. 3). 60 Minuten p.i. (Nr. 4) ist eine gute Darstellung des Tumors (in der Höhe des Referenzröhrchens), der Harnblase und des Magens zu beobachten. Darüber hinaus ist ebenfalls eine Kontrastierung des Darms erkennbar. Dadurch ist eine Differenzierung von Darmschlingen, Fett sowie Lymphknoten (Lymphomen) möglich. Auffällig ist auch die Kontrastierung des Nierenbeckens, das 65 Minuten p. i. in einer etwas anderen Schicht noch besser dargestellt werden kann (Nr. 5). In der Abbildung Nr. 6,180 Minuten p. i. ist das Kontrastenhancement auch in einer axialen Aufnahme im Bereich der Leber deutlich sichtbar. Hierdurch gelingt eine Differenzierung von Magen, Leber, Duodenum und Pankreas.One minute after application (No. 2), the first enhancement in the urinary bladder is already visible. A strong contrast increase is in the stomach 45 minutes p.i. visible (# 3). 60 minutes p.i. (No. 4) is a good representation of the tumor (at the level of the reference tube), the bladder and the stomach to observe. In addition, a contrast of the intestine is also recognizable. This differentiation of intestinal loops, fat and lymph nodes (lymphoma) is possible. Striking is also the contrast of the renal pelvis, the 65 minutes p. i. can be better represented in a slightly different layer (# 5). In the picture No. 6,180 minutes p. i. Contrast enhancement is also clearly visible in an axial image in the liver. This allows a differentiation of the stomach, liver, duodenum and pancreas.
Bei den Versuchstieren handelte es sich um weibliche Ratten des Stammes Lew/Mol mit einem Gewicht von 160-180g. Vor dem Imaging wurden die Tiere narkotisiert (Rompun· + Ketavet·) und für die Applikation des Kontrastmittels mit einem Katheter in der Schwanzvene versehen. Das Imaging erfolgte in einem MRI-Experimentalgerät der Firma General Electric (Feldstärke 2 Tesla). Zunächst wurden die Bilder (7,9,11) ohne Kontrastmittel mit einer Τ,-gewichteten Spin-Echo Sequenz erstellt (TR = 400 msec, TE = 20 msec, aciale Schnittebene, Schichtdicke 3 mm). Die Leber erscheint jeweils mit der normalen Signalintensität; der Magen ist in der Tendenz dunkler als die Leber. Im Falle von Tier 1 weist der Magen zum Teil eine recht hohe Signalintensität auf. Dies ist auf Reste von Futterzurückzuführen, welches in relativ hohen Konzentrationen Mangan enthält (dieThe experimental animals were female rats of the strain Lew / mole with a weight of 160-180 g. Before imaging, the animals were anesthetized (Rompun · + Ketavet ·) and fitted with a catheter in the tail vein for the application of the contrast agent. The imaging took place in an MRI experimental device of the company General Electric (field strength 2 Tesla). First the images (7,9,11) without contrast medium were created with a Τ, -weighted spin-echo sequence (TR = 400 msec, TE = 20 msec, acial section plane, layer thickness 3 mm). The liver appears with the normal signal intensity; the stomach tends to be darker than the liver. In the case of Tier 1, the stomach sometimes has a fairly high signal intensity. This is due to residues of feed containing manganese in relatively high concentrations (the
Tiere hatten zum Zeitpunkt der Untersuchung 6 Stunden kein Futter erhalten). Tier 3 wurde 3 Wochen zuvor ein osteogenes Sarkom implantiert; dieses ist auf der Leeraufnahme isodens und nicht abgrenzbar. Die Kontrastmittelgabe erfolgte durch den Venenkatheter mit einer Dosis von 0,1 mmol Gd/kg (Konz. der Lösungen 0,05 mmol Gd/ml in 0,9% NaCI) für alle 3 Substanzen. Für alle 3 Substanzen ist nach 90 Minuten [Abb.8, Beispiel 8c)] bzw. 60 Minuten p.a. [Abb. 10, Beispiel 9c)]; [Abb. 12, Beispiel 10c)] ein deutliches Enhancement der Leber zu verzeichnen, welches auf die Aufnahme durch die Hepatozyten zurückzuführen ist und zu diesem Zeitpunkt nach Applikation bei dem bisher einzigen auf dem Markt befindlichen Kontrastmittel für die Kernspintomographie, Magnevist*, nicht zu beobachten ist. Im Falle von Tier 3 [Abb. 12, Beispiel 1Oc)] erkennt man jetzt außerdem deutlich den Tumor, welcher das Kontrastmittel nicht bzw. zu einem geringeren Anteil aufgenommen hat. Des weiteren zeigt sich bei allen Substanzen - am stärksten bei Beispiel 10c), am geringsten bei Beispiel 8c) - ein starkes Enhancement des Magens. Dies bietet zusätzliche diagnostische Möglichkeiten im Hinblick auf eine bessere Abgrenzung von Leber und Magen.Animals had not received any food for 6 hours at the time of the examination). Tier 3 was implanted an osteogenic sarcoma 3 weeks previously; this is on the blank photo isodens and indistinguishable. The contrast agent was administered through the venous catheter at a dose of 0.1 mmol Gd / kg (conc of the solutions 0.05 mmol Gd / ml in 0.9% NaCl) for all 3 substances. For all 3 substances after 90 minutes [Fig. 8, Example 8c)] or 60 minutes p.a. [Fig. 10, example 9c)]; [Fig. 12, Example 10c)] marked a marked enhancement of the liver, which is due to the uptake by the hepatocytes and is not observed at this time after application to the only currently available on the market contrast agent for magnetic resonance imaging, Magnevist *. In the case of Tier 3 [Fig. 12, Example 10c)] now also clearly recognizes the tumor, which has not taken up the contrast agent or to a lesser extent. Furthermore, in all substances - most strongly in Example 10c), least in Example 8c) - shows a strong enhancement of the stomach. This offers additional diagnostic possibilities with regard to a better delimitation of liver and stomach.
Claims (9)
XOOCCH2 Z1 1. Compounds of the general formula
XOOCCH 2 Z 1
Z1 und Z2 wherein
Z 1 and Z 2
worinZ 1 and Z 2 independently of one another represent a hydrogen atom or the radical - (CH 2 ) m - (C 6 H 4 ) q (O) k - (CH 2 J n - (C 6 H 4 ), - (O) -R,
wherein
k, I, q und r die Ziffern O und 1 undm and η are the numbers 0-20,
k, I, q and r are the numbers O and 1 and
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ISum of q and I gives the number 1 or 2 and that - if η and I are each the numeral O - к and r do not simultaneously denote the numeral 1, and their salts with inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides for the preparation of means for NMR diagnosis of the gastrointestinal tract.
10. A process for the preparation of compounds of general formula I.
worinZ 1 and Z 2 independently of one another represent a hydrogen atom or the radical - (CH 2 ) m - (C 6 H 4 ) q (O) k - (CH 2 J n - (C 6 H 4 ), - (O) -R,
wherein
k, I, q und r die Ziffern O und 1 undm and η are the numbers 0-20,
k, I, q and r are the numbers O and 1 and
Z1 und Z2 wherein
Z 1 and Z 2
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B5 | Patent specification, 2nd publ. accord. to extension act | ||
BAUF | Maintained restricted (sect. 12/3 extension act) | ||
IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20100630 |