WO1991012822A1 - Preparations for mr diagnosis - Google Patents

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WO1991012822A1
WO1991012822A1 PCT/EP1991/000382 EP9100382W WO9112822A1 WO 1991012822 A1 WO1991012822 A1 WO 1991012822A1 EP 9100382 W EP9100382 W EP 9100382W WO 9112822 A1 WO9112822 A1 WO 9112822A1
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iron
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iii
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Klaus-Dieter Beller
Hans-Peter Kley
Bernhard Kohl
Uwe Krüger
Kurt Klemm
Norbert Kolassa
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
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    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Definitions

  • the invention relates to new preparations for MR diagnostics.
  • EP-A-0303555 discloses complexes of ethanolamine phosphoric acid with iron (III) and manganese (II) which are intended for prophylaxis and therapy.
  • EP-A-0173163 proposes the use of metal complexes with phosphonyl organophosphinates for MR diagnosis.
  • EP-A-0290047 describes measurement tall complexes of dipyridoxyl phosphoric acids as MR contrast agents.
  • EP-A 0325559 discloses a process for the preparation of transition metal chelate complexes, in which a complex of the transition metal with a ⁇ -dicarbonyl compound, such as e.g. Acetylacetone, with which chelate is reacted to displace the ß-dicarbonyl compound.
  • a complex of the transition metal with a ⁇ -dicarbonyl compound such as e.g. Acetylacetone
  • the invention relates to preparations for MR diagnosis containing complexes of the compounds of the general formula I,
  • R1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -P0 (0H) 2 , -0P0 (0H) 2 and -S0 3 H and
  • X is a single bond and - (CH) -, where n is 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
  • R1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -P0 (0H) 2 , -0P0 (0H) z and -S0 3 H and
  • X denotes a single bond and - (CH) -, where n stands for 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
  • Another preferred subject matter is preparations for MR diagnosis containing complexes of and 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphosphoric acid with iron (III) and their salts with cations of strong bases.
  • the salts of the complexes are preferably the sodium and N-methylglucamine salts.
  • Another object of the invention is the use of the complexes of the compounds of general formula I and / or their salts with cations of strong bases for the production of contrast media for MR diagnostics.
  • the preparations according to the invention result in a very good increase in contrast in MR diagnostics and are distinguished from the prior art by numerous advantages: they do not cause a reduction in blood pressure and heart rate in the dosages relevant for MR diagnostics. They are quickly excreted by the kidneys. They are not sensitive to hydrolysis. They are easier and less expensive to manufacture, and solutions with a phiological pH can be produced.
  • Preparations according to the invention for MR diagnostics contain one or more of the complexes of the compounds of the general formula I and, if desired, customary additives.
  • 3-hydroxy-4-pyridon-5-yl-methylphosphoric acids are known or can be prepared from available substances by processes known per se. It could be formulated in a tautomeric form as 3,4-dihydroxypyridines.
  • 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphoric acid can also be used, for example, in addition to the method described in Drugs of the Future _14 [1989] 611 by condensing 3,4-bisbenzyloxy-2-chloromethylpyridine with silver dibenzylphosphate and hydrogenating it (4-fold debenzyl generation) with hydrogen on Pd / C in ethyl acetate.
  • 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphosphonic acids can be carried out using the method described in J. Med. Chem. 32 [1989] 1529 from 3,4-bisbenzyloxy-2-chloromethylpyridines by reaction with triethylphosphite, following the hydrogenation to the diethyl-3,4-bishydroxy-2-pyridylmethylphosphonates and cleavage with 6N hydrochloric acid to the free 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphospho acids.
  • the complexes are prepared in a manner known per se by adding iron (III) or manganese (II) salt in water and / or alcohol, such as methanol,
  • Ethanol, etc. dissolves and stirred with the appropriate amount of pyridone or a pyroxide salt, optionally with heating to 50 ° C. to 120 ° C., until the reaction is complete. If the complex formed is insoluble in the solvent used, it crystallizes and can be filtered off. If the complex is soluble in the solvent used, it can be isolated by evaporating the solution to dryness or precipitated by adding another organic solvent. The complex compound obtained is then dissolved or suspended in water and mixed with the desired inorganic or organic base or acid until the neutral point is reached. After filtration of undissolved portions, the solution is evaporated and the desired complex salt is obtained as a residue. Alternatively, the complex salt can be precipitated by adding an organic solvent. The salts of the complexes are obtained, for example, by reaction with strong bases.
  • the complexes can also be prepared in a manner known per se by adding an aqueous solution of the iron (III) or manganese (II) salt to a solution of the corresponding amount of pyridone plus the corresponding amount of base , e.g. Sodium hydroxide, added dropwise and the aqueous solution of the sodium salt of the complex sterile filtered. After stencil filtration, the complexes can be precipitated in the form of their salts by adding a non-polar water-miscible solvent (e.g. acetone or isopropanol). In this way, the desired complex salts are obtained in solid form free of inorganic salts.
  • a non-polar water-miscible solvent e.g. acetone or isopropanol
  • the complexes can also by the process specified in EP-A 0325559 by reacting appropriate ß-dicarbonyl complexes, e.g. the acetylacetonato complexes, with a pyridone or a pyridone salt.
  • the complex can be precipitated by mineral acid (e.g. aqueous hydrochloric acid) at pH 2.5-3 and filtered. If desired, the complex can be added as a salt by adding a water-miscible organic solvent, e.g. Acetone or isopropanol.
  • mineral acid e.g. aqueous hydrochloric acid
  • the complex can be added as a salt by adding a water-miscible organic solvent, e.g. Acetone or isopropanol.
  • the precipitated complex compound is dissolved in Suspended water and mixed with the appropriate amount of strong base (eg sodium hydroxide solution or N-methylglucamine).
  • strong base eg sodium hydroxide solution or N-methylglucamine
  • the new contrast agents which is a further subject of the invention, are produced in a manner known per se by dissolving the complexes and / or their salts in water or physiological saline solution and, if desired, additives customary in galenics, such as, for example, physiologically compatible buffer solutions (eg sodium dihydrogen phosphate solution), albumin or the like, is added and the solution is sterilized.
  • physiologically compatible buffer solutions eg sodium dihydrogen phosphate solution
  • albumin e.gly compatible buffer solutions
  • the solutions can be filled into ampoules as they are or be frozen freeze-dried into a soluble powder.
  • the aqueous solutions are adjusted to a pH with sufficient local tissue tolerance, for example to a pH of 7 to 9.
  • the aqueous solutions are administered orally or parenterally, especially in vasal.
  • aqueous solutions which contain the paramagnetic complex in a concentration of 30 to mmol / liter. About 1 to 300 ⁇ mol of the complex per kg body weight are administered per application. For an adult, IV use turns out to be a dose of 1 to 100 moles.
  • Figure 1 shows the MR image of a rat with a CNS lesion injected with 0.3 mmol / Gd-DTPA.
  • Fig. 2 shows the MR image of the same rat, which was about 15 minutes after the I Gd-DTPA 0.3 mmol / kg of an aqueous solution of the iron (III) complex of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphoric acid were injected.
  • Gd-DTPA does not lead to a representation of the CNS lesion
  • the preparation according to the invention allows a detailed representation of the lesion.
  • the location of the lesion is indicated by an arrow in FIGS. 1 and 2.
  • the UV maximum is 463 nm.

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Abstract

Preparations for MR diagnosis containing complexes of compounds of general formula (I), where R1 stands for hydrogen and C1-C4 alkyl, R2 stands for -PO(OH)2, -OPO(OH)2 and -SO3H and X is a single bond and -(CH2)n, where n stands for 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and/or their salts with cations of strong bases are characterized by pronounced organ specificity, low toxicity and rapid clearance and are suitable for use as contrast agents in MR diagnosis.

Description

Zυbereitungen für die MR-DiagnostikPreparations for MR diagnostics
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung bezieht sich auf neue Zubereitungen für die MR-Diagnostik.The invention relates to new preparations for MR diagnostics.
Bekannter technischer HintergrundKnown technical background
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentriaminpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifitat zur Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe an¬ derer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A-235361 schlägt u. a. vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin (Desferalξ>) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenital- trakts einzusetzen.It is known to use paramagnetic metal complex compounds for contrast enhancement in MR diagnostics. Solutions of a gadolinium (III) complex with the complexing agent diethylenetriaminepentaacetic acid [Gd (DTPA)] have already proven themselves in practice as MR contrast agents. In order to avoid the use of the highly toxic gadolinium in free form and to achieve a specificity for the representation of certain organs, various complexes of other paramagnetic metal ions have been proposed. EP-A-235361 suggests, inter alia, to use an iron (III) complex of the known trihydroxamic acid desferrioxamine (Desferal ξ> ) as an MR contrast medium, in particular for the representation of the urogenital tract.
Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kon¬ trastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Kom¬ plex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wir¬ kung (W. L. Niedrach et al , Investigative Radiology, 23, 687 - 691 [1988]) em¬ pfunden.In clinical studies, this complex has proven to be very good with regard to the contrast-enhancing effect. A disadvantage of this complex, however, is its undesirable effect in lowering blood pressure and heart rate (W. L. Niedach et al, Investigative Radiology, 23, 687-691 [1988]).
Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145 - 150 (1987) und C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, daß bestimmte Hydroxypyri- done geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen Körper eingesetzt werden können.From G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145-150 (1987) and C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) is known that certain hydroxypyridones are suitable for forming stable complexes with iron (III) ions and can therefore be administered orally when used to eliminate excess iron from the human body.
Aus der EP-A-0303555 sind Komplexe von Ethanolaminphosphorsäure mit Eisen(III) und Mangan(II) bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie bestimmt sind. In der EP-A-0173163 wird die Verwendung von Metallkomplexen mit Phosphonylorganophos- phinaten für die MR-Diagnostik vorgeschlagen. Die EP-A-0290047 beschreibt Me- tall omplexe von Dipyridoxylphosphorsäuren als MR-Kontrastmittel.EP-A-0303555 discloses complexes of ethanolamine phosphoric acid with iron (III) and manganese (II) which are intended for prophylaxis and therapy. EP-A-0173163 proposes the use of metal complexes with phosphonyl organophosphinates for MR diagnosis. EP-A-0290047 describes measurement tall complexes of dipyridoxyl phosphoric acids as MR contrast agents.
In der US-PS 2497731 werden 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphors rederivate beschrieben, die mit Eisen(III)-Salzen Farbreaktionen ergeben.In US-PS 2497731 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphors rederivate are described which give color reactions with iron (III) salts.
In der EP-A 0325559 wird ein Verfahren zur Herstellung von Übergangsmetallch latkomplexen angegeben, bei dem ein Komplex des Übergangsmetalls mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie z.B. Acetylaceton, mit dem Chelat unter Verdräng der ß-Dicarbonylverbindung umgesetzt wird.EP-A 0325559 discloses a process for the preparation of transition metal chelate complexes, in which a complex of the transition metal with a β-dicarbonyl compound, such as e.g. Acetylacetone, with which chelate is reacted to displace the ß-dicarbonyl compound.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Kontrastmittel für die MR-Di gnostik zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine gute Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausge¬ prägte Organspezifität verbunden mit verringerten Nebenwirkungen und schnell Ausscheidung auszeichnen.It is an object of the present invention to provide new contrast media for MR diagnostics which are characterized by good water solubility at physiological pH values, strong relaxivity and by a pronounced organ specificity combined with reduced side effects and rapid excretion .
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Gegenstand der Erfindung sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I,The invention relates to preparations for MR diagnosis containing complexes of the compounds of the general formula I,
Figure imgf000004_0001
worin
Figure imgf000004_0001
wherein
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -P0(0H)2, -0P0(0H)2 und -S03H undR1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -P0 (0H) 2 , -0P0 (0H) 2 and -S0 3 H and
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen st ker Basen.X is a single bond and - (CH) -, where n is 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
Bevorzugt sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe der V bi ndungen der al l gemei nen Formel I ' ,Preparations for MR diagnostics containing complexes of V are preferred formulations of the general formula I ',
Figure imgf000005_0001
wori n
Figure imgf000005_0001
wori n
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -P0(0H)2, -0P0(0H)z und -S03H undR1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -P0 (0H) 2 , -0P0 (0H) z and -S0 3 H and
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star ker Basen.X denotes a single bond and - (CH) -, where n stands for 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
Besonders bevorzugt sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komple xe der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I', worin Rl Wasserstoff und Methyl , R2 -PO(OH) und OPO(OH) und X eine Einfachbindung bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star ker Basen.Preparations for MR diagnostics containing complexes of the compounds of the general formula I 'above, in which R1 is hydrogen and methyl, R2 -PO (OH) and OPO (OH) and X are a single bond, with iron (III) and Manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
Ganz besonders bevorzugt sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III und deren Salze mit Kationen starker Basen.Preparations for MR diagnostics containing complexes of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphoric acid with iron (III and their salts with cations of strong bases are very particularly preferred.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe von und 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III) und deren Salze mit Kationen starker Basen.Another preferred subject matter is preparations for MR diagnosis containing complexes of and 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphosphoric acid with iron (III) and their salts with cations of strong bases.
Zubereitungen enthaltend Eisen(III)-Komplexe sind gegenüber Mangan(II)-Komplex enthaltenden Zubereitungen bevorzugt.Preparations containing iron (III) complexes are preferred over preparations containing manganese (II) complex.
Als Salze der Komplexe werden bevorzugt die Natrium- und N-Methylglucaminsalze eingesetzt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Komplexe der Ve bindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze mit Kationen starker Basen für die Herstellung von Kontrastmitteln für die MR-Diagnostik.The salts of the complexes are preferably the sodium and N-methylglucamine salts. Another object of the invention is the use of the complexes of the compounds of general formula I and / or their salts with cations of strong bases for the production of contrast media for MR diagnostics.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung der MR-Diagnostik und zeichnen sich gegenüber dem Stand der Technik durch za reiche Vorteile aus: Sie verursachen in den für die MR-Diagnostik relevanten Dosierungen keine Senkung des Blutdruckes und der Herzfrequenz. Sie werden rasch renal ausgeschieden. Sie sind nicht hydrolyseempfindlich. Ihre Herstel lung ist einfacher und weniger kostenaufwendig und es können Lösungen mit ph siologischem pH-Wert hergestellt werden.The preparations according to the invention result in a very good increase in contrast in MR diagnostics and are distinguished from the prior art by numerous advantages: they do not cause a reduction in blood pressure and heart rate in the dosages relevant for MR diagnostics. They are quickly excreted by the kidneys. They are not sensitive to hydrolysis. They are easier and less expensive to manufacture, and solutions with a phiological pH can be produced.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthalten einen oder me rere der Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I und gewünschten- falls übliche Zusatzstoffe.Preparations according to the invention for MR diagnostics contain one or more of the complexes of the compounds of the general formula I and, if desired, customary additives.
Die 3-Hydroxy-4-pyridon-5-yl-methylphosphorsäuren sind bekannt oder lassen s nach an sich bekannten Verfahren aus verfügbaren Stoffen herstellen. Sie las sich in einer tautomeren Form als 3,4-Dihydroxypyridine formulieren.The 3-hydroxy-4-pyridon-5-yl-methylphosphoric acids are known or can be prepared from available substances by processes known per se. It could be formulated in a tautomeric form as 3,4-dihydroxypyridines.
Beispielsweise ist die Herstellung von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethy phosphorsäure in JACS 7^ [1951] 3438 und in US-A 2497731 beschrieben. Die Ph phate lassen sich in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Alkohole herstellen.For example, the preparation of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethy phosphoric acid is described in JACS 7 ^ [1951] 3438 and in US-A 2497731. The phates can be prepared in a manner known per se from the corresponding alcohols.
3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphorsäure läßt sich beispielsweise auch ana zu der in Drugs of the Future _14 [1989] 611 beschriebenen Methode durch Kond sation von 3,4-Bisbenzyloxy-2-chlormethylpyridin mit Silberdibenzylphosphat dessen Hydrierung (4-fache Debenzyl erung) mit Wasserstoff auf Pd/C in Ethyl acetat herstellen.3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphoric acid can also be used, for example, in addition to the method described in Drugs of the Future _14 [1989] 611 by condensing 3,4-bisbenzyloxy-2-chloromethylpyridine with silver dibenzylphosphate and hydrogenating it (4-fold debenzyl generation) with hydrogen on Pd / C in ethyl acetate.
Die Herstellung von 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphonsäuren läßt sich an log der in J. Med. Chem. 32 [1989] 1529 beschriebenen Methode aus 3,4-Bisben zyloxy-2-chlormethylpyridinen durch Reaktion mit Triethylphosphit, nachfolge der Hydrierung zu den Diethyl-3,4-bishydroxy-2-pyridylmethylphosphonaten und Spaltung mit 6N Salzsäure zu den freien 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphospho säuren durchführen. Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man Eisen(III)- bzw. Mangan(II)salz in Wasser und/oder Alkohol, wie Methanol,The preparation of 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphosphonic acids can be carried out using the method described in J. Med. Chem. 32 [1989] 1529 from 3,4-bisbenzyloxy-2-chloromethylpyridines by reaction with triethylphosphite, following the hydrogenation to the diethyl-3,4-bishydroxy-2-pyridylmethylphosphonates and cleavage with 6N hydrochloric acid to the free 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphospho acids. The complexes are prepared in a manner known per se by adding iron (III) or manganese (II) salt in water and / or alcohol, such as methanol,
Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Pyridons oder eines Py- o o ridonsalzes gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50 C bis 120 C solange rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lö¬ sungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert oder durch Zugabe eines anderen organischen Lösungsmittels ausgefällt werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird an¬ schließend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorgani¬ schen oder organischen Base bzw. Säure versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten. Alternativ kann das Komplex¬ salz durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels ausgefällt werden. Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch Umsetzung mit starken Basen erhalten.Ethanol, etc., dissolves and stirred with the appropriate amount of pyridone or a pyroxide salt, optionally with heating to 50 ° C. to 120 ° C., until the reaction is complete. If the complex formed is insoluble in the solvent used, it crystallizes and can be filtered off. If the complex is soluble in the solvent used, it can be isolated by evaporating the solution to dryness or precipitated by adding another organic solvent. The complex compound obtained is then dissolved or suspended in water and mixed with the desired inorganic or organic base or acid until the neutral point is reached. After filtration of undissolved portions, the solution is evaporated and the desired complex salt is obtained as a residue. Alternatively, the complex salt can be precipitated by adding an organic solvent. The salts of the complexes are obtained, for example, by reaction with strong bases.
Die Herstellung der Komplexe kann in an sich bekannter Weise auch dadurch er¬ folgen, daß man eine wäßrige Lösung des Eisen(III)- bzw. Mangan(II)-Salzes zu einer Lösung der entsprechenden Menge des Pyridons plus der entsprechenden Men¬ ge Base, z.B. Natriumhydroxid, zutropft und die wäßrige Lösung des Natriumsal¬ zes des Komplexes sterilfiltriert. Nach Stenlfiltration können die Komplexe in Form ihrer Salze durch Zugabe eines unpolaren mit Wasser mischbaren Lösungsmit¬ tels (z.B. Aceton oder Isopropanol) ausgefällt werden. Man erhält auf diese Weise die gewünschten Komplexsalze in fester Form frei von anorganischen Sal¬ zen.The complexes can also be prepared in a manner known per se by adding an aqueous solution of the iron (III) or manganese (II) salt to a solution of the corresponding amount of pyridone plus the corresponding amount of base , e.g. Sodium hydroxide, added dropwise and the aqueous solution of the sodium salt of the complex sterile filtered. After stencil filtration, the complexes can be precipitated in the form of their salts by adding a non-polar water-miscible solvent (e.g. acetone or isopropanol). In this way, the desired complex salts are obtained in solid form free of inorganic salts.
Die Komplexe können auch nach dem in der EP-A 0325559 angegebenen Verfahren durch Umsetzung entsprechender ß-Dicarbonylkomplexe, z.B. der Acetylacetonato- Komplexe, mit einem Pyridon oder einem Pyridonsalz hergestellt werden.The complexes can also by the process specified in EP-A 0325559 by reacting appropriate ß-dicarbonyl complexes, e.g. the acetylacetonato complexes, with a pyridone or a pyridone salt.
Zur Abtrennung von anorganischen Salzen kann der Komplex durch Mineralsäure (z.B. wäßrige Salzsäure) bei pH 2,5 - 3 gefällt und filtriert werden. Gewünsch- tenfalls kann der Komplex als Salz durch Zugabe eines wassermischbaren organi¬ schen Lösungsmittels, z.B. Aceton oder Isopropanol, gefällt werden.To separate inorganic salts, the complex can be precipitated by mineral acid (e.g. aqueous hydrochloric acid) at pH 2.5-3 and filtered. If desired, the complex can be added as a salt by adding a water-miscible organic solvent, e.g. Acetone or isopropanol.
Zur Überführung in die gewünschte, bei physiologischen pH-Werten lösliche Form (z.B. Natriumsalz oder Megluminsalz) wird die gefällte Komplexverbindung in Wasser suspendiert und mit der entsprechenden Menge an starker Base (z.B. Natronlauge oder N-Methylglucamin) versetzt. Man erhält auf diese Weise Lös gen der gewünschten Komplexsalze frei von anorganischen Säuren.For the conversion into the desired form, which is soluble at physiological pH values (for example sodium salt or meglumine salt), the precipitated complex compound is dissolved in Suspended water and mixed with the appropriate amount of strong base (eg sodium hydroxide solution or N-methylglucamine). In this way, solutions of the desired complex salts are obtained free of inorganic acids.
Die Herstellung der neuen Kontrastmittel, die ein weiterer Gegenstand der E findung ist, erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologischer Salzlösung auflöst und wünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiolog verträgliche Pufferlösungen (z.B. Natriumdi ydrogenphosphatlösung), Albumin dergleichen, zusetzt und die Lösung sterilisiert. Die Lösungen können als s che in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem löslichen Pulver gefriergetr net werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf einen pH-Wert mit ausreichende lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispielsweise auf einen pH-Wert 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder parenteral, insbesondere in vasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Menschen werden wäßrige Lösungen wendet, die den paramagnetischen Komplex in einer Konzentration von 30 bis mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 300 μMol des Kom¬ plexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich eine i .V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis 100 Mol als angebracht.The new contrast agents, which is a further subject of the invention, are produced in a manner known per se by dissolving the complexes and / or their salts in water or physiological saline solution and, if desired, additives customary in galenics, such as, for example, physiologically compatible buffer solutions (eg sodium dihydrogen phosphate solution), albumin or the like, is added and the solution is sterilized. The solutions can be filled into ampoules as they are or be frozen freeze-dried into a soluble powder. The aqueous solutions are adjusted to a pH with sufficient local tissue tolerance, for example to a pH of 7 to 9. The aqueous solutions are administered orally or parenterally, especially in vasal. For MR diagnosis in humans, aqueous solutions are used which contain the paramagnetic complex in a concentration of 30 to mmol / liter. About 1 to 300 μmol of the complex per kg body weight are administered per application. For an adult, IV use turns out to be a dose of 1 to 100 moles.
VersuchsergebnisseTest results
In-vivo-Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen über schende Kontrastierungeseffekte in der MR-Diagnostik zeigen, die mit herköm chen MR-Kontrastmitteln nicht erreichbar sind.In vivo investigations show that the preparations according to the invention have contrasting effects in MR diagnostics which cannot be achieved with conventional MR contrast media.
An Ratten wurden nach der von K. B. Koffer et al., Europ. J. Pharmacol . 47_ [1978] 81 - 86, angegebenen Methode ZNS-Läsionen gesetzt. Von den narkot sierten Ratten wurden in einem Kernspintomographen Biospec 47/40 (BRUKER Me zintechnik, Karlsruhe) Spin-Echo-Aufnahmen (4,7 Tesla, Pulsrepetition TR = 305 ms, Echozeit TE = 30 ms, Schichtdicke 4 mm, 256 x 256 Bildpunkte) durchgeführt. Den Ratten wurden wäßrige Zubereitungen enthaltend 0,3 Mol/k paramagnetische Komplexverbindung intravenös in eine Schwanzvene injiziert.In rats, according to the method of K.B. Koffer et al., Europ. J. Pharmacol. 47_ [1978] 81-86, specified method set CNS lesions. Spin-echo recordings (4.7 Tesla, pulse repetition TR = 305 ms, echo time TE = 30 ms, layer thickness 4 mm, 256 x 256) were taken from the anesthetized rats in a Biospec 47/40 magnetic resonance scanner (BRUKER Medical Technology, Karlsruhe) Pixels). The rats were injected with aqueous preparations containing 0.3 mol / k paramagnetic complex compound intravenously into a tail vein.
Fig. 1 zeigt das MR-Bild einer Ratte mit einer ZNS-Läsion, der 0,3 mMol/ Gd-DTPA injiziert wurden.Figure 1 shows the MR image of a rat with a CNS lesion injected with 0.3 mmol / Gd-DTPA.
Fig. 2 zeigt das MR-Bild derselben Ratte, der etwa 15 Minuten nach der I jektion von Gd-DTPA 0,3 mMol/kg einer wäßrigen Lösung des Eisen(III)- Komplexes von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure in¬ jiziert wurden.Fig. 2 shows the MR image of the same rat, which was about 15 minutes after the I Gd-DTPA 0.3 mmol / kg of an aqueous solution of the iron (III) complex of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphoric acid were injected.
Während Gd-DTPA nicht zu einer Darstellung der ZNS-Läsion führt, erlaubt die erfindungsgemäße Zubereitung eine detailreiche Darstellung der Läsion. Die Lag der Läsion ist in den Fig. 1 und 2 durch einen Pfeil gekennzeichnet.While Gd-DTPA does not lead to a representation of the CNS lesion, the preparation according to the invention allows a detailed representation of the lesion. The location of the lesion is indicated by an arrow in FIGS. 1 and 2.
Herstel1ungsbeispieleManufacturing examples
1. Wäßrige Lösung des Eisen(III)-Komplexes von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyri- dylmethylphosphorsäure1. Aqueous solution of the iron (III) complex of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphoric acid
10,6 g (0,045 Mol) 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure werden in 2 Äquivalenten 4N Natronlauge als Dinatriumsalz gelöst (pH 7,5). Dazu tropft man innerhalb einer Stunde eine Lösung von 4,05 g (0,015 Mol) Eisen(III)chlo- rid-hexahydrat in 20 ml Wasser, wobei der pH-Wert der Lösung durch gleichzei¬ tige Zugabe von einem weiteren Äquivalent 4N Natronlauge auf 7 bis 8 gehalten wird. Man rührt 18 Stunden bei 20°C, füllt mit tridestilliertem Wasser auf 100 ml Volumen auf und filtriert über ein 0,45 μm Membranfilter. Die resul¬ tierende 0,15 molare Lösung der TitelVerbindung kann beliebig verdünnt werden.10.6 g (0.045 mol) of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphoric acid are dissolved in 2 equivalents of 4N sodium hydroxide solution as a disodium salt (pH 7.5). A solution of 4.05 g (0.015 mol) of iron (III) chloride hexahydrate in 20 ml of water is added dropwise over the course of an hour, the pH of the solution being increased by the simultaneous addition of a further equivalent of 4N sodium hydroxide solution 7 to 8 is held. The mixture is stirred at 20 ° C. for 18 hours, made up to a volume of 100 ml with tridistilled water and filtered through a 0.45 μm membrane filter. The resulting 0.15 molar solution of the title compound can be diluted as desired.
Das UV-Maximum liegt nach Verdünnung auf 10 Mol/1 mit 2 x 10 -mo¬ larem Kaliumphosphatpuffer (pH 7,6) bei 463 nm.After dilution to 10 mol / l with 2 x 10 molar potassium phosphate buffer (pH 7.6), the UV maximum is 463 nm.
Das IR-Spektru der zur Trockne eingedampften Komplexlösung in Kaliumbromid zeigt folgende charakteristische Banden: 1475 cm-1 (s, C=C und C=N) 1310 cm"1 (m, aromatische C—0H) 710 cm-1 (w, CH-Deformationsschwingung) .The IR spectrum of the complex solution evaporated to dryness in potassium bromide shows the following characteristic bands: 1475 cm -1 (s, C = C and C = N) 1310 cm "1 (m, aromatic C — 0H) 710 cm -1 (w, CH deformation vibration).
2. Eisen(111)-tris-(3,4-dihydroxy-2-methyl-5-pyridylmethylphosphat)2. Iron (111) tris- (3,4-dihydroxy-2-methyl-5-pyridylmethylphosphate)
Zu 10ml (1,5 mMol) einer nach Beispiel 1 hergestellten Lösung wird sukzessive unter Rühren 2N Salzsäure bis pH 2,5 zugetropft. Der ausgefallene Feststoff wird über eine Nutsche filtriert, mit Wasser chloridfrei gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 0,8 g (70 % der Theo- rie) der TitelVerbindung als roten feinkristallinen Feststoff vom F. 328-330°C (Zersetzung; gemessen per Fuso at) .2N hydrochloric acid to pH 2.5 is successively added dropwise to 10 ml (1.5 mmol) of a solution prepared according to Example 1 with stirring. The precipitated solid is filtered through a suction filter, washed with water until free of chloride and dried at 50 ° C. to constant weight. 0.8 g (70% of the theory rie) of the title compound as a red, finely crystalline solid with a melting point of 328-330 ° C (decomposition; measured by Fuso at).
3. Eisen(111)-tris-(3, -dihydroxy-2-methyl-5-pyridylmethylphosphat)hexa- natriu salz3. Iron (111) tris- (3, -dihydroxy-2-methyl-5-pyridylmethylphosphate) hexasodium salt
Zu 1 1 (0,15 molar) einer nach Beispiel 1 hergestellten Lösung wird unter Rü ren innerhalb von 2 Stunden 1 1 Aceton zugetropft. Nach zweistündigem Rühren wird vom ausgefallenen Feststoff abfiltriert. Man wäscht zunächst mit einem 1 Gemisch Aceton/H 0 chloridfrei, anschließend mit reinem Aceton und trocknet b zur Gewichtskonstanz bei 40°C im Vakuum. Man erhält einen roten feinkri- stallinen Feststoff (Ausbeute 84 % d. Th.) mit 13 % H 0 (Zers. >408°C) . To 1 1 (0.15 molar) of a solution prepared according to Example 1, 1 liter of acetone is added dropwise with stirring. After stirring for two hours, the precipitated solid is filtered off. It is washed first with a 1 mixture of acetone / H 0 chloride-free, then with pure acetone and dried b to constant weight at 40 ° C in a vacuum. A red, fine crystalline solid (yield 84% of theory) with 13% H 0 (decomp.> 408 ° C.) is obtained.

Claims

Patentansprüche Claims
1. Zubereitungen für die MR-Diagnostik enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I,1. Preparations for MR diagnostics containing complexes of the compounds of the general formula I,
Figure imgf000011_0001
worin
Figure imgf000011_0001
wherein
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -PO(OH)2, -0P0(0H)2 und -S03H undR1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -PO (OH) 2 , -0P0 (0H) 2 and -S0 3 H and
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star¬ ker Basen.X denotes a single bond and - (CH) -, where n stands for 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
2. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I',2. Preparations for MR diagnostics according to claim 1 containing complexes of the compounds of general formula I ',
Figure imgf000011_0002
worin
Figure imgf000011_0002
wherein
Rl Wasserstoff und Cl-C4-Alkyl, R2 -P0(0H)2, -0P0(0H)2 und -S03H undR1 hydrogen and C1-C4-alkyl, R2 -P0 (0H) 2 , -0P0 (0H) 2 and -S0 3 H and
X eine Einfachbindung und -(CH ) -, wobei n für 1 und 2 steht, bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder deren Salze mit Kationen star¬ ker Basen. X is a single bond and - (CH) -, where n is 1 and 2, with iron (III) and manganese (II) and / or their salts with cations of strong bases.
3. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I', worin3. Preparations for MR diagnostics according to claim 1 containing complexes of the compounds of general formula I ', wherein
Rl Wasserstoff und Methyl ,Rl is hydrogen and methyl,
R2 -PO(OH) und -OPO(OH) undR2 -PO (OH) and -OPO (OH) and
X eine Einfachbindung bedeuten, mit Eisen(III) und Mangan(II) und/oder der Salze mit Kationen starX is a single bond, star with iron (III) and manganese (II) and / or the salts with cations
Basen.Bases.
4. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend einen Ko plex der Verbindung 3,4-Dihydroxy-2-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III) und/oder deren Salze mit Kationen starker Basen.4. preparations for MR diagnosis according to claim 1 containing a Ko plex of the compound 3,4-dihydroxy-2-pyridylmethylphosphoric acid with iron (III) and / or salts thereof with cations of strong bases.
5. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach Anspruch 1 enthaltend einen Ko plex von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphorsäure mit Eisen(III) und/oder dessen Salze mit Kationen starker Basen.5. Preparations for MR diagnosis according to claim 1 containing a Ko plex of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridylmethylphosphoric acid with iron (III) and / or its salts with cations of strong bases.
6. Zubereitungen für die MR-Diagnostik nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d durch gekennzeichnet, daß die Komplexe als Natrium- und/oder N-Methylglucami salze vorliegen.6. Preparations for MR diagnosis according to one of claims 1 to 5, characterized in that the complexes are present as sodium and / or N-methylglucami salts.
7. Verwendung der Komplexe der Verbindungen der allgemeinen Formel I in An spruch 1 mit Eisen(III) und Mangan(II) und deren Salze mit Kationen starker sen zur Herstellung von Kontrastmitteln für die MR-Diagnostik.7. Use of the complexes of the compounds of general formula I in claim 1 with iron (III) and manganese (II) and their salts with strong cations sen for the production of contrast media for MR diagnostics.
8. Verwendung des Eisen(III)-Komplexes von 2-Methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridyl ethylphosphorsäure und dessen Salze mit Kationen starker Basen zur Herstell von Zubereitungen für die MR-Diagnostik. 8. Use of the iron (III) complex of 2-methyl-3,4-dihydroxy-5-pyridyl ethylphosphoric acid and its salts with cations of strong bases for the preparation of preparations for MR diagnosis.
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