DD295157A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten n-aryl-harnstoffen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aryl-harnstoffen, die als Zwischenprodukte in der organisch chemischen Industrie Bedeutung besitzen. Die Aufgabe der Herstellung von substituierten N-Aryl-harnstoffen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet; R2 Wasserstoff oder Chlor und R3 Methyl oder ein Aralkylrest bedeuten, wobei der Arylrest durch Halogen substituiert sein kann, wird erfindungsgemaesz dadurch geloest, dasz die durch Reaktion von vorzugsweise im Arylrest substituierten Phenylisocyanaten mit Hydroxylaminhydrochlorid entstehenden N-Aryl-N-hydroxy-harnstoffen der Formel II mit einem Alkylierungsmittel in einer methanolisch alkalischen Loesung, gegebenenfalls unter Zusatz eines Loesungsvermittlers selektiv an der Hydroxylgruppe zu den Verbindungen der Formel I alkyliert und diese aus der Reaktionsmischung in reiner Form isoliert werden. Die substituierten N-Aryl-harnstoffe der Formel I koennen gegebenenfalls nach bekannten Methoden weiter alkyliert werden.{O,N-Dialkylhydroxylamin; O-Alkyl-hydroxylamin; selektive Alkylierung; Arylisocyanate; N-Aryl-harnstoffe; N-Aryl-N-hydroxy-harnstoffe; N-Aryl-N-alkoxy-harnstoffe; methanolisch alkalische Loesung; Loesungsvermittler; Isolierung}

Description

R¹ Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet,

R² für Wasserstoff oder Chlor steht,

R³ Methyl oder ein ÄraIkyIrest bedeutet, wobei der Arylrest durch Halogen substituiert sein kann, alkyliert, in reiner Form isoliert und gegebenenfalls nach bekannten Methoden weiteralkyliert werden können.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aryl Harnstoffen nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Alkylierung im Temperaturbereich zwischen 25 und 7O⁰C, vorzugsweise zwischen 40 und 7O⁰C, ausgeführt wird.

3. Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aryl-harnstoffen nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsvermittler Alkoxyalkohole, beispielsweise 2-Methoxyethanol, verwendet werden.

4. Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aryl-harnstoffen nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Alkylierungsmittel vorzugsweise Dimethylsulfat und Benzylhalogenide verwendet werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aryl-harnstoffen, die als Zwischenprodukte in der organisch-chemischen Industrie Bedeutung besitzen.

Charakteristik des bekannten Stande« der Technik

Es ist bereits bekannt, daß im Phenylrest durch Halogen substituierte N-Phenyl-N'-alkoxy-N'-alkyl-harnstoffe nach den Angaben der DE-AS 1028986 durch Anlagerung von Ο,Ν-Dialkyl-hydroxylamin an halogenierte Phenylisocyanate erhalten werden können:

Dieser Syntheseschritt hat den Nachteil, daß hier die schwierig herzustellenden und kostspieligen Ο,Ν-Dialkylhydroxylamine zum Einsatz gelangen, wodurch das Verfahren technisch und ökonomisch keine Bedeutung besitzt.

In der Literatur ist weiterhin beschrieben, daß sich O-Alkylhydroxy lamina leicht an Arylisocyanate unter Bildung der N-Aryl-N'-alkoxy-harnstoffe anlagern (J. Amer. ehem. Soc. 49,1538(1927); DE-AS 1028986):

Nach den Angaben von O. Scherer, G. Hörlen und K. Härtel (Angew. ehem. 1963, S. 851) und der DE-AS 1076117 zufolge können die N-Aryl-N'-alkoxy-hamstoffe weiter zu den N-Aryl-N'-alkoxy-N'-alkyl-harnstoffen alkyliert werden. Der neu eintretende

Alkylrest wandert hier an das N-Atom der Harnstoffgruppierung Ar—Ν—C-N «*. _Λη welches die Alkoxygruppe

-N-C-N^-C

gebunden enthält. So können beispielsweise die Anlagerungsprodukte von o-Methyl-hydroxylamin an chlorierte Phenylisocyanate mit Dialkylsulfat zu den N-Chlor-phenyl-N'-methoxy-N'-alkyl-harnstoffen gemäß folgender Gleichung alkyliert werden:

Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, daß die für die Herstellung der N-Aryl-N-alkoxy-harnstoffe erforderlichen O-Alkylhydroxylamine In technisch größeren Mengen nicht verfügbar sind, so daß auch dieser Verfahrensweg im technischen Maßstab keine Anwendung finden kann.

Es ist weiterhin bekannt, daß substituierte N-Aryl-N'-alkoxy-N'-alkyl-harnstoffe direkt durch Alkylierung von N-Aryl-N'-hydroxyharnstoffen, beispielsweise mit Dialkylsulfat, erhalten werden können (Angew. Chem. 1963, S.851; DE-AS 1140925):

Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß man bei der Einwirkung von insgesamt 2 Äquivalenten eines Alkylierungsmittels auf die substituierten N-Aryl-N'-hydroxy-harnstoffe In einem Schritt eine Ο,Ν-Dialkylierung der Hydroxylamingruppe des Harnstoffes erreicht, wobei die Alkylreste am N- und O-Atom gleichartig sind. Die Isolierung der gebildeten N-Aryl-N'-alkoxy-harnstoffe als Zwischenstufe entfällt bei diesem Verfahren. Wird jedoch eine Ο,Ν-Dialkylierung der substituierten N-Aryl-N'-hydroxyharnstoffe mit insgesamt 2 Äquivalenten von zwei verschiedenen Alkylierungsmitteln vorgenommen, ohne dabei den gebildeten N-Aryl-N'-alkoxy-harnstoff vom zuerst eingesetzten Alkylierungsmittel zu isolieren, so werden beim anschließenden Zusatz des zweiten Alkylierungsmittels stets Gemische der substituierten Harnstoffe erhalten, die schlecht kristallisieren, deren Trennung und Reinigung nur mit großem technischem Aufwand zu realisieren ist. Somit ist dieser Syntheseweg zur Darstellung von reinen N-Aryl-N'-alkoxy-N'-alkyl-harnstoffen mit unterschiedlichen Alkylresten an der Hydroxylamingruppe der Harnstoffgruppierung aus N-Aryl-N'-hydroxy-harnstoffen mittels direkter Alkylierung in einem Reaktionsschritt nicht geeignet.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zu entwickeln, das die Herstellung von substituierten N-Aryl-harnstoffen in reiner Form und mit hohen Ausbeuten ermöglicht.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren der Synthese von substituierten N-Aryl-harnstoffen der allgemeinen Formel I

Inder

R¹ Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet; R² für Wasserstoff oder Chlor steht; R³ Methyl oder ein Aralkylrest bedeutet, wobei der Arylrest durch Halogen substituiert sein kann, aufzufinden und eine selektive Weiteralkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu ermöglichen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die durch Reaktion von im Arylrest substituierten Phenylisocyanaten

mit Hydroxylaminhydrochlorid entstehenden N-Aryl-N'-hydroxy-harnstoffe der Formel Il mit einem Alkylierungsmittel im

Molverhältnis 1:1 bis 1,2 selektiv an der Hydroxylgruppe zu den substituierten N-Aryl-harnstoffen der allgemeinen Formel I

alkyliert werden:

Ht-C-N * er

Die Reste R¹, R² und R³ haben dabei die oben angegebeno Bedeutung. Dieser Reaktionsschritt wird erfindungsgemäß in Methanol als Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, beispielsweise Methylglykol, unter Zusatz der äquimolaren Menge an 1On NaOH vorgenommen. Nach Beendigung der Reaktion erfolgt die Isolierung der gebildeten N-Aryl-harnstoffe der allgemeinen Formel I durch Einrühren der Reaktionsmischung in das 3- bis 4fache Volumen Wasser, wobei die N-Aryl-harnstoffe in technisch reiner Form ausfallen. Anfallende Öle kristallisieren nach kurzer Zeit. Die Alkylierung wird im Temperaturbereich zwischen 25 und 7O⁰C, vorzugsweise zwischen 40 und 7O⁰C, ausgeführt. Als Alkylierungsmittel eignen sich Dimethylsulfat, Benzylhalogenide und deren im Arylrest durch Halogen substituierten Derivate.

Dieses Verfahren der selektiven Alkylierung an der Hydroxylgruppe des Hydroxylaminteiles der Harnstoffgruppierung der N-Aryl-N'-hydroxy-harnstoffe der Formel Il unter Bildung der substituierten N-Aryl-harnstoffe der allgemeinen Formel I hat den großen Vorteil, daß diese disubstituierten Harnstoffe in guter Ausbeute und technisch reiner Form leicht zugänglich sind, leicht aus der Reaktionsmischung isoliert werden können und daß im Gegensatz zu den in den DE-AS 1028986 und 1076117 angegebenen Verfahren keine schwer zugänglichen und teuren Ο,Ν-Dialkyl- und O-Alkyl-hydroxylamine mehr benötigt werden. Die substituierten N-Aryl-harnstoffe der Formel I können problemlos weiter gereinigt werden. Dies kann durch Umlösen aus Wasser oder Ethanol erfolgen.

Die substituierten N-Phenyl-harnstoffe der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach den Methoden, wie in der DE-AS 1076117 beschrieben, weiter alkyliert werden. Die vorherige Isolierung der N-Phenyl-harnstoffe der allgemeinen Formel I als Zwischenprodukte und ihr Einsatz beim Verfahren der weiteren Alkylierung hat nun den Vorteil, daß hier solche Alkylierungsmittel angewendet werden können, wo sich der neu eintretende Substituent am N-Atom des Hydroxylaminteils von dem bereits am O-Atom gebundenen Alkylrest R³ unterscheiden kann:

H Cr(R?

Der Rest R³ hat die eingangs angegebene Bedeutung und R⁴ kann beispielsweise Allyl, Aralkyl beziehungsweise im Arylrest

durch Methyl, Halogen oder Nitro substituiertes Aralkyl sein.

Aus Ökologischer Sicht kann das Verfahren der Herstellung der substituierten N-Phenyl-harnstoffe der allgemeinen Formel I

dadurch vorteilhaft gestaltet werden, daß zum Ausfällen und zum Reinigen der Reaktionsprodukte vielfach Wasser oder die

Umwelt weniger belastende organische Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, verwendet werden. Die hierbei als Ausgangsstoffe zu benötigenden N-Aryl-N'-hydroxy-harnstoffe der Formel Il wurden nach den in der DE-AS1127344 angegebenen Darstellungsmethoden aus Phenylisocyanat beziehungsweise substituierten Phenylisocyanaten

und Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt.

Ausführungsbelsplele Herstellung der substituierten N-Aryl-harnstoffe der allgemeinen Formel I Beispiel 1 N-O-ChlorphenyD-N'-methoxy-harnstoff

18,6g (0,1 Mol) N-(3-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-harnstoff werden in 100ml Methanol gelöst. Man fügt einige Tropfen 10n NaOH hinzu und läßt nun bei Raumtemperatur gleichzeitig 12,6g (0,1 Mol) Dimethylsulfat und 10-11 ml 10n NaOH (0,1-0,11 Mol) so zutropfen, daß der pH-Wurt ständig zwischen 8 und 9 eingehalten wird. Nach dem Zutropfen wird noch 2 Stunden bei 25-3O⁰C gerührt und danach ca. ?0ml Methanol abdestilliert. Der Rest der Reaktionsmischung wird in 600ml Wasser eingerührt und die noch schwach alkalische Lösung genau neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 15,5g (77,3% d.Th.) Fp. 116-12O⁰C (Lit.: Fp. 118-12O⁰C)

Beispiel 2

N-Phenyl-N'-benzyloxy-harnstoff

Zu einer Lösung von 13g (0,085 Mol) N-Phenyl-N'-hydroxy-harnstoff In 130ml Methanol tropft man bie einem pH-Wert von 9-10 unter Rühren bei einer Temperatur von 35⁰C gleichzeitig 9ml (0,09 Mol) 10n NaOH und 11g (0,087 Mol) Benzylchlorid. Die Mischung muß nach beendetem Zutropfen einen pH-Wert von 9 haben. Man rührt 1 Stunde bei 35⁰C und zur Vervollständigung der Reaktion noch 6 Stunden bei 65-70⁰C. Nach dem Abkühlen wird durch Zugabe von 800 ml Wasser das Reaktionsprodukt ausgefällt. Man saugt ab und wäscht mit Wasser nach. Ausbeute: 16,6g (80,7% d.Th.) Fp. 101-104⁰C (Ethanol) Ci₄HnN₂O₂(242) %N ber. 11,57% %N gef. 12,41%

Beispiel 3

N-(3-Chlorphenyl)-N'-benzyloxy-harnstoff Eine Lösung von 18,6g (0,1 Mol) N-ß-Chlor-phenyO-N'-hydroxy-harnstoff in 100ml Methanol versetzt man mit 11 ml (0,11 Mol) 10n NaOH, wobei man parallel dazu 17,5g.(0,102 Mol) Benzylbromid zutropfen läßt. Nach dem Zutropfen wird noch 1 Stunde bei 35⁰C und 4 Stunden bei 45°C gerührt. Die Aufarbeitung des Ansatzes geschieht nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise.

Ausbeute: 22g (79,4%d.Th.) Fp. 103-106°C (Ethanol)

CuHuCINjO₂(276,5)%Cl ber. 12,84% %N ber. 10,13% %CI gef. 12,46% %N gef. 10,37%

Beispiel 4

N-Phenyl-N'-methoxy-harnstoff Aus N-Phenyl-N'-hydroxy-harnstoff und Dimethylsulfat analog Beispiel Ausbeute: (0,1 molarer Ansatz): 9,1g (54,8% d.Th.) Fp. 111-113⁰C(Ut.: Fp. 114-115⁰C)

Beispiel 5

N-(4-Chlorphenyl)-N'-methoxy-harnstoff Aus N-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-harnstoff und Dimethylsulfat. Zur Erhöhung der Löslichkeit setzt man der methanolischen Suspension des eingesetzten Harnstoffs einige ml Methylglykol hinzu. Die weitere Durchführung und Aufarbeitung des Ansatzes erfolgt nach der In den Beispielen 1 und 2 angegebenen Verfahrensweise.

Ausbeute: (0,1 molarer Ansatz): 15,1g (75,3% d.Th.) Fp. 138-141⁰C(LIt.: Fp. 140-142⁰C)

Beispiel 6

N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-methoxy-harnstoff Aus N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-hydroxy-harnstoff und Dimethylsulfat gemäß Beispiel Ausbeute: (0,03 molarer Ansatz): 6g (85% d.Th.) Fp. 138-14O⁰C (Lit.: Fp. 138-141⁰C)

Beispiel 7

N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-benzyloxy-harnstoff

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 2 aus N-(3,4-Dichlorphenyl)-N'-hydroxy-hamstoff und Benzylchlorid. Ausbeute: (0,036 molarer Ansatz): 7,4g (66% d.Th.) Fp. 102-106X (Ethanol) Ci₄H₁₂CIjNjO₂ (311)

Beispiel 8

N-(3,4-Dichlor-phenyl)-N'-(4-fluorbenzyloxy)-harnstoff

Aus N-O^-DichlorphenyD-N'-hydroxy-harnstoff und 4-Fluorbenzylchlorid gemäß den Angaben nach Beispiel Ausbeute: (0,036 molarer Ansatz): 8,4g (71% d.Th.) Fp. 100-107⁰C (n-Heptan) Ct₄H_nFCI₂N₂O₂ (329)% N ber. 8,51% %N gef. 8,58%

Beispiel 9

N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N'-methoxy-harnetoff Analog Beispiel 1 aus N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-N'-hydroxyharnstoff und Dimethylsulfat unter Zusatz von Methylglykol als Lösungsvermittler.

Ausbeute: (0,05molarerAnsatz):4,9g(46%d.Th.)Fp.151-156°C(Ethanol) C₉H_nCIN₂O₂(214,5) %C ber. 50,35% %H ber. 5,13% %C gef. 50,01% %H gef. 5,35%

Beispiel 10

N-(4-Chlorphenyl)-N'-(4-chlorbenzyloxy)-harnstoff Aus N-(4-Chlorphenyl)-N'-hydroxy-harnstoff und 4-Chlorbenzylchlorid gemäß den Angaben nach Beispiel

Ausbeute: (0,04 molarer Ansatz): 8,3g (66,7 % d. Th.) Fp. 138-144⁰C (Ethanol) C₁₄H₁₂CI₂N₂O₂ (311) %C ber. 54,02% %H ber. 3,86% %N ber. 9,02% %CI ber. 22,83% %C gef. 55,02% %H gef. 4,19% %N gef. 8,52% %CI gef. 22,08%

Beispiel 11 N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(2-chlor-benzyloxy)-harn8toff Die Herstellung erfolgt nach den Angaben von Beispiel 2 aus N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-N'-hydroxy-harnstoff und

2-Chlorbenzylchlorid.

Ausbeute: (0,(MmolarerAnsatz):9,7g(74,6%d.Th.)Fp.10e-112°C(Ethanol)

C₁₆H₁₄CI₂NaO₂ (325)

%N ber. 8,62% %CI bor. 21,85%

%N gef. 8,36% %CI gef. 21,79%

Verglelchsbelsplel Herstellung von N-Phenyl-N'-methoxy-N'-(4-methyl-benzyl)-harnstoff

A) Durch Alkylierung von N-Phenyl-N'-hydroxy-harnstoff mit Dimethylsulfat und 4-Methyl-benzylchlorid ohne vorherige Isoliarung des Zwischenproduktes

Zu einer Lösung von 7,6g (0,05 Mol) N-Phenyl-N'-hydroxy-harnstoff in 75ml Methanol tropft man bei 30-35⁰C und einem pH-Wert von 9-10 gleichzeitig 6,3g (0,05 Mol) Dimethylsulfat und 5ml (0,05 Mol) 10n NaOH so zu, daß der pH-Wert ständig zwischen 9 und 10 liegt. Nachdem alles zugetropft worden ist, werden wiederum gleichzeitig 7g (0,05 Mol) 4-Methylbenzylchlorid und 5ml (0,05 Mol) 10n NaOH bei 4O⁰C zugetropft. Man rührt noch 6 Stunden bei 65-7O⁰C nach, und rührt die Mischung in 600ml Eiswasser ein. Es scheidet sich ein Öl ab, welches in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Methylenchloridlösung wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt und anschließend getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Rückstand, der nicht zur Kristallisation gebracht werden kann. Ausbeute: 9g Öl - 66,8% d.Th.

B) Durch Alkylierung von vorher isoliertem Zwischenprodukt N-Phenyl-N'-methoxy-harnstoff mit 4-Methyl-benzylchlorid Eine Menge von 6,6g (0,04 Mol) des nach Beispiel 4 hergestellten und in reiner Form isolierten N-Phenyl-N'-methoxyharnstoffe werden in 75ml Methanol gelöst. Man tropft etwas 10n NaOH hinzu, so daß der pH-Wert 9 bis 10 beträgt. Anschließend fügt man tropfenweise gleichzeitig 5-6ml 10n NaOH und eine Lösung von 6,2g (0,044 Mol) 4-Methylbenzylchlorid in 10ml Methanol in der Weise zu, daß ein pH-Wert von 8 bis 9 eingehalten werden kann. Ist alles 4-Methylbenzylchlorid zugetropft, wird noch 1 Stunde bei 25-3O⁰C und 6 Stunden bei 65-7O⁰C nachgerührt. Gegen Ende der Reaktion muß der pH-Wert 8 bis 9 betragen. Nach dem Abkühlen werden 600ml Wasser unter Rühren eingetragen, und die Mischung wird genau neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 9,2 g (85 % d. Th.) Fp. 80-82⁰C (Ethanol)

C₁₆H₁₈N₂O₂ (270)

%C ber. 71,11% %H ber. 6,66%

%C gef. 70,13% %H gef. 6,39%

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aryl-harnstoffen durch Reaktion von vorzugsweise im Arylrest substituierton Phenylisocyanbten mit Hydroxylaminhydrochlorid, gekennzeichnet dadurch, daß die entstehenden N-Aryl-N'-hydroxyharnstoffe der allgemeinen Formel Il

er

mit einem Alkylierungsmittel im Molverhältnis von 1:1 bis 1,2 in einer methanolisch alkalischen Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, selektiv zu den substituierten N-Aryl-harnstoffen der allgemeinen Formel I