DD284238A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate von polyoxyalkylenglykol und ihren monoethern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Polyoxyalkylenglykolen und ihren Monoethern. Anwendungsgebiete liegen in der Chemie, Biochemie, Pharmazie und Biotechnologie. Aktivierte, in Wasser und organischen Loesungsmitteln loesliche Derivate von Polyoxyalkylenglykolen und ihren Monoethern werden hergestellt durch Umsetzungen von Polyoxyalkylenglykolen und ihren Monoethern mit Chinonen. Die Reaktionen werden durchgefuehrt in waeszrigen oder organischen Loesungsmitteln oder in Gemischen beider in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren bei 0C bis 150C. Die mit Chinonen modifizierten Polyoxyalkylenglykole werden ebenso wie ihre modifizierten Monoether durch Ausfaellen aus den Reaktionsloesungen isoliert.{Verfahren; aktivierte Derivate; Polyoxyalkylenglykole; Chinon; Loesungsmittel; Katalysatoren, sauer, basisch}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, aktivierter Derivate von Polyoxyalkylenglykolen und ihren Monoethern, die in wäßrigen Losungen und organischen Losungsmitteln loslich sind Diese Polymeren werden in verschiedenen Zweigen der stoffwandelnden Industrie, Biochemie und Pharmazie verwendet.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Fur die Anwendung wasserlöslicher, vor allem hydroxylgruppenhaltiger Polymere, ist in vielen Fallen eine Funktionalisierung erforderlich Dafürstehen eine Reihe mehr oder weniger komplizierter, chemischer Reaktionen zur Verfugung Unter den wasserlöslichen Polymeren nehmen die Polyoxyalkylenglykole und ihre monosubstituierten Ether (Monoalkoxyderivate) insofern eine Sonderstellung ein, als daß sie auch in einigen organischen Losungsmitteln löslich sind. Dies macht es möglich, daß weitaus mehr Funktionalisierungsarten fur diese wasserlöslichen Polymeren angewendet werden können, als fur die übrigen in Wasser loslichen Polymeren

Fur Anwendungsfalle, wieder Immobilisierung biologisch aktiver Verbindungen, sollten in einem Polymeren solche reaktiven, funktionellen Gruppen vorliegen, die eine kovalente Verknüpfung von biologisch aktiven Verbindungen und diesen Polymeren erlauben Fur das Polyethylenglykol und seine monosubstituierten Ether sind solche aktivierten Zwischenprodukte mit den mit Cyanurchlorid (Trichlor-sym-triazin) modifizierten Polymeren beschrieben (Life Science 33, [1983], 1467-1473), die auch sowohl in Wasser als in organischen Losungsmitlein wie chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Benzen beziehungsweise Toluen loslich sind. Diese aktivierten Derivate können demzufolge auch mit Vorteil in diesen organischen Losungsmitteln hergestellt werden. Von erheblichem Nachteil ist allerdings, daß zur Synthese der genannten aktivierten Derivate der Polyethylenglykole das giftige Cyanurchlorid verwendet wird, was die Anwendungsbreite dieser aktivierten Polymeren erheblich einschrankt.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht dann, ein Verfahren zur Herstellung neuer, aktivierter Derivate der Polyoxyalkylenglykole und ihrer Monoether zu entwickeln, bei dem der Einsatz giftiger Stoffe vermieden wird und die fur Modifizierungsreaktionen von Verbindungen mit nukleophilen Gruppen geeignet sind

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist die Synthese neuer, aktivierter Derivate von Polyoxyalkylenglykolen beziehungsweise ihren Monoethern (Monoalkoxyderivate der Polyoxyalkylenglykole), die sowohl in wäßrigen Losungen als auch in organischen Losungsmitteln oder Gemischen von beiden löslich sind Erfindungsgemaß werden Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihre Monoether sowie von ihnen abgeleitete Derivate mit zusatzlichen Amino- oder Mercaptogruppen mit einem Chinon umgesetzt Die Reaktion erfolgt in organischen Losungsmitteln beziehungsweise Gemischen organischer Losungsmittel oder in wäßrigen Losungen oder in Gemischen aus organischen Losungsmitteln und wäßrigen Losungen in Gegenwart eines Katalysators Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 0⁰C bis 150°C Funktionelle Gruppen wie Hydroxyl-, Amino- oder Mercaptogruppen in Polyoxyalkylenglykolen - auch die in Monomethoxy- oder Monoethoxypolyethylenglykol oder den entsprechenden Derivaten der Polypropylenglykole - besitzen nukleophile Eigenschaften Mit Chinonen unterschiedlichster Struktur und Löslichkeit als reaktive, vinyloge Carbonylverbindungen reagieren diese Polymeren mit ihren nukleophilen Gruppen im Sinne einer Additionsreaktion an den aktivierten Doppelbindungen der Chinone zunächst zu den Hydrochinonderivatenund in Gegenwart überschüssigen Chinons zu mit Chinongruppen modifizierten und damit aktivierten Derivaten der Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihren Monoethern In Abhängigkeit von der Löslichkeit der als Aktivierungsreagenzien eingesetzten Chinone sowie der verwendeten Katalysatoren werden die Umsetzungen in organischen Losungsmitteln wie Benzen, Toluen, Dimethylformamid, Acetonitril oder halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder in Gemischen von organischen Losungsmitteln wie Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid mit Aceton oder in Wasser beziehungsweise Pufferlosungen oder /n Gemischen von Wasser und Pufferlosungen mit organischen Losungsmitteln wie Wasser und Dimethylformamid beziehungsweise Phosphat- oder Boratpuffer mit Ethanol durchgeführt

Zur Beschleunigung der Reaktion werden sowohl basische als auch saure Katalysatoren wie tertiäre Amine, Alkalihydroxide, Alkalikarbonate und Alkalialkoholate beziehungsweise Essigsaure, Schwefelsaure, Bortrifluond, Aluminiumchlorid und ZinkdO-chlorid eingesetzt Die Wahl des Katalysators wird in erster Linie bestimmt durch das angewandte Losungsmittel beziehungsweise Losungsmittelgemisch, aber auch durch den erwünschten Chinongehalt in den Polymeren Als besonders geeignet erwies sich erfindungsgemaß der Einsatz eines organischen Losungsmittels wie Benzen mit einem basischen Katalysator wie Triethylamin beziehungsweise die Verwendung eines organischen Losungsmittels wie Dimethylformamid mit einem sauren Katalysator wie Eisessig Eine weitere vorteilhafte Ausfuhrung besteht in der Kombination eines organischen Losungsmittelgemisches wie zum Beispiel Chloroform/Aceton mit einem sauren Katalysator wie Zmk(lI)-chlond oder mit einem basischen Katalysator wie Kahumkarbonat

Als Reaktionstemperaturen werden Temperaturen im Bereich von 0⁰C bis 150⁰C gewählt, wobei vorteilhafterweise wegen der größeren Reaktionsgeschwindigkeit und wegen der Vermeidung von Nebenreaktionen der optimale Temperaturbereich bei Umgebungstemperatur bis 100⁰C liegt

In der Regel werden die Hydroxylgruppen der Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoether durch die Umsetzungen unter den beschriebenen Bedingungen vollständig durch Chinongruppen substituiert Die Aufarbeitung der Reaktionslosungen zur Isolierung und Reinigung der mit Chinonen modifizierten und aktivierten Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoether erfolgt auf unterschiedliche Weise, zum Beispiel aus organischen Losungsmitteln durch Ausfallen mit Ether oder Petrolether, aus wäßrigen Losungen oder Pufferlosungen durch Extraktion mit Chloroform, Methylenchlorid, Benzen oder Toluen und anschließendem Ausfallen aus dieser organischen Phase mit Ether oder Petrolether Eine weitere Reinigung der aktivierten Polymeren ist durch Wiederholung der beschriebenen Methoden möglich Das erfindungsgemaße Herstellungsverfahren fuhrt unter Vermeidung des Einsatzes giftiger Substanzen zu neuen, aktivierten Derivaten der Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise ihrer Monoether, die auf Grund ihrer reaktiven Chinongruppen zu weiteren einfachen Modifikationen von Verbindungen mit nukleophilen Gruppen eingesetzt werden können Von besonderem Vorteil ist dabei, daß die erfindungsgemaß hergestellten, aktivierten Polymeren nach wie vor sowohl in wäßrigen Losungen als auch in organischen Losungsmitteln löslich sind Die Erfindung wird nachfolgend durch Beispiele weiter erläutert

Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1

3g Polyethylenglykol (MG6000) werden in 20ml Benzen gelost, und unter Ruhren werden bei Zimmertemperatur nacheinander 0,5ml Triethylamin und 1g Benzochinon zur Losung addiert Die Losung wird auf 60°C erhitzt und 24 Stunden bei dieser Temperatur belassen Nach dem Abkühlen wird die Benzenlosung dreimal mit je 20ml destilliertem Wasser gewaschen, auf 5 bis 10ml eingeengt und mit 100 ml Petrolether (Kp 6O⁰C-IOO⁰C) versetzt Nach Abkühlen auf 4°C wird die Suspension filtriert, und der Niederschlag wird noch zweimal auf gleiche Weise umgefallt Die Ausbeute an mit Benzochinon modifiziertem PEG₆₀₀₀betragt 2,2 g

Beispiel 2

Ein Gemisch von 3g Polyethylenglykol (MG 6000) und 1 g Naphthochinon wird in 15ml frisch destilliertem Dimethylformamid gelost, und nach Zugabe von 1 ml Essigsaure wird die Losung unter Ruhren auf 100°C erhitzt Bei dieser Temperatur wird noch 6 Stunden gerührt Die Losung wird nach dem Abkühlen mit 30ml destilliertem Wasser und 20ml Methylenchlorid versetzt Das Losungsmittelgemisch wird gut durchgeschüttelt, und die Methylenchlorid phase wird abgetrennt Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und auf 5 bis 10 ml eingeengt Die eingeengte Methylenchlorid lösung wird mit 100ml Ether versetzt, und nach dem Abkühlen auf 4⁰C wird der Niederschlag abfiltriert, der noch zweimal auf gleiche Weise umgefallt wird Die Ausbeute an mit Naphthochinon modifiziertem PEG₆OOo betragt 2,4g

Beispiel 3

3 g Monomethoxy-polyethylenglykol (MG 5000) werden in 10 ml Chloroform gelost Zur Losung werden 20 ml Aceton addiertund danach 1 g Benzochinon sowie 0,5g Zmk(ll)-chlorid Die Losung wird unter Ruhren 5 Stunden am Ruckfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Losung mit 20 ml destilliertem Wasser versetzt, und das Losungsmittelgemisch wird gut durchgeschüttelt Die organische Phase wird noch zweimal mit je 20ml destilliertem Wasser extrahiert und danach mit Natriumsulfat getrocknet Die Chloroform lösung wird auf 5 ml eingeengt und mit 100 ml Ether versetzt Nach dem Abkühlen auf 4°C wird der Niederschlag abfiltriert und noch zweimal auf gleiche Weise umgefallt Die Ausbeute an mit Benzochinon modifiziertem Monomethoxy-PEG₅₀OO betragt 2,5 g Nach der gleichen Herstellungsmethode modifiziertes Polyethylenglykol (MG 6000) wird in einer Ausbeute von 2,8g erhalten

Beispiel 4

3 g Monomethoxy-polyethylenglykol (MG 5000) werden in 10 ml Chloroform gelost Zur Losung werden 30 ml Aceton addiert und danach 1 g Benzochinon sowie 0,5g Kaliumkarbonat Die Losung wird unter gelegentlichem Umschutteln 72 Stunden bei Umgebungstemperatur aufbewahrt Sie wird danach mit 50 ml destilliertem Wasser versetzt, und das Losungsmittelgemisch wird gut durchgeschüttelt Die organische Phase wird noch zweimal mit je 20ml destilliertem Wasser extrahiert und danach mit Natriumsulfat getrocknet Die Chloroformlosung wird auf 5ml eingeengt und mit 100ml Ether versetzt Nach dem Abkühlen auf 4°C wird der Niederschlag abfiltriert und noch zweimal auf gleiche Weise umgefallt Die Ausbeute an mit Benzochinon modifiziertem Monomethoxy-PEG₅₀oo betragt 2,3g Nach der gleichen Herstellungsmethode modifiziertes PEG₆OOo wird m einer Ausbeute von 2,5g erhalten

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung neuer, aktivierter Derivate von Polyoxyalkylenglykolen und ihren Monoethern, dadurch gekennzeichnet, daß Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise die Monoether der Polyoxyalkylenglykole sowie von diesen abgeleitete Verbindungen mit zusätzlichen Amino- oder Mercaptogruppen mit einem Chinon in organischen Lösungsmitteln beziehungsweise Losungsmittelgemischen oder in Gemischen aus organischen Losungsmitteln und wäßrigen Losungen oder wäßrigen Lösungen allein in Gegenwart eines basischen oder sauren Katalysators bei 0⁰C bis 150°C umgesetzt werden und die durch Chinone modifizierten, aktivierten Polyoxyalkylenglykole beziehungsweise Monoalkoxyderivate der Polyoxyalkylenglykole durch Ausfallen und/oder Extraktion und Umkristallisieren aus Gemischen von halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Benzen beziehungsweise Toluen mit Ether oder Petrolether in reiner Form gewonnen werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als basische Katalysatoren tertiäre Amine, Alkalihydroxide, Alkalicarbonate und Alkalialkoholate einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saure Katalysatoren Sauren wie Essigsaure oder Schwefelsaure oder andere Verbindungen wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid und Zink(ll)-chlond einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen vorzugsweise bei Umgebungstemperatur bis 100⁰C erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Losungsmittel Benzen, Toluen, halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Acetonitril oder Gemische von organischen Losungsmitteln wie Chloroform beziehungsweise Methylenchlorid mit Aceton oder Wasser beziehungsweise Pufferlosungen oder Gemische von Wasser beziehungsweise Pufferlösungen mit organischen Losungsmitteln wie Wasser und Dimethylformamid beziehungsweise Phosphat- oder Boratpuffer und Ethanol verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein organisches Losungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch und einen basischen Katalysator verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein organisches Losungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch und einen sauren Katalysator verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßrige Losungen oder Pufferlösungen und basische oder saure Katalysatoren verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Losungsmittelgemische aus wäßrigen Losungen oder Pufferlosungen und organischen Losungsmitteln und basische oder saure Katalysatoren verwendet.