DD296276A5 - Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and methods for their preparation - Google Patents
Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and methods for their preparationInfo
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Abstract
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin Z exp 1 und Z exp 2 unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoffatom oder den Rest (Formel) worin m und n die Ziffern 0-20, k, l, q und r die Ziffern 0 und 1 und R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls OR exp 1-substituierten C ind 1-C ind 6-Alkylrest oder eine CH ind 2COOR exp 1-Gruppe mit R exp 1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines C ind 1-C ind 6-Alkylrestes oder einer Benzylgruppe bedeuten, X fuer ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenaequivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29, 42, 44 oder 58-70 stehen, mit der Maszgabe, dasz mindestens zwei der Substituenten X fuer ein Metallionenaequivalent stehen, dasz einer der Substituenten Z exp 1 und Z exp 2 fuer ein Wasserstoffatom und der andere nicht fuer ein Wasserstoffatom steht und dass - wenn n und 1 jeweils fuer die Ziffer 0 stehen - k und r nicht gleichzeitig jeweils die Ziffer 1 bedeuten, dasz Z exp 1 oder Z exp 2 nicht fuer (Formel) oder (Formel) stehen und dasz (O) ind r -R nicht fuer OH steht, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosaeuren oder Aminosaeureamide, sind wertvolle NMR-Diagnostika. Formel (I)Compounds of the general formula (I) in which Z exp 1 and Z exp 2 independently of one another represent a hydrogen atom or the radical (formula) in which m and n are the numbers 0-20, k, l, q and r are the numbers 0 and 1 and R a hydrogen atom, an optionally OR exp 1-substituted C ind 1-C ind 6-alkyl radical or a CH ind 2COOR exp 1 group with R exp 1 in the meaning of a hydrogen atom, a C ind 1-C ind 6-alkyl radical or a Benzyl group, X represents a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29, 42, 44 or 58-70, with the proviso that at least two of the substituents X represent a metal ion equivalent that one of the substituents Z exp 1 and Z exp 2 represents a hydrogen atom and the other does not represent a hydrogen atom and that when n and 1 are each 0, k and r do not simultaneously denote the number 1, zz exp 1 or Z exp 2 not for (formula) or (formula) stand un d desz (O) ind r -R is not OH, and their salts with inorganic and / or organic bases, amino acids or Aminosaeureamide, are valuable NMR diagnostic agents. Formula (I)
Description
Die Erfindung betrifft neue Komplexe und Komplexsalze, diese Verbindungen enthaltende Mittel, ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.The invention relates to novel complexes and complex salts, to agents containing these compounds, to their use in NMR diagnosis and to processes for the preparation of these compounds and agents.
Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art
Metallkomplexe sind schon zu Beginn der 50er Jahre als Kontrastmittel für die Radiologie in Betracht gezogen worden. Die damals eingesetzten Verbindungen waren aber derart toxisch, daß eine Verwendung beim Menschen nicht in Betracht kam. Es war daher durchaus überraschend, daß sich bestimmte Komplexsalze als ausreichend verträglich erwiesen haben, so daß eine routinemäßige Anwendung am Menschen für diagnostische Zwecke in Erwägung gezogen werden konnte. Als erster Vertreter dieser Substanzklasse hat sich das in der europäischen Patentanmeldung mit der Publikationsnummer 71564 beschriebene Dimegluminsalz des Gd DTPA (Gadolinium-Ill-Komplex der Diethylentriaminpentaessigsäure) als Kontrastmittel für die Kernspintomographie sehr gut bewährt. Es ist unter dem Namen Magnevist®weltweit als erstes NMR-Diagnostikum registriert worden.Metal complexes have been considered as contrast media for radiology since the early 1950s. However, the compounds used at that time were so toxic that their use in humans was out of the question. It was therefore quite surprising that certain complex salts proved to be sufficiently compatible so that routine human use for diagnostic purposes could be considered. As the first representative of this class of substance, the dimeglumine salt of Gd DTPA (gadolinium III complex of diethylenetriaminepentaacetic acid) described in European Patent Application Publication No. 71564 has proved to be very effective as a contrast agent for magnetic resonance imaging. It has been registered as the world's first NMR diagnostic device under the name Magnevist®.
Magnevist® ist besonders gut für die Diagnose pathologischer Bereiche (z. B. Entzündungen, Tumore, Infarkte etc.) geeignet. Nach intravenöser Injektion verteilt sich die Verbindung extrazellulär und wird durch glomeruläre Sekretion über die Nieren eliminiert. Eine Passage intakter Zellmembranen und eine extrarenale Ausscheidung werden praktisch nicht beobachtet. Besonders für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen Magnevist® nur sehr langsam ausgeschieden wird und zum Teil nur mit Hilfe eines Dialysegerätes aus dem Organismus entfernt werden kann, wären Kontrastmittel, die eine zumindest teilweise extrarenale Ausscheidung aufweisen, wünschenswert.Magnevist® is particularly well suited for the diagnosis of pathological areas (eg inflammation, tumors, infarcts, etc.). After intravenous injection, the compound distributes extracellularly and is eliminated by glomerular secretion via the kidneys. Passage of intact cell membranes and extrarenal secretion are virtually unnoticed. Especially for patients with impaired renal function, in which Magnevist® is excreted only very slowly and can only be removed from the organism with the help of a dialysis machine, it would be desirable to use contrast media that show at least partial extrarenal excretion.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Durch die Erfindung werden die Nachteile des Standes der Technik beseitigt.The invention eliminates the disadvantages of the prior art.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Es besteht daher ein Bedarf an NMR-Kontrastmitteln, die ein anderes pharmakokinetisches Verhalten als Magnevist® zeigen. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, derartige Verbindungen und Mittel zur Verfügung zu stellen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung erfüllt.There is therefore a need for NMR contrast agents that exhibit pharmacokinetic behavior other than Magnevist®. The invention is therefore based on the object to provide such compounds and means available and to provide a method for their preparation. This object is achieved by the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die gewünschte Eigenschaft: renale Ausscheidung und Exkretion mit den Faeces.The compounds according to the invention exhibit the desired property: renal excretion and excretion with the faeces.
Überraschenderweise ist die Elimination über die Galle jedoch nicht der einzige extrarenale Ausscheidungsweg: bei NMR-Untersuchungen an Ratten wurde nach intravenöser Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet auch eine Kontrastverstärkung der Leber und des Magens beobachtet. Die Nieren sowie implantierte Tumore werden ebenfalls besser kontrastiert.Surprisingly, elimination via the bile, however, is not the only extrarenal secretion pathway: in NMR studies in rats, after intravenous administration of the compounds according to the invention unexpectedly also a contrast enhancement of the liver and the stomach was observed. The kidneys and implanted tumors are also better contrasted.
Ein derartiges Phänomen wurde bisher von keinem Kontrastmittel für die Kernspintomographie beschrieben. Die Ausscheidung (Sekretion) über den Magen hat den Vorteil, daß ohne eine zusätzliche orale Gabe eine Abgrenzung abdominaler Strukturen (z.B. Pankreas) vom Gastrointestinal-Trakt mit gleichzeitiger Kontrastverstärkung pathologischer Prozesse (Tumoren, Entzündungen) ermöglicht wird. Eine Darstellung der Gallenblase und Gallenwege kann darüber hinaus auch erzielt werden. Bei der Diagnostik des Magens sind derartige Verbindungen von großem Vorteil, da neben der verbesserten Darstellung von Ulci und Magenkarzinomen auch eine Überprüfung der Magensaftsekretion mit Hilfe bildgebender Verfahren möglich ist. Durch die Zurverfügungstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann somit sowohl niereninsuffizienten als auch den unter gastrointestinalen Erkrankungen leidenden Patienten (mindestens 10% der Bevölkerung in den westlichen Industrieländern) geholfen werden. Die meisten dieser Patienten sowie eine große Anzahl von Patienten, bei denen der Verdacht auf eine solche Erkrankung vorliegt, müssen sich diagnostischen Untersuchungen unterziehen. Zur Zeit sind vor allem zwei dafür geeignete Methoden gebräuchlich: Die Endoskopieund die Röntgenstrahl-Diagnostik mit Hilfe von Barium-Kontrastmitteln. Diese Untersuchungen weisen verschiedene Nachteile auf: sie sind mit dem Risiko der Strahlenbelastung behaftet, traumaverursachend, mit Unannehmlichkeiten, gelegentlich sogar mit Risiken für den Patienten verbunden und können daher psychologischen Streß hervorrufen. Sie müssen meist wiederholt durchgeführt werden, sind relativ aufwendig durchzuführen, erfordern die aktive Mitarbeit des Patienten (z. B. Einnehmen einer bestimmter Körperhaltung) und sind oft nicht anwendbar bei gebrechlichen und bei Risiko-Patienten.Such a phenomenon has hitherto not been described by any contrast agent for magnetic resonance imaging. Gastric secretion has the advantage of allowing delineation of abdominal structures (e.g., pancreas) from the gastrointestinal tract with concomitant contrast enhancement of pathological processes (tumors, inflammation) without additional oral administration. In addition, a representation of the gallbladder and biliary tract can also be achieved. In the diagnosis of the stomach, such compounds are of great advantage, since in addition to the improved visualization of ulcioses and gastric carcinomas, it is also possible to check gastric secretion with the aid of imaging methods. By providing the compounds according to the invention it is thus possible to assist both kidney-deficient patients and those suffering from gastrointestinal diseases (at least 10% of the population in the western industrialized countries). Most of these patients, as well as a large number of patients suspected of having such a condition, must undergo diagnostic tests. At the moment, there are two methods that are most suitable: endoscopy and x-ray diagnostics with barium contrast agents. These studies have several disadvantages: they involve the risk of radiation exposure, trauma-causing, inconvenience, occasionally even risks to the patient, and may therefore cause psychological stress. They usually have to be performed repeatedly, are relatively time-consuming to perform, require the active cooperation of the patient (eg taking a certain posture) and are often not applicable to frail and risky patients.
Die Aufgabe, neue diagnostische Methoden zur Erkennung und Lokalisierung gastrointestinaler Erkrankungen, die diese Nachteile nicht besitzen, zur Verfügung zu stellen, wird daher durch die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen und Mittel ebenfalls gelöst.The task of providing new diagnostic methods for the detection and localization of gastrointestinal diseases, which do not possess these disadvantages, is therefore also solved by the complex compounds and compositions according to the invention.
Auch ohne spezifische Maßnahmen erlaubt ihre Pharmakokinetik die Verbesserung der Diagnose zahlreicher Erkrankungen. Die Komplexe werden zum größten Teil unverändert und rasch wieder ausgeschieden, so daß insbesondere auch im Falle der Verwendung relativ toxischer Metallionen auch bei hoher Dosierung keine schädlichen Wirkungen beobachtet werden. Die praktische Anwendung der neuen Komplexe wird auch durch deren günstige chemische Stabilität erleichtert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren durch die allgemeine Formel I gekennzeichnetEven without specific measures, their pharmacokinetics allows them to improve the diagnosis of many diseases. For the most part, the complexes are excreted unchanged and rapidly, so that even in the case of the use of relatively toxic metal ions, no harmful effects are observed, even at high doses. The practical application of the new complexes is also facilitated by their favorable chemical stability. The compounds according to the invention were characterized by the general formula I.
XOOCCH Z1 Z2 CH0COOX CH.COOXXOOCCH Z 1 Z 2 CH 0 COOX CH.COOX
I2I I I 2 I 2 I 2 III 2 I 2
N CH CH N—CH2 CH2—N (|),N CH CH N -CH 2 CH 2 -N (|),
XOOCCH CH2COOXXOOCCH CH 2 COOX
Z1 und Z2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder den Rest-(CH2)m-(C6H4)q-(O)k-(CH2)n-(C6H4)r-(O)r-R,Z 1 and Z 2 independently of one another represent a hydrogen atom or the radical (CH 2) m - (C 6 H 4 ) q - (O) k - (CH 2) n - (C 6 H 4 ) r - (O) r -R,
m und η die Ziffern 0-20,m and η are the numbers 0-20,
k, I, q und r die Ziffern 0 und 1 undk, I, q and r are the numbers 0 and 1 and
R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls OR'-substituierten Ci-Ce-Alkylrest oder eine CH2COOR1-Gruppe mit R1 in derR is a hydrogen atom, an optionally OR'-substituted Ci-Ce-alkyl radical or a CH 2 COOR 1 group with R 1 in the
Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Ci-C6-AlkyIrestes oder einer Benzylgruppe bedeuten, X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44 oder 58-70 stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten X für ein Metallionenäquivalent stehen, daß einer der SubstituentenZ1 und Z2 für ein Wasserstoffatom und der andere nicht für ein Wasserstoffatom steht und daß-wenn η und I jeweils für die Ziffer 0 stehen -Mean a hydrogen atom, a Ci-C 6 -AlkyIrestes or a benzyl group, X represents a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29,42,44 or 58-70, with the proviso that at least two of Substituents X for a metal ion equivalent are that one of the substituents Z 1 and Z 2 is a hydrogen atom and the other is not a hydrogen atom and that-when η and I are each the number 0 -
k und r nicht gleichzeitig jeweils die Ziffer 1 bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen,k and r are not each simultaneously the number 1, and their salts with inorganic and / or organic bases,
Aminosäuren oder Aminosäureamiden für die Herstellung von Mitteln für die NMR-Diagnostik des Magen-Darm-Traktes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren durch die allgemeine Formel I gekennzeichnetAmino acids or amino acid amides for the preparation of means for the NMR diagnosis of the gastrointestinal tract. The compounds according to the invention were characterized by the general formula I.
XOOCCHn Z1 Z2 CH0COOX CH0COOXXOOCCH n Z 1 Z 2 CH 0 COOX CH 0 COOX
I2IIl2 I 2 I 2 IIl 2 I 2
N CH CH N—CH-—CH- N (D.N CH CH N -CH- CH- N (D.
XOOCCH CH COOXXOOCCH CH COOX
Z1 und Z2 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder den Rest-(CH2)m-(C6H4)q-(O)|S-(CH2)n-(C6H4)HO)r-R,Z 1 and Z 2 independently of one another represent a hydrogen atom or the radical (CH 2) m - (C 6 H 4 ) q - (O) | S - (CH 2) n - (C 6 H 4) HO) r R,
m und η die Ziffern 0-20,m and η are the numbers 0-20,
k, I, q und r die Ziffern 0 und 1 undk, I, q and r are the numbers 0 and 1 and
R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls OR^substituiertenCi-Ce-Alkylrest oder eine CH2COOR1-Gruppe mit R1 in derR is a hydrogen atom, an optionally OR ^ substituted Ci-Ce-alkyl radical or a CH 2 COOR 1 group with R 1 in the
Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Ci-C6-Alkylrestes oder einer Benzylgruppe bedeuten, X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44 oder 58-70 stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten X für ein Metallionenäquivalent stehen, daß einer der SubstituentenZ1 und Z2 für ein Wasserstoffatom und der andere nicht für ein Wasserstoffatom steht und daß-wenn η und I jeweils für die Ziffer 0 stehen -Mean a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl radical or a benzyl group, X represents a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29,42,44 or 58-70, with the proviso that at least two of the Substituents X for a metal ion equivalent are that one of the substituents Z 1 and Z 2 is a hydrogen atom and the other is not a hydrogen atom and that-when η and I are each the number 0 -
k und r nicht gleichzeitig jeweils die Ziffer 1 bedeuten, daß Z1 oder Z2 nicht Wr-CH2-C6H4-O-CH2-COOCH2C6H5 oder -CH2C6H4-O-(CH2)5-COOCH2C6HBstehen und daß-(O)-R nicht für-OH steht, sowie deren Salze mit anorganischen und/oderorganischen Basen,Aminosäurenoder Aminosäureamiden.k and r do not simultaneously denote, respectively, the number 1, that Z 1 or Z 2 is not Wr-CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -COOCH 2 C 6 H 5 or -CH 2 C 6 H 4 -O- (CH 2 ) 5-COOCH 2 C 6 H B and that- (O) -R is not -OH and their salts with inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides.
Falls das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt ist, muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21-29,42,44 und 58-70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(lll)-, Mangan(ll)-, Eisen(ll)-, Cobalt(ll)-, Nickel(ll)-, Kupfer(ll)-, Praseodym(lll)-, Neodym(lll)-, Samarium(lll)- und Ytterbium(lll)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(lll)-,Terbium(lll)-, Dysprosium(lll)-, Holmium(lll)-, Erbium(lll)- und Eisen(lll)-ion. Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgendiagnostik bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 21-29,42,44, 57-83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(lll)-ion und die oben genannten Ionen der LanthanidenreiheIf the agent according to the invention is intended for use in NMR diagnosis, the central ion of the complex salt must be paramagnetic. These are in particular the divalent and trivalent ions of the elements of atomic numbers 21-29, 42, 44 and 58-70. Examples of suitable ions are the chromium (III), manganese (II), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III), neodymium (III ), Samarium (III) and ytterbium (III) ion. Because of their very strong magnetic moment, the gadolinium (III), terbium (III), dysprosium (III), holmium (III), erbium (III) and iron (III) ions are particularly preferred. If the agent according to the invention is intended for use in X-ray diagnostics, then the central ion must be derived from an element of a higher atomic number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It has been found that for this purpose diagnostic agents containing a physiologically acceptable complex salt with central ions of elements of atomic numbers between 21-29, 42, 44, 57-83 are suitable; these are, for example, the lanthanum (III) ion and the abovementioned ions of the lanthanide series
Die für m und η stehenden Ziffern sind bevorzugt 0 bis 5. The numbers standing for m and η are preferably 0 to 5.
Als Alkylsubstituenten R und R1 kommen geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit bis zu 6, bevorzugt bis zu 4, Kohlenstoffatomen, die im Falle von R gegebenenfalls durch eine oder mehrere, bevorzugt 1 bis 3, Hydroxy- oder C1-C6-, bevorzugt C1-C4-Alkoxygruppen substituiert sind, in Frage.As the alkyl substituents R and R 1 are straight-chain or branched hydrocarbons having up to 6, preferably up to 4, carbon atoms, which in the case of R optionally by one or more, preferably 1 to 3, hydroxy or C 1 -C 6 - preferred C 1 -C 4 alkoxy groups are substituted, in question.
Als gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen seien beispielsweise die Methyl-, Hydroxymethyl-, Ethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl-, 1-(Hydroxymethyl)-ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 2- und 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl-, n-, sek.- und tert.-Butyl-, 2-, 3-, und 4-Hydroxybutyl-, 2- und 3-Hydroxy-isobutyl, Pentyl-, 2-, 3- und A-Hydroxy-2-methylbutyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 1,2,4-Trihydroxybutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexylgruppe sowie-im FaI Ie der Hydroxyalkylgruppen-deren C1-C6-, bevorzugt C1-C4-Alkylderivate, genannt. Bevorzugte Substituenten Z1 bzw. Z2 der erfindungsgemäßen Verbindungen sind der CH2-C6H4-OCH3^-CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3-,-CH2-O-CH2-C6H5-, -CH2-C6H4-O-CH2-COOH-, -CH2-C6H4-OC2H6-, -CH2-C6H4-OC4H9-, -CH2-C6H4-OC4H9-, -CH2-C6H4-O-CH2-C6H5- Rest.Examples of optionally substituted alkyl groups are methyl, hydroxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl, 1- (hydroxymethyl) ethyl, propyl, isopropyl, 2 and 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, n-, sec- and tert-butyl, 2-, 3-, and 4-hydroxybutyl, 2- and 3-hydroxyisobutyl, pentyl, 2-, 3- and A- hydroxy-2-methylbutyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 1,2,4-trihydroxybutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl and in the FaI Ie of the hydroxyalkyl groups-whose C 1 -C 6 -, preferably C 1 -C 4 -alkyl derivatives, called. Preferred substituents Z 1 and Z 2 of the compounds of the invention are the CH 2 -C 6 H 4 -OCH 3 ^ -CH 2 -C 6 H 5 -, -CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -C 6 H 4 -OCH 3 -, - CH 2 -O-CH 2 -C 6 H 5 -, -CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -COOH-, -CH 2 -C 6 H 4 -OC 2 H 6 -, -CH 2 -C 6 H 4 -OC 4 H 9 -, -CH 2 -C 6 H 4 -OC 4 H 9 -, -CH 2 -C 6 H 4 -O-CH 2 -C 6 H 5 - remainder.
Als zusätzlicher bevorzugter Substituent Z1 bzw. Z2 für die Verwendung als Mittel für die NMR-Diagnostik des Magen-Darm-Traktes sei der-CH2-C6H4OH-ReSt genannt.As additional preferred substituent Z 1 or Z 2 for use as means for the NMR diagnosis of the gastrointestinal tract is the -CH 2 -C 6 H 4 OH-ReSt mentioned.
Wenn nicht alle aciden Wasserstoffatome durch das Zentralion substituiert werden, können ein, mehrere oder alle verbleibenden Wasserstoffatom(e) durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren ersetzt sein. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion, das Calciumion, das Magnesiumion und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginine und des Ornithins. Geeignete Kationen von Aminosäureamiden sind beispielsweise die des Lysinmethylamids, Glycinethylamids und des Serinmethylamids.If not all acidic hydrogen atoms are substituted by the central ion, one, several or all of the remaining hydrogen atom (s) may be replaced by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids. Suitable inorganic cations are, for example, the lithium ion, the potassium ion, the calcium ion, the magnesium ion and in particular the sodium ion. Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are for example those of lysine, arginine and ornithine. Suitable cations of amino acid amides are, for example, those of lysine methylamide, glycine ethylamide and serine methylamide.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannterWeise Verbindungen der allgemeinen Formel IlThe complex compounds of the general formula I according to the invention are prepared by reacting, in a manner known per se, compounds of the general formula II
R2OOCCH2 Z3 Zk CH^COOR2 CH9COOR2 R 2 OOCCH 2 Z 3 Z k CH 2 COOR 2 CH 9 COOR 2
N CH CH N CH2 CH2 N (II),N CH CH N CH 2 CH 2 N (II),
R2OOCCH CH COOR2 R 2 OOCCH CH COOR 2
R2 für eine Säureschutzgruppe,R 2 for an acid protection group,
7? und Z4 jeweils für ein Wasserstoffatom oder den Rest-(CH2)m-(C6H4)q-OH, mit der Maßgabe, daß einer der Substituenten 7? and Z 4 each represents a hydrogen atom or the residue (CH 2) m - (C 6 H 4 ) q -OH, with the proviso that one of the substituents
Z3 und Z4 für ein Wasserstoffatom und der andere für den angegebenen Rest steht, stehen,Z 3 and Z 4 represent a hydrogen atom and the other represents the stated radical,
in eine Verbindung mit dem für Z1 und Z2 angegebenen Rest umwandelt, die Säureschutzgruppen R2 abspaltet, die so erhaltenen Komplexbildner-Säuren der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms (Formel Γ) mit mindestens einem Metalloxid oder Metallsalz eines Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44 oder 57-83 umsetzt und anschließend-falls gewünscht- vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert.converted into a compound with the radical specified for Z 1 and Z 2 , the acid protecting groups R 2 split off, the complexing acids of general formula I thus obtained with X meaning a hydrogen atom (formula Γ) with at least one metal oxide or metal salt of an element the atomic numbers 21-29,42,44 or 57-83 and then-if desired-existing acidic hydrogen atoms substituted by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides.
Als Säureschutzgruppen R2 kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-,t-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, bis(p-Nitrophenyl)-methylgruppe, sowie Trialkylsilylgruppen in Frage.Acid protecting groups R 2 are lower alkyl, aryl and aralkyl groups, for example the methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, bis (p Nitrophenyl) methyl group, as well as trialkylsilyl groups in question.
Die Abspaltung der Schutzgruppen R2 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren (z. B. Wünsch, Methoden der Org. Chemie [Houben-Weyl], Bd.XV/1,4.Aufl. 1974, S.315ff.) beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 500C. Zur Abspaltung der für die vorliegenden Reaktionen besonders vorteilhaften t-Butylester werden organische oder anorganische Säuren verwendet: Die in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöste Esterverbindung, vorzugsweise jedoch die gepulverte Trockensubstanz, wird entweder mit Halogenwasserstoff-Lösung in Eisessig, mit Trifluoressigsäure oder auch Bortrifluoriddiethyletherat in Eisessig versetzt und bei Temperaturen von — 100C bis 600C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, abgespalten. Die als Edukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexverbindungen dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind bekannt (DOS 3710730 und dort zitierte Literatur) oder können analog der dort beschriebenen Herstellungsvorschriften synthetisiert werden.The cleavage of the protective groups R 2 is carried out according to the methods known to the person skilled in the art (for example Wünsch, Methoden der Org. Chemie [Houben-Weyl], Bd.XV / 1.4.Aufl. 1974, p.315ff.), For example by Hydrolysis, hydrogenolysis or alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures from 0 to 50 0 C. To cleave the particularly advantageous for the present reactions t-butyl ester organic or inorganic acids are used: The in an appropriate anhydrous organic solvent dissolved ester compound, but preferably the powdered dry substance, is either treated with hydrogen halide solution in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or Bortrifluoriddiethyletherat in glacial acetic acid and at temperatures from - 10 0 C to 60 0 C, preferably at room temperature, cleaved. The compounds of general formula II which are used as starting materials for the preparation of the complex compounds according to the invention are known (DOS 3710730 and references cited therein) or can be synthesized analogously to the preparation instructions described therein.
Für die Umsetzung der bekannten aliphatischen oder aromatischen Hydroxyverbindungen zu den entsprechenden Aryl-alkyl- bzw. Dialkylethern steht eine Reihe von dem Fachmann bekannten Literaturmethoden zur Verfügung (z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition 1985, S.342ff.).For the reaction of the known aliphatic or aromatic hydroxy compounds to the corresponding aryl-alkyl or dialkyl ethers, a number of literature methods known to those skilled in the art are available (eg, J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition 1985, pp.342ff.).
Dazu werden die Verbindungen der Formel II, wobei R2 für eine alkalistabile Säureschutzgruppe steht, in einem polar aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dimethylsulfoxid, gelöst und mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Alkali- oder Erdalkalicarbonaten, bei Temperaturen zwischen —300C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels versetzt, vorzugsweise jedoch zwischen O0C und 600C. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIFor this purpose, the compounds of formula II, wherein R 2 is an alkali-stable acid protecting group, in a polar aprotic solvent, such as. For example, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or dimethyl sulfoxide, and dissolved with a base such. For example, sodium hydride, sodium hydroxide or alkali or alkaline earth metal carbonates, at temperatures between -30 0 C and the boiling point of the solvent, but preferably between 0 0 C and 60 0 C. For this purpose, a compound of general formula III
Y-(CHa)n-(C6H4)HO)-R (111)Y- (CHa) n - (C 6 H 4 ) HO) -R (111)
gegeben, wobei Y für ein Nucleofug, wiez. B. Cl, Br, I, CH3-C6H4SO3OdBrCF3SO3, steht und die übrigen Indices die gleiche Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel I.where Y is a nucleofug, e. B. Cl, Br, I, CH 3 -C 6 H 4 SO 3 OdBrCF 3 SO 3 , and the other indices have the same meaning as in the general formula I.
Die Reaktionszeiten betragen je nach sterischer Hinderung der beteiligten Reste 30 Minuten bis 8 Stunden.The reaction times are depending on the steric hindrance of the residues involved 30 minutes to 8 hours.
Alternativ zu den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen können sowohl Aryl-alkyl-als auch Diarylether sehr vorteilhaft durch Phasen-Transfer-Katalyse (Starks and Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N. Y. 1978, S.128-138) hergestellt werden.As an alternative to the reaction conditions described above, both aryl-alkyl and diaryl ethers can be prepared very advantageously by phase-transfer catalysis (Starks and Liotta, Phase Transfer Catalysis, Academic Press, N.Y., 1978, pp. 128-138).
Dazu wird die Reaktion in einem Zweiphasengemisch aus wäßriger Base, vorzugsweise 30%iger Natronlauge, und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Phasen-Transferkatalysatoren kommen die dem Fachmann bekannten Verbindungen in Frage, vorzugsweise jedoch Tetraalkylammonium- oder Tetraalkylphosphoniumsalze.For this purpose, the reaction is carried out in a two-phase mixture of aqueous base, preferably 30% sodium hydroxide solution, and a water-immiscible organic aprotic solvent. Suitable phase-transfer catalysts are the compounds known to the person skilled in the art, but preferably tetraalkylammonium or tetraalkylphosphonium salts.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit k, n, I und r = 0 und R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms synthetisieren, so ist es möglich, von der entsprechenden unsubstituierten Aminosäure (z. B. Phenylalanin) ausgehend, die Synthese analog den literaturbekannten Methoden durchzuführen.If one wishes to synthesize compounds of the general formula I with k, n, I and r = 0 and R in the meaning of a hydrogen atom, then it is possible to start from the corresponding unsubstituted amino acid (eg phenylalanine) analogously to the literature Perform methods.
Soll jedoch eine Reihe analoger Verbindungen synthetisiert werden, empfiehlt sich die Darstellung der in DOS 3710730 beschriebenen Phenolderivate und die reduktive Entfernung der Phenolfunktion nach den dem Fachmann bekannten Literaturverfahren. Genannt sei vor allem die Reduktion von Aryl-diethylphosphaten mit Titan, die sich auch in Gegenwart von Estergruppen sehr vorteilhaft durchführen läßt (S.C.Welch et al., J. Org. Chem. 43,4797-4799 [1978] und dort zitierte Literatur). Hierbei wird zunächst aus dem phenolischen Edukt durch Umsetzung mit Phosphorsäure-diethylesterchlorid in 70- bis 100%iger Ausbeute das entsprechende Aryl-diethylphosphat gebildet, vorzugsweise durch Verwendung von Natriumhydrid als Base in einem polar aprotischen Lösungsmittel.However, if a number of analogous compounds are to be synthesized, the preparation of the phenol derivatives described in DOS 3710730 and the reductive removal of the phenol function by the literature method known to the person skilled in the art are recommended. Above all, the reduction of aryl diethyl phosphates with titanium, which can be carried out very advantageously even in the presence of ester groups (SCWelch et al., J. Org. Chem. 43, 437-4799 [1978] and literature cited therein) may be mentioned in particular. , In this case, the corresponding aryl diethyl phosphate is first formed from the phenolic educt by reaction with phosphoric acid diethyl ester chloride in 70 to 100% yield, preferably by using sodium hydride as the base in a polar aprotic solvent.
Anschließend wird die Reduktion mit frisch hergestelltem Titanmetall durchgeführt. Vorzugsweise wird zur Herstellung von hochaktivem Titan wasserfreies Titan(lll)-chlorid durch Magnesium oder Kalium in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Inertgas reduziert.Subsequently, the reduction is carried out with freshly prepared titanium metal. Preferably, anhydrous titanium (III) chloride is reduced by magnesium or potassium in anhydrous tetrahydrofuran under inert gas to produce highly active titanium.
Zu einer solchen Mischung wird das oben beschriebene Diethylphosphat zugegeben und 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 6 bis 16 Stunden, unter Rückfluß erhitzt.To such a mixture, the above-described diethyl phosphate is added and heated under reflux for 2 to 24 hours, preferably 6 to 16 hours.
Nach Beendigung der Reaktion wird gegebenenfalls chromatographisch aufgearbeitet. Ebenfalls anwendbar ist die Palladiumkatalysierte Reduktion der entsprechenden Aryl-Triflate nach S.Cacchi et al., Tetr. Lett. 27, 5541-5544 (1986). Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Γ mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms stellen Komplexbildner dar. Sie können isoliert und gereinigt werden oder ohne Isolierung in Metallkomplexe der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei der Substituenten X in der Bedeutung eines Metallionenäquivalents überführt werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Metallkomplexe erfolgt in der Weise, wie sie in der Patentschrift DE 3401 052 offenbart worden ist, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Acetat, Carbonat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44 oder 58-70 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure der allgemeinen Formel Γ mit X in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms umsetzt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, und anschließend - falls gewünscht - vorhandene acide Wasserstoffatome von Säuregruppen durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert. Die Neutralisation erfolgt dabei mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen, wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin.After completion of the reaction is optionally worked up by chromatography. Also applicable is the palladium-catalyzed reduction of the corresponding aryl triflates according to S.Cacchi et al., Tetr. Lett. 27, 5541-5544 (1986). The compounds of the general formula Γ where X in the meaning of a hydrogen atom are complexing agents. They can be isolated and purified or converted without isolation into metal complexes of the general formula I with at least two of the substituents X in the meaning of a metal ion equivalent. The preparation of the metal complexes according to the invention is carried out in the manner disclosed in DE 3401 052 by reacting the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulphate) of the atomic number element 21-29, 42.44 or 58-70 in water and / or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) is dissolved or suspended and reacted with the solution or suspension of the equivalent amount of the complex-forming acid of the general formula Γ with X in the meaning of a hydrogen atom , preferably at temperatures between 40 and 100 0 C, and then - if desired - existing acidic hydrogen atoms of acid groups substituted by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides. The neutralization takes place with the aid of inorganic bases (for example hydroxides, carbonates or bicarbonates) of, for example, sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases, such as inter alia primary, secondary and tertiary amines, for example ethanolamine, Morpholine, glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids such as lysine, arginine and ornithine.
Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Lösung oder Suspension so viel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und anderen), niederen Ketonen (Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.To prepare the neutral complex compounds, for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added as much of the desired bases that the neutral point is reached. The resulting solution can then be concentrated to dryness in vacuo. It is often advantageous to add the neutral salts formed by addition of water-miscible solvents, such as lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofran, dioxane, 1,2 -Dimethoxyethane and others) to precipitate and so easy to isolate and easy to clean crystals. It has proven to be particularly advantageous to add the desired base to the reaction mixture already during the complex formation and thereby to save a process step.
Enthalten die sauren Komplexverbindungen mehrere freie acide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische Kationen als Gegenionen enthalten.If the acidic complex compounds contain several free acidic groups, it is often useful to prepare neutral mixed salts containing both inorganic and organic cations as counterions.
Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wäßriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls reinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen- gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze- in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch u nbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsäure) oder, falls erforderlich, Elektrolyte (wie zum Beispiel Natriumchlorid) oder, falls erforderlich, Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsäure.This can be done, for example, by reacting the complex-forming acid in aqueous suspension or solution with the oxide or salt of the central ion-supplying element and half of the amount required for neutralization of an organic base, isolating the complex salt formed, purifying it if desired and then to complete Neutralization offset with the required amount of inorganic base. The order of base addition can also be reversed. The pharmaceutical compositions according to the invention are also prepared in a manner known per se by suspending or dissolving the complex compounds according to the invention, if appropriate with addition of the additives customary in galenicals, in aqueous medium and then, if appropriate, sterilizing the suspension or solution. Suitable additives include, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine), minor additions of complexing agents (such as diethylenetriamine pentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes (such as sodium chloride) or, if necessary, antioxidants such as ascorbic acid.
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoff(en) (zum Beispiel Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oderTensid(en)zum Beispiel Lecithine,Tween®, Myrj® und/oder Aromastoff(en) zur Geschmackskorrektur (zum Beispiel ätherischen Ölen) gemischt.If suspensions or solutions of the compositions of the invention in water or physiological saline are desired for enteral administration or other purposes, they will be administered with one or more adjuvants (s) (for example, methylcellulose, lactose, mannitol) and / or surfactant (s) commonly used in galenicals. For example, lecithins, Tween®, Myrj® and / or flavoring (s) are mixed for flavor correction (for example, essential oils).
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, dieChelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel werden in einer Dosis von 1 μηΊοΙ/kg bis 5mmol/kg, vorzugsweise von ΙΟμιηοΙ bisO,5mmol/kg des erfindungsgemäßen Komplexsalzes appliziert. Bei einer intravenösen Injektion finden wäßrige Formulierungen der Konzentration 50μΓηοΙ/Ι bis 2mol/l, vorzugsweise lOOmmol/l bis 1 mol/l, Verwendung. Eine rektale sowie orale Anwendung wird vorzugsweise mit Lösungen der Konzentration 0,1 mmol/l bis 100mmol/l durchgeführt. Dieapplizierten Volumina sind je nach diagnostischer Fragestellung zwischen 5ml und 21.In principle, it is also possible to prepare the pharmaceutical compositions of the invention without isolation of the complex salts. In any case, special care must be taken to effect chelation such that the salts and salt solutions of the present invention are substantially free of uncomplexed toxic metal ions. This can be ensured for example by means of color indicators such as xylenol orange by control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compounds and their salts. As final security remains a purification of the isolated complex salt. The pharmaceutical compositions according to the invention are applied at a dose of 1 μηΊοΙ / kg to 5 mmol / kg, preferably from ΙΟμιηοΙ to O, 5 mmol / kg of the complex salt according to the invention. In an intravenous injection aqueous formulations of the concentration 50μΓηοΙ / Ι to 2mol / l, preferably lOOmmol / l to 1 mol / l, use. Rectal and oral use is preferably carried out with solutions of concentration 0.1 mmol / l to 100 mmol / l. Diapplied volumes are between 5ml and 21 depending on the diagnostic issue.
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel. So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach enteraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten.The compositions of the invention meet the diverse requirements for suitability as a contrast agent. Thus, they are excellently suited for improving the informative value of the image obtained with the help of the magnetic resonance tomograph after enteral or parenteral administration by increasing the signal intensity. Furthermore, they show the high potency necessary to burden the body with the least possible amounts of foreign matter and the good compatibility needed to maintain the noninvasive nature of the studies.
Die gute Wasserlöslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht konvalent gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt.The good solubility in water and low osmolality of the compositions according to the invention makes it possible to produce highly concentrated solutions in order to keep the volume load of the circulation within acceptable limits and to compensate for the dilution by the body fluid. Furthermore, the agents according to the invention not only have a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that a release or an exchange of non-contractionally bound in the complexes - in itself toxic - ions within the time in which the new contrast agent completely excreted, only extremely slowly.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch für die Strahlentherapie verwendet werden. So sind Komplexe des Gadoliniums aufgrund des großen Einfangquerschnitts für die Neutroneneinfangtherapie hervorragend geeignet. Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336 [1988] S.787) vorgeschlagenen Variante der Strahlentherapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop wie z. B. 57Fe oder 151Eu ableiten.The agents according to the invention can also be used for radiation therapy. Thus, complexes of gadolinium are ideally suited for neutron capture therapy due to the large capture cross section. If the agent according to the invention is for use in the method described by RL Mills et al. (Nature Vol. 336 [1988] S.787) proposed variant of radiotherapy, so must the central ion of a Mössbauer isotope such. For example, deduce 57 Fe or 151 Eu.
Bei der Applikation der erfindungsgemäßen Mittel können diese auch zusammen mit einem geeigneten Träger wie z.B. Serum oder physiologischer Kochsalzlösung und/oder zusammen mit einem Protein wie z. B. Human Serum Albumin verabreicht werden. Die Dosierung ist dabei abhängig von der Art der zellulären Störung und den Eigenschaften des zur Anwendung kommenden Metallkomplexes.When applying the agents according to the invention, they may also be used together with a suitable carrier, e.g. Serum or saline and / or together with a protein such as. B. human serum albumin. The dosage depends on the nature of the cellular disorder and the properties of the metal complex used.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie auf diese beschränken zu wollen.The following examples illustrate the invention without wishing to be limited thereto.
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-methoxvbenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiestera) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-methoxvbenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester
1,56g(2mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 0°C mit 66mg (2,2 mmol) 80% Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 0,31g (2,2 mmol) Jodmethan gegeben und 30 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt1.56 g (2 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic acid di-tert-butyl diester (Example 9f of DOS 3710730) in tetrahydrofuran at 0 ° C with 66mg (2.2 mmol) 80% sodium hydride. There are added 0.31 g (2.2 mmol) of iodomethane and stirred for 30 minutes. Then, the solution is mixed with water, distilled off tetrahydrofuran and the aqueous emulsion extracted with diethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated
Ausbeute: 1,55g (97,6%) Yield: 1.55 g (97.6%)
Ber.: C 63,53 H 9,01 N 5,29 Gef.: C 63,37 H 8,96 N 5,32Calcd .: C 63.53 H 9.01 N 5.29 Found: C 63.37 H 8.96 N 5.32
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
1,27g (1,6mmol)desin Beispiel 1 a) beschriebenen tert.-Butylesters werden in 25ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit Diethylether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei 40°C im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst und mit Aktivkohle verrührt. Man filtriert von der Kohle ab und lyophilisiert dreimal zur Entfernung von restlicher Trifluoressigsäure. Ausbeute: 0,62g (75,4%)1.27 g (1.6 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 1 a) are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, the solution is mixed with diethyl ether, the precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried at 40 ° C in vacuo over phosphorus pentoxide. The crude product is dissolved in water and stirred with activated charcoal. The mixture is filtered off from the charcoal and lyophilized three times to remove residual trifluoroacetic acid. Yield: 0.62 g (75.4%)
Ber.: C 51,46 H 6,09 N 8,18 Gef.: C 51,27 H 6,02 N 8,11Calc .: C 51.46 H 6.09 N 8.18 Found: C 51.27 H 6.02 N 8.11
c) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisäurec) Gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
513mg (1 mmol) der in Beispiel 1 b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden in ca. 30ml Wasser gelöst und bei80°Cmit 181 mg (0,5mmol) Gd2O3 versetzt. Nach 30 Minuten wird die fast klare Lösung filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 649 mg (97,2%), bezogen auf die wasserfreie Substanz.513 mg (1 mmol) of the complexing agent acid described in Example 1 b) are dissolved in about 30 ml of water and admixed at 80 ° C with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O 3 . After 30 minutes, the almost clear solution is filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 649 mg (97.2%), based on the anhydrous substance.
Ber.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55 Gef.: C 39,47 H 4,29 N 6,21 Gd 23,19Calc .: C 39.57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55 Found .: C 39,47 H 4,29 N 6,21 Gd 23,19
Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Komplex (500 mg, 0,75mmol) wird in der 10fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 1,5ml einer 1 N Natronlauge versetztThe complex obtained as described above (500 mg, 0.75 mmol) is dissolved in 10 times the amount of water and mixed by means of a micro burette with 1.5 ml of a 1 N sodium hydroxide solution
Nach Gefriertrocknung liegen 533mg weißer Kristalle vor After freeze-drying, 533 mg of white crystals are present
DieTrRelaxivität (l/mmol · see) beträgt The -TrRelaxivity (l / mmol · see) is
in Wasser 4,54 ±0,13in water 4.54 ± 0.13
in Plasma 6,89 ±0,17in plasma 6.89 ± 0.17
Di-N-Methyl-D-Glucaminsalz des GadoliniumkomplexesDi-N-methyl-D-glucamine salt of the gadolinium complex
3,34g (5mrhol) des Gadoliniumkomplexes werden in 40ml Wasser mit 1,96g (lOmmol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 5,55g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück3.34g (5mrhol) of the gadolinium complex are added in portions with 40 ml of water with 1.96 g (10 mmol) of N-methyl-D-glucamine with stirring. After complete dissolution of the base is freeze-dried. There remains 5.55 g of a colorless crystalline compound
H2O-Gehalt (Karl-Fischer-Bestimmung): 4,73%H 2 O content (Karl Fischer determination): 4.73%
d) Europiumkomplex der 3/6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisäured) europium complex of 3 / 6,9-triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) -undecandisäure
5,13g (10mmol)derin Beispiel 1 b beschriebenen Komplexbildnersäure werden in ca. 30ml Wasser gelöst und bei 800C mit 1,76g (5 mmol) Eu2O3 versetzt. Nach 30 Minuten wird die fast klare Lösung filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 6,62g5,13g (10 mmol) derin Example 1 b described complexing agent are dissolved in about 30 ml of water and treated at 80 0 C with 1.76 g (5 mmol) Eu 2 O 3. After 30 minutes, the almost clear solution is filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 6.62 g
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) Ber.: C 39,89 H 4,26 N 6,34 Eu 22,94 Gef.: C 39,71 H 4,38 N 6,17 Eu 22,58Analysis (based on anhydrous substance) Calc .: C 39.89 H 4,26 N 6,34 Eu 22,94 F .: C 39,71 H 4,38 N 6,17 Eu 22,58
Di-Natriumsalz des EuropiumkomplexesDi-sodium salt of the europium complex
Der wie vorstehend beschriebene Komplex (497 mg, 0,75 mmol) wird in der 10fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 1,5ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung liegen 540mg weißer Kristalle vor.The complex described above (497 mg, 0.75 mmol) is dissolved in 10 times the amount of water and mixed by means of a micro burette with 1.5 ml of a 1 N sodium hydroxide solution. After freeze-drying 540 mg of white crystals are present.
3,31 g (5mmol) des Europiumkomplexes werden in 40ml Wasser mit 1,96g (lOmmol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 5,63 g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück.3.31 g (5 mmol) of the europium complex are added in portions in 40 ml of water with 1.96 g (10 mmol) of N-methyl-D-glucamine with stirring. After complete dissolution of the base is freeze-dried. There remain 5.63 g of a colorless crystalline compound.
e) Eisen-lll-komplexder3,6,9-Tria2a-3,6,9-tris-(carboxvmethyl)-4-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure 5,13g (lOmmol) der in Beispiel 1 b beschriebenen Komplexbildnersäure werden in ca. 30ml Wasser gelöst und bei 800C mit 798 mg (5mmol) Fe2O3 versetzt. Nach 30 Minuten wird die fast klare Lösung filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 5,66ge) iron-III complex of 3,6,9-tria2a-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid 5.13 g (10 mmol) of the complexing agent acid described in Example 1b are dissolved in Dissolved 30 ml of water and treated at 80 0 C with 798 mg (5mmol) Fe 2 O 3 . After 30 minutes, the almost clear solution is filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 5.66 g
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 46,66 H 4,98 N 7,42 Fe 9,86 Gef.: C 46,71 H 5,03 N 7,38 Fe 9,81Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 46.66 H 4.98 N 7.42 Fe 9.86 F .: C 46.71 H 5.03 N 7.38 Fe 9.81
Der wie vorstehend beschrieben erhaltene Komplex (425 mg, 0,75mmol) wird in der 10fachen Menge Wasser gelöst und mittels einer Mikrobürette mit 1,5 ml einer 1 N Natronlauge versetzt. Nach Gefriertrocknung liegen 460 mg weißer Kristalle vor.The complex obtained as described above (425 mg, 0.75 mmol) is dissolved in 10 times the amount of water and treated by means of a micro burette with 1.5 ml of a 1 N sodium hydroxide solution. After freeze-drying, 460 mg of white crystals are present.
2,83g (5mmol) des Eisen-lll-komplexes werden in 40ml Wasser mit 1,96g (lOmmol) N-Methyl-D-Glucamin unter Rühren portionsweise versetzt. Nach vollständigem Auflösen der Base wird gefriergetrocknet. Es bleiben 4,83g einer farblosen kristallinen Verbindung zurück.2.83 g (5 mmol) of the iron-III complex are mixed in portions with 40 ml of water with 1.96 g (10 mmol) of N-methyl-D-glucamine with stirring. After complete dissolution of the base is freeze-dried. There remain 4.83 g of a colorless crystalline compound.
In analoger Weise erhält man mit Wismutoxid, Bi2O3, den Wismutkomplex als Di-Natriumsalz bzw. als Di-N-Methyl-D-Glucaminsalz.The bismuth complex is obtained in an analogous manner with bismuth oxide, Bi 2 O 3 , as the di-sodium salt or as the di-N-methyl-D-glucamine salt.
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylestera) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-methoxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl ester
3,9g (5mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 17 d der DOS 3710730) werden nach der in Beispiel 1 a) gegebenen Vorschrift zu 3,61 g (91 % der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.3.9 g (5 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -5- (4-hydroxybenzyl) -undecanedioic acid di-tert-butyl ester (Example 17 d of the DOS 3710730) are reacted according to the procedure given in Example 1 a) to 3.61 g (91% of theory) of the title compound.
Ber.: C 63,53 H 9,01 N 5,29 Gef.: C 63,59 H 9,07 N 5,27Calc .: C 63.53 H 9.01 N 5.29 Found: C 63.59 H 9.07 N 5.27
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
3,18g (4mmol) des in Beispiel 2a) beschriebenen tert.-Butylesters werden nach der in Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure behandelt und aufgearbeitet. Man erhält 1,62g (79% derTheorie) farbloses Lyophilisat.3.18 g (4 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 2a) are treated with trifluoroacetic acid according to the procedure given in Example 1 b) and worked up. This gives 1.62 g (79% of theory) of colorless lyophilizate.
Ber.: C 51,46 H 6,09 N 8,18 Gef.: C 51,34 H 6,14 N 8,11Calc .: C 51.46 H 6.09 N 8.18 Found: C 51.34 H 6.14 N 8.11
c) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-undecandisäurec) Gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -5- (4-methoxybenzyl) undecanedioic acid
1,03g (2 mmol) der in Beispiel 2 b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden nach der Vorschrift in Beispiel Ic) komplexiert. Man erhält 1,32g (99% derTheorie) farbloses Lyophilisat.1.03 g (2 mmol) of the complexing agent acid described in Example 2 b) are complexed according to the procedure in Example Ic). This gives 1.32 g (99% of theory) of colorless lyophilizate.
Ber.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55 Gef.: C 39,51 H 4,19 N 6,25 Gd 23,61Calc .: C 39.57 H 4.23 N 6.29 Gd 23.55 V: C 39.51 H 4.19 N 6.25 Gd 23.61
DieTrRelaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 4,17 ±0,14 in Plasma 6,61 ± 0,18The TrRelaxivity (l / mmol · see) in water is 4.17 ± 0.14 in plasma, 6.61 ± 0.18
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]-undecandisäure-di-tert.-butylestera) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- [4- (4-methoxybenzyloxy) -benzyl] -undecanedioic acid di-tert-butyl ester
1,56g (2mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 00C mit 66 mg (2,2 mmol) 80% Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 0,3 ml (2,2 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid gegeben und über Nacht gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt, Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene farblose Öl wird an Kieselgel (Ether/Hexan 1:1) Chromatographien.1.56 g (2 mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl ester (Example 9f of DOS 3710730) are (in tetrahydrofuran at 0 0 C with 66 mg 2.2 mmol) was added 80% sodium hydride. To this is added 0.3 ml (2.2 mmol) of 4-methoxybenzyl chloride and stirred overnight. Then the solution is mixed with water, distilled off tetrahydrofuran and the aqueous emulsion extracted with diethyl ether, the organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The resulting colorless oil is chromatographed on silica gel (ether / hexane 1: 1).
Ausbeute: 1,17g (65% der Theorie) farbloses Öl.Yield: 1.17 g (65% of theory) of colorless oil.
Ber.: C 65,38 H 8,62 N 4,67 Gef.: C 65,29 H 8,65 N 4,59Calc .: C 65.38 H 8.62 N 4.67 V .: C 65.29 H 8.65 N 4.59
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-[4-(4-methoxybenzyloxy)-benzyl]-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- [4- (4-methoxybenzyloxy) benzyl] undecanedioic acid
1,80g (2 mmol) des in Beispiel 3 a) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für Beispieli b) gegebenen Vorschrift mit Trifluoressigsäure behandelt und zu 905mg (73% derTheorie) farblosem, flockigem Lyophilisat umgesetzt.1.80 g (2 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 3 a) are treated with trifluoroacetic acid analogously to the procedure given in Example b) and converted to 905 mg (73% of theory) of colorless, flaky lyophilisate.
Ber.: C 56,21 H 6,02 N 6,78 Gef.: C 56,10 H 5,98 N 6,82Calc .: C 56.21 H 6.02 N 6.78 Found: C, 56.10 H, 5.98, N, 6.82
c) Gadoliniumkomplex der S^^-Triaza-a^.g-tris-lcarboxymethyO-^^-l^methoxybenzyloxyl-benzylJ-undecandisäure 620mg (1 mmol) der in Beispiel 3b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog der für Beispiel 1c) gegebenen Vorschrift komplexiert und aufgearbeitet. Man erhält 758mg (98% der Theorie).c) gadolinium complex of S ^^ - triaza-a ^ .g-tris-lcarboxymethyO - ^^ - l ^ methoxybenzyloxyl-benzylJ undecandisäure 620mg (1 mmol) of the complexing agent described in Example 3b) are analogous to the given for Example 1c) rule complexed and worked up. This gives 758 mg (98% of theory).
Ber.: C 45,01 H 4,43 N 5,43 Gd 20,32 Gef.: C 44,93 H 4,49 N 5,37 Gd 20,18Calc .: C 45.01 H 4.43 N 5.43 Gd 20.32 Found: C 44.93 H 4.49 N 5.37 Gd 20.18
DieT,-Relaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 4,23 + 0,16 in Plasma 6,99 + 0,13The T, relaxivity (1 / mmol · lake) in water is 4.23 + 0.16 in plasma 6.99 + 0.13
a) Diethylphosphat des3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylestersa) Diethyl phosphate of the 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl ester
11,2g (14,36mmo!) des in DOS 3710730 (Beispiel 9f) beschriebenen Phenols werden in 100ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Dazu werden 380mg (15,8mmol) Natriumhydrid gegeben (hergestellt aus 50% NaH in Paraffinöl durch dreimaliges Waschen mit 1OmITHF). Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 2,60g (15,0mmol) Phosphorsäurediethylesterchlorid zugesetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.11.2 g (14.36 mmol) of the phenol described in DOS 3710730 (Example 9f) are dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran (THF). To this is added 380 mg (15.8 mmol) of sodium hydride (prepared from 50% NaH in paraffin oil by washing three times with 10 mM HF). After 30 minutes at room temperature, 2.60 g (15.0 mmol) of diethylphosphoric acid chloride are added and stirred at room temperature for 24 hours.
Die Lösung wird mit 500ml Ether verdünnt und dreimal mit 300ml 10% Natronlauge gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufmittel: Ether/Hexan = 1:1) aufgereinigt.The solution is diluted with 500 ml of ether and washed three times with 300 ml of 10% sodium hydroxide solution. After drying the organic phase over magnesium sulfate, concentrate in vacuo and purify the residue by flash chromatography (eluent: ether / hexane = 1: 1).
Ausbeute: 11,97g (91 % der Theorie) eines blaßgelben Öls.Yield: 11.97 g (91% of theory) of a pale yellow oil.
Ber.: C 59,00 H 8,58 N 4,59 P 3,38 Gef.: C 58,88 H 8,63 N 4,63 P 3,30Calc .: C 59.00 H 8.58 N 4.59 P 3.38 Found: C 58.88 H 8.63 N 4.63 P 3.30
b) S.e^-Triaza-S^^-tris-ltert.-butoxycarbonylmethylM-benzyl-undecandisäure-di-tert.-butylesterb) S.E.-Triaza-S ^^ - tris-tert-butoxycarbonylmethylM-benzyl undecanedioic di-tert-butyl ester
Eine Mischung aus 1,33g (8,62mmol) wasserfreiem Titan(lll)-chlorid und 1,02g (26,09mmol) feingeschnittenem Kalium in 20ml Tetrahydrofuran wird in einer Argonatmosphäre 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.A mixture of 1.33 g (8.62 mmol) of anhydrous titanium (III) chloride and 1.02 g (26.09 mmol) of finely cut potassium in 20 mL of tetrahydrofuran is refluxed in an argon atmosphere for 1 hour.
Zu dieser Mischung wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 11,5g (12,55mmol) der in Beispiel 4a) beschriebenen Verbindung in 50ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt im Eisbad, gibt vorsichtig 20 ml Methanol, dann 100ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit 200ml Ether. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Hexan/Ether = 2:1). Man erhält 8,9g (93% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert.A solution of 11.5 g (12.55 mmol) of the compound described in Example 4a) in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within 15 minutes to this mixture. The mixture is then heated under reflux for 8 hours. It is cooled in an ice bath, carefully added to 20 ml of methanol, then 100 ml of water and extracted three times with 200 ml of ether. The organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: hexane / ether = 2: 1). This gives 8.9 g (93% of theory) of the title compound as a colorless oil, which crystallized on standing.
Ber.: C64,46 H 9,10 N 5,50 Gel: C 64,54 H 9,15 N 5,41Calcd .: C64.46 H 9.10 N 5.50 Gel: C 64.54 H 9.15 N 5.41
c) S^S-Triaza-S.e.S-tris-lcarboxymethylM-benzyl-undecandisäurec) S ^ S-triaza-S.e.S-tris-carboxymethylM-benzyl undecanedioic acid
7,64g (10 mmol) des in Beispiel 4b) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift zu 4,01 (83% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.7.64 g (10 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 4b) are reacted analogously to the procedure given for Example 1 b) to give 4.01 (83% of theory) of the title compound.
Ber.: C 52,17 H 6,05 N 8,69 Gef.: C 52,23 H 5,99 N 8,73Calc .: C 52.17 H 6.05 N 8.69 F .: C 52.23 H 5.99 N 8.73
d) Gadoliniumkomplex der S^^-Triaza-S^^-tris-fcarboxymethyO^-benzyl-undecandisäured) gadolinium complex of the S ^^ - triaza-S ^^ - tris-fcarboxymethyO ^ benzyl undecanedioic acid
2,42g (5 mmol) der in Beispiel 4c) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog der in Beispiel 1 c) gegebenen Vorschrift zu 3,14g (98,5% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt. Man erhält den Gadolinium-Komplex als farbloses, flockiges Lyophilisat.2.42 g (5 mmol) of the complexing agent described in Example 4c) are reacted analogously to the procedure given in Example 1c) to give 3.14 g (98.5% of theory) of the title compound. The gadolinium complex is obtained as a colorless, fluffy lyophilisate.
Ber.: C39,55 H 4,11 N 6,59 Gd 24,66 Gef.: C 39,47 H 4,19 N 6,52 Gd 24,88Calc .: C 39.47 H 4.19 N 6.52 Gd 24.88
DieT,-Relaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 4,54 ± 0,13 in Plasma 6,89 ±0,17The T, relaxivity (1 / mmol · see) in water is 4.54 ± 0.13 in plasma, 6.89 ± 0.17
Analog der Vorschrift zur Herstellung des Gadoliniumkomplexes erhält man, wenn man Yb2O3 von Gd2O3 einsetzt, den entsprechenden Ytterbiumkomplex.Analogous to the procedure for preparing the gadolinium complex, Yb 2 O 3 of Gd 2 O 3 gives the corresponding ytterbium complex.
a) S.e.a-Triaza-S.e^-tris-ttert.-butoxycarbonylmethyD^-benzyloxymethyl-undecandisäure-di-tert.-butylester Zu einer gut gerührten Suspension aus 14,1 g (20 mmol) des in DOS 3710730 (Beispiel 37d) beschriebenen 4-Hydroxymethyl-S^g-triaza-S^g-tris-ftert.-butoxycarbonylmethyD-undecandisäure-tert.-butyldiesters und 0,3g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 200 ml Dichlormethan/200ml30%iger Natronlauge tropft man 7,2 ml (60mmol) Benzylbromid innerhalb Minuten bei Raumtemperatur und rührt anschließend 8 Stunden.a) Sea-triaza-Se ^ -tris-tert-butoxycarbonyl-methyl-d -benzyloxymethyl-undecanedioic di-tert-butyl ester To a well-stirred suspension of 14.1 g (20 mmol) of that described in DOS 3710730 (Example 37d) 4-hydroxymethyl-S, g-triaza-S, g-tris-tert-butoxycarbonyl-methyl-undecanedioic acid tert-butyl diester and 0.3 g of tetrabutylammonium hydrogensulfate in 200 ml of dichloromethane / 200 ml of 30% sodium hydroxide solution are added dropwise to 7.2 ml (60 mmol) Benzylbromid within minutes at room temperature and then stirred for 8 hours.
Zu dieser Suspension werden 400 ml Wasser gegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat wird an Kieselgel (Ether/Hexan = 1:1) chromatographiert. Man erhält 13,0g (82% der Theorie) der Titelverbindung als farbloses Öl.400 ml of water are added to this suspension, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 150 ml of dichloromethane each time. After drying the combined organic phases over magnesium sulfate is chromatographed on silica gel (ether / hexane = 1: 1). This gives 13.0 g (82% of theory) of the title compound as a colorless oil.
Ber.: C 63,53 H 9,01 N 5,29 Gef.: C 63,42 H 9,07 N 5,21Calc .: C 63.53 H 9.01 N 5.29 F: C 63.42 H 9.07 N 5.21
b) S.e^-Triaza-S^^-tris-fcarboxymethyO^-benzyoxymethyl-undecandisäureb) S.e ^ -Triaza-S ^^ - tris-fcarboxymethyO ^ -benzyoxymethyl undecanedioic acid
7,94g (10mmol)des in Beispiel 5a) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift mitTrifluoressigsäurezu 4,06g (79% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.7.94 g (10 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 5a) are reacted with trifluoroacetic acid to 4.06 g (79% of theory) of the title compound analogously to the procedure given for Example 1 b).
Ber.: C 51,46 H 6,09 N 8,18 Gef.: C 51,51 H 6,06 N 8,12Calc .: C 51.46 H 6.09 N 8.18 Found: C 51.51 H 6.06 N 8.12
c) Gadoliniumkomplex der S.e.S-Triaza-S.e^-tris-tcarboxymethylM-benzyloxymethyl-undecandisäurec) Gadolinium complex of S.e.S-triaza-S.e.sup.-tris-t-carboxymethylM-benzyloxymethyl undecanedioic acid
2,57 g (5 mm öl) der in Beispiel 5 b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog der für Beispiel 1 c) gegebenen Vorschrift zu 3,30g (98,9% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt. Man bekommt einen farblosen, flockigen Feststoff.2.57 g (5 mm oil) of the complexing agent described in Example 5 b) are reacted analogously to the procedure given for Example 1 c) to 3.30 g (98.9% of theory) of the title compound. You get a colorless, flaky solid.
Ber.: C 39,57 H 4,23 N 6,29 Gd 23,55 Gef.: C 39,51 H 4,26 N 6,35 Gd 23,27Calc .: C 39.57 H 4.23 N 6.29 Gd 23.55 Found: C 39.51 H 4.26 N 6.35 Gd 23.27
Die TrRelaxivität (l/mmol/ · see) beträgt in Wasser 4,39 + 0,12 in Plasma 6,31 ± 0,15The T r relaxivity (l / mmol / · see) in water is 4.39 + 0.12 in plasma 6.31 ± 0.15
(a) S.e^-Triaza-S^.S-tris-ttert.-butoxycarbonylmethyO-A-fA-carboxymethoxybenzyO-undecandisäure-bis-ttert-butyO-ester 23,40g (30mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tertbutylester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in Tetrahydrofuran bei 00C mit 2,7g (90mmol) 80%igem Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 6,25g (45mmol) Bromessigsäure in Tetrahydrofuran zugetropft, 1 Stunde bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.(a) Se ^ -Triaza-S ^. -S-tris-tert-butoxycarbonylmethyO-A-fA-carboxymethoxybenzyO undecanedioic bis-tert-butyl O-ester 23,40g (30mmol) 3,6,9-triaza-3 , 6,9-tris- (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) -undecandisäure di-tert-butyl ester (example 9f of DOS 3,710,730) are dissolved in tetrahydrofuran at 0 0 C with 2.7 g (90mmol) of 80% sodium hydride added. For this purpose, 6.25 g (45 mmol) of bromoacetic acid in tetrahydrofuran are added dropwise, stirred for 1 hour at 0 ° C and overnight at room temperature.
Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt. Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.Then the solution is mixed with water. Distilled off tetrahydrofuran and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated.
Der Rückstand wird im Laufmittelgemisch Dioxan/Methanol/Triethylamin (15:4:1) an Kieselgel chromatographiert; die vereinigten Fraktionen werden eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und 1 N Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 21,8g (87% der Theorie) als farbloses Öl.The residue is chromatographed on silica gel in the eluent mixture dioxane / methanol / triethylamine (15: 4: 1); the combined fractions are concentrated and partitioned between ethyl acetate and 1N citric acid. The organic phase is then dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 21.8 g (87% of theory) as a colorless oil.
Ber.: C 61,63 H 8,54 N 5,01 Gef.: C 61,62 H 8,62 N 4,95Calcd .: C 61.63 H 8.54 N 5.01 Found: C 61.62 H 8.62 N 4.95
b) S.e^-Triaza-S^S-tris-fcarboymethylM-^-carboxymethoxybenzyO-undecandisäureb) S.e.-Triaza-S ^ S-tris-fcarboymethylM- ^ -carboxymethoxybenzyO undecanedioic acid
21,Og (25 mmol) des in Beispiel 6a) beschriebenen tert.-Butylesters werden analog der für Beispiel 1 b) gegebenen Vorschrift zu 11,0g (78,9% der Theorie) Titelverbindung umgesetzt.21, Og (25 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 6a) are reacted analogously to the procedure given for Example 1 b) to give 11.0 g (78.9% of theory) of the title compound.
Ber.: C 49,55 H 5,60 N 7,54 Gef.: C 49,31 H 5,51l N 7,47Calc .: C 49.55 H 5.60 N 7.54 V: C 49.31 H 5.51 L N 7.47
c) Gadoliniumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-carboxymethoxybenzyl)-undecandisäurec) Gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-carboxymethoxybenzyl) undecanedioic acid
5,57g (lOmmol) derin Beispiel 6b) beschriebenen Komplexbildnersäure werden analog derfür Beispiel 1 c) gegebenen Vorschrift zu 7,01 g (98,5% der Theorie) der Titelverbindung umgesetzt.5.57 g (10 mmol) of the complexing agent acid described in Example 6b) are reacted analogously to the instructions given for Example 1c) to give 7.01 g (98.5% of theory) of the title compound.
Ber.: C 38,81 H 3,96 N 5,90 Gd 22,09 Gef.: C 38,75 H 3,89 N 5,97 Gd 21,93Calc .: C 38.81 H 3.96 N 5.90 Gd 22.09 Found: C 38.75 H 3.89 N 5.97 Gd 21.93
Die TrRelaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 5,00 ± 0,01 in Plasma 7,10 ±0,08The TrRelaxivity (l / mmol · see) in water is 5.00 ± 0.01 in plasma 7.10 ± 0.08
benzyloxymethyl-undecandisäure 6,68g (lOmmol) des nach Beispiel 5c) erhaltenen Gadoliniumkomplexes werden in 70ml Wasser pro injectionefp.i.) gelöst und tropfenweise mit 1 N Natronlauge versetzt, bis ein pH von 7,2 erreicht. Nach Zugabe von 0,02 g Tromethamin wird mit Wasser p. auf 100ml aufgefüllt, die Lösung in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.benzyloxymethyl-undecanedioic acid 6.68 g (10 mmol) of the gadolinium complex obtained according to Example 5c) are dissolved in 70 ml of water per injectionefp.i.) and admixed dropwise with 1 N sodium hydroxide solution until a pH of 7.2 is reached. After addition of 0.02 g of tromethamine with water p. filled to 100ml, the solution bottled and heat sterilized.
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester 5,85g (7,5mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden in 100 ml Tetrahydrofuran bei 00C mit 0,30g (10 mmol) 80% Natriumhydrid versetzt. Dazu werden 1,56g (10 mmol) Jodethan gegeben und 3 Stunden gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser versetzt,a) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester 5.85g (7.5mmol) 3, 6,9-Triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester (Example 9f of DOS 3710730) are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran at 0 0 C with 0.30 g (10 mmol) of 80% sodium hydride. To this is added 1.56 g (10 mmol) of iodoethane and stirred for 3 hours. Then the solution is mixed with water,
Tetrahydrofuran abdestilliert und die wäßrige Emulsion mit Diethylether extrahiert. Das nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel (System: Hexan/Ether/Triethylamin 70:30:5) chromatographiertDistilled off tetrahydrofuran and the aqueous emulsion extracted with diethyl ether. The crude product obtained after drying over sodium sulfate and concentration of the solvent is chromatographed on silica gel (system: hexane / ether / triethylamine 70: 30: 5)
Ausbeute: 4,0g (66%) Yield: 4.0g (66%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 63,91 H 9,11 N 5,20 Gef.: C 63,67 H 9,05 N 5,28Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 63.91 H 9.11 N 5.20 Found: C, 63.67, H, 9.05, N, 5.28
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic acid
3,64g (4,5mmol) des in Beispiel 8a beschriebenen tert.-Butylesters werden in 25ml Trifluoressigsäure gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 b aufgearbeitet. Ausbeute: 1,2g (50,6%)3.64 g (4.5 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 8a are dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid, stirred for one hour at room temperature and worked up in analogy to Example 1b. Yield: 1.2 g (50.6%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 52,36 H 6,31 N 7,97 Gef.: C 52,21 H 6,39 N 7,84Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 52.36 H 6.31 N 7.97 F .: C 52.21 H 6.39 N 7.84
c) Di-Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäurec) Di-sodium salt of the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) undecanedioic acid
528g (1 mmol) der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Komplexbildnersäure werden in 40 ml Wasser gelöst und bei 800C mit 181 mg (0,5mmol) Gd2O3 komplexiert. Anschließend wird mit 2ml 1 N NaOH neutralisiert, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 700mg (96,5%)528g (1 mmol) of the complexing described in the preceding example are dissolved in 40 ml of water at 80 0 C with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O complexed. 3 It is then neutralized with 2 ml of 1 N NaOH, stirred with activated charcoal, filtered and the filtrate is freeze-dried. Yield: 700 mg (96.5%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C38,06 H 3,89 Gd 21,67 N 5,79 Na 6,34 Gef.: C37,91 H 3,99 Gd 21,30 N 5,69 Na 6,57Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C38.06 H 3.89 Gd 21.67 N 5.79 Na 6.34 V .: C37.91 H 3.99 Gd 21.30 N 5.69 Na 6 , 57
DieTpRelaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 5,33 ±0,13 in Plasma 8,69 ± 0,53The TpRelaxivity (l / mmol · see) in water is 5.33 ± 0.13 in plasma, 8.69 ± 0.53
In analoger Weise erhält man mit Europiumoxid, Eu2O3, den entsprechenden Europiumkomplex:In an analogous manner, the corresponding europium complex is obtained with europium oxide, Eu 2 O 3 :
Ber.: C 38,34 H 3,92 Eu 21,09 N 5,83 Na 6,38 Gef.: C 38,20 H 4,01 Eu 20,87 N 5,79 Na 6,49Calc .: C 38.34 H 3.92 Eu 21.09 N 5.83 Na 6.38 F .: C 38.20 H 4.01 Eu 20.87 N 5.79 Na 6.49
in analoger Weise erhält man mit Eisenoxid, Fe2O3, den entsprechenden Eisenkomplex:in an analogous manner, the corresponding iron complex is obtained with iron oxide, Fe 2 O 3 :
Ber.: C44,25 H 4,52 Fe 8,95 N 6,73 Na 7,37 Gef.: C 44,17 H 4,59 Fe 8,52 N 6,81 Na 7,49Calcd .: C 44.25 H 4.52 Fe 8.95 N 6.73 Na 7.37 Found: C 44.17 H 4.59 Fe 8.52 N 6.81 Na 7.49
a) S^^-Triaza-S^S-trisltert.-butoxycarbonylmethyO^-l^butoxybenEylJ-undecandisäure-di-tert.-butyldiester 5,85g (7,5mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9f der DOS 37107300) werden analog Beispiel 8a mit 1,84g (lOmmol) 1-Jodbutan umgesetzt und wie dort beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute: 4,1 g (65,4%)a) S ^^ triaza-S ^ S-trisltert.-butoxycarbonylmethyO ^ -l ^ butoxybeneylJ undecanedioic acid di-tert-butyl diester 5.85g (7.5mmol) 3,6,9-triaza-3,6, 9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester (Example 9f of DOS 37107300) are reacted analogously to Example 8a with 1.84 g (10 mmol) of 1-iodobutane and as described there, worked up. Yield: 4.1 g (65.4%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C64,64 H 9,28 N 5,03 Gef.: C 64,82 H 9,37 N 4,96Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C64.64 H 9.28 N 5.03 V: C 64.82 H 9.37 N 4.96
b) 3/6,9-Triaza-3/6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undecandisäureb) 3 / 6,9-triaza-3 / 6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butoxybenzyl) undecanedioic acid
3,34g.(4mmol) des in Beispiel 9a beschriebenen tert.-Butylesters werden in 20ml Trifluoressigsäure gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und analog zu Beispiel 1 b aufgearbeitet. Ausbeute: 1,36g (61,0%)3.34 g (4 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 9a are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid, stirred for one hour at room temperature and worked up analogously to Example 1b. Yield: 1.36 g (61.0%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 54,04 H 6,71 N 7,57 gef.: C 53,88 H 6,63 N 7,41Analysis (based on anhydrous substance): calc .: C 54.04 H 6.71 N 7.57 F: C 53.88 H 6.63 N 7.41
c) Di-Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butoxybenzyl)-undecandisäurec) Di-sodium salt of the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-butoxybenzyl) undecanedioic acid
556mg (1 mmol) der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Komplexbildnersäure werden mit 40ml Wasser versetzt und bei 800C mit 181 mg (0,5mmol) Gd2O3 komplexiert. Anschließend wird mit 2 ml 1 N NaOH neutralisiert, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 711 mg (94,3%)556mg (1 mmol) of the complexing described in the preceding example are treated with 40ml water and at 80 0 C with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O complexed. 3 It is then neutralized with 2 ml of 1N NaOH, stirred with charcoal, filtered and the filtrate is freeze-dried. Yield: 711 mg (94.3%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 39,83 H 4,28 Gd 20,86 N 5,58 Na 6,10 Gef.: C 39,61 H 4,35 Gd 20,51 N 5,49 Na 6,17Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 39.83 H 4.28 Gd 20.86 N 5.58 Na 6.10 Found: C 39.61 H 4.35 Gd 20.51 N 5.49 Na 6,17
DieTVRelaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 5,80 + 0,26The TV relaxivity (1 / mmol · lake) in water is 5.80 + 0.26
in Plasma 14,20 + 0,98in plasma 14.20 + 0.98
In analoger Weise erhält man mit Europiumoxid, Eu2O3, den entsprechenden Europiumkomplex:In an analogous manner, the corresponding europium complex is obtained with europium oxide, Eu 2 O 3 :
Ber.: C 40,11 H 4,31 Eu 20,30 N 5,61 Na 6,14 Gef.: C 39,97 H 4,39 Eu 20,02 N 5,72 Na 6,25Calc .: C 40.11 H 4.31 Eu 20.30 N 5.61 Na 6.14 Found: C, 39.97, H, 4.39, Eu, 20.02, N, 5.72, Na, 6.25
In analoger Weise erhält man mit Eisenoxid, Fe2O3, den entsprechenden Eisenkomplex:In an analogous manner, the corresponding iron complex is obtained with iron oxide, Fe 2 O 3 :
Ber.: C46,03 H 4,94 Fe8,56 N 6,44 Na 7,05 Gef.: C 45,88 H 5,03 Fe 8,30 N 6,50 Na 7,11Calc .: C 45.03 H 4.94 Fe 8.56 N 6.44 Na 7.05 Found: C 45.88 H 5.03 Fe 8.30 N 6.50 Na 7.11
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiestera) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert-butoxycarbonylmethyl) -4- (4-benzyloxybenzyl) -undecanedioic di-tert-butyl diester
5,85g (7,5mmol)3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(tert.-butoxycarbonylmethyl-4-(4-hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butyldiester (Beispiel 9f der DOS 3710730) werden analog Beispiel 8 a mit 1,71 g(IOmmol) Benzylbromid umgesetzt und wie dort beschrieben, aufgearbeitet5.85g (7.5mmol) of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (tert -butoxycarbonylmethyl-4- (4-hydroxybenzyl) undecanedioic di-tert-butyl diester (Example 9f of DOS 3710730) are reacted analogously to Example 8 a with 1.71 g (10 mmol) of benzyl bromide and, as described there, worked up
Ausbeute: 4,9g (75,1 %) Yield: 4.9 g (75.1%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 66,25 H 8,69 N 4,83 Gef.: C 66,14 H 8,77 N 4,83Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 66.25 H 8.69 N 4.83 F .: C 66.14 H 8.77 N 4.83
b) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisäureb) 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-benzyloxybenzyl) undecanedioic acid
3,48g (4mmol) des in Beispiel 10a beschriebenen tert.-Butylesters werden in 20ml Trifluoressigsäure gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und analog Beispiel 1 b aufgearbeitet. Ausbeute: 1,33g (56,5%)3.48 g (4 mmol) of the tert-butyl ester described in Example 10a are dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid, stirred for one hour at room temperature and worked up in analogy to Example 1b. Yield: 1.33 g (56.5%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 57,04 H 5,98 N 7,13 Gef.: C 56,89 H 6,03 N 7,21Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 57.04 H 5.98 N 7.13 Found: C 56.89 H 6.03 N 7.21
c) Di-Natriumsalz des Gadoliniumkomplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-benzyloxybenzyl)-undecandisäurec) Di-sodium salt of the gadolinium complex of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-benzyloxybenzyl) undecanedioic acid
590 mg (1 mmol) der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Komplexbildnersäure werden mit 40 ml Wasser und 1 ml 1 N NaOH versetzt und bei 80°C mit 181 mg (0,5mmol) Gd2O3 komplexiert. Anschließend wird noch mit 1 ml NaOH neutralisiert, mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute: 703mg (89,2%)590 mg (1 mmol) of the complexing agent acid described in the above example are combined with 40 ml of water and 1 ml of 1 N NaOH and complexed at 80 ° C. with 181 mg (0.5 mmol) of Gd 2 O 3 . Then it is neutralized with 1 ml of NaOH, stirred with charcoal, filtered and the filtrate freeze-dried. Yield: 703mg (89.2%)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): Ber.: C 42,69 H 3,84 Gd 19,96 N 5,33 Na 5,84 Gef.: C 42,63 H 3,91 Gd 19,57 N 5,26 Na 5,99Analysis (based on anhydrous substance): Calc .: C 42.69 H 3.84 Gd 19.96 N 5.33 Na 5.84 F .: C 42.63 H 3.91 Gd 19.57 N 5.26 Na 5.99
DieiyRelaxivität (l/mmol · see) beträgt in Wasser 5,81 ±0,11The rheology (l / mmol · see) in water is 5.81 ± 0.11
in Plasma 16,35+1,01in plasma 16.35 + 1.01
In analoger Weise erhält man mit Europiumoxid, Eu2O3, den entsprechenden Europiumkomplex:In an analogous manner, the corresponding europium complex is obtained with europium oxide, Eu 2 O 3 :
Ber.: C 42,98 H 3,86 Eu 19,42 N 5,37 Na 5,88 Gef.: C 43,10 H 3,91 Eu 19,13 N 5,27 Na 5,99Calcd .: C, 42.98, H, 3.86, Eu, 19.42, N, 5.37, Na, 5.88, F: C, 43.10, H, 3.91, Eu, 19.13, N, 5.27, Na, 5.99
In analoger Weise erhält man mit Eisenoxid, Fe2O3, den entsprechenden Eisenkomplex:In an analogous manner, the corresponding iron complex is obtained with iron oxide, Fe 2 O 3 :
Ber.: C48,99 H4,41 Fe8,14 N 6,12 Na6,70 Gef.: C 48,73 H 4,57 Fe 8,29 N 6,03 Na 6,85C48.99 H4.41 Fe8.14 N 6.12 Na6.70 Found: C, 48.73, H, 4.57, Fe, 8.29, N, 6.63, Na, 6.85
Beispiele für eine In-vivo-NMR-DiagnostikExamples of in vivo NMR diagnostics
Mit Hilfe eines Kernspintomographen der Firma General Electric, der speziell für die tierexperimentelle Forschung entwickelt worden ist, wurden Aufnahmen zu verschiedenen Zeiten nach Applikation des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-Komplexes von Beispiel 1 c) bei Ratten durchgeführt.Using a magnetic resonance tomograph from the company General Electric, which has been developed specifically for animal research, recordings were made at various times after application of the di-sodium salt of the gadolinium complex of Example 1 c) in rats.
Mit dem Kernspintomographen (CSI 2T) wurden Spin-Echo-Aufnahmen bei 2 Tesla (TR-Zeit von 400ms und einer TE-Zeit von 20 ms) durchgeführt. Die Schichtdicke dieser Ti-gewichteten Aufnahmesequenz betrug 3 mm, die Aufnahmematrix warWith the magnetic resonance tomograph (CSI 2T), spin-echo images were taken at 2 Tesla (TR time of 400 ms and a TE time of 20 ms). The layer thickness of this Ti-weighted uptake sequence was 3 mm, which was the receiving matrix
Das Kontrastmittel wurde intravenös in eine Schwanzvene einer männlichen Nacktratte (Lew/Mol), Gewicht 190g, in einer Dosis von 0,06mmol/kg appliziert. Das Tier hatte einen Brown-Pearce Tumor im Oberschenkel und wurde zur Untersuchung durch eine i.m. Gabe von Ketavet/Rompun narkotisiert.The contrast agent was administered intravenously into a tail vein of male nude rat (Lew / mole), weight 190 g, at a dose of 0.06 mmol / kg. The animal had a Brown-Pearce tumor in the thigh and was examined for examination by an i.m. Gift of Ketavet / Rompun anesthetized.
In der coronaren Leeraufnahme (baseline, Nr. 1) sind verschiedene dunkle Strukturen in Abdomen sichtbar. Eine Differenzierung zwischen Darmlumen und Magen war nicht möglich.In the coronary space (baseline, No. 1) various dark structures are visible in the abdomen. Differentiation between intestinal lumen and stomach was not possible.
Eine Minute nach Applikation (Nr. 2) ist bereits das erste Enhancement in der Harnblase sichtbar. Eine starke Kontrastzunahme ist im Magen 45 Minuten p.i. sichtbar (Nr.3). 60 Minuten p.i. (Nr.4) ist eine gute Darstellung des Tumors (in der Höhe des Referenzröhrchens), der Harnblase und des Magens zu beobachten. Darüber hinaus ist ebenfalls eine Kontrastierung des Darms erkennbar. Dadurch ist eine Differenzierung von Darmschlingen, Fett sowie Lymphknoten (Lymphomen) möglich. Auffällig ist auch die Kontrastierung des Nierenbeckens, das 65 Minuten p. i. in einer etwas anderen Schicht noch besser dargestellt werden kann (Nr. 5). In der Abbildung Nr. 6,180 Minuten p. i. ist das Kontrastenhancement auch in einer axialen Aufnahme im Bereich der Leber deutlich sichtbar. Hierdurch gelingt eine Differenzierung von Magen, Leber, Duodenum und Pankreas.One minute after application (No. 2), the first enhancement in the urinary bladder is already visible. A strong contrast increase is in the stomach 45 minutes p.i. visible (No.3). 60 minutes p.i. (No.4) is a good representation of the tumor (at the level of the reference tube), the bladder and the stomach to observe. In addition, a contrast of the intestine is also recognizable. This differentiation of intestinal loops, fat and lymph nodes (lymphoma) is possible. Striking is also the contrast of the renal pelvis, the 65 minutes p. i. can be better represented in a slightly different layer (# 5). In the picture No. 6,180 minutes p. i. Contrast enhancement is also clearly visible in an axial image in the liver. This allows a differentiation of the stomach, liver, duodenum and pancreas.
Bei den Versuchstieren handelte es sich um weibliche Ratten des Stammes Lew/Mol mit einem Gewicht von 160-180g. Vor dem Imaging wurden die Tiere narkotisiert (Rompun® + Ketavet®) und für die Applikation des Kontrastmittels mit einem Katheter in der Schwanzvene versehen. Das Imaging erfolgte in einem MRI-Experimentalgerät der Firma General Electric (Feldstärke 2 Tesla). Zunächst wurden die Bilder (7, 9,11) ohne Kontrastmittel mit einer Trgewichteten Spin-Echo Sequenz erstellt (TR = 400msec, TE = 20msec, aciale Schnittebene, Schichtdicke 3mm). Die Leber erscheint jeweils mit der normalen Signalintensität; der Magen ist in der Tendenz dunkler als die Leber. Im Falle von Tier 1 weist der Magen zum Teil eine recht hohe Signalintensität auf. Dies ist auf Reste von Futter zurückzuführen, welches in relativ hohen Konzentrationen Mangan enthält (die Tiere hatten zum Zeitpunkt der Untersuchung 6 Stunden kein Futter erhalten). Tier 3 wurde 3 Wochen zuvor ein osteogenes Sarkom implantiert; dieses ist auf der Leeraufnahme isodens und nicht abgrenzbar. Die Kontrastmittelgabe erfolgte durch den Venenkatheter mit einer Dosis von 0,1 mmol Gd/kg (Konz. der Lösungen 0,05 mmol Gd/ml in 0,9% NaCI) für alle 3 Substanzen. Für alle 3 Substanzen ist nach 90 Minuten [Abb.8, Beispiel 8c)] bzw. 60 Minuten p.a. [Abb. 10, Beispiel 9c)]; [Abb. 12, Beispiel 1Oc)] ein deutliches Enhancement der Leber zu verzeichnen, welches auf die Aufnahme durch die Hepatozyten zurückzuführen ist und zu diesem Zeitpunkt nach Applikation bei dem bisher einzigen auf dem Markt befindlichen Kontrastmittel für die Kernspintomographie, Magnevist®, nicht zu beobachten ist. Im Falle von Tier 3 [Abb. 12, Beispiel 1Oc)] erkennt man jetzt außerdem deutlich den Tumor, welcher das Kontrastmittel nicht bzw. zu einem geringeren Anteil aufgenommen hat. Des weiteren zeigt sich bei allen Substanzen-am stärksten bei Beispiel 10c), am geringsten bei Beispiel 8c)-ein starkes Enhancement des Magens. Dies bietet zusätzliche diagnostische Möglichkeiten im Hinblick auf eine bessere Abgrenzung von Leberund Magen.The experimental animals were female rats of the strain Lew / mole with a weight of 160-180 g. Before imaging, the animals were anesthetized (Rompun® + Ketavet®) and fitted with a catheter in the tail vein for the application of the contrast agent. The imaging took place in an MRI experimental device of the company General Electric (field strength 2 Tesla). First, the images (7, 9, 11) were created without contrast medium using a T r weighted spin-echo sequence (TR = 400 msec, TE = 20 msec, acial slice plane, slice thickness 3 mm). The liver appears with the normal signal intensity; the stomach tends to be darker than the liver. In the case of Tier 1, the stomach sometimes has a fairly high signal intensity. This is due to remnants of feed containing manganese in relatively high concentrations (the animals had not been fed for 6 hours at the time of the study). Tier 3 was implanted an osteogenic sarcoma 3 weeks previously; this is on the blank photo isodens and indistinguishable. The contrast agent was administered through the venous catheter at a dose of 0.1 mmol Gd / kg (conc of the solutions 0.05 mmol Gd / ml in 0.9% NaCl) for all 3 substances. For all 3 substances after 90 minutes [Fig. 8, Example 8c)] or 60 minutes pa [Fig. 10, example 9c)]; [Fig. 12, Example 10c)] marked a marked enhancement of the liver, which can be attributed to the uptake by the hepatocytes and is not observed at this time after administration in the only currently available on the market magnetic resonance imaging material, Magnevist®. In the case of Tier 3 [Fig. 12, Example 10c)] now also clearly recognizes the tumor, which has not taken up the contrast agent or to a lesser extent. Furthermore, in all substances-most strongly in Example 10c), least in Example 8c) -a strong enhancement of the stomach is evident. This offers additional diagnostic possibilities with regard to a better delimitation of liver and stomach.
Claims (7)
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44 oder 58-70 stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der SubstituentenXfür ein Metallionenäquivalent stehen, daß einer der Substituenten Z1 und Z2 für ein Wasserstoffatom und deranderenichtfürein Wasserstoffatom steht und daß-wenn η und I jeweils für die Ziffer 0 stehen -or a benzyl group,
X represents a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29, 42, 44 or 58-70, provided that at least two of the substituents X are a metal ion equivalent such that one of the substituents Z 1 and Z 2 represents a substituent Hydrogen atom and other not being a hydrogen atom, and that when η and I are each 0,
X für ein Wasserstoffatom und/oder ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21-29,42,44 oder 58-70 stehen, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der SubstituentenXfür ein Metallionenäquivalent stehen, daß einer der Su bstituenten Z1 und Z2 für ein Wasserstoffatom und der andere nicht für ein Wasserstoffatom steht und daß—wenn η und I jeweils für die Ziffer Ostehen -or a benzyl group,
X represents a hydrogen atom and / or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 21-29, 42, 44 or 58-70, provided that at least two of the substituents X are a metal ion equivalent such that one of the substituents Z 1 and Z 2 represents is a hydrogen atom and the other is not a hydrogen atom, and that-if η and I are each for the number O -
I 2 I I I 2 ι 2XOOCCH 0 Z 1 Z 2 CH 0 COOX CH 0 COOX
I 2 III 2 ι 2
worinZ 1 and Z 2 independently of one another represent a hydrogen atom or the radical - (CH 2 ) m - (C 6 H 4 ) q - (O) k - (CH 2 ) n - (C 6 H 4 ) HO) -R,
wherein
k, l,q und rdieZiffernOund 1 undm and η are the numbers 0-20,
k, l, q and r are the numbers O and 1 and
H CH0COORJi
H CH 0 COOR
Family
ID=
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