DD282683A5

DD282683A5 - Verfahren zur herstellung neuartiger heterozyklischer aliphatischer karboxamidderivate

Info

Publication number: DD282683A5
Application number: DD31474488A
Authority: DD
Inventors: Frederick J Brown; Victor G Matassa
Original assignee: Ici Americas Inc.,Us
Priority date: 1987-04-15
Filing date: 1988-04-14
Publication date: 1990-09-19
Also published as: ZM1888A1; ZA882483B; GB8807549D0; PL271818A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger heterozyklischer, aliphatischer Karboxamide mit der Formel * worin die Gruppe ZYX ausgewaehlt wird aus CCHN, NCHC, CNN und NNC und die anderen Radikale die in der folgenden Patentbeschreibung definierten Bedeutungen haben und deren pharmazeutisch akzeptable Salze. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind Leukotrienantagonisten und werden beispielsweise zur Behandlung von allergischen oder entzuendlichen Krankheiten oder endotoxischen oder traumatischen Schockzustaenden verwendet. Formel (I){Karboxamide, aliphatisch; Herstellung; Leukotrienantagonisten; Arzneimittel; Allergien; Entzuendungen; Schockzustaende, endotoxisch, traumatisch}

Description

Hierzu 6 Seiten Zeichnungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger heterozyklischer, aliphatischer Karboxamidderivate und insbesondere Azetamide, Propionamide, Propenamide, Butyramide und Pentanamide, die den Wirkungen von einem oder mehreren der Arachidonsäuremetaboliten entgegenwirken, die als Leukotriene bekannt sind (nachstehend als „leukotrienantagonistische Eigenschaften" bezeichnet). Die neuartigen Derivate sind immer dann von Nutzen, wenn dieser Antagonismus gewünscht wird. Folglich können diase Verbindungen bei der Behandlung von den Krankheiten von Wert sein, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen, beispielsweise bei der Behandlung allergischer Störungen wie beispielsweise Asthma oder von entzündlichen Krankheiten oder endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Europapatentanmeldung, Publikations-Nr. 0179619 A1 werden N-azylierte Derivate einer Reihe von Indolen, Indazolen und Indolinen offengelegt, die eine Aminogruppe im Benzamidring haben und Leukotrien entgegenwirkende Eigenschaften haben. Es wurde nun eine Reihe von Indolen und Indazolon entdeckt, die einen aliphatischen, karboxamidischen Substituenten im Benzenoidring haben und unerwarteterweise die Eigenschaft aufweisen, einem oder mehreren der Arachidonsäuremetaboliten entgegenzuwirken, die als Leukotriene bekannt sind, und das ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung.

Ziel dar Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind Leukotrk nantagonisten, die beispielsweise zur Behandlung von allergischen oder entzündlichen Krankheiten oder endotoxischen oder traumatischen Schockzuständen verwendet werden.

Darlegung dos Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuartiger, heteror.yklischer, aliphatischer Karboxamidderivate zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel I (Formel wird auf don Seiten gegeben, die sich an die Beispiele anschließen), hergestellt, worin

die Gruppe >Z-Y-X< ausgewählt wird aus einer Gruppe, die gebildet wird von

(a) >C=CH-N<

(b) >N-CH=C<

(c) >C=N-N<

(d) >N-N=C<,

wobei „>" zwei getrennte Bindungen bezeichnet;

die Gruppen R¹ und R² jeweils aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden:

(a) R' ist Wasserstoff oder (1-3C-)Alkyl und R² wird aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus (1-10C-)Alkyl, das wahlweise 1 oder 2 der Zweifach- oder Dreifachbindungen enthält, (1-10C-)Heteroalkyl, das ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, (3-7C-)Zykloalkyl, das wahlweise durch ein oder zwei (1-3C-)Alkyle substituiert ist und worin, wenn der Ring fünf- bis siebengliedrig ist, eines dieser Glieder wahlweise ein Glied aus der Gruppe sein kann, die besteht aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, (3-7C-)Zykloalkyl-(1-4C-)Alkyl, wahlweise am Zykloalkylabschnitt substituiert durch ein oder zwei (1-3C)-Alkyle, worin eines der Glieder in einem fünf- bis siebengliedrigen Zykloalkylabschnitt wahlweise aus einer Gruppe ausgewählt werden kann, die von Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gebildet wird, Phenyl, wahlweise substituiert durch ein Glied, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (1-3C)-Alkyl, (1-3C)-Alkoxy-, Fluoro-, Bromo-, Chloro- und Jodo- besteht, und Phenyl-(C 1-4C)-Alkyl, am Phenyl wahlweise substituiert durch ein Glied aus der Gruppe, die aus (1-3C)-Alkyl, (1-3C)- Alkoxy-, Fluoro-, Bromo-, Chloro- und Jodogruppe besteht;

(b) R¹ und R² jeweils unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl, (2-4C)-Alkenyl, (2-4C)-Alkynyl, (3-7C)Zykloalkyl und (3-7C-)-Zykloalkyl-(1-4C)-Alkyl besteht, und

(c) R' und R² zusammen mit djm Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring aus 3 bis 7 Atomen bilden, bei welchem ein Ringatom das genannte Stickstoffatom ist und die restlichen Ringatome Kohlenstoffatome sind, oder einen Morpholine)-, Thiomorpholino- oder Piperazinoring bilden und worin jeder der genannten Ringe wahlweise durch ein oder zwei (1-3C)-Alkyle substituiert sein kann;

M aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus CH₂, C(R⁵J(R⁶ICH₂, C(r.⁵)=CH, C(R⁵I(R⁶ICH₂CH₂, C(R⁵)(R⁶)CH=CH, C(R⁶)(R⁶)CH₂CH₂CH₂ und C(R⁵I(R⁶ICH₂CH=CH, worin (a) R⁵ und R⁶ jeweils ur ibhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder (b) R⁵ Wasserstoff und R" Ethyl, Propyl oder Isopropyl ist;

R⁹ aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Wasserstoff, (1-1üc)-Alkyl, wahlweise mit einer oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen, wobei die genannte Gruppe wahlweise substituiert sein kann durch ein Glied, das von CO₂H, (1- 4C)-Alkoxykarbonyl und CONR⁷R⁸ ausgewählt wird, wobei R⁷ Wasserstoff oder (1-6 C)-Alkyl ist und R⁸ Wasserstoff, (1-6C-)Alkyl, (3-6C)-Zykloalkyl, (3-6C)-Zykloalkyl-(1-3C)-Alkyl, Phenyl (wahlweise substituiert durch ein Glied aus der Gruppe, die von [1-3C)-Alkyl,H-3Cl-Alkoxy-oderHalogenoeruppe gebildet wird) oder Phenyl(1-3C)-Alkyl ist oder R⁷ und R⁸zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring von drei bis sieben Atomen bilden, in welchem ein Ringatom das genannte Stickstoffatom ist und die restlichen Ringatorne Kohlenstoffatome sind, oder einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinoring bilden und worin jeder der genannten, durch R⁷ und R⁸ gebildeten Ringe wahlweise substituiert sein kann durch eine oder zwei (1-3C)-Alkylverbindungen; oder R⁹ (3-6 C)-Zykloalkyl, (3-6C)-Zykloalkyl(1-4C)-Alkyl oder CONR⁷R⁸ ist; R¹⁰ ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus CO₂H, CONHSO₂R'²,1 H-Tetrazol-5-yl und COCH₂SO₂R¹² besteht; R" ausgewählt wird aus Wasserstoff und (1-4C)-Alkoxygruppe, (1-2C)-Alkyl und Hydroxygruppe; R¹² aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus (6-12 C)-Aryl, Heteroaryl mit 5 bis 12 Atomen, bei denen wenigstens eines ein Kohlenstoffatom ist und wenigstens eines ausgewählt wird aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und (6-12C)-Aryl(1- 4C)-Alkyl, wobei jeweils die aromatische oder heteroaromatische Komponente einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus einer Halogenogruppe, (1- 4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxygruppe, Trifluormethyl, Nitro- und Aminogruppe besteht;

oder deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Man kann erkennen, daß bestimmte der Verbindungen mit der Formel I ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoff enthalten, in optisch aktiven und razemischen Formen vorhanden sein und isoliert werden können. Außerdem kann man erkennen, daß bestimmte Verbindungen mit dei Formel I, beispielsweise die, welche eine Doppelbindung enthalten, in getrennten stereoisometrischen Formen (,E' und ,Z') um diese Gruppe vorhanden sein und isoliert werden können. Einige Verbindungen können in mehr als einertautomeren Form vorhanden sein. Einige Verbindungen können Polymorphismus aufweisen. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung alle razemischen, optisch aktiven, tautomeren, polymorphen oder stereoisomeren Formen oder deren Gemische einschließt, welche leukotrienantagonistische Eigenschaften aufweisen, wobei in Fachkreisen allgemein bekannt ist, wie optisch aktive Formen (beispielsweise durch Auflösung der razemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und einzelne ,E'- und ,Z'-Stereoisomere (beispielsweise durch chromatografische Trennung eines entsprechenden Gemisches) hergestellt werden können und wie die leukotrienantagonistischen Eigenschaften durch die unten beschriebenen Tests bestimmt werden können. Außerdem wird für eine Verbindung, in welcher die Gruppe M des aliphatischen, karboxamidischen Substituenten ein Chiralzentrum enthält, ein Verfahren zur Auflösung eines als Zwischenprodukt gebildeten aliphatischen Karboxylsäurevorläufers gegeben.

In dieser Patentbeschreibung stehen R¹, R² usw. für generische Radikale und haben keine andere Bedeutung. Es ist davon auszugehen, daß der generische Begriff „(1—6C-)Alkyl" Alkylradikale sowohl mit gerader als auch mit verzweigter Kette

einschließt, daß aber der Verweis auf einzelne Alkylradikalo wie „Propyl" nur das geradkettige („normale") Radikal umfaßt, während auf Isomero mit verzweigter Kette wie „Isopropyl" gesondert verwiesen wird. Das gleiche gilt für andere generische Gruppen, beispielsweise „Alkylen" und „Alkenylen" usw. Unter einem Halogenoradikal versteht man ein Fluoro-, Chloro-, Bromo- oder Jodoradikal.

Besondere Werte tür die üben beschriebenen Gruppen sind die folgenden:

R^rund R²:

(a) R¹ ist Wasserstoff oder (1-3C-)-Alkyl und R² wird aus der Gruppe ausgewählt, die gebildet wird von (1 -5C-)Alkyl, das wahlweise eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, (1-6C)-Hetcroalkyl, worin das Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel ist, (3-7C-)Zykioalkyl, wahlweise substituiert durch Methyl oder Ethyl und worin, wenn der Ring fünf bis sieben Glieder enthält, eines dieser Gliedar wahlweise Sauerstoff oder Schwefel sein kann, (3-7C-)Zykloalkyl-(1-3C)-alkyl, am Zykloalkylabschnitt wahlweise substituiert durch Methyl oder Ethyl und worin eines dar Glieder in einem fünf- bis siebengliedrigen Zykloalkylabschnitt wahlweise durch Sauerstoff oder Schwefel gebildet werden 1-ann, Phenyl, wahlweise substituiert durch (1-2C)Alkyl, (1-2C)-Alkoxy-, Fluoro- oder Chlororadikal, und Phenyl-(1-3C)-alkyl, wahlweise substituiert durch (1-2C)-Alkoxy-, Fluoro- oder Chlororadikal.

(b) R' und R² werden unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt, die gebildet wird von Wasserstoff, (1-5C)-Alkyl, (3-4C)-Alkenyl, (3-4C)-Alkynyl, (3-6C)-Zykloalkyl und (3-5C)-Zykloalkyl-(1-2C)-alkyl, und

(c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die von Azetidine-, Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- und Piperidinoring gebildet wird.

R⁷: Wasserstoff und (1-6C)-Alkyl;

R¹: Wasserstoff, (1-6C)-Alkyl, (3-6C)-Zykloalkyl, (3-6C)-Zykloalkyl-(1-3C)-alkyl, Phenyl, wahlweise substituiert durch ein aus der Gruppe ausgewähltes Glied, welche gebildet wird von Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Fluoro-, Chloro- und Bromoradikal, und Phenyl-(1-3C)-alkyl.

R⁹: (3-6C)-Zykloalkyl, (3-6C)-Zykloalkyl-(1-4C)-alkyl, (1-10C)-Alkyl, wahlweise substituiert durch CONR⁷R⁸ und wahlweise mit einer oder zwei Zweifach- oder Dreifachbindungen;

R¹⁰: CO₂H, CONHSO₂R'²,1 H-Tetrazol-5-yl;

R": Wasserstoff und (1-4C)-Alkoxyradikal;

R¹²: Phenyl, wahlweise substituiert unabhängig voneinander durch einen oder zwei der Werte Methyl, Halogeno-, (1-4C)-Alkoxyradikal, Pyridyl und Chloropyridyl;

Ganz spezielle Werte für die oben genannten Gruppen sind die folgenden:

R¹ und R²:

(a) R' ist Wasser?_toff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, und R² wird aus der Gruppe ausgewählt, die gebildet wird von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, B-itenyl, Propynyl, Butynyl, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH₂-CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂SCM₃, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl (wobei jede dieser Zykloalkylgruppen wahlweise einen Methylsubstituenten haben kann), Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran (die jeweils wahlweise einen Methylsubstituenten haben können), Zyklopropylmethyl, Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl, 2-Zyklopropylethyl, 2-Zyklobutylethyl, 2-Zyklopentylethyl, 2-Zyklohexylmethyl (wobei jede dieser Zykloalkylalkylgruppen am Zykloalkylabschnitt durch Methyl substituiert sein kann), Phenyl (wahlweise substituiert durch Methyl, Ethyl, eine Methoxy-, Fluoro- oder Chlorogruppe), Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl (wobei jedes der Phenylalkyle am Phenylabschnitt wahlweise substituiert sein kann durch eine Methoxy-, Fluoro- oder Chlorogruppe);

(b) R' und R² sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, Propynyl, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Zyklobutylmethyl oder Zyklopentylmethyl und

(c) R¹ und R² bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Azetidin, Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, die jeweils wahlweise einen Methylsubstituenten haben können;

R⁷: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl und Hexyl; R*: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, cec-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zyklopropylmethyl, Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl, i-henyl (wahlweise substituiert durch ein aus der Gruppe ausgewähltes Glied, welche besteht aus Methyl, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Fluoro-, Chloro- und Bromoradikal), Benzyl und 2-Phenylethyl;

R⁷ und R* als Ring: Morpholino-, N-Propylpiperazino-, Pyrrolidino-, 4,4-Dimethylpiperidino- und Piperidinoring; R⁹: Wasserstof, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyi, Pentyl, Hexyl, Allyl, 2-Propenyl, 2-Methylallyl, 3-Methylbut-2-enyl (worin jede der (1-6C)-Alkyl- oder Alkenylgruppen wahlweise einen CONR⁷R⁸-Substituenten tragen kann), 2,4-Pentadienyl, 2-Propynyl, 3-Butynyl, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zyklopropylmethyl, Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl und Zyklohexylmethyl;

R¹⁰: CONHSO₂R'²;

R¹¹: Methoxyradikal und

R¹²: Phenyl (wahlweise substituiert durch Methyl, Chloro-Bromo-, Fluoro- oder Methoxyradikal), Pyridyl und Chloropyridyl.

Ganz spezielle Werte für die oben aufgeführten Gruppen sind die folgenden:

R⁷: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl;

R*: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Zyklopentyl, Phenyl (substituiert durch Methyl, Methoxy-, Fluoro- oder Chlororadikal) und Benzyl;

R⁷ und R* als Ring: Morpholino-, Pyrrolidino- und Piperidinoring;

R⁹: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl,Allyl, 3-Methylbut-2-enyl, 3-Butynyl, Zyklopropyl, Zyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Zyklopantylmethyl und 2-(CONR⁷R⁸)-ethyl und

R¹²: Phenyl, substituiert durch ein Chlororadikal oder Methyl.

Wenn R¹² ein substituiertes Phenyl ist, befindet sich dieser Substituent vorzugsweise in der Position „2".

Man kann feststellen, daß in die oben genannten Definitionen eine Reihe von Untergruppen von Verbindungen eingeschlossen sind, beispielsweise

(a) Indole mit der Formel la,

(b) Invertindole mit der Formel I b,

(c) Indazole mit der Formel Ic und

(d) Invertindazole mit der Formel Id,

(Formeln werden auf den an die Beispiele anschließenden Seiten gegeben.) Ia-Id, zusammen mit deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen. Zu den besonderen Untergruppen der Erfindung gehören die Gruppe (a) und die Gruppe (b), Zu den bevorzugten Verbindungen der Erfindung gehören:

^a) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-|2-(propylkarbamoyl)propyllindol-3-ylmethyllbenzamid;

(b) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-ii-methyl-5-l2-(propylkarbamoyl)propyl)indol-3-ylmdthyl]benzamid;

(c) N-(2-Bromophenylsulfonyl)-3-methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl)benzamid;

(d) N-(2-Chlorophenylsulfonyl)-3-methoxy-4·[1-proρyl-5-i2-(propylkarbamoyl)propyl]indol·3-ylmethylJbenzamid;

(e) 4-[1-lsopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethylj-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;

(f) 3-Methoxy-N-(2-mθtl)ylphenylsulfonyl)-4-|1-propyl·5-ί2-(propylkarbamoyl)butyl]indol-3-ylmethyl]benzamid;

(g) 4-|5-I4-(Dimethylamino)-'!-oxobutyl]-1-propylindol-3-ylmethyl|-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (besonders bevorzugt);

(h) 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyll-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid;

(i) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-|1-propyl-5-|3-(propylkarbamoyl)propyl|indol-3-ylmethyl)benzamid;

(j) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-|4-pyrrolidino-4-oxobutyl)indol-3-ylmethyllbenzamid;

(k) 4-[5-|3-(lsopropylkarbamoyl)propyll-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Beispiele für geeignete, pharmazeutisch akzeptable Salze sind die Salze, die mit Basen gebildet werden, welche ein physiologisch akzeptables Kation bilden, beispielsweise Alkalimetall- (insbesondere Natrium- oder Kalium-), Erdalkalimetall- (insbesondere Kalzium- oder Magnesium-), Aluminium- oder Ammoniumsalze, sowie Salze, die mit geeigneten organischen Basen gebildet werden wie Triethylamin, Morpholin, Piperidin oder Triethanolamin. Für die Verbindungen mit der Formel I, die ausreichend basisch sind, gehören zu den geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Salzen die Säurezusatzsalze, die beispielsweise mit einer starken Säure hergestellt werden, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure.

Die Verbindungen mit der Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, die Verfahren einschließen, welche auf dem chemischen Gebiet der Herstellung von strukturell analogen, heterozyklischen Verbindungen bekannt sind. Solche Verfahren für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, wie sie oben definiert sind, werden durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, bei denen die generischen Radikale die oben definierte Bedeutung haben:

(A) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei welcher R'⁰ eine Karboxygruppe ist, Zersetzung eines geeigneten Esters mit der Formel III:

(Formel III wird auf den an die Beispiele anschließenden Seiten gegeben), worin Rh eine in geeigneter Weise entfernte Säureschutzgruppe ist, beispielsweise Phenyl, Benzyl oder (1-6C)-Alkyl, wahlweise mit einem Azetoxy-, (1-4C)-Alkoxy- oder (1-4C)-Alkylthiosubstituenten.

Ein besonerer Wert für Rh ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Azetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl, Phenyl oder Benzyl.

Einige der Ausgangsester mit der Formel III können auch allein als Leukotrienantagonisten aktiv sein (beispielsweise durch in vivo-Umwandlung der entsprechenden Karboxylsäure), so die Ester, bei denen Rh ein (1-6C)-Alkyl ist, und sie werden in den Rahmen der Erfindung einbezogen.

Man kann feststellen, daß die Zersetzung durch ein jedes einer Vielzahl von Verfahren, die in der organischen Chemie allgemein bekannt sind, erfolgen kann. So kann sie beispielsweise durch herkömmliche Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen, die im erforderlichen Maße abgestimmt wurden, um jede hydrolytische Entfernung von anderen funktioneilen Gruppen im Molekül zu minimieren, ausgeführt werden. Außerdem kann, wenn Rh Methyl ist, der Ester durch nukleophile Demethylierung mit, beispielsweise, Lithiumthioethoxid in einem Lösungsmittel wie Ν,Ν'-Dimethylpropylenharnstoff erfolgen. Als Alternative dazu kann es unter bestimmten Umständen, beispielsweise wenn Rh t-Butyl ist, möglich sein, dio Zersetzung auf thermische Weise vorzunehmen, beispielsweise durch Erhitzen des Esters mit der Formel III bei einer Temperatur von beispielsweise 100-15O⁰C, allein oder in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie Diphenylether. Außerdem kann, wenn Rh t-Butyl ist, die Zersetzung beispielsweise unter Anwendung von Trimethylsilyltriflat und anschließend Wasser auf herkömmliche Weise ausgeführt werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, unter bestimmten Umständen, beispielsweise wenn Rh Benzyl ist, die Zersetzung auf reduktivem Wege vorzunehmen, beispielsweise durch Einsatz von Wasserstoff etwa bei Luftdruck bei Vorhandensein eines geeigneten Katalysators, wie Palladium oder Platin, vorteilhaft auf Aktivkohle als Unterlage.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Zersetzung eines Esters mit der Formel Il besteht darin, den Ester mit einer geeigneten Base zu reagieren, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -karbonat (wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalziumhydroxid oder Kaliumkarbonat), in einem geeigneten wäßrigen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Wasser, wahlweise zusammen mit einem wassermischbaren Alkanol, Glykol, Keton oder Ether (wie Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol, Azeton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan), bei einer Temperatur von beispielsweise 15⁰C bis 100°C und vorteilhaft bei oder annähernd bei Umwelttemperatur. Wenn mit einem solchen Verfahren gearbeitet wird, erhält man die resultierende Karboxylsäure mit der Formel I, in welcher R¹⁰ eine Karboxygruppe ist, anfangs als das entsprechende Salz der für die Hyrolyse verwendeten Base, und dieses kann als solches isoliert oder in die Form der freien Base durch ein herkömmliches Azidifizierungsverfahren umgewandelt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer geeigneten starken Säure wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure.

(B) Azylierung eines Amins mit der Formel R¹R²NH mit einer Karboxylsäure (oder deren reaktivem Derivat) mit dei Formel IV: (Formel IV wird im Anschluß an die Beispiele gegeben). Wenn R¹⁰ eine Karboxygruppe ist, ist ein bevorzugtes reaktives Derivat der in der Formel IV gezeigten Karboxygruppe ein niederer Alkylester der in der Formel IV gezeigten Karboxygruppe, beispielsweise der Methylester.

Wenn ein Säurehalogenidderivat einer Verbindung mit der Formel IV als Azylierungsmittel verwendet wird, wird vorteilhaft auch eine geoignete Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder4-Dimethylaminopyridin eingesetzt, vorzugsweise in Verbindung mit einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Dichloromethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan.

Als Alternative dazu kann ein geeignetes Kondensierungsmittel, beispielsweise ein Karbodiimid (wie Dizyklohexylkarbodiimid )der 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid oder deren Salz) oder 1,1'-Karbonyldiimidazol, mit einer Säure mit der l· ormel IV, vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden,

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beispielsweise einem der für den Einsatz in Verbindung mit einem Säurehalogenid genannten.

Wenn ein Derivat eines niederen Alkylesters einer Verbindung mit der Formel IV als Azylierungsmittul eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei Fehlen jedes Kondensierungs- oder Verdünnungsmittels und bei Vorhandensein eines Überschusses

des Amins R¹R²NH durchgeführt.

Imallgemeinen werden die Azylierungen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -20⁰C bis 6O⁰C und vorteilhaft bei oder annähernd bei Umwelttemperatur ausgeführt.

(C) Für eine Verbindung mit der Formel I, in welcher R¹⁰ ein 1 H-Tetrazol-5-ylradikal ist, die Reaktion eines Zyanoderivats mit der Formel V:

(Formel V wird im Anschluß an die Beispiele gegeben) mit einem Azid.

Ein besonders geeignetes Azid ist beispielsweise ein Alkalimetallazid, wie Natrium- oder Kaliumazid, vorzugsweise zusammen mit einem Ammoniumhalogenid, beispielsweise Ammoniumchlorid oder Ammoniumbromid, oder insbesondere mit Triethylammoniumchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50°C bis 16O⁰C durchgeführt.

(D) Bei einer Verbindung mit der Formel I, in welcher R¹⁰ eine Gruppe mit der Formel CO-NH- SO₂ · R¹² ist, Reaktion einer Verbindung mit der Formel I, in welcher R¹⁰ ein Karboxyradikal ist (eine Verbindung, die nachstehend als „Säure mit der Formel I bezeichnet wird) mit einem Sulfonamidderivat mit der Formel R¹² · SO₂ NH₂ bei Vorhandensein eines Dehydrierungsmittels, oder Reaktion eines reaktiven Derivats einer Säure mit der Formel I mit einem Sulfonamid oder dessen Salz mit der Formel R¹² SO₂ NHj.

So kann beispielsweise eine freie Säure mit der Formel I mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel reagiert werden, beispielsweise mit Dizyklohexylkarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, oder mit dessen Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz, wahlweise zusammen mit einer organischen Base, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, und mit einem Sulfonamid mit der Formel R" · SO₂ NH₂ bei Vorhandensein eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 1O⁰C bis 5O⁰C, vorzugsweise aber bei oder annähernd bei Umwelttemperatur.

Als Alternative dazu kann ein reaktives Derivat einer Säure mit der Formel I, beispielsweise ein Säurehalogenid (wie das Säurechlorid), Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid (wie das aus Ν,Ν-Diphenylkarbamidsäure und der Säure mit der Formel I durch Reaktion des Natriumsalzes der letztgenannten Säure mit Ν,Ν-Diphenylkarbamoylpyridiniumchlorid gewonnene), mit einem Alkalimetallsalz (wie dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz) des geeigneten Sulfonamids mit der Formel R¹² · SO₂ NH₂ reagiert werden, vorteilhaft bei oder annähernd bei Umwelttemperatur und in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methylenchlorid.

(E) Reduktion der Doppelbindung einer Verbindung mit der Formel I, in welcher R⁹ eine Doppelbindung enthält, um die entsprechende Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher R⁹ keine Doppelbindung enthält.

Zu den bevorzugten Reduktionsbedingungen gehören beispielsweise das katalytische Hydrogenieren über Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethylazetat oder Tetrahydrofuran bei Umwelttemperatur und wahlweise der Zusatz eines Basenäquivalents, wie beispielsweise Kaliumhydroxid oder Triethylamin.

(F) Bei einer Verbindung mit der Formel I, in welcher ein wahlweiser Substituent an H⁹ eine Karbamoylgrupoe mit der Formel CONR⁷R⁸ ist, die Azylierung eines Amins mit der Formel HNR⁷R⁸ mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I, in welcher ein wahlweiser Substituent an R⁹ ein Karboxyradikal (oder dessen reaktives Derivat) oder (1-4C)-Alkoxykarbonyl ist. Wenn R'⁰ eine Karboxygruppe ist, zieht man es vor, eine Verbindung mit der Formel I zu verwenden, bei welcher der wahlweise Substituent an R⁹ ein (1-4C)-Alkoxykarbonyl ist, insbesondere ein Methoxykarbonyl oder Ethoxykarbonyl. Die Reaktion kann unter Anwendung ähnlicher Verfahren durchgeführt werden, wie sie oben im Teil (B) beschrieben wurden.

(G) Bei einer Verbindung mit der Formel I, in welcher R¹⁰ eine Gruppe mit der Formel COCH₂SO₂R¹² ist, Reaktion einer Verbindung mit der Forme! I, in welcher R¹⁰ COOH („Säure der Formel I") oder deren reaktives Derivat ist, mit einem Sulfon mit der Formel CO₃SO^R'².

Im allgemeinen wird das Sulfon vorzugsweise in Form eines geeigneten Salzes eingesetzt, zum Beispiel eines Alkalimetallsalzes, wie dem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, das vorteilhaft an Ort und Stelle durch Reaktion mit einer geeigneten starken Base

hergestellt werden kann. ,

Ein geeignetes reaktives Derivat ist beispielsweise ein Säurehalogenid (wie das Chlorid), Säurezyanid, Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid (wie das aus Ν,Ν-Diphenylkarbamidsäure durch die Reaktion des Natriumsalzes der Säure mit der Formel I mit Ν,Ν-Diphenylkarbamoylpyridiniumchlorid hergestellte). In diesem Fall kann ein geeignetes Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methyl-t-Butyl-Ether, Ν,Ν-Dimethylformamid oder Methylenchlorid vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -80-2O⁰C eingesetzt werden.

Als Alternative dazu kann eine freie Säure mit der Formel I bei Vorhandensein eines geeigneten Dehydrierungsmittels, beispielsweise Dizyklohexylkarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (oder deren Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz), wahlweise zusammen mit einer geeigneten organischen Rase, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, eingesetzt werden. In diesem Fall kann ein geeignetes Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Methylenchlorid, vorteilhaft bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 1O⁰C bis 5O⁰C, aber vorzugsweise bei oder annähernd bei Umwelttemperatur eingesetzt werden.

(H) Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, in welcher M eine Doppelbindung enthält, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in der M keine Doppelbindung enthält, d.h., Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, in welcher M gleich C(R⁶J=CH ist, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu erhalten, in der M gleich C(R⁵)(R⁶)CH₂ ist und R⁶ gleich H ist. Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, in der M gleich C(R⁶)(R⁶)CH=CH ist, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in der M gleich C(R⁵I(R⁶ICH₂CH₂ ist, oder Reduktion einer Verbindung mit der Formel I, in welcher M gleich C(R⁵I(R⁸ICH₂CH=CH ist, um eine entsprechende Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher M gleich C(R⁵)(R⁶)CH₂CH₂CH₂ist.

Zu den bevorzugten Reduktionsbedingungen gehören beispielsweise die oben im Verfahren (E) beschriebenen.

(I) Bei einer Verbindung mit der Formel I, in welcher > Z - Y - X < den Wert (b) oder (d) hat und R⁹ kein Wasserstoff ist, die Reaktion eines entsprechenden Imins mit der Formel I, worin > Z - Y - Y < den Wert (b) oder (d) hat und R⁹ Wasserstoff ist, mit einem Reagens mit der Formel R⁹ · U, worin U eine geeignete Restgruppe ist, beispielsweise eins Chloro-, Bromo-, Jodo-,

Methansuifonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppo, oder mit einem geeigneten polarisierten Vinylreagens, beispielsweise mit der Formel CH₂=CH- (14C)-Alkoxykarbonyl oder CH₂=CHCONR⁷R⁸, oder mit einem geeigneten polarisierten Ethynylreagens, beispielsweise mit der Formel C=C-(1-4C)-Alkoxykarbonyl.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Vorhandensein einer geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids wie Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidon oder N,N-Dimethylformamid, ausgeführt. Als Alternative dazu kann die Verbindung mit der Formel I in der Form ihres vorgeformten, anhydrischen Alkalidimetallsalzes, beispielsweise durch vorherige Reaktion mit einer geeigneten Base wie Natrium- oder Kaliummothoxid, t-Butoxid oder Hydrid, oder Butyllithium, eingesetzt werden, in diesem Fall kann mit einem breiteren Bereich von herkömmlichen Lösungs- oder Verdünnungsmitteln für die Reaktion mit dem Alkylierungsmiltel gearbeitet werden. In jedem Fall wird die Alkylierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise - 10°C-40°C und vorteilhaft bei oder annähernd bei Umwelttemperatur ausgeführt. Es kann wünschenswert sein, wahlweise während aller oder in Abschnitten der oben beschriebenen Verfahren (A bis I) mit Schutzgruppen zu arbeiten; die Schutzgruppen können dann entfernt werden, wenn die abschließende Verbindung hergestellt wird.

Im allgemeinenzieht man es, wenn eine Verbindung mit der Formel I, in welcher R'°eine Karboxylsäuro ist, gebraucht wird, vor, eines der Verfahren (B), (E), (H) und (I) unter Einsatz eines geeigneten Karboxylester und Freisetzung der erforderlichen Säure als abschließenden Schritt unter Anwendung des oben genannten Verfahrens (A) auszuführen.

Pharmazeutisch akzeptable Salze können unter Anwendung von Standardverfahren, die in Fachkreisen allgemein bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch akzeptables Kation aufweist, oder durch Reaktion einer ausreichend basischen Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch akzeptables Kation aufweist.

Wenn die notwendigen Ausgangsmaterialien für die oben genannten Verfahren nicht kommerziell erhältlich sind, können sie nach Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt werden aus den Standardtechniken der heterozyklischen Chemie, Techniken, die der Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, den Techniken, die den oben beschriebenen Verfahren analog sind oder den Verfahren, die in den Beispielen beschrieben werden.

Im allgemeinen kann die Herstellung der Ausgangsstoffe mit einem geeigneten Heterozyklus beginnen, der einen Substituenten in der Position der Bindung der Gruppe R¹R²N -CO-M- hat. Durch Erarbeitung des Substituenten bei M, gefolgt von der Einführung des erforderlichen Substituenten bei X und Z am heterozyklischen Ring, kann das gewünschte Ausgangsmaterial geschaffen werden. Es dürfte Fachleuten offensichtlich sein, daß die Reihenfolge der Schritte für die Einführung der verschiedenen Gruppen bei X und Z an den heterozyklischen Ring und die Erarbeitung der Nebenkette R¹R²N CO - M-entsprechend solcher Erwägungen wie vorteilhafte Ausführung, Schutzgruppen, Vorhandensein von reaktiven Gruppen usw. variiert werden kann. Die Einführung der einzelnen Gruppen wird daher unabhängig voneinander beschrieben. Die Amidnebenkette kann beispielsweise eingeführt werden durch eine Folge, die im Schema I oder Schema I a gezeigt wird. In den Schemata I und I a kann R" im allgemeinen beispielsweise Wasserstoff oder die substituierte Benzylgruppe an X in den Formeln I, III, IV oder V darstellen. Außerdem kann R* bei Zwischenverbindungen, in denen >Z - Y - X < den Wert (a) oder (c) hat (d. h., X Stickstoff ist), eine geeignete Stickstoffschutzgruppe darstellen, wie beispielsweise Benzyl oder Tosyl. Außerdem kann R* bei Zwischenverbindungen, in denen > Z — Y — X < den Wert (d) hat, eine Chloro- oder Bromogruppe darstellen. Im Schema I kann R^b im allgemeinen einen Wert von R⁹ (einschließlich Wasserstoff), einen geschützten Wert von R⁹ oder ein Zwischenprodukt zu einem Wert von R⁹ darstellen, wie beispielsweise eine Formylgruppe. Außerdem kann bei Zwischenverbindungen, in denen > Z - Y - X < den Wert (b) oder (d) hat (d. h., Z ist Stickstoff), R^b eine geeignete Stickstoffschutzgruppe darstellen, wie beispielsweise Benzyl oder Tosyl. Bei Zwischenverbindungen, bei denen > Z - Y - X < den Wert (c) hat, kann R^b auch eine Chloro- oder Bromogruppe darstellen.

Bei einem Ausgangsmaterial, bei welchem M den Wert CH₂ hat, kann die Herstellung beispielsweise mit einem Ester einer geeigneten Karboxylsäure mit der Formel 1 beginnen. Unter Anwendung einer ähnlichen Folge, wie sie beispielsweise im Beispiel 1, Teile c-g, beschrieben wird, kann eine entsprechende heterozyklische Essigsäure mit der Formel 2 hergestellt werden. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie es im Beispiel (B) beschrieben wurde, kann eine Säure mit der Formel 2 in ein Azetamid mit der Formel 3 umgewandelt werden.

Bei einem Ausgangsmaterial, bei w.elchem M den Wert C(R⁶)=CH hat, kann die Herstellung mit einem Ester mit der Formel 1 beginnen, der in ein Aldehyd mit der Formel 4 umgewandelt werden kann, wie das beispielsweise im Beispiel 12, Teile a-b beschrieben wird. Alternativ dazu kann ein heterozyklisches Nitril, das dem Ester mit der Formel 1 entspricht, reduziert werden, um ein Aldehyd mit der Formel 4 zu ergeben, wie das beispielsweise im Beispiel 40, Teil a angegeben wird. Unter Anwendung einer Wittig-Reaktion, gefolgt von der Zersetzung des gewonnenen Esters, wie das beispielsweise im Beispiel 12,Teile c und d, Beispiel 27, Teile 8 und b, und Beispiel 40, Teile a und b, beschrieben wird, kann man eine entsprechende Akrylsäure (oder Propensäure) mit der Formel 5 erhalten. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es im Verfahren (B) beschrieben wird, kann eine Säure mit der Formel 2 in ein Akrylamid (oder Propenamid) mit der Formel 6 umgewandelt werden. Bei einem Ausgangsmaterial, bei welchem M den Wert von C(R⁵)(R⁶)CH₂ hat und R⁶ Wasserstoff ist, kann ein Akrylamid mit der Formel 6 reduziert werden, um ein Propionamid mit der Formel 7 herzustellen.

Außerdem kann ein Ausgangsmaterial, bei dem M den Wert von C(R⁶I(R⁶ICH₂ hat, hergestellt werden durch Behandlung eines Aldehyds mit der Formel 4 mit einem Dianion einer Säure mit der Formel R⁵R⁶CHCOOH, um eine entsprechende Hydroxysäure mit der Formel 5 a zu schaffen, gefolgt von der Umwandlung der Verbindung mit der Formel 5a in ein entsprechendes Amid mit der Formel 7a, wie das beispielsweise in den Beispielen 99 bis 101 beschrieben wird.

Bei einem Ausgangsmaterial, bei welchem M den Wert von C(R⁵)(R⁶)CH=CH hat, kann ein Zwischenprodukt mit der Formel 4 mit einem geeigneten Vinyl-Grignard-Reagens behandelt werden, um ein Allylalkoholzwischenprodukt mit der Formel 8 zu schaffen. Ein Alkohol mit der Formel 8 kann mit Dimethylformamid-di-t-butylazetal unter Nutzung einer /2,3/ sigmatropen Umstellung behandelt werden, um ein Zwischenamid mit der Formel 9 zu ergeben. Wenn andere Werte als Methyl für R' und R² erforderlich sind, kann ein Amid mit der Formel 9 isomerisiert und hydrolysiert werden, um eine Säure mit der Formel 10 zu schaffen. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es im Verfahren (B) beschrieben wird, kann eine Säure mit der Formel 10 in ein Amid mit der Formel 11 umgewandelt werden.

Bei einem Ausgangsmaterial, bei welchem M den Wert von C(R⁵I(R⁶ICH₂CH₂ hat, kann ein Amid mit der Formel 11 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Verfahren (H) in ein Amid mit der Formel 12 umgewandelt werden. (Natürlich kann die Reihenfolge der Schritte in angemessener Weise in der Folge von ein 3r Verbindung mit der Formel 9 in eine Verbindung mit der Formel 12 geändert werden.)

Eine andere Variante zur Einführung der amidischen Seitenkette bei einem Ausgangsmaterial, in dem M den Wert von C(R⁵)(R⁶)CH₂ oder C(R⁵)(R⁶)CH=CH hat, wird beispielsweise durch Beispiel 97 und Beispiel 102 veranschaulicht, in denen R⁵ und R^e Was .erstoff sind. So kann ein Aldehyd mit der Formel 4 mit Sukzinsäureanhydrid kondensiert werden, um ein Karboxylazeton mit der Formel 17 zu ergeben. Das Lakton mit der Formel 17 kann in ein Amid der Formel 11 a umgewandelt werden, das durch Hydrieren weiter in ein Amid mit der Formel 12a umgewandelt werden kann. Als Alternative dazu kann ein Lakton mit der Formel 17 dekarboxyliert werden, um ein Lakton mit der Formel 18 zu ergeben, woran sich die Umwandlung in ein Amid mit der Formel 12a anschließt.

Bei einem Ausgangsmaterial, bei welchem M den Wert von C(R⁵)(R⁶)CH₂CH=CH hat, kann ein Allylalkohol mit der Formel 8' in ein entsprechendes Amid mit dr.r Formel 13 umgewandelt werden, wenn man das Dimethylaze» ..I eines entsprechend sustituierten Dimethylazetamids einsetzt und eine (3,31-sigmatrope Umstellung vornimmt. Wenn andere Werte von R¹ und R² als Methyl erforderlich sind, kann ein Amid mit der Formel 13 hydrolysiert werden, um ein Azid mit der Formel 14 zu ergeben. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem im Verfahren (B) beschriebenen kann eine Säure mit der Formel 14 in ein Amid mit der Formel 15 umgewandelt werden. Als Alternative dazu kann ein Alkohol miider Formel 8' in einen Ester der Säure mit der Formel 14 durch eine Ortho-Ester-Umstellung umgewandelt werden.

Bei einem Ausgangsmaterial, bei welchem M den Wert von C(R⁵J(R⁶ICH₂CH₂CH₂ hat, kann ein Amid mit der Formel 15 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Verfahren (H) in ein Amid mit der Formel 16 umgewandelt werden. Wenn die Gruppe M ein Chiralzentrum enthält, kann die Herstellung von getrennten Isomeren vorgenommen werden, wie das beispielsv\ eise in den Beispielen 118 und 119 beschi ieben wird. Zuerst kann eine Verbindung, bei welcher der Subsiituent am Benzenoidring des heterozyklischen Systems eine Karboxylsäuie mit der Formel HOCOM- ist, in der M ein Chiralzentrum enthält, in ihr Säurechlorid umgewandelt werden, dann in das Amid, das durch die Reaktion mit Lithium-4S-(-)-4-isopropyl-2-oxazolidinon hergestellt wird. Das resultierende Gemisch von Diastereomeren kann dann chromatografisch getrennt werden. Jedes gesonderte Diastereomer kann dann mit einem Amin mit der Formel R¹R²NH behandelt werden, um jedes der einzelnen Isomere einer Verbindung zu schaffen, bei welcher der Substituent am Benzenoidring des heterozyklischen Systems ein Amid mit der Formel R¹R²NCOM- ist, bei welcherr M ein Chiralzentrum enthält.

Varianten für die Einführung der Substituenten an den Positionen X und Z der heterozyklischen Ringe werden in den Schemata Ha bis Hd gezeigt. Bei diesen Schemata kann R^c die Grupe R¹R²NCOM- oder ein Zwischenprodukt oder einen Vorläufer für diese Gruppe darstellen, T kann eine Gruppe mit der Formel COORh oder CN darstellen, U kann eine Restgruppe, vor allem eine Biomgruppe, darstellen, und V kann eine Halogengruppe darstellen.

Zwischenprodukte, die Indole sind, können unter Anwendung der Folgen hergestellt werden, die im Schema Il a veranschaulicht werden. So kann ein Indol mit der Formel 20 formyliert werden, um ein 3-Formylindol mit der Formel 21 herzustellen, das weiter in ein benzyliertes Derivat der Formel 22 durch Alkylieren mit iner substituierten Benzylverbindung mit der Formel 23 umgewandelt werden kann. Durch weitere Bearbeitung der3-Formylgruppezu einer Gruppe mit der Formel R⁹ unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und gegebenenfalls den Abschluß der Erarbeitung der R^c-Guppe kann eine Verbindung mit der Formel 22 in eine entsprechende Verbindung mit der Formel 24 umgewandelt werden. Als Alternative dazu kann ein Indol mit er Formel 20 in der Position 3 alkyliert werden, beispielsweise unter Verwendung von Silberkarbonat und einem ausreichend raktiven Alkylierungsmittel mit der Formel R⁹V, worin V vorzugsweise eine Bromo- oder Chlorogruppe (oder ein geschätztes Derivat von R⁹ oder ein Zwischenprodukt für R⁹) ist, um ein Indol mit der Formel 25 zu ergeben (gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung des Schutzes oder der Fertigstellung der R³-Gruppe). Ein Indol mit der Formel 25 kann mit einer Verbindung mit der Formel 23 alkyliert werden, und gegebenenfalls kann die R^c-Gruppe ausgearbeitet werden, um ein Zwischenprodukt mit der Formel 24 zu ergeben. Wenn T gleich COORh ist und R^c gleic' S¹R²NCOM-, ist eine Verbindung mit der Formel 24 ein Ausgangsmaterial mit der Formel III a.

Wenn Tgleich CN ist und R^c gleich R¹R²NCOM-, ist eine Verbindung mit der Formel 24 das Ausgangsmaterial mit der Formel Va. Außerdem können eine Verbindung mit der Formel 22 eine Verbindung mit der Formel 24 in eine Zwischensäure mit der Formel IVa unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren und Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in den oben genannten Verfahren sind.

Zwischenprodukte, die „Invertindole" sind, können unter Anwendung einer Folge hergestellt werden, wie sie im Schema Il b gezeigt wird. So kann ein Indol mit der Formel 26 beispielsweise hergestellt werden durch Alkylieren unter Verwendung von Silberkarbonat und einer Verbindung mit der Formel 23, um ein Indol mit der Formel 27 herzustellen. Durch Einführung der R⁹-Gruppe unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, einschließlich ähnlicher Verfahren wie im Prozeß (I), und gegebenenfalls unter Ausarbeitung der Gruppe R^c kann ein Indol mit der Formel 27 in ein entsprechendes Indol mit der Formel 28 umgewandelt werden. Wenn T gleich COORh ist und R^c gleich R¹R²NCOM-, ist eine Verbindung mit der Formel 28 ein Ausgangsmaterial für die Formel IM b. Wenn T gleich CN ist und R^c gleich R¹R²NCOM-, ist eine Verbindung mit der Formel 28 ein Ausgangsmaterial mit der Formel Vb. Eine Verbindung mit der Formel 28 kann in eine Zwischensäure mit der Formel IV b unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und von Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in oben genannten Verfahren beschrieben sind.

Zwischenprodukte, die Indazole sind, können unter Anwendung einer Folge hergestellt werden, wie sie im Schema lic gezeigt wird. So kann ein Indazol mit der Formel 29 halogeniert werden, um ein Indazol mit der Formel 30 zu ergeben, insbesondere eins, worin V eine Chloro- oder Bromogruppe ist. Ein Indazol mit der Formel 30, vorzugsweise als Natriumsalz, kann mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel 23 behandelt werden, um ein Indazol mit der Formel 31 zu ergeben. Um ein Indazol mit der Formel 32 zu erhalten, bei welchem R⁹ Wasse; stoff ist, kann die V-Gruppe eines Indazole mit der Formel 31 reduktiv entfernt und, wenn erforderlich, die R°-Gruppe ausgearbeitet werden. Andernfalls kann ein Indazol mit der Formel 31 an der Position 3 durch ein Übergansmetall substituiert werden, das als Katalysator in einer Querkopplungsreaktion eingesetzt wird, gefolgt von der Ausarbeitung der eingeführten Gruppe im erforderlichen Maße, um R⁹ zu erhalten, wozu die herkömmliche Verfahrensführung angewendet wird, und gegebenenfalls von der Ausarbeitung der R^c-Gruppe, um ein Indazol mit der Formel 32 herzustellen. Wenn Tgleich COORh ist und R^c ist gleich R¹R²NCOM-, ist eine Verbindung mit der Formel 32 ein Ausgangsmaterial mit der Formel Nc. Wenn T gleich CN ist und R^c ist gleich R¹R²NCOM-, ist eine Verbindung mit der Formel 32 ein Ausgangsmaterial mit

der Formel Vc. Außerdem kann eine Verbindung mit der Formel 32 in eine Zwischensäure mit der Formel IVc unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und von Verfahren hergestellt werden, die analog zu den in den oben genannten Verfahren beschrieben sind.

Zwischenprodukte, die .,'nvertindazole" sind, können unter Anwendung einer Folge hergestellt werden, wie sie im Schema Md gezeigt wird. So kann ein Indazol mit der Formel 33 halogeniert werden, um ein Indazol mit der Formel 34 herzustellen, insbesondere eines, bei dem VoineBromogruppeist. Ein Indazol mit der Formel 34, vorzugsweise als Natriumsalz, Hann substituiert werden, um ein entsprechendes Indazol mit der Formel 35 zu ergeben. Unter Anwendung einer Kreu.'kopplungsreaktion mit dem Einsatz eines Übergangsmetallkatalysators, wie beispielsweise Dichijro/1,1'-bis(diphenylphosphino)ferro7.en/-palladiⁱjm(ll), und einer Verbindung mit der Formel 23, in welcher U beispielsweise eine Bromogruppe ist, und gegebenenfalls der Ausarbeitung Her R^c-Giunpe kann ein Indazol mit der Formel 34 in ein Indazol mit der Formel 36 umgewandelt werden. Wenn T gleich CGORh ist und R^c gleich R¹R²NCOM-, ist eine Verbindung mit der Formel 36 ein Ausgangsmaterial mit der Formel IHd. Wenn T gleich CN ist und R^c gleich R¹R²NCOIVI-, ist eine Verl indung mit der Formel 36 ein Ausgangsmaterial mit der Formel Vc. Außerdem kann eine Verbindung mit der Formel 36 in eine Zwischensäure mit der Formel IVd umgewandelt werden, wozu herkömml'che Verfahren und Verfahren angewendet werden, die analog zu den in den oben genannten Verfahren beschrieben sind.

Wie bereits ausgeführt, weisen die Verbindungen mit der Formel I leukotrienantagonistische Eigenschaften auf. So wirken sie wenigstens einer der Wirkungen von einem oder mehreren der Arachidonsäuremetaboliten entgegen, die als Leukotriene bekannnt sind, beispielseisee C4, D4 und/oder E4, von u'enen bekannt ist, daß sie starke Spasmogene sind (besonders in der Lunc, J₁) um die Vaskularpermeabilität zu erhöhen, und die in der Pathogenese von Asthma und Entzündung einbezogen sind (siehe J.L.Marx, Science, 1982,215.1380-1383) sowie des sndotoxischen Schocks (siehe.'.A. Cook, u.a., J.Pharmacol. Exp.Ther. 1985,23'j, 470) und des traumatischen Schocks (siehe C.Denzlinger, u.a., Science 1985,230,330). So können die Verbindungen mit dor Formel I bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sein, bei denen Leukotriene einbezogen sind und bei denen eine Gegenwirkung zu deren Wirkung erwünscht ist. Zu diesen Krankheiten gehören beispielsweise allergische pulmonare Erkrankungen wie Asthma, Heuschnupfen und allergische Rhinitis bowio bestimmte entzündliche Krankheiten wie Bronchitis, ektopische und atopische Ekzeme, Psoriasis sowie vnsospastische kardiovaskuläre Krankheit und endotoxische und traumatische Schockzustände.

Die Verbindungen mit der Formel I sind potente Leukotrienantagonisten, und sie sind immer dann von Nutzen, wenn diese Aktivität gewünscht wird. Beispielsweise sind die Verbindungen . der Formel I von Wert als pharmakologische Standards für die Entwicklung und Standardisierung von neuen KrankheitsnvyO;llen und Analysen zur Anwendung bei der Erarbeitung neuer therapeutischer Mittel zur Behandlung der Krankheiten, iii die Leukotriene einbezogen sind.

Wenn eine Verbindung mit der Formel I für die Behandlung einer oder mehrerer der oben genannten Krankheiten eingesetzt wird, wird sie im allgemeinen als eine geeignete phaimazeutische Zusammensetzung vorabreicht, die aus einer Verbindung mit der Formel I, wie sie oben definiert wurde, zusammen mit einem pharmazeutischen akzeptablen Verdünnurgs- oder Trägermittel besteht, wobei die Zusammensetzung für die gewählte besondere Verabreichungsroute geeignet ist. Derartige Zusammensetzungen stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Sie können hergestellt werden durch Anwendung der herkömmlichen Verfahren und Exzipianten und Bindemittel und können eine Vielzahl von Dosierungsformen aufweisen. Beispielsweie können sie die Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen füi die orale Verabreichung haben; die Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung; die Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen für die Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion; die Form von Aerosolen oder Zerstäuberlösungen oder -suspensionen für die Verabreichung durch Inhalation und die Form von Pulvern, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen inerten, festen Verdünnungsmitteln wie Laktose für die Verabreichung durch Einblasung.

Für die orale Verabreichung kann vorteilhaft eine Tablette oder Kapsel verwendet werden, die bis zu 250mg (im typischen Fall 5 bis 100mg) einer Verbindung mit der Formel I enthält. Ebenso kann für eine intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder S ispension verwendet werden, die bis zu 10% Gew./Gew. (im typischen Fall 0,05 bis 5% Gew./Gew.) einer Verbindung mit der Formel I enthält.

Die Dosis der Verbindung mit der Formel I, die verabreicht wird, wird notwendigerweio3 entsprechend der auf dem Fachgehiet allgemein bekannten Prinzipien variiert werden, wobei die Route der Verabreichung und die Schwere des Zustandes sowie die Größe und das Alter des zu behandelnden Patienten zu berücksichtigen sind. Im allgemeinen aber wird eine Verbindung mit der Formel I an ein warmblütiges Tier (wie den Menschen) so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 25mg/kg (und in der Regel von 0,5 bis 10mg/kg) aufgenommen wird.

Die leukotrienantagonistischen Eigenschaften können unter Anwendung von Standarc.iests demonstriert werden. So können sie beispielsweise in vitro unter Anwendung des Meerschweinchentrachealstreifenstandardpräparats demonstriert werden, das von Krell (J. Pharmacol. Exp.Ther, 1979,211,436) beschrieben wurde. Bei Anwendung dieses Verfahrens werden Streifen von Trachealgewebe in Gruppen zu acht eingesetzt, von denen vier als Zeit-/Vehikel-Kontrollpräparate (Dimethylsulfoxid) und vier für jede ^xestverbindung eingesetzt werden. Alle Streifen werden Leukotrien E4 (LTE₄) ausgesetzt, gefolgt von einer Äquilibrationsperiode von 50 Minuten, anschließend wird die Reaktion aufgezeichnet. Diese 8 χ 10"⁹M Konzentration von LTE4 ist die, welche eine Kontraktion erzeugt, die etwa gleich 70-80% der Maximalwirkung des Agonisten in diesem Gewebe ist. Das LTE₄ wird 40-45 Minuten lang ausgewaschen, und das Verfahren wird zweimal wiederholt, um zu gewährleisten, daß reproduzierbare Reaktionen mit LTE₄ erzielt werden. Im gleichen Verfahren kann anstelle von LTE₄ Leukotrien C₄ (LTC₄) oder Leukotrien D₄ (LTD₄) mit einer Konzentration von 8 χ 10"⁸M eingesetzt werden.

Sobald die Gewebereproduzierbarkeit hei gestellt wurde, werden dann nach der Auswaschperiode von 40 bis 45 Minuten Dauer vier der Bäder Testverbindungen zugesetzt. Nach einer Inkubationszeit mit der Testverbindung oder dem Vehikel von Ί 0 Minuten Dauer wird 8 χ 10'⁹ LTE₄, LTD₄ oder LTC₄ zugegeben und die Reaktion aufgezeichnet. Die prozentuale Hemmung durch die Testverbindung oder die prozentuale Änderung in den Vehikeikontrollen wird für jedes Gewebe nach folgender Gleichung berechnet: % Hemmung= 100, multipPziert mit (mg Spannungszunahme bei Vorhandensein der Verbindung), dividiert durch mg Spannungszunahme der vorherigen Reaktion. Die mittlere prozentuale Änderung für Vehikelkontrollen und die Testverbindung werden für signifikante Unterschiede nach dem Student-t-Test für unpaarige Daten berechnet und bewertet. Gewebe, denen die Testverbindungen zugesetzt wurden, werden auf ihre Ansprechfähigkeit gegenüber LTE₄, LTD₄ oder LTC₄ 45 Minuten nach der Auswaschperiode erneut getestet. Wenn die Gewebeansprschfähigkeit gleich der Ansprechfähigkeit ist, die der Einwirkung der Testverbindung vorausging, werden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt. Wenn die Ansprechfähigkeit durch das Waschverfahren nicht wiederhergestellt wird,

werden die Gewebe weggeworfen. Der Zyklooxygenaseinhibitor, Imdomethazin, ist in allen Bestimmungen mit einer Konzentration von 5 χ 10"^β Μ vorhanden.

Im allgemeinen wiesen die getesteten Verbindungen mit der Formel I bei dem oben genannten Test in einer Konzentration von etwa 1O^-6M oder viel weniger eine statistisch signifikante Aktivität als LTC₄-, LTD₄- und/oder LTE₄-Antagonisten auf.

Die Selektivität der Wirkung dieser Verbindungen als Leukotrienantagonisten gegenüber nichtspezifischen Glattmuskeldepressaiiten kann nachgewiesen werden durch Ausführung dus oben genannten !n-vitro-Verfahrens unter Anwendung des nichtspezifischen Spasmogens Bariumchlorid in einer Konzentration von 1,5 x 10~³ M, ebenfalls bei Vorhandensein von Indomethazin mit einer Konzentration von 8 χ 10"⁶ M.

Als Alternative dazu können die antagonistischen Eigenschaften einer Verbindung mit der Formel I in vitro durch eine Rezeptor-Ligand-Bindeanalyse demonstriert werden, wie sie durch Aharony (Fed. Proc. 46:691,(1987]) beschrieben werden.

Nach diesem Verfahren werden Membranfraktionen, welche die LTD₄/E₄-Rezeptoren enthalten, aus dem Mccrschweinchenlungenparenchyma präpariert und 30 Minuten lang bei 22°C mit 1 nM ⁵H-LTD₄ bei Fehlen oder Vorhandensein des getesteten Antagonisten inkubiert. Die spezfische Bindung, unter Bedingungen bestimmt, welche den enzymatischen Metabolismus von ³H-LTD₄ verhindern, ist das Nettoprodukt der ³H-LTD₄-Gesamtbindung, minus der nichtspezifischen Bindung, die bei Vorhandensein von 1- bis 2000fachem Überschuß an unmmatkiertem LTD₄ bestimmt wird. Jede Analyse wird zweifach ausgeführt und die Ergebnisse (Ki-Werte) sind im typischen Fall ein Mittelwert aus mohreren solchen Bestimmungen in einzelnen Rezeptorchargen.

Die prozentuale Hemmung durch einen getesteten Antagonisten im Verhältnis zur Kontrollbindung (nur Vehikel) wird ausgedrückt als Fraktion von log[Antagonist]-Konzentration (in Molareinheiten), und die halbmaximale Hemmung (IC₆₀) wird bestimmt durch computerisierte nichtlineare Analyse des kleinsten Quadrates. Dann wird unter Anwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung die Bindungskonstante (Ki) aus IC₅₀ berechnet:

Ki = IC₅₀Z(I + -[U-), Kd

wobei L die ³H-LTD₄-Konzentration und Kd die Affinitätskonstante von LTP₄ zu diesem Rezeptor ist, die gesondert für jede Charge bestimmt wird. (Blochem.Pharmacol.22; 3099-3108,1973).

Die Aktivität als Leukotrienantagonist kann auch In vivo an Labortieren, beispielsweise in einem Meerschweinchen-Aerosolroutinetest, nachgewiesen werden, bei welchem Meerschweinchen im voraus mit der Testverbindung dosiert werden (im allgemeinen 15 Minuten bis ein μ Stunde) vor einer Aerosolbelastung mit Leukotrien LTD₄ (beginnend mit 2 ml einer 30-pg/ ml-Lüsuny) und die Wirkung der Tesiverbindung auf die Durchschnittszeit der leukotrieninitiierten Änderung im Atmungsschema (wie Beginn von Dyspnoea) registriert und mit der bei Kontroll-Meerschweinchen ohne Dosis verglichen wird. Im allgemeinen erbrachten die getesteten Verbindungen mit der Formel I eine signifikante Zunahme der Zeit bis zum Beginn der leukotrieninitiierten Atmungsänderungen nach einer oralen oder intravenösen Verabreichung oder der Inhalation einer Dosis von etwa 100 mg/kg oder viel weniger, ohne daß es selbst bei mehreren Vielfache η der minimal wirksamen Dosis Hinwaise auf Nebenwirkungen gab.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird nun anhand der folgenden, nichteinschränkenden Beispiele veranrchaulicht, in denen, wenn nicht anderes angegeben wird, folgendes gilt:

(i) Temperaturen werden in Grad Celsius (⁰C) gegeben; Operationen werden bei Zimmer- oder Umwelttemperatur ausgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18°Cbis25°C;

(ii) die Verdampfung des Lösungsmittels wurde unter Verwendung eines Drehverdampfers untar vermindertem Druck (600 bis 4000 Pascal; 4,5 bis 30mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C ausgeführt; (iii) Entspannungschromatografie auf Merck-Kieselgel (Art. Nr.9385), Kolonnenchromatografie auf Merck-Kieselgel 60 (Art. Nr.7734); (diese Materialien wurden von E.Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, bezogen); Dünnschichtchromatografie (TLC) wurde auch Analtech-0,25-mm-Kieselgel-GHLF-Platten (Art.-Nr.21521) durchgeführt, erhältlich von Analtech, Newark, DE, USA;

(iv) im allgemeinen schloß sich an die Reaktionen die Dünnschichtchromatografie an, und die Reaktionszeiten werden nur zur Veranschaulichung gegeben;

(v) Schmelzpunkte sind unkorrigiert und (d) bezeichnet Zersetzung' die Schmelzpunkte, die gegeben werden, sind die für die Materialien ermittelten, die auf die beschriebene Weise hergestellt wurden; Polymorphismus kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei bestimmten Präparationon führen; (iv) alle Endprodukte sind im wesentlichen rein durch TLC und hatten zufriedenstellende magnetische Kornresonanzspektren (MKR-Spektren) und mikroanalytische Daten;

(vii) Erträge werden nur zur Veranschaulichung gegeben;

(viii) werden MKR-Daten gegeben, haben sie die Form von Deltaworter. für die diagnostischen Hauptproionen, gegeben in Teilchen/Mill. (ppm) im Verhältnis zu Tetramethylsilan (TMS) als Eigenstandard, bestimmt bei 80MHz, 250Mriz, 300MHz oder 400MHz unter Verwendung von CDCI₃, DMSO-d₆ oder CD₃OD als Lösungsmittel; es werden herkömmliche Abkürzungen für die Signalform verwendet, beispielsweise: s-Singulett, d-Dublett, m- Multiplen, br- breit usw.; außerdem bedeu'et „Ar" eine aromatische Gruppe oder Signal;

(ix) verminderte Drücke werden als absolute Drücke in Pascal (Pa) gegeben; andere Drücke werden als Meßdrücke in Bar gegeben;

(x) chemische Symbole haben die übliche Bedeutung; verwendet wurden auch die folgenden Abkürzungen: ν (Volumen), w (Gewicht), mp (Schmelzpunkt), I (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mi.» (Mir.uten), hr (h - Stunden) und (xi) Losungsmittelverhältnisse werden in Begriffen von Volumen:Volumen (v/v) gegeben.

Beispiel 1

4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl}methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxyLienzoesfiure

a. Methyl-E-4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzoat.

Eine Lösung von Methyl-4-Methyl-3-nitrobenzoat (4,46g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (23ml) wurde mit Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylazetal (8,18g) behandelt und bei130°C 1 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, um Methyl-E-4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzoat (5,58g, 98%) als ein rotes Pulver zu ergeben; MKR (80MHz, CDCI₃): 2,98 [s, 6H, N(CHj)₂], 5,ao (d, 1H, CHN), 7,14 (d, 1H, CHCHN), 7,45 (d, 1 H, H⁶-Ar), 7,90 (dd, 1 H, H^e-Ar), 8,47 (d, 1 H, H²-Ar).

b.) Methylindol-6-karboxylat.

Eine Lösung von Methyl-E-4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzoat (5,58g) in Tetrahydrofuran (100ml) wurde bei 3,45 Bar bei Vorhandensein von 10% (Gew./Gew.) Palladium auf Kohlenstoff (1,1 g) 35min lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylazetat aufgelöst, und die gewonnene Lösung wurde nacheinander mit 10 % (Vol./Vol.) Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Sole gewaschen; anschließend wurde sie verdampft, nachdem sie getrocknet (MgSO₄) worden war, und ergab Methylindol-6-karboxylat (3,32 g, 85%) als einen weißen Feststoff; MKR (80MHz,CDCI₃): 3,92 (s, 3H, OCH₃),6,57 (m, 1H, H³-lndol), 7,32 (t, 1H, H²-lndol), 7,10 (d, 1H, H⁴-lndol), 7,87 (dd, 1 H, H⁵-lndol), 8,16 (breit s, 1 H, H⁷-lndol).

c. Methyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol-6-karboxylat.

Eine Lösung von Methylindol-6-karboxylat (15,0g) in 2-Butanon (214ml) wurde mit 4-Methylbenzensulfonylchlorid (33g) und Kaliumkarbonat (47,0g) behandelt und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bis zum Rückfluß erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurue verdampft und ergab einen festen Sioff, der mit Ether verrieben wurde und Methyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol-6-karboxylat (28,0g, 99%) alsoinen elfenbeinfarbenen Feststoff ergab; MKR (80MHz, CDC₃): 2,33 (s, 3H, ArCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 6,67 (dd, 1 H, H³-lndol), 7,16 bis 7,98 (7 H, m, Ar), 8.7 (m, 1 H, H⁷-lndol).

d. 6-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol.

Eine Lösung von Methyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol-6-karboxylat (28,0g) in Tetrahydrofuran (250ml) wurde tropfenweise einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (4,5g) in Tatrahydrofuran (300 ml) bei O⁰C zugesetzt. Nachdem bei O⁰C 15min lang gerührt wurde, wurde das überschüssige Lithiuma'uminiumhydrid mit einer gesättigten Lösung von Natriumsulfat gelöscht, und der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Filtern entfernt. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab 6-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (21,5g, 84%) als einen elfenbeinfarbenen Feststoff; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 2,33 (s, 3H, ArCH₃), 4,77, (d, 2H, OCH₂), 6,62 (dd, 1 H, H³-lndol), 7,97 (m, 1 H, H⁷-lndol).

e. 6-Chlormethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol.

Eine Lösung von 6-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (21,0g) undTriphenylphosphin (21 g) in einem Gemisch von Ν,Ν-Dimethylformamid (200ml) und Kohlenstofftetrachlorid (27ml) wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden L ·_, ..lter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSOj) und verdampft und ergab 6-Chloromethyl-1-(4-methylphenylsulfonyOindol (21,4g, 90 /») _Q!r ein elfenbeinfarbiges, festes Material; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 2,34 (s, 3H, ArCH₃), 4,71 (s, 2 H, Cl CH₂), 6,62 (dd, 1H, H³-lndol), 8,02 (m, 1H, H⁷-lndol).

f. 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-azetonitril.

Eine Lösung von e-Chloromethyl-i-M-methylphenylsulfinyDindcl (21,5g; in Azetonitril (224ml) wurde mit Kalziumzyanid (8,8g) und 1,4,7,10,13,16-Hexaoxazyklooktadekan (3,6g) behe ideltund bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h lang gerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das resultierende bernsteinfarbene Öl wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, mit 1:5-Ethylazetat:Hexan eluiert und ergab 1-(4-Methylphenylsulfonyl)-indol-6-azetonitril (14,4g, 76%) als ein weißes Pulver; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 2,34 (s, 3H, ArCH₃), 3,84, (s, 2H, NCCH₂), 6,62 (dd, 1 H. H³-lndol), 7,94 (m, 1H, H⁷-l idol).

g. lndol-6-essigsäure.

Eine Lösung von 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-azetonitril in einem Gemisch von Ethanol (15ml) und 20%igem (w/v) wäßrigen Natriumhydroxid (15 ml) wurde unter Rücklauf für die Dauer von 4 Stunden erhitzt. Das Ethanol wurde verdampft. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei 0⁰C sauer gestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, in einem Gemisch ve η Mrthylenchlorid und Methanol aufgelöst, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab lndol-6-essigsäure (0,91 g, 90%) als ein elfenbeinfarbenes Pulver; partielle MKR (80 MHz, DMSO-d₆): 3,60 (s, 2 H, COCH₂), 6,38 (m, 1H, H³-lndol), 6,86 (dd, 1 H, H⁵-lndol), 7,45 (d, 1 H, H⁴-lndol), 11,01 (br, 1 H, NH), 12,19 (s, 1 H, OH)

h. N-Zyklopentylmethylindol-6-azetamid.

Eine Lösung von lndol-6-essigsäure (0,70g) und 1,1'-Karbonyldiimidazol (0,83g) in Methylenchlorid (20ml) und Ν,Ν-Dimethylforrr <jmid (5ml) wurde unter Rücklauf für die Dauer von 20 min erhitzt, mit Zyklopentylmethylamin (0,59g) behandelt und unter Rücklauf weitere drei Stunden behandelt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit 10% v/v Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat:Hexan im Verhältnis von 1:19 eluiert wurde, und ergab N-Zyklopentylmethylindol-6-azetamid (0,83,81 %) in Form eines weißen Pulvers; partielle MKR (80MHz, CDCI₃); 3,13 (t, 2H, NHCH₂), 3,69 (s, 2H, ArCH ), 6,55 (m, 1H, H³-lndol), 6,98 (dd, 1 H, H⁵-lndol), 7,62 (d, 1 H, H⁴-lndol). 1 Methyl-4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Eine Lösung von N-Zyklopentylmethylindo-6-azctamid (0,83g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (7 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Aufschlämmung von Natriumhydrid (0,07g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (2ml) zugesetzt, die bei O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Das Gemisch wurde (von hier an wiederholt Orig.-S. 35 wörtlich den Text von Orig.-S. 34. Anr ν i. Übers.) für die Dauer von einer Stunde auf Zimrr, »rtemperatureiwärmt, mit einer Lösung von Methyl-4-bromomethyl-3-i"0(hoxybenzoat (0,70g) in N,N-Dimethylformamid (7 m.ι behandelt, ar schließend wurde es weitere 18 Stunden gerührt. Dem Gemisch wurde einge gesättigte, wäßrige Lösung von Arrmoniumchloiid zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das resultierende bernsteinfarbene Öl wurde durch Entspa^r,nungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat:Methylenchlorid in einem Verhältnis von 1:32 eluiert wurde, und ergab Methyl-4-[6-zyklopentylmethylkarbamoylmethyl)indol-1 -ylmethyl]-

«Γ

3-metho>./benzoat als ein elfenbeinfarbenes festes Produkt (1,34g, 96%); partielle MKR (80MHz, CDCI₃); 3,05 (t, 2 H, NHCH₂), 3,64 (s, 2 H, ArCH₂), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 5,34 (s, 2 H, NCH₂).

j. 4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxyben;?oesäure Eine Lösung von Methyl-4-[6-iiN-Zyklopentylmethylkarbamoylmethyl)indol-1-ylmethyl|-3-methoxybenzoat (1,34g) in einer Kombination von Methanol (7,5ml), Tetrahydrofuran (7,5ml) und Wasser (3ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (0,78g) behandelt. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt und dann verdampft, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen.

Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit 10% (v/v) Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Der weiße Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,70g, 54%) in Form eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt 188°C-189°C.

Analyse berechnet für C₂₅H₂₈N₂O₄ · 0,3 H₂O

C-70,50,H-6,77,N-6,58 Ermittelt C-70,49,H-6,43,N-6,51

Der Ausgangsbromoester bei Teil i. wurde folgendermaßen hergestellt:

k. Methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat.

Eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (6,0g) in Methanol (120ml) wurde mit Azetylchlorid (6ml) behandelt und 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100ml) aufgelöst, und die Lösung wui de verdampft. Dieses Verfahren wurdo wiederholt und ergab Methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (6,34g, 98%) als ein farbloses Öl; MKR (80MHz, CDCI₃): 2,2 (s, 3H, CH₃), 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH₃), 7,1 (d, 1 H), 7,5 (m, ZH).

I. Methyl^-bromomethyl-S-methoxybenzoat.

Eine gerührte Lösung von Methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (121,2g) in Kohlenstofftetrachlorid (1,41) wurde unter schwachem Rücklauf mit einer 350-W-Wolframlampe erhitzt und mittels eines T-Rohres, das an einer Wasserstrahlpumpe angebracht war, einer Luftspülung unterzogen. Über 4 Stunden wurde tropfenweise eine Bromlösung (107,2 g) in Kohlenstofftetrachlorid (500ml) tropfenweise zugesetzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen hellgelben Feststoff, der mit 500ml einer Ethei -Hexan-Mischung von 1:9 verrieben wurde. Der feste Stoff wurde durch Filtern aufgefangen und ergab Methyl-4-Bromomethyl-3-methoxybenzoat (111,7g, 64%) als einen blaßgelben Feststoff; Schmelzpunkt 87⁰C bis 9O⁰C; MKR (80MHz, CDCI₃); 3,9 (2 s, 6H, 2 x OCH₃), 4,5 (s, 2 H, BrCHj), 7,4 (m, 3H).

Beispiel 2 4-[6-(Phenylmethylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. N-Phenylmethylindol-6-azetamid

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil h, aber unter Einsatz von Benzylamin anstelle von Zyklopentylmethylamin wurde N-Phenylmethylindol-6-azetamid als ein blaß-pinkfarbener Feststoff (80%) hergestellt; partielle MKR (80MHz₁ DMSO-d_e): 3,52 (s, 2H, COCH₂),4,26(m, 2H, NHCH), 6,32 (m, 1 H, H³-lndol), 6,91 (dd, 1 H, H⁶-lndol), 8,40 (br, 1 H, CONH), 10,96 (br, 1H, NH).

b. Methyl-4-[6-(phenylmethylkarbamoyl)methyNndol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil i, aber ausgehend von N-Phenylmethylindol-6-azetamid, wurde Methyl-4-[6-(Phenylmethylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat als sin bernsteinfarbener Feststoff (47%) hergectellt; partielle MKR (80MHz, DMSO-d₆): 3,50 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,94 (s, 3H, OCH₃), 5,37 (s, 2H, NCH₂), 6,45 (dd, 1H, H³-lndol., 6,96 (dd, 1H, H⁵-lndol), 8,38 (br, 1H, NH).

c. 4-|6-(Phenylmethylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil j, aber ausgehend von Methyl-4-(6-[phenylmethylkarbamoyljmethylindol-1 -ylmethyD-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung als ein blaß-pinkfarbener Feststoff (12%) hergestellt; Schmelzpunkt 211-213⁰C.

Analyse berechnet KkC₂₆H₂₄N₂O₄:

C-72,88,H-5,64,N-6,53 Ermittelt C-72,52, H-5,61, N-6,38

Beispiel 3 4-[6-[(2-Methylpropyl)karbamoyl]methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

d. N-(2-Methylpropal)indol-6-azetamid.

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1,Teil h, aber unter Einsatz von 2-Methylpropylamin anstelle von Zyklopentylmethylamin, wurde N-(2-Methylpropyl)indol-6-azetamid als ein elfenbeinfarbener Feststoff (40%) hergestellt; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 0,77 (d, 3H, CH(CH₃J₂), 2,91 (t, 2H, NHCH₂), 3,68 (s, 2H, ArCH₂), 5,48 (breit, 1H, NH), 6,54 (m, 1H, H³-lndol), 6,92 (dd, 1H, H⁵-!ndol).

b. Methyl-4-I6-|(2 •nethylpropyOkarbamoyllmethylindol-i -yl-methyl]-3-methoxybenzoat

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1,Teil i, aber ausgehend von N-(2-Methylpropyl)indol-6-azetamid, wurde Methyl-5-[6-[(2-methylpropyl)karbamoyl)-methylindol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoat als ein bernsteinfarbener fester Stoff (37%) hergestellt; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 0,73 (d, 6H, CH(CH₃I₃, 2,96 (t, 2H, NHCH₂), 3,90 (s, 3H, OCH₃), 3,97 (s, 3H, OCH₃), 5,35 (s, 2H, NCH₂Ar).

c. 4-[6-I(2-Methylpropyl)karbamoyl]methylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil j, aber ausgehend von Methyl-4-I6-|(2-methylpropyl)-karbamoyllmethylindol-1-ylmethyl|-3-methixybenzoat, wurde die Titelverbindung als ein elfenbeinfarbener fester Stoff (72%) hergestellt; Schmelzpunkt 141°-142°C.

Analyse berechnet für C₂₃H₂₆N₂O₄ · 0,3 H₂O

C-69,08,H-6,70,N-7,00 Ermittelt C-69,07,H-6,52,N-6,81

Beispiel 4 4-[6-(Butylkarbamoyl)methy!lndol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. N-Butylindol-6-azetamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil h, aber unter Einsatz von n-Butylamin anstelle von Zyklopentylmethylamin, wurde N-Butylindol-6-azetamid als ein weißer fester Stoff (73%) hergestellt; partielle MKR (80 MHz, CDCI₃): 0,84 (t, 3H, CH₂CH₃), 3,67 (s, 2H, ArCH₂), 6,53 (m, 1H, H³-lndol), 6,95 (dd, 1H, H⁵-lndol), 7,61 (d, 1H, H⁴-lndol).

b. Methyl-4-[6-(butylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil i, ausgehend jedoch von N-Butylindol-6-azetamid, wurde Methyl-4-[6-(butylkarbamoyl)metylindol-1 -ylmethyl)-3-methoxybenzoat als ein weißer fester Stoff (48%) hergestellt; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 3,63 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,88 (s, 3H, OCH₃), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 5,33 (s, 2H, NCH₂).

c. 4-[6-(Butylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil j, aber ausgehend von Methyl-4-[6-(butylkarbamoyl)-methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung in Form eines weißen, kristallinen festen Stoffes hergestellt (43%); Schmelzpunkt 154°-155°C

Analyse berechnet für C₂₃H₂6N₂O₄ · 0,2 H₂O:

C-69,40,H-6,68,N-7,04 Ermittelt C-69,06, H-6,61, N-7,06

Beispiel 5 4-[6-(Dipropylkarbamoyl)methyllndol-1-ylmethyl]-3-methoxybonzosäure

a. N,N-Dipropylindol-6-azetamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil h, aber unter Einsatz von Dipropylamin anstelle von Zyklopentylmethylamin, wurde N,N-Dipropylindol-6-azetamid als ein weißer, kristalliner Schaum (69%) hergestellt; partiklle MKR (80MHz, CDCI₃): 0,84 (6,6H, 2x CH₂CH₃), P,24 (m, 4H, 2x NCH₂), 3,79 (s, 2H, COCH₂), 6,46 (m, 1H, H³-lndol).

b. Methyl-4-[6-(dipropylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 1, Teil 1, aber ausgehend von N,N-Dipropylindol-6-azetamid, wurde Methyl-4-[6-(dopropylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat als ein weißer, fester Stoff (30%) hergestellt; partielleMKR(80MHz,CDCI₃): 0,80(t,6H,2x CH₂CH₃),3,78(s,2H,COCH₂),3,90(s,3H,OCH₃),3,96(s,3H,OCH₃), 5,33 (s, 2H, NCH₂Ar).

c. 4-(6-(Dipropylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfa.vens wie im Beispiel 1, Teil j, aber ausgehend von Methyl-4-1.6-(dipropylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung in Form eines gelbbraunen festen Stoffes (80%) hergestellt; Schmelzpunkt 148°C-150°C.

Analyse berechnet für C₂₆H₃₀N₂O₄:

C-71,07,H-7,16,N-6,63 Ermittelt C-70,70,H-7,18,N-6,40

Beispiel 6

4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methylindol1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Eine Lösung von 4-|6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,60g), 4-Dimethylaminopyridin (0,18g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,33g) und 2-Methylbenzensulfonamid (0,25g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 80 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit 10% v/v Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und verdampft. Der resultierende, weiße feste Stoff wurde aus Methylenchlorid mit Hexan ausgefällt und ergab die Titelverbindung (0,62 g, 76%) in Form eines weißen, festen Stoffs; Schmelzpunkt 187°C-188°C.

Analyse berechnet für C₃₂H₃SN₃OsS:

C-66,99,H-6,15,N-7,32 Ermittelt C-66,84,H-6,16,N-7,28

Beispiele 7 bis 10

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie im Beispiel 6 wurden die Säuren mit der Formel la, M - CH₂, P⁹ = H, R¹⁰ = COOH, R" = OCH₃, der Beispiele 2 bis 5 in entsprechende Verbindungen mit der Formel la, M = CH₂, R⁹ = H, R¹ ONHSO₂R¹², R¹² = 2-Methylphenyl, R" = OCH₃, umgewandelt, die alle als feste Stoffe gewonnen wurden.

Bsp. R¹R²N- Schmelzp. Analyse Ertr.

7 Benzylamino 128°-130°C TUrC₃₃H₃₁N₃O₆SAoH₂O 12%

Err.C-67,10,H-5,46,N-7,11 Erm.C-67,22,H-5,37,N-6,90

8 2-Methylpropylamino 129°-131°C fürC₃₀H₃₃N₃O₆S.0,5H₂O 50%

Err. C- 64,73, H - 6,16, N - 7,54 Erm. C-64,73, H-6,02, N-7,56

9 Butylamino 140°-142°C WrC₃₀H₃₃N₃O₆S 99%

Err. C-65,79, H-6,07, N-7,67 Erm. C-65,39, H-6,10, N-7,90

10 Dipropylamino 132"-134"C für C₃₂H₃₇N₃O₆S-I,OH₂O 71%

Err.C-64,73,H-6,62,N-7,08 Erm. C- 64,77, H - 6,22, N - 6,98

Beispiel 11

4-[6-(Zyk!opentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinokarbonyl)ethylindol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamld

a. N-Zyklopentylmethyl-3-formylindol-6-azetamid.

N,N-Dimethylformamid (0,53 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf O⁰C gekühlt und mit Phosphoroxychlorid (0,17 ml) behandelt. Diese Lösung wurde bei O⁰C 15min lang gerührt und mit einer Lösung von N-Zyklopentylmethylindol-6-azetamid (Beispiel 1, Teil h) (0,40g) in N,N-Dimethylformamid (4ml) behandelt. Das gelbe Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann durch den Zusatz von Eis und wäßrigem, 20%igem (w/v) Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 14 gebracht. Das Gemisch wurde für die Dauer von 5min bis zum Rücklauf erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der sich bildende Niederschlag wurdet durch Filtern aufgefangen und ergab N-Zyklopentylmethyl-3-formylindol-G-azetamid (0,26p, 58%) als ein gelobraunes Pulver; partielleMKR(80MHz,DMSO-d₆):2,96(t,2H,NHCH₂),3,48(s,2H,COCH₂),7,21 (dd, 1H,H⁶-· .dol),7,38(br,s, 1H,H²-lndol), 9,88 (s, 1H, CHO).

b. t-Butyl^-te-izyklopropylmethylkarbamoyDmethyl-S-formylindoH-ylmethyll-S-methoxybenzoat.

Ein Gemisch aus N-Zyklopentylmethyl-3-formylindol-6-azetamid (0,52g), t-Butyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (0,66r, und Kaliumkarbonat (0,37g) in Ν,Ν-Dimothylformamid (10ml) wurde 48 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt, um einen Niederschlag zu erhalten, der durch Filtern aufgefangen und durch Entspannungschromatografie gereinigt wurde, wobei mit Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:49 eluiert wurde, was t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-formylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,90g, 97%) in Form eines festen, weißen Stoffes ergab; partielle MKR (80MHz, CDCI₃!: 1,56 (s, 9H, C(CH₃I₃), 3,09 (t, 2H, NHCH₂), 3,65 (s, 2H, COCH₂), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 9,98 (s, 1H, CHO).

c. t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-methoxykarbonylvinyl)indol-1-ylmethylJ-3-methoxybenzoat.

Eine Lösung von t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmethylkarbamoyl)-m3thyl-3-formylindol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoat (O₁SOg) und Methyl-(triphenyiphosporanyliden)azetat (1,31 g) in Dioxan (9 ml) wurde 36 Stunden lang bei Rücklauf erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei /nit Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:99 eluiert wurde, und ergab t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmethy lkarbamoyl)methyl-3-(2-methoxykarbonylvinyl)indol-1-ylmethylJ-3-methoxybenzoat (0,53g, 53%) in Form eines elfenbeinfarbenen Pulvers; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 3,08 (t, 2H, NHCH₂), 3,79 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 6,39 (d, 1H, olefiriischer H).

d. t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)indol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoat. Eine Lösung von t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmfathylkarbamoyl)-methyl-3-(2-rpf oxykarbonylvinyl)indol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoat (0,54g) in Methanol (20 ml) wurde mit 10% Palladium au, kohlenstoff (0,13g) behandelt und unter 3,45 Bar Wasserstoff 18 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, und das Filtrat wurde verdampft und ergab t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmethylkarbamoyl)methyi-3-(2-methoxykarbonylethyl)indol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (0,45g, 84%) in Form eines weißen Schaums; partielle MKR (80MHz, CDCI₃): 1,54 (s, 9H, C(CH₃J₃), 2,69 (t, 2H, COCH₂CH₂), 3,62 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,65 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,25 (s, 2H, NCH₂Ar).

e. 4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure. Eine Lösung von t-Butyl-4-[6-(zyklopentylmethylkarbamoyl)-methyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)indol-1 -ylmethyll-3-methoxybenzoat (0,45g) in Dioxan (3ml) wurde mit Trimethylamin (0,27 ml) und Trimethylsilyltrifluoromethansulfonat (0,33 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30min lang bis zum Rücklauf erhitzt und dann mit Wasser verdünnt, um einen Niederschlag zu bilden, der durch Filtern aufgefangen wurde und 4-|6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)indol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoesäure (0,40g, 99 %) in Form eines gelbbraunen Pulvers ergab; partielle MKR (80 MHz, CDCI₃): 3,66 (s, 3H, CO₂CH₃), 3,70 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 5,29 (s, 2H, NCH₂Ar). (Man kann erkennen, daß diese Verbindung ebenfalls ein Beispiel für die Erfindung ist.)

f. 4-(6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinokarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Eine Lösung von 4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-methoxykarbonylethyl)indol-1 -ylmethyl]-3-methodybenzoesäure (0,40g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,10g) in Morpholin (3ml) wurde 52 Stunden lang bei 80⁰C erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit 10% (v/v) Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 sauer gestellt, um einen Niederschlag zu bilden, der durch Filtern aufgefangen wurde und 4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinokarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-mothoxybenzoesäure (0,34g, 75%) in Form eines elfenbeinfarbenen, festen Stoffes ergab; partielle MKR (250MHz, CDCI₃): 2,72 (t, 2H, COCH₂), 3,53-3,60 (8H, Morpholino-), 3,66 (s, 2H, COCH₂Ar), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 5,29 (s, 2H, NCH₂Ar). (Man kann erkennen, daß diese Verbindung ebenfalls ein Beispiel für die Erfindung ist.)

g. 4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinokarbonylethyljindol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyDbenzamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 6, aber ausgehend von 4-[6-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)methyl-3-(2-morpholinkarbonylethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung in Form eines elfenbeinfarbenen Pulvers (36%) gewonnen, Schmelzpunkt 136°C bis 138°C.

Analyse berechnet: WrC₃₉H₄₆N₄SO₇ · 0,5H₂O:

C-64,71,H-6,54,N-7,73

Ermittelt C-64,68, H-6,40, N-7,66

Der Ausgangsbromoester für Teil f wurde folgendermaßen hergestellt: h. t-Butyl-3-methoxy-4-methylbenzoat.

Eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (10,0g), konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) und kondensiertem Isobutylen (200ml) in Methylenchlorid (200ml) wurde in einen Druckbehälter gegeben und 16 Stunden lang gerührt. Dann wurde der Behälter geöffnet, um unreagiertes Isobutylen abzulassen. Die verbleibende FlüssigKeit wurde in 10%ige(w/v) Nariumhydroxidlösung (150ml) gegossen und zweimal mit Ethylazetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Azetan und Hexan im Verhältnis von 1:9 eluiert wurde, und ergab t-Butyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (9,1 g, 70%) in Form eines farblosen Öls; MKR (80MHz, CDCI₃): 1,6 (s, 9H, C(CH₃I₃), 2,27 (s, 3H, CH₃), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 7,11 (d, 1H), 7,49 (m, 2H). i. t-Butyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat.

Eine Suspension von t-Butyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (8,92 Gramm), N-Bromosukzinimid (8,57g) und Benzoylperoxid (0,1 Gramm) in Kohlenstofftetrachlorid (150ml) wurde bis zum Rücklauf erhitzt und mit einer Sonnenlampe 1 Stunde lang bestrahlt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Suspension gefiltert, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 5:95 eluiert wurde, was t-Butyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (11,52g, 95%) in Form eines blaßgelben Öls ergab; MKR (80MHz, CDCI₃): i-(s, 9H, C(CH₃J₃), 3,9 (s, 3H, OCH₃), 4,5 (s, 2H, CH₂Br), 7,15 (d, 1 H), 7,4 (m, 2H).

Beispiel 12 E-4-[6-[2-(Propylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. 6-Hydroxymethylindol.

Eine gerührte Lösung von Methylindol-6-karboxylat (50g) (siehe Beispiel 1, Teil b) in trockenem Toluen (11) in einer mit einem mechanischen Rohrwerk, Thermometer und Tropftrichter ausgestatteten Dreihalsflasche wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (381 Milliliter einer 1,5 M-Lösung in Toluen) über eine Zeitspanne von 50 Minuten behandelt. Nach zweieinhalb Stunden wurde eine weitere Portion Diisobutylaluminiumhydrid (25ml) tropfenweis? zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Nacheinander wurden bei -78⁰C Methanol (100ml) und gesättigtes, wäßriges Natriumsulfat (100ml) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, die Reaktion durfte sich auf Zimmertemperatur erwärmen, und es wurde tropfenweise 6M-Chlorwasserstoffsäure (25ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde durch ein Polster mit Diatomeenerde gefiltert, der Filterkuchen wurde mit Toluen und Wasser gewaschen, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab 6-Hydroxymethylindol (34,2g, 82%) in Form eines Öls, das langsam verfestigte; partielle MKR (250MHz, CDCI₃): 1,73 (s, 1H, CH₂OH), 4,78 (s, 2 H, CH₂OH), 6,55 (m, 1H, H³-lndol), 8,20 (br s, 1 H, NH).

b. 6-Formylindol.

Mangandioxid (240g) wurde einer mechanisch gerührten Lösung vo 6-Hydroxymethylindol (40,7g) in Methylenchlorid (1,61) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, durch ein Polster aus Diatomeenerde gefiltert, der Filterkuchen mit Methylenchlorid und Chloroform gewaschen und das Filtrat verdampft, was 6-Formylindol (30,55g) in Form eines gelben, festen Stoffes ergab. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen, und die Auswaschungen wurden verdampft, was einen weiteren Ertrag an 6-Formylindol (2,35g, kombinierter Ertrag 82%) ergab; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 6,58 (m, 1H, H³-lndol), 10,00 (s, 1H, CHO), 11,71 (br s, 1 H, NH).

c. Methyl-E-indol-6-akrylat.

Ein Gemisch aus 6-Formylindol (4,4g), Methyl(triphenylphosphoranyliden)azetat (20,4g) und trockenem Dioxan (150 ml) wurde gerührt und unter Rücklaut 3 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde verdampft, das resultierende gelbe Öl mit mehreren Poitionen Ether extrahiert, die Etherextrakte verdampft und der Rückstand durch Entspannungschromeitografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat und Hexan in einem Verhältnis von 3:7 eluiert wurde, dabei erhielt man Methyl-E-lndol-6-akrylat (5,5g, 90%) in Form eines gelben festen Stoffs; partielle MKR (250MHz, CDCI₃): 3,81 (s, 3H, OCH₃), 6,46 (d, J = 15,9 Hz, 1 H, olefinischer H), 6,57 (m, 1 H, H³-lndol), 7,82 (d, 1 H, J = 15,9Hz, olefinischer H), 8,36 (br s, 1 H, NH).

d. E-lndol-6-akrylsäure.

Lithiumhydroxidmonohydrat (4,6g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-E-indol-6-akrylat (5,5g) in Methanol (100 Milliliter), Tetrahydrofuran (10ml) und Wasser (10ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 5O⁰C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (100ml) verdünnt und mit 6 M-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 sauer gestellt.

Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab E-lndol-6-akrylsäure (5g, 97 %) in Form eines gelben Pulvers; Schmelzpunkt 215°C-217°C; partielle MKR (250 MHz, DMSO-d₆): 6,42 (d, J = 15,9Hz, 1 H, olefinischer H), 6,47 (m, 1H, H³-lndol), 7,70 (d, J = 15,9Hz, 1 H, olefinischer H), 11,35 (br s, 1H, NH), 12,18 (br s, 1H, COOH).

e. E-N-Propylindol-6-akrylamid.

Ein Gemisch von E-lndol-6-akrylsäure (0,96g), 4-Dimethylaminopyridin (0,635g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,96g) wurde in Methylchlorid (50ml) und Ν,Ν-Dimethylformamid (60ml) aufgelöst und eine Stunde lang gerührt. Es wurde Propylamin (0,591 g) zugesetzt, und das Rühren wurde über 18 Stunden foi (gesetzt. Weitere Mengen an 4-Dimethylaminopyridin (0,635g), Karbodiimid (0,96g) und Propylamin (0,591 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 30 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, der Rückstand zwischen Ethylazetat und 1 M-Chlorwasserstoffsäure getrennt und die organische Phase mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:10 eluiert wurde, und ergab E-N-Propylindol-6-akrylamid (0,7g, 60%) in Form eines grauweißen, festen Stoffes; partielle MKR (250 Mhz, DMSO-d„): 0,89 (t, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,48 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,15 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 6,44 (d, J = 2,8 Hz, H-Indol), 6,55 (d, J = 15,7Hz, 1 H, olefinischer H), 8,00 (br t, 1H, NHCO), 11,28 (br s, 1H, H'-Indol).

f. Methyl-E-4-|6-[2-(Propylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Natriumhydrid (0,12g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) wurde einer gerührten Lösung von E-N-Propylindol-6-akrylamid (0,7 g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (35 ml), das durch ein Eisbad gekühlt wurde, zugesetzt. Nach etwa einer Stunde wurde eine Lösung von Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (0,79g) (siehe Beispiel 1, Teil 1) in Ν,Ν-Dimethylformamid (2ml) zugesetzt, das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde in Eis gegossen und mit Ethylaz jiat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan kristallisiert und ergab Methyl-E-4-[6-[2-Propylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,78g) in Form eines weißen, festen Stoffes. Die Stammflüssigkeit wurde <—' '*^r lpft, und der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit E hylazetat und Hexan in einf * Vorn_a \ is von 1:1 eluiert wurde, und ergab eine weitere Menge des Produktes (0,23g, kombinierter Ertrag 84%); partielle (V .-(2Su¹^ .. DMSO-d_e):0,87(t, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1,45 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,12 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,1 (> (s, 3 H, G ; - ₅), 5,46 (s, 2 H, NCH₂Ar), 7,98 (brt, 1H, NHCO).

g. E-4-l6-[2-(Propylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,42g) in Wasser (5ml) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-E-4-[6-(2-(Propylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoat (1 g) in Methanol (20ml) und Tetrahydrofuran (5ml) unter einer

Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang gerührt, mit Wasser (20ml) verdünnt und mit 6 M-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 sauer gestellt. Der sich bildende weiße Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und aus heißem Methanol kristallisiert (Kühlen der Kristallisationslösung auf -2O⁰C). Die Mutterlauge ergab nachdem Zusatz von Wasser einen weiteren Ertrag der Titelverbindung (0,255g, kombinierter Ertrag 84%) in Form eines weißen, festen Stoffs; Schmelzpunkt: 210°C-212°C.

Analyse berechnet WrC₂₃H₂₄N₂O₄:

C-70,39,H-6,16,N-7,14 Ermittelt C-70,31,H-6,18,N-7,10

Beispiele 13 bis 16

Unter Anwendung der angegebenen Amine mit der Formel R¹R²NH anstelle von Propylamin und ähnlicher Verfahren wie im Belsplle 12, Teile e, f und g, wurde E-lndol-6-akrylsäure in die entsprechenden substituierten Benzoesäuren mit der Formel I a, M = E-C(R^S)=CH, R⁵ = H, R⁹ = COOH, R" = OCH₃, umgewandelt, die alle als weiße, feste Stoffe gewonnen wurden:

Bsp. R¹R²N- Schmelzp. Analyse Ertr.»

13 Pyrrolidino- 257°C-258°C für C₂₄H₂₄N₂O₄ 0,25 H₂O 98%

Err. C - 70,49, H - 6,04, N - 6,85 Erm. C - 70,64, H - 6,08, N - 6,71

14 2-Methylpropylamino-219°C-221°C KkC₂₄H₂₆N₂O₄ 89%

Err. C-70,92, H-6,45, N-6,89 Erm. C-70,69, H-6,64, N-6,77

15 Zyklopentylarnino- 232°C-234°C für C₂₅H₂₆N₂O₄ 0,25 H₂O 95%

Err.C-70,98,H-6,31,N-6,62 Erm. C-71,02, H-6,42, N-6,53

16 Zykloproylamino- 222°C-223°C für C₂₃H₂₂N₂O₄ 0,125 H₂O 96%

Err. C-70,35, H-5,71, N-7,13 Erm. C - 70,44, H - 5,75, N - 7,08 * Erträge des Eoterhydrolyseschrittes, siehe Beispiel 12g.

Beispiel 17

E-4-[6-[2-(Propylkarbamoyi)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Ein Gemisch von E-4-[6-[2-(Propylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoosäure (0,76g), 4-Dimethylaminopyridin (0,26g), 1-(3-Dimethylaminopropyl(-3-ethylkarbodMmidhydrochlorid (0,41 g) und 2-Methylbenzensulfonamid (0,36g) in Methylenchlorid (20ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Es wurden weitere Mengen an 4-Dimethylaminopyridin (0,026g), Karbodiimid (0,041 g) und Sulfonamid (0,036g) zugesetzt, und das Rühren wurde weitere fünf Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (40ml) verdünnt; mit 1 M-Chlorwasserstoffsäure, Wasser (zweimal) und Sole gewaschen; getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab einen Schaum. Die Kristallisation aus heißem Azetonitril ergab die Titelverbindung (0,75g, 71 %) als einengrauweißen, festen Stoff; Schmelzpunkt 240°C bis 242⁰C.

Analyse berechnet für C₃₀H₃₁N₃O₆S · 0,3 H₂O: C-65,39,H-5,78,N-7,63 Ermittelt C-65,51,H-5,70,N-7,16

Beispiele 18 bis 21

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie im Beispiel 17 wurden Verbindungen mit der Formella, M = E-C(R⁶I=CH, R⁶ = H, R⁹ = H₁R¹⁰ = COOH, R¹¹ = OCH₃, der Beispiele 13 bis 16 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel la, M = E-C(R⁶I=CH, R⁵ = H, R⁹ = H, R¹⁰ = CONSO₂R¹², R¹² = 2-Methylphenyl, R" = OCH₃, umgewandelt, die alle als weiße, feste Stoffe gewonnen wurden.

Bsp. R¹R²N- Schmelzp. Analyse Ertrag

18 Pyrrolidino- 256°C-258°C WrC₃₁H₃₁N₃O₅S 68%

Err. C - 66,77, H - 5,60. \ - 7,54 Erm.C-66,63,H-5,64,N-7,40

19 2-Methylpropylamino- 165⁰C-168⁰C für C₃₁H₃₃N₃O₆S 0,25 H₂O 64%

Err. C - 66,00, H - 5,98, N - 7,45

Erm.C-66,05,H-6,00,N-7,58 ?0 Zyklopentylamino- 167°C-169°C WrC₃₂H₃₃N₃O₆S 68%

Err. C-67,23, H-5,82, N-7,35

Erm.C-67,03,H-5,86,N-7,31 21 Zyklopropylamino- 246°C-247°C fürC₃₀H₂₉N₃O₅S 0,25H₂O 54%

Err. C - 65,74, H - 5,42, N - 7,67

Erm. C - 65,78, H - 5,39, N - 7,47

Beispiel 22

4-[6-[2-(Propylkarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamld Palladium auf Kohlenstoff 10% w/w, 0,01 g) wurde einer Lösung von E-4-|6-I2-(Propylkarbamoyl)vinyllindol-1ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,1 g) unt!Triethylamin (0,026ml) in Ethanol (5ml) zugesetzt.

Das Gemisch wurde kräftig gerührt und bei Luftdruck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde der Katalysator durch Filtern durch Oiatomeenerde entfernt, das Filterkissen wurde mit Ethanol gewaschen, das Filtrat mit Wasser (10m!) verdünnt und mit 1 M-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 sauer gestellt. Das Ethanol wurde verdampft, und der weiße, feste Stoff, der sich aus dem wäßrigen Rückstand niederschlug, wurde du; .h Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung (80mg, 80%) in Form eines weißen, festen Stoffs; Schmelzpunkt 110°C.

Analyse berechnet für C₃₀H₃₃N₃O₆S;

C-65,79,H-6,07,N-7,67 Ermittelt C-65,55, H-6,08, N-7,56

Beispiele 23 bis 26

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie im Beispiel 22 wurden Verbindungen mit der Formel la, M = E-C(R⁵) = CH, R⁵ = H, R⁹ = H, R'⁰ = CONHSO₂R'², R¹² = 2-Methylphenyl, R" = OCH₃, der Beispiele 18 bis 21 in die entsprechenden Verbindungen mit der Formel la, M = C(R⁵)(R⁶)CH₂, R⁵ = R⁶ = H, R⁹ = H, R'⁰ = CONHSO₂R¹², R¹² = 2-Methylphenyl, R" = OCH₃, umgewandelt, die alle als weiße, feste Stoffe gewonnen wurden:

Bsp. R¹R²N- Sch:nelzp. Analyse Ertrag

23 Pyrrolidino- 195"-197° KJrC₃₁H₃₃N₃O₆S · 0,25H₂O 82%

Err. C-65,99, H-5,98, N-7/5 Erm. C-65,96, H-5,86, N-7,39

24 2-Methylpro- 168°-170° KJrC₃₁H₃₆N₃O₆S · 0,25H₂O 92% pylamino- Erm. C-65,41, H-6,23, N-7,59

Err. C-65,76, H-6,32, N-7,59

25 Zyklopentyl- 185°-187° KJrC₃₂H₃₅N₃O₆S · 0,25H₂O 91% amino- Err. C-65,50, H-5,77, N-7,64

Erm. C- 65,53, H - 5,68, N - 7,60

26 2-Zyklopropyl- 183°-184° KJrC₃₀H₃₁N₃O₆S · 0,25H₂O 84% amino- Err.C-66,47,H-6,19,N-7,27

Erm.C-66,52,H-6,12,N-7,06

Beispiel 27 E-4-[6-[2-(Propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. Ethyl-E-a-methylindol-6-akrylat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil c, aber unter Einsatz von Ethyl-2-(tiiphenylphosphoranyliden)propionat, Ethyl-E-a-methylindol-6-akrylat (84%) als ein weißer, fester Stoff hergestellt; Schmelzpunkt 88°C-91⁰C; parteile MKR (250 MHz, DMS0-d₆): 1,29 (t, 3H, CH₂CH₃), 2,15 (d, J -- 1 Hz, 3H, CCH₃), 4,20 (q, 2H, CH₂CH₃), 6,47 (m, 1H, H³lndol), 11,28 (br s, 1 H, NH).

b. E-a-Methylindol-6-akrylsäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil d, aber unter Einsatz von Ethyl-E-a-methylindol-6-akrylat wurde E-a-Methylindol-6-akrylsäure (91%) in Form eines weißen, festen Stoffes gewonnen; Schmelzpunkt 188°C-190°C; partielle MKR (250 MHz, DMS0-d₆): 2,12 (d, J = 0,9Hz, 3H, CCH₃), 6,46 (br s, 1 H, H³-lndol), 11,26 (br s, 1 H, NH), 12,34 (br s, 1 H, COOH).

c. E-a-N-propylindol-6-akrylamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil e, aber ausgehend von E-a-Methylindol-6-akrylsäure, wurde E-a-Methyl-N-propylindol-6-akrylamid (87%) in Form eines gelben Pulvers gewonnen; partielle MKR (250 MHz, DMSO-d₆): 0,89 (t, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1,50 (m, 2H,^H₂CH₂CH₃), 2,09 (d, J = 1 Hz, 3H, CCH₃),3,14 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6,44 (br s, 1H, H³-lndnl, 8,00 (br t, 1 H, NHCO), 11,19 (br s, 1 H.. H'-Indol).

d. Methyl-E-4-I6-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil f, aber ausgehend von E-a-Methyl-N-propylindol-6-akrylamid, wurde Methyl-E-4-[6-[2-(propylkarbarnoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (83%) als ein gelber Schaum gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,86 (t, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1,46(m, 2H, CH₂CH₂ CH₃), 1,99 (d, J = 1 Hz, 3H, CCH₃), 3,10 !m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 5,46 (s, 2 H, NCH₂Ar), 7,97 (br t, 1 H, NHCO).

e. E-4-[6-[2-(Propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil g, aber ausgehend von Methyl-E-4-[6-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]3-methoxybenzoat, wurde dieTitelverbindung (84%) als ein grauweißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 150X-152⁰C.

Analyse berechnet für C₂₄H₂₆N₂O₄:

C-70,92,H-S,45,N-6,89 Ermittelt C-70,56, H-6,50, N-6,77

Beispiel 28

E-4-[6-[2-(Propylknrbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenvlsulfonyl)benzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 17, aber ausgehend von E-4-(6-2(Propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung (89%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 244°C-227°C.

Analyse berechnet (UrC₃₁H₃₃N₃O₆S:

C-66,53,H-5,94,N-7,51 Ermittelt C-66,34, H-6,04, N-7,42

Beispiel 29 4-[6-[2-(Propylkarbamoyl)-propyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-{2-methylphenylsulfonyl)benzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 22, aber ausgehend von E-4-[6-2(Propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-1-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methvlpenylsulfonyl)benzarnid, wurde die Titelverbindung (85%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 192°C-194°C.

Analyse berechnet TUrC₃₁H₃₆N₃O₆S:

C-66,29,H-6,28,N-7,48 ermittelt C-66,20,H-6,33,N-7,40

Beispiel 30 E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolid!no-1-propenyl)indol-1-yl-methyl]-3-methoxybenzoesäure

a. 3,6 Diformylindol.

Phosphoroxychlorid (48.2ml) wurde tropfenweise zu gerührtem Ν,Ν-Dimethylformamid (72,8ml) bei O⁰C (Eigentemperatur) gegeben. Es wurde etwa eine Stunde lang weiter gerührt und tropfenweise eine Lösung von 6-Formylindol (32,7g) (siehe Beispiel 12, Teil b) in N,N-Dimethylformamid (444 Milliliter) zugesetzt, während die Eigentemperatur bei O⁰C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch 18 Stunden lang gerührt, bevor Wasser (11) zugesetzt und das Gemisch unter Rücklauf line Viertelstunde lang erhitzt wurde. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und das ausgefällte Produkt wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 3,6-Diformylindol (33,97g, 87%) zu ergeben; Schmelzpunkt 200^cC bis 203⁰C; MKR (250MHz, DMSO-d₆): 7,75 (dd, J = 8,25,1,25Hz, 1 H, H⁵-lndol), 8,10 (s, 1 H, H²-lndol), 8,24 (d, J = 8,25 Hz, 1 H, H'-Indol), 8,57 (s, 1H, H⁷-lndol), 10,00 (s, 1 H, CHO), 10,06 (s, 1 H, CHO); 12,61 (br, s, 1 H, NH).

b. Dimethyl-E,E-indol-3,6-diakrylat.

Ein Gemisch von 3,6-Diformylindol (1,0g), Methyl(triphenylphosphoranyliden)azetat (7,76g) und trockenem Dioxan (50ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rücklauf 6 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand mit mehreren Portionen Ether extrahiert, die Etherextrakte verdampft und das Rohprodukt durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethyiozetat und Hexan in einem Verhältnis von 2:3 eluiert wurde, was Dimethyl-E,E-indol-3,6-diakrylat (1,2g, 73%) in Form eines gelben, festen Stoffes ergab; partielle MKR (250Hz, DMSO-d₆): 3,71 (s, 3H, OCH₃), 3,73 (s. 3H, OCH₃), 6,40 (d, J = 16,0Hz, 1 H, olefinischc-r H), 6,60 (d, J = 16,0Hz, olefinischer H); 12,02 (br s, 1 H, NH).

c. E,E-lndol-3,6-diakrylsäure.

Ein Gemisch von Dimethyl-E,E-indol-3,6-diakrylat (1,1 g), Lithiumhydroxidmonohydrat (1,29g), Methanol (25ml), Tetrahydrofuran (10ml) und Wasser (5ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre sieben Stunden lang auf 55°C-60°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Wasser (30ml) verdünnt und mit 6M-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 sauer gestellt. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab E,E-lndol-3,6-diakrylsäure (0,87g, 88%) in Form eines festen Stoffes; Schmelzpunkt > 360°C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 6,33 (d, J = 1 e,0Hz, 1H, olefinischer H), 6,49 (d, J = 16,0 Hz, 1 H, olefinischer H), 11,94 (br s, 1H, NH), 12,10 (br s, 1 H, COOH).

d. E,E-d,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol.

Ein Gemisch aus E,E-lndol-3,6-diakrylsäur« (1 g), 4-Dimethylaminopyridin (1,19g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (1,86g) und Pyrrolidin (0,69g) wurde in Ν,Ν-Dimethylformamid (35 ml) aufgelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Am Ende jeder 24-Stunden-Periode (fünf Mal) wurden zusätzliche Portionen (10 Gew.-%) jedem der Reagentien zugegeben, bis die TLC-Kontrolle nach 6 Tagen den Abschluß der Reaktion anzeigte. Das Gemisch wurde langsam zu stark gerührter 2M-Chlorwasserstoffsäure (100ml) gegeben; der Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab E,E-3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol 0,98g, 69%) in Form eines gelben Pulvers; Schmelzpunkt 268°C-270°C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_a): 1,70-2,02 (m, 8H, Pyrrolidino-H), 3,41 (m, 4H, Pyrrolidino-H), 3,66 (m, 4H, Pyrrolidino-H), 6,75 (d, J = 15,6Hz, 1 H, olefinischer H); 6,94 (d, J = 15,5 Hz, 1 H, olefinischer H); 11,76 (br s, 1 H, NH-Indol).

e. Methyl-E,E-4-[3,6-di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxyben7Oat.

Natriumhydrid (0,15 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) wurde einer gerührten Lösung von E,E-3,6-Di(3-oxo-3-pyrolidino-1-propenyl)indol (0,97g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (30ml) zugesetzt, die in einem Eisbad gekühlt wurden. Nach etwa einer Stunde wurde tropfenweise eine Lösung von Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (0,74 g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (10ml) zugesetzt, das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde langsam einer kräftig gerührten 1 M-Chlorwasserstoffsäure (300 ml) zugesetzt, der Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der gewonnene Feststoff wurde aus Ethylazetat rekristallisiert und ergab Methyl-E,E-4-3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1-ylmethyl-3-methoxybenzoat (1,1 g, 76%) als ein grauweißes Pulver; Schmelzpunkt 226°C bis 228⁰C; partielle MKR (250 MHz), DMSO-d₆): 1,70-2,0 (m, 8 H, Pyrrolidino-H), 3,40 (m, 4 H, Pyrrolidino-H), 3,65 (m, 4 H, Pyrrolidino-H), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 5,50 (s, 2 H, NCH₂Ar), 6,75 (d, J = 15,5Hz, 1 H, olefinischer H), 7,0 (m, 2H, olefinischer H und ArH).

f. E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1 -propenyl)indol-1 -ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil g, aber ausgehend von Methyl-E,E-4-[3,6-di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat und unter Rühren des Reaktionsgemischs für die Dauer von 48 Stunden, wurde die Titelverbindung (89%) in Form eines weißen, festen Stoffs hergestellt; Schmelzpunkt 286°C-288°C.

Analyse berechnet für C₃IH₃₃N₃O₆ · 0,25 H₂O: C-70,00,H-6,34,N-7,90 ermittelt C-69,93,H -6,27,N-8,06

Bespiel 31

E,E-4-[3,6-Di[2-(dimethylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxyberzoesSure a.E,E-lndol-3,6-di(N,N-dimethylakrylamid).

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Bespiel 30, Teil d, aber unter Verwendung von Dimethylamin anstelle von Pyrrolidin, wurde E,E-lndol-3,6-di(N,N-dimethylakrylamid) hergestellt; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 2,94 (s, 6H), 3,18 (s.

6H),6,93(d,J = 15,5Hz, 1H), 7,00 (d, J = 15,5Hz, 1 H), 11,76 (br s, 1 H, NH).

b. Methyl-E,E-4-(3,6-di[2-(dimethylkarbamoyl)vinyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 30, Teil d, aber ausgehend von dem oben beschriebenen Diamid, wurde Methyl-E,E-4-I3,6-di[2-(dimethylkarbamovl)vinyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat hergestellt; par'.iolle MKR (250 MHz, DMSO-d₆): 2,93 (s, 6H), 3,17 (s, 6H), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,95 (s, 3 H, OCH₃,5,50 (s, 2 H, NCH₂), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH), 6,97 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 15,5 Hz, 1 H).

c.E.E^-IS.e-DiU-ldimethylkarbamoyDvinyllindol-i-ylmethyll-S-methoxybenzosäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 30, Teil f, aber ausgehend von M jthyl-E-E-4-[3,6-di[2-(dimethylkarbamoyl)vinyl]indol-f1-ylmethyll-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung in Form eines gelben, festen Stoffs hergestellt; Schmelzpunkt 270°C-272°C.

Analyse berechnet KJrC₂₇H₂₉N₃O₆- H₂O:

C-65,71,H-6,33,N-8,51 ermittelt C-65,96,H-5,98,n-8,43

Beispiel 32

E,E-4-3,6-DI(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propünyl)indol-1-ylmethyl-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamld Ein Gemisch von E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäur6 (0,45g), 4-Dimethylaminopyridin (0,13g), i-ß-Dimethylaminopropylj-S-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,21 g) und 2-Methylbenzensulfonamid (0,19g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (10ml) und Methylenchlorid wurde 48 Stunden lang gerührt. Das Methylenchlorid wurde verdampft, und die verbleibende Lösung wurde langsam einer schnell gerührten 2M-Cblurwasserstoffsäure (100 ml) zugesetzt, der Niederschlag durch Filtern isoliert und mit Wasser gewaschen. Der gewonnene Feststoff wurde erhitzt bis zum Rücklauf in Methanol (50ml), gekühlt und das Produkt durch Filtern isoliert, was die Titelverbindung (0,49g, 84%) in Form eines gelben Pulvers ergab, Schmelzpunkt 297°C-299°C.

Analyse berechnet WrC₃₈H₄₀N₄O₆S · 0,75H₂O:

C-65,74,H-6,02,N-8,07

ermittelt C-65,88, H-5,87, N-7,96

Beispiel 33

E,E-N-(2-Chlorophenylsuliünyl)-4-[3,6-di(3-oxo-3-pyrrolidino-'i-propenYl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 32, aber ausgehend von E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1 propenyl)indol-1 -ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure und unter Verwendung von 2-Chlorobenzensulfonamid, wurde die Titelverbindung (87%) in Form eines gelben Pulvers gewonnen, Schmelzpunkt 291 °C-293°C.

Analyse berechnet für C₃₇H₃₇CIN₄S 0,5H₂O: C-62,57, H-5,39, N-7,89 ermittelt C-62,56, H-5,34, N-7,93

Beispiel 34

4-[3,6-Di(3oxo-3-pyrrolidinopropyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Palladium auf Kohlenstoff (10% w/w, 0,032g) wurde einer Lösung von E,E-4-[3,6-Di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)-indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-benzamid (0,32g) und Triethylamin (0,066ml) in absolutem Ethanol (40ml) zugesetzt. Das Gemische wurde kräftig gerührt und bei Luftdruck hydriert. Nach Abschluß der Was jerstoffaufnahme wurde der Katalysator durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, das Filtrat wurde auf etwa 20 ml konzentriert, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit 2M-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 sauer gestellt.

Das halbfeste Produkt wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Zerreiben mit Ethylazetat ergab einen festen Stoff, der durch Filtern isoliert wurde, mit wenig Ethylazetat und anschließend mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde und die Titelverbindung (0,25 Gramm, 79%) in Form eines weißen Pulvers ergab, Schmelzpunkt 134°C-136°C.

Analyse berechnet für C H N O S · 0,25 H₂O:

C-66,21,H-6,51,N-8,13 ermittelt C-66,15, H-6,40, N-8,08

Beispiel 35

4-[3,6-DI!3-oxo-3-pyrrolldinopropyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(phenylsulfonvl)benzamid Unter A nwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 34, aber ausgehend von E,E-N-(2-C!ilcrophenylsulfonyl)-4-(3,6-di(3-oxo-3-pyrrolidino-1-propenyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzamid, wurde die Titelverbindung (48%) in Form eines festen, weißen Stoffes gewonnen, Schmelzpunkt 200°C bis 202⁰C. Bei diesem Verfahren wurden die olefinischen Bindungen reduziert und der Chlorosubotituent hydrogenolysis.

Analyse berechnet für C₃₇H₄₂N₄O₆S · 0,5 H₂O:

C-65,37.H-6,38,n-8,24

ermittelt C-65,48,H-6,20,N-8,06

Beispiel 36

4-[3,6-Di[2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N(2-methylphenylsulfonyl)benzamid a.E,E-4|3,6-Di(2-dimethylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethyll-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 32, aber ausgehend von der in Beispiel 31 beschriebenen Säure, wurde E,E-4[3,6-Di[2-(dimethylkarbamoyl)vinyl]indol-1-ylmethylI-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (79%) als ein fester Stoff gewonnen, Schmelzpunkt 271⁰C bis 273⁰C; partielle MKR (250MHz, DMS0-d₆): 2,50 (s, 3 H, CCH₃), 2,93 (s, 6H), 3,17 (s, 6H), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,47 (s, 2H, NCH₂), 12,67 (br s, etwa 1H, NHSO₂)..' .lan kann erkennen, daß diese Verbindung ebenfalls ein Beispiel für die Erfindung ist.) b.4-[3,6-Di(2-[dimethylkarb3moyl)ethyl)indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 34, aber ausgehend von E,E-4[3,6-Di[2-dimethylkarbamoyl)· vinyl]indol-1-ylmflthyl)-3-methoxy-N-(2-niethylphenylsulfonyl)benzamid, wurde die Titelverbindung (79%) als ein grauweißer, fester Stoff gewonnen, Schmelzpunkt 115°C-117°C.

Analyse berechnet für C₃₄G₄₀N₄O₆S · 0,5H₂O:

C-6?,63,H-6,44,N-8,73

ermittelt C-63,53,H-6,35,N-8,53

Beispiel 37

4-[3,6-DI[2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoGsäure

a. Methyl-4-|3,6-di[2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]indol-1 -ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 34, aber ohne den Zusatz von Triethylamin und ausgehend von dem Diamidester, der in Beispiel 31, Teil b, beschrieben wurde, wurde Methyl-4-|3,6-di[2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]-indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 2,5-2,65 (m, 4 H, (CH₂I₂, teilweise versteckt durch die DMSO-Spitze), 2,76-2,91 (komplexes Multiplen, bestehend aus 4 Singuletts und einem Multiple», 16H), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3 H, OCH₃), 5,31 (s, 2 H, NCH₂).

b. 4-l3,6-Di[2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmp.thyl)-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil g, aber ausgehend von Methyl-4-[3,6-di|2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-metlnxybenzoat, wurde die Titelverbindung (73%) als ein weißer, fester Stoff gewonnen; Schmelzpunkt 216,5°C-218,5⁰C.

Analyse berechnet für C₂₇H₃₃N O₅:

C-67,62,H-6,94,N-8,76 ermittelt C-67,45,H-6,95,N-8,59

Beispiel 38

N-(2-Chlorophenylsulfonyl)-4-[3,6-di[2-(dimethylkarbamoyl)-ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-mMhoxybenzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 33, aber ausgehend von 4-[3,6-Di[2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]-indol-1 -ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung (87 %) als ein weißer, fester Stoff gewonnen; Schmelzpunkt 134°C-137°C.

Analyse berechnet für C₃₃H₃₇CIN₄O₆S · 0,3 H₂O:

C-60,18,H-5,75,N-8,51 ermittelt C-60,11,H-5,75,N-8,28

Beispiel 39

4-[3,6-Di[2-(diivmthylkarbamoyl)ethyl]indol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-nethylphenylsulfonyl)benzamld Eine andere Hei Stellungsform für die Verbindunq aus Beispiel 36 ist die folgende:

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 32, aber ausgehend von 4-[3,6-Di[2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]-indol-1-ylmeihyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung (75%) ils ein weißer, fester Stoff gewonnen; Schmelzpunkt 105°C-109°C.

Analyse berechnet für C₃₄H₄₀N₄O₆ · 0,5 H₂O:

C-63,63,H-6,44,N-8,73 ermittelt C - 63,76, H - 6,33, N - 8,63

Beispiel 40 E-4-[1-Allyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyi]indol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoesäure

a. Ethyl-a-methylindol-5-akrylat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verft nrens wie im Beispiel 12, Teil c, aber ausgehend von 5-Formylindol (hergestellt nach der Beschreibung in der Fachliteratur aus F-Zyanoindc!: F. Troxler, HeIv, Chim Acta., 51,1616 (1968) und unter Verwendung von Karbethoxyethylidentriphonylphosphcran, wurde Ethyl-a-methylindol-5-akrylat (79%) als ein niedrigschirelzender, weißer, fester Stoff gewonnen (Schmelzpunkt etwa 5O⁰C); partielle MKR (250 MHz, DMSO-d₆): 1,28 (t, 3H, CH₂CH₃) 2,13 (d, J = 1,0 Hz, 3 H, CCH₃), 4,19 (q, 2H, CH₂CH₁), 6,49 (m, 1 H, H³-lndol), 11,28 (br s, 1 H, H'-Indol).

b. E-a-Methylindol-5-akrylsäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, "* e;¹ d, aber ausgehend von Ethyl-a-Methylindol-5-akrylat, wurde E-a-Methylindol-5-akrylsäurfl (96%) in Form von weißen Kristallen gewonnen; Schmelzpunkt 207°C-209°C; partielle

d,J = 0,9Hz,3H,CCH₃),6,48(m_/1H.H³-lndol),11,27(brs,1H,H¹-lndol),12,29(brs,1H,COOH).

c. E-a-Methyl-N-propylindol-5-akrylamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil e, aber ausgehend von E-a-Methylindol-5-akryl säure, wurde E-a-Methyl-N-Propylindol-5-akrylamid (61 %) in Form von weißen Kristallen nach der Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser gewonnen; Schmelzpunkt 92°C-94°C (wird bei 8O⁰C weich); partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,53 (t,3H, CH₂CH₂CH₃), 1,50 (m, 2H, CH₂CH₂CH₁), 2,07 (s, 3H, CCH₃), 3,15 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 6,46 (m, 1 H, H³-lndol), 7,97 (brt, 1H, NHCO); 11,20 (br s, 1H,H'-lr öl).

d. Methyl-E-3-methoxy-4-|5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]-indol-3-ylmethyl]benzoat.

Ein Gemisch aus E-a-Methyl-N-propylindol-5-akrylamid (1,75 Gramm) und Silberkarbonat (1,S9g) in trockenem Toluen (30ml) wurde 18 Stunden lang gerührt und unter Rücklauf unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde auf 80°C abgekühlt, es wurde Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (2,06g) zugesetzt und das Gemisch bei 85⁰C 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, es wurde Ethylazetat (50ml) zugesetzt, die Salze wurden durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, das Filterkissen wurde mit Ethylazetat gewaschen, und das Filtrat wurde verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografin gereinigt, wobei mit Hexan:Methylenchlorid:Ethyla?etat in uinem Verhältnis von 5:2:3 eluiert wurde, und ergab Methyl-E-3-methoxy-4-[5-|2-(propylkarbamoyl)1-propenyl]indol-3-ylmethyllbenzoat(1,'i'2g, 53%) in Form eines festen Schaums; Schmelzpunkt 55°C-60°C; partielle MKR (250 MHz, DMSO d_e); 'J,87 (t, 3 H, CH₂CH₂CH₃), 1,47 (m, 2 ! , CH₂CH₂CH₃), 1,99 (d, J = 0,98Hz, 3 H, CCH₃), 3,10 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,9 i (s, 3H, OCH₃), 4,05 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 7,93 (br t, NHCO), 11,0 (br s, 1 .i H'-Indol).

e. Methyl-E-4[1-Ailyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]-indol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoat.

Natriumhydrid (0,048g einer 60%igen Dispersion in Öl) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-E-3-inethoxy-1-!5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]benzoat(0,5g) in N,N-Dimeth'lformamid(5ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wurde Allylbromid (0,14g) zugesetzt und anschließend weitere 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1 M Chlorwasse: stoffsäure (10ml) sauer gestellt, mit Wasser (20ml) verdünnt, mit Ethylazetat (zweimal) extrahiert und die organische Phase mit Wasser (viermal), Sole gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde verdampft, und man erhielt ein Öl, das durch Entspannungschromatografie gereinigt wurde, wobei mit Hexan:Methylenchlorid:Ethylazetat im Verhältnis von 2:1:1 eluiert wurde, was Methyl-E-4[1-allyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (0,36g, 66%) in Form eines weißen Schaums ergab; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆i: 0,87 (t,3H,CH₂CH₂CH₃), 1,47 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 1,99 (s,3H, CCH₃),3,11 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃),3,83 (s. 3H,OCH₃, 3,90 (s, 3H, OCH₃), 4,06 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 4,77 (br d, J = 5,3 Hz, 2 H NCH₂CH:C), 5,00-5,16 (m, 2 H, olefinischer H), 6,0 (m, 1H, olefinischer H), 7,94 (br t, 1H, NHCO).

f. E-4-|1-Allyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,16g) in Wasser (2 ml) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-E-4[1-Allyl-5- |2-(propylkarbamoy!)-1-propenyl]indol-3-y!methyl)-3-methoxybenzoat (0,34g) in Methanol (5ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, um das Methanol zu entfernen, mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (30ml) sauer gestellt, mit Wasser (30ml) verdünnt, und der sich bildende Niederschlag (0,31 g) wurde durch Filtern isoliert und getrocknet. Das Salz, das sich bildete, wurde durch Entspannungschromatografie auf Oktadezy!silyl-40pm-Packungsmaterial (ODS, J. T. Baksr) (40g) gereinigt, wobei mit Methanol und Wasser im Verhältnis von 1:1 eluiert wurde.

Die das gereinigte Salz enthaltende Fraktion wurde verdampft und mit 1M Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt, mit Methylenchlorid (3 x 50ml) extrahiert und die organische Phase mit 1 M Chlorwasserstoffsäure und Sole gewaschen rnd getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab die Titelverbiridung (0,29g, 88%) in Form eines festen Glases, Schmelzpunkt 84°C-90°C.

Analyse TUrC₂₇H₃₀N₂O₄:

C-72,62, H-6,77, N-6,27 berechnet C-72,35,H-6,80,N-6,09 ermittelt

Beispiel 41

E-3-Methoxy^-[1-methyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl)-indol-3-ylrnetliyllbenzoesäure Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 40, Teil e, aber unt Jr Verwendung von Methyljodid anstelle von Allylbromid, um Methyl-3-methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-prGpenyl)indo!-3-ylr_liethyl)benzr.',i;u erhalten, gefolgt von eintm ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 12, Teil g, wurde die Titelverbindung (95%) in Form eines weißgrauen, festen Stoffes gewonnen; Schmelzpunkt 89°C-95°C.

Analyse berechnet für C₂₆H₂₈N₂O₄ · 0,2 H₂O

C -70,80,H-P^N- 6,61 ermittelt C-70,70,H-0,68,N-6,50

Beispiel 42

E-4-[1-[2-iDim6thvlkarbamoyl)etKyl]-5-[2-(propylkarhamoyl)-1-propenyl]!ndol-3-ylmethyl]-3-meth>xybenzoesäure Untor Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 40, Teil e, aber unter Verwendung von N,N-Dimethylakrylamid anstelle von Allylbromid, um Methyl-E-4-l1-I2-(dimethylkarbamoyl)ethyl]-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyllindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoai zu erhalten, gefolgt von einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 12, Teil g, wurde die Titelverbindung (80%) als ein grauweißer, fester Stoff gewonnen; Schmelzpunkt 90°C-97°C (wird bei 79⁰C weich).

Analvse berechnet fürC₂₉H₃₅N₃O₆·0,3 H₂O:

C-68,16,H-7,02,N-8,22 ermittelt C-68,07,H-6,90,N-8,16

Beispiel 43

E-4-[1-Allyl-5-[2-(propvlkarbamoyl)-1-propenyl]lndol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methvlphonylsulfonyl)benzamld Ein Gemisch aus E-4-(1-Allyl-5-I2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoesäure (0,245g), 4-Dimethylaminopyridin (0,081 g), i-O-DimethylaminopropyD-S-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,116g) und 2-Methylbenzensulfonamid (0,103g) wurde in Methylenchlorid (15m.) aufgelöst, und die Lösung wurde 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wurde Methylenchlorid (20ml) zugesetzt, die Lösung wurde mit 1M-Chlorwasserstoffsäure (2 x 20ml) und Sole gev> aschen, getrocknot (MgSO₄) und verdampft, um ein Öl zu ergeben. Die Ausfällung aus einem Gemisch von Methanol und 1 M-Chlorwasserstoffsäure ergab die Titelverbindung (0,268g, 81 %) in Form eines weiSen Pulvers, Schmelzpunkt 94°C-105°C.

Analyse berechnet

C-68,09,H-i\21,N-7,00 ermittelt C-67,92,H-b,2E. ,,-6,86

Beispiel 44

E-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(propylka· iur.ioyl)-1-propenyl]-lndol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benHamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfshrpnr wiu im Beispiel 43, aber ausgehend von E-3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-(propylkai bamoyD-1 -propenyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure, wurde die Titelverbindung (67%) in Form e'nes weißen Pulvei j gewonnen, Schmelzpunkt 189°C-191⁰C.

Analyse berechnet TUrC₃₂H₃₅N₃O₆S:

C-66,99,H-6,14,N-7,32 ermittelt C-66,87,H-6,17,N-7,35

Beispiel 45

3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]lndol-3-ylmethyl]benzamid Palladium auf Kohlenstoff (10% w/w, 0,1 g) wurde einer Lösung von E-4-[1-Allyl-5-I2-(propylkarbamoyl)-1-p openylIindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-rrv>thylphenylsulfonyl)benzamid (0,24g) in Ethanol (10ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und bei einem Luftdi uck für die Dauer von 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durcii Diatomeenerde entfernt, das Filterkissen wurde mit Ethanol ausgewaschen und das Filtrat verdampft. Der gewonnene weiße Schaum wurde aus einem Gemisch von Ethanol und 1 M-Chlorwasserstoffsäure ausgefällt und ergab die Titelverbindung (0,2 g, 82%) in Form einss weißen Pulvers; Schmelzpunkt 104°C-110°C (wird bei 84°C weich).

Analyse berechnet KJrC₃₄H₄₁N₃OgS:

C-67,63,H-6,84,N-6,95 ermittelt C-67,42,H-6,81,N-6,95

Beispiel 46

3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4 [1·methyl·5·[2·(propylkarbamoyl)propyl]indol·3-ylrr>othyl]bQnzan:!d Unter Anwendung ei,.3S ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 45, aber ausgehend von E-? iv!6;hoxy-4-[1-msthyl-5-|2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid, wurde die Titelverbindung (99%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 103°Cbis117°C.

Analyse berechnet ₃₂₃₃s

C-66,76,H-6,47,N-7,29 ermittelt C-66,50,H-6.47,N-7,19

Beispiel 47

4-[1-[2-(Dlm9thylkarbamoy!)ethyl]-.5-[2-(propylkarbamoyl)-propyl]indol-3-,.lmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Beginnend mit E^-H-U-IDimethylkarbamoyllethyll-S-^propylkr.rbamoyD-i-propenyDindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoeuäurn und unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, um 4-[1 -[2-(Dimethylkarbamoyl)ethyl]-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2- methylphenylsulfonyoDbenzamid (ebenfalls ein Beispiel der Erfindung) zu erhalten, gefolgt von einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 45, wurde die Titelverbindung (67%) als ein grauweißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 120°C-132⁰C (wird bei 115°C weich).

Analyse berechnet für C₃₆H₄₄N₄O₆S 0,1 H₂O: C-65,25,H-6,72,N-8,45 ermittelt C-56,12,H-6,91,N-8,00

Beispiel 48

4-[1-(Dimethylkarbamoylmethy!;-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-benzamid

a. Methyl-E-4-[1-(dimethylkarbamoylmethyl)-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyll-3-methoybenzoat. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 40, Teil e, aber unter Verwendung von 2-Chloro-N,N-dimethylazetamid anstelle von Allylbromid,wurd3Methyl-E-4-[1-(dimethylkarbanoylmethyl)-5-(2-(propylkarbamyl)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat gewonnen; Schmelzpunkt 117°C-118⁰C; partielle MKR (250MHz, DMS0-d₆): 0,87 (t, CH₂CH₃), 1,48 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,00 (s, 3H, CCH₃), 2,84 (s, 3H, NCH₃), 3,10 (m, 5H, einschließlich s, 3H NCH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,05 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 5,10 (s, 2 H, NCH₂CO), 7,50 (br t, 1 H, NHCH₂).

b. E-4-[1-(Dimethylkarbamoylmethyl)-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyllindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoesäun.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil g, aber ausgehend von Methyl-E-4-[1-(αίΓηε^νΊΙο^8ΓηονΊΓηθ^γΙ)-5-|2-(ρΓορνΊΙ<8Γ03ηΓΐονΙ)-1-ρΓορβηνΙ)ϊηαοΙ·3-νΙι 9 hyl]-3-methoxybenzoat, wurde die Säure Ε·4-[1-(Dimethylkarbamoylmethyl)-5-(2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl)indol-3-ylmatiiyl]-3-methoxvbenzoesäure gewonnen; Schmelzpunkt 232⁰C bis 235⁰C C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,87 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,50 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,00 (s. 3H, CCH₃), 2,84 (s, 3 H, NCH₃), 3,10 (m, 5 H, einschließlich s, 3 H, NCH₃), 3,90 (3 H, s OCH₃), 4,03 (s, 2 H, ArCHAr'), 5,10 (s, 2 H, NCH₂CO), 7,96 (br t, 1H, NHCH₂). (Man kann erkennen, daß diese Säure ebenfalls ein Beispiel der Erfindung ist.)

c. E-4-[1-(Dimethylkarbamoylniethyl)-5-I2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonylbenzamld.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von E-4-(1-iDimethylkarbamoylmethyl)-5-[2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure, wurde E-4|1-(Dimethylkarbamoylmethyl)-5-|2-(propylkarbamoyl)-1-propenyl]-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamidgewonnen; Schmelzpunkt 230°C-231⁰C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,87 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,49 (m, 2H, CH₂CH₃), 1,99 (s, 3H, CCH₃), 2,59 (s, 3H, ArCH₃), 2,84 (s, 3 H, NCH₃), 3,08 (m, 5H, einschließlich s, 3 H, NCH₃), 3,90 (s, 3 H, OCH₃), 4,02 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 5,08 (s, 2 H, NCH₂CO), 8,0 (brt, 1H, NHCH₂), 12,60 (br s, etwa 1H, NHSO₂). (Man kann orkennen, daß diese Verbindung ebenfalls ein Beispiel für die Erfindung ist.)

d. 4-[1-(Dimethylkarbamoylmethyl)-5-I2-(propylkarbamoyl)-propyl)indol-3-ylmethyl]-3-metnoxy-N-(2-methylphenylsulfonyDbenzamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 45, aber ausgehend von E-4-[ I (Dimethylkar ¹J₁ moylmethyl)-5-[2-(propylkarbamol)-1-propenyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid, wurde die Titelverbindung (85%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 109°C-124°C.

Analyse berechnet für C₃SH₄₂N OßS:

C-64,a9,h-6,54,N-8,66 ermittelt C-64,76,H-6,57,N-8,37

Beispiel 49 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-[2-(pentyikarbamoyl)propyl]lndol-3-ylmethyl]benzoesäure

a. Methyl-4-(ö-zyanoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybfsnzoat.

Ein Gemisch aus 5-Zycnoindol (10g) und frisch hergestelltem Silberkarbonat auf Diatomeenerde (40,C6g) wurde in Toluen (100ml) 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und unter Rücklauf erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, es wurde Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (22,7g) zugesetzt und weitere 4 Stunden gerührt. Es wurde Ethylazetat (200ml) zugesetzt, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde gefiltert, dps filterkissen mit Ethylazetat gewaschen und das Filtrat verdampft. Das gewonnene dunkle Öl wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Hexan:Methylenchlorid:E;V-lazetat in einem Verhältnis von 45:45:10 eluiert wurde, und ergab einen Schaum, der aus Toluen kristallisierte und Methv¹- ^;-(5-zyanoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (11,8g, 5<%) in Form von weißen Kristallen ergab; Schmelzpunkt 148"1.-149⁰C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 3,83 (s, 3H, OCH₃), Λ91 (s, 3H, OCH₃), 4,08 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 8,00 (s, 1 H, H⁴-lndol), 11,49 (br s, 1H, H'-Indol).

b. Methyl-4-(5-formylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Eine Lösung von Natriumhypophosphitmonohydrat (24,8g) in Wasser (40 ml) wurde eine Lösung von Methyl-4-(5-zyanoindol-3-ylmeth/l)-3-methoxybenzoat (11,33g) in Essigsäure (4i ml) und Pyridin (80ml) zugesetzt. Als wäßrige Aufschlämmung wurde Raney-Nickel (etwa 2,5g) zugesetzt, und das Gemisch ν /urde bei 50°C-55°C 3 Stunden lang erhitzt (VORSICHT: Wasserstoffentwicklungl) Der gekühlten Lösung wurde Ethylazötat (200 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde durch Diatomeenerde gefiltert, das Filterpolster mit Ethylazetat gewaschen, dii kombinierten Filtrate mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (4 x 200 ml, bis dia wäßrigen Waschungen sauer waren). Wasser (2 χ 100ml) und FoIe gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab ein Cl, das durch Entspannungschronv.iografie gereinigt wurde, wobei mit HexaniMethylenchloridiEthylazetat in einem Verhältnis v^n 3:6:1 eluiert wurde, und man erhielt einen Schaum, der aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan kristallisiert wurde und Methyl-4-(5-formylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (9,85 g, 86%) in Form von weißen Kristallen ergab; Schmelzpunkt 117"C-120°C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,94 (s, 3H, OCH₃), 4,12 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 8,10 (s, 1 H, H⁴-lndol), 9,94 (s, 1 H, CHO), 11,45 (br s, 1 H, H'-indol). c.) Methyl-4-(5-formyl-1-methylindol-3-ylrnethyl)-3-methoxybenzoat.

Natriumhydrid (1,23g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) ι trurde unter einer Stickstoffatmosphäre trockenem Ν,Ν-Dimethylformjmid (100ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, es wurde langsam eine Lösung von Methyl-4-(5-formylindol-3-ylmethyri-J-methoxybenzoat (9,0g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (20ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Es wurde langsam Methyljodid (4,34g) zugesetzt, weitere 2,5 Stunden gerührt, anschließend das Gemisch sorgfältig mit Chlorwasserstoffsäure (100ml) sauer gestellt, was einen grauweißen Niederschlag ergab, der durch Entspannungschromatografie gereinigt wurde, wobei mit Hexan:Methylenchlorid:Ethylazetat in einem Verhältnis von 45:50:5 eluiert wurde, um ein gelbes Öl zu erhalten, das aus einem Gemisch von Ethylazo» jt und Hexan kristallisiert wurde und Methyl-4-(5-formyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyt (7,6g, 81 %) in form eines grauweißen Γ jlvers ergab; Schmelzpunkt 116°C-118°C; partiell MKR (250,VlHz, DMSO-d₆): 3,80 (s, 3H, OCH₃), 3,83 (s, 3H, NCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 4,11 (s, 2 H, ArCH₂Ar¹), 8,12 (s, 1H, H⁴-lndol), 9,96 (s, 1H, CHO).

d. Methyl-Ε^-[ö-^-ft-hutoxykarbonyD-i-propenylI-1 -methylindol-S-ylmethvll-S-methoxybenzoat.

Ein Gemisch aus t-Butyl(tripheny!f.hosphoranylinden)propionat (10,41 g) und Methyl 4-(5-formyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (4,5g) in trockenem Dioxan (60ml) wurde 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und bei 100"C erhitzt. Nachdem der abgekühlten Reaktionslösung Ethylazetat (100ml) zugesetzt worden war, wurden die Feststoffe durch Filtern entfernt und das Filtrat verdamp/t. Das zurückbleibende dunkle Öl wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Hexan:Methyler.chlorid: ithylazetat im Verhältnis von 45:50:5 eluiert wurde, und ergab Methyl-E-4-[5-|2-(tbutoxykarbonyl)-1-propenyl)-1-methylindol-3-ylrnethyll-3-methoxybenzoat(5,4g, 90%) in Form eines weißen Schaums; partielle MKR (250MHz, DM JO-d_e): 1,49 (s, 9H, t-Butyl), 2,01 (d, J = 1..0Hz, 3H, CCH₃), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,05 (s, 2 H, ArCH₂Ar').

Das t-Butyl(triphenylphosphoranyliden)propionat wurde folgendermaßen hergestellt: Triphenylphosphin (33g), t-Butylbromoazetat (22g) und Triethylamin (12,7g) wurden in Ethylazetat (150ml) aufgelöst und unter einer Stickstoffatmosphäo für 48 Stunden gerührt und unter Rücklauf erhitzt. Der gekühlten Lösung wurde Methylenchlorid (300ml) zugesetzt; das Gem.sch wurde gründlich mit Natriumhydroxidlösung (10% w/w, 300ml), Wasser (200ml) und Sole gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das zurückbleibende Öl wurde mit Hexan (2 χ 200ml) verrieben und ergab t-Butyl(triphenylphosphoranyliden)propionat (33g, 67%) in Form eines gelben Pulvers; Schmelzpunkt 144°C-151⁰C; partielle MKR (250MHz, CDCI₃): 1,0 (br Signal 9H,t-Butyi), 1,55 (d, J = 14,4Hz, 3H, CH₃), 7,3-7,9 (komplexes m, 15H,ArH).

e. Methyl-E-4-[5-(2-karboxy-1-propenyl)-1-methylindol· . iiethyl]-3-methoxybenzoat.

Trifluoressigsäure (50ml) wurde einsr Lösung von Meti.,i-J-4-l5-[2-(t-butoxykarbonyl)-1-propei>yl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (6,4g) in einer geringen Menge an Methylenchlorid (10ml), in einem Eisbad gekühlt, zugesetzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung (etwj bei Zimmertemperatur) verdampft, und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und erg;^ Methyl-E-4-|5-(2-karboxv-1-propenyl)-1-methylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat (4,2g, 75%) in Form eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt 182'~-183⁰C, partielle MKR (250 MHz, DMSO-d₆) 2,03 (s, 3 H, CCH₃), 3,75 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,06 (s, 2 H, ArCH₂Ar').

f. Methyl-4-[5-(2-karboxypropyl)-1-methylⁱndol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Palladium auf Kohlenstoff (10% w/w, 0,3g vurde einer Lt sung von Methyl-E-4-[5-(2-karboxy-1 -pro jenyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (4,14) in rede c liiertem Tetrahydrofuran (75ml) in einer Hydrierflasche zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 2,7 Bar 4 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, das Filterkissen wurde mit Titrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert und ergab Methyl-4-I5-(2-karboxypropyl)-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (3,8?g, 92%) in Form von weißen Kristallen; Schmelzpunkt 149⁰C bis 151 °C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 1,0 (d, CHCH₃), 2,60 (m, 2H, CHCH₂Ar), 3,34 (m, 1 H, CHCH₂), 3,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 12,05 (s, 1 H, COOH).

g. Methyl-3-methoxy-4-|1-methyl-5-[2-(pentylkarbamoyl)-piopyl)indol-3-ylmethyl)benzoat.

Ein Gemisch aus Methyl-4-|5-(2-karboxypropyl)-1-methylind( l-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,7g), 4-Dimethylaminopyridin (0,249g), 1,(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,391 g) und Pentylamin (0,154g) wurde in Methylenchiorid (15ml) aufgelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Es wurde Methylenchlorid (50ml) zugesetzt, die Lösung wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure und Sole gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das zurückbleibende Öl durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Hexan:Methylenchlorid:Ethylazetat in einem Verhältnis von 40:5 :5 eluiert wurde, und ergab einen Schaum, der aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert wuide und Methyl-3-methoxy-4-|1-methyl-5-|2-(pentylkarbamoyPpropyllindol-S-ylmethyllbenzoat (0,66g, 80%) in Form von weißen Kristallen ergab; Schmelzpunkt 128°C-130°C;partielleMKR(250MHz,DMSO-d_e);0,78(t,J = 7 Hz, 3 H, CH₂CH₃), 0,95 (d, J = 6,4Hz,3H. CHCH₃), 1,05-1,25 (m, 6 H, (CH₂)₃), 2,5 (m, 2 H), 2,9 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3 H), 3,99 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 7,61 (br t, 1 H, NHCO). h. 3-Methoxy-4-|1-methyl-5-[2-(pentylkarbamoyl)propyl|-indol-3-ylmethyllbenzoesäure.

Eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,29g) in Wasser (5ml) wurde einer Lösung von Methyl-3-methoxy-4-[1-methyl-5-|2-(pentylkarbamoyl)propyl)indol-3-ylmethyl]benzoat (0,65g) in Methanol (25ml) und Tetrahydrofuran (5ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden lang gerührt und i'e Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (5,0ml) aufgenommen, mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (10 ml) Su jer gestellt, und der sich bildende Niederschlag wurdedurch Filtern isoliert und ergab die Titelverbindung (0,63g, 94%) in Form eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt 85°C-95°C.

Analyse berechnet für C₂₇H₃₄N₂O₄ · 0,4 H₂O:

C-70,84,H-7,66,N-6,12 ermittelt C-70,66,H-7,!:<5,N-6,09

Beispiele 50 bis 53

Unter Anwendung der angegebenen Amini mit der Formel R¹R²NH anstelle von Pentylamin und äh ilichei Verfahren wie im Beispiel 49, Teile g und h, wurde Methyl-4-|5-(2-karboxypropyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methco<ybenzoat in die entsprechenden Benzoesäuren mit der Formel I b umgewandelt, wie sie unten für die Beispiele 50 bis 53 aufgeführt sind, in denen M = C(R^B)(R⁶)CH₂, R⁵ = CH₃, F^ = H, R⁹ = CH₃, R¹⁰ = COOH, R¹' = OCH₃; die alle als feste Stoffe gewonnen wurden:

Bsp. R¹R²N- ?chmelzp. Analyse Ertr.»

50 Zyklohexyl- 112°C-125°C fürC₂₈H₃₄N₂O₄ 0,6H₂O 88% amino- Err.C-71,04,H-7,49,N-5,91

Erm. C-71,02, H-7,24, N-5,91

51 Benzylamino- 101^oC-104°C fürC₂₉H₃₀N₂O₄ 0,25H₂O 99%

Err.C-73,31,H-6,47,N-5,89 Erm. C-73,38, H-6,44, N-5,89

52 Dimethyl- 95°C-107°C für C₂₄H₂₈N₂O₄-0,6 H₂O 87% amino- Err.C-68,74,H-7,01, N-6,68

Erm.C-68,79,H-6,84,N-6,63

53 Pyrrolidino- 209°C-212°C fürC₂₆H₃₀N₂O₄ 0,25H₂O 93%

Err.C-71,12,H-7,00,N-6,38 Erm.C-71,08,H-7,0'i,N-6,34

* Ertrag für den Esterhydrolyseschritt; siehe Beispiel 49h.

55	Zyklohexylamino	124⁰C-I35⁰C
amino-
56	Benzylamino-	103°C-119°C
57	Dimethylamino-	107"0-122⁰C
58	Pyrrolidino-	112°C-132°C

Beispiel 54

a-Methoxy^-II-methyl-S-U^entylkarbamoyllpropylllndol-S-ylmethyll-N-U-methylphenylsulfonyObenzamld Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von 3-Methoxy-4-[1 -methyl-5-[2-(pentylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure, wurde die Titelverbindung (90%) in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 110"C-113⁰C (wird bei 91⁰C weich).

Analyse berechnet für C₃₄H₄₁N₃O₆S 0,3 H₂O: C-67,03,H-6,88,N-6,89 ermittelt C-67,08, H-6,59, N-6,86

Beispiele 55 bis 58

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43 (und Beispiel 54) wurden Säuren der Beispiele 50 bis 53 in entsprechende Verbindungen mit der Formel I b umgewandelt, wie sie unten für die Beispiele 55 bis 58 aufgeführt sind, wobei M = C(R⁶)(R⁶)CH₂, R⁵ = CH₃, R" = H, R⁹ = CH₃, R¹⁰ = CONHSO₂R'², R" = 2-Methylphenyl, R" = OCH₃; die alle als feste Stoffe gewonnen wurden:

Bsp. R¹R²N- Schmelzp. Analyse Ertr.»

fürC₃₅H₄₁N₃O₆S 0,1 H₂O 68%

Err. C - 68,06, H - 6,72, N - 6,80 Erm.C-67,90,H-6,70,N-6,79 IUrC₃₆H₃₇N₃O₆S-0,2 H₂O 79%

Err. C - 38,92, H - 6,00, N - 6,69 Erm. C- 68,96, H - 5,97, N - 6,74 KJrC₃₁H₃₆N₃O₆S 84%

Err. C-66,28, H-6,28, N-7,48 Erm.C-66,21,H-6,34,N-7,59 WrC₃₃H₃₂N₃O₆S 93%

Err.C-67,43,H-6,34,N-7,14 Erm. C-67,25, H-6,37, N-6,98 * Ertrag fü^r den Sulfonamidformungsschritt; siflhe Beispiel 54.

Beispiel 59 4-[5-[2-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. Methyl-4-[5-[2-(zyklopentylrnethylkarbamoyl)propyl)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil g, aber unter Verwendung von Zyklopentylmethylamin anstelle von Pentylamin, wurde Methyl-4-[5-[2-(zyklopentylmethylkarbamoyl)propyl]-1-methylindol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoat (98%) als ein grauweißer Schaum gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,95 (m, 5H, CH(CH₃), CH₂ von Zyklopentyl), 1,8 (m, 1H, CHCH₂NH), 3,67 (s, 3H, NCH₃); 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 3,98 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 7,65 (t, 1 H, NH).

b. 4-[5-[2-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)propyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-4-[5-[2-(zyklopentylmethylkarbamoyl)propyll-1-methylindol-3ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung (92%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 103"C-109^oC.

Analyse berechnet für C₂₈H₃₄N₂O₄ 0,25 H₂O:

C-72,00, H-7,44, N-5,99 ermittelt C-71,92,H-7,27,N-5,97

Beispiel 60

4-[5-[2-(Zyklopentylmethylkarbamoyl)propyl]-1-rnethylindol-3-ylmethy : r»ethoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43 wurde das Produkt aus Beispiel 59, Teil b, in die Titelverbindung (90%) umgewandelt, die in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen wurde; Schmelzpunkt 119°C-126°C.

Analyse für C₃₆H₄₁N₃O₆S 0,15 H₂O

C - 67,96, H - 6,73, N - 6,79 berechnet C- 67,98, H - 6,74, N - 6,83 ermittelt

Beispiel 61 3-Methoxy-4-[5-[2-(propylkarbamoyl)ethyl]-1-propylindnl-3-ylmethyl]benzoesfiure

a. Methyl-4-(5-formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil c, aber unter Einsatz von Propylbromid anstelle von Methyljodid, wurde Methyl-4-(5-formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat in Form von weißen Nadeln gewonnen (91 %); Schmelzpunkt 99-100°C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,82 (t, 3 H, CH₂CH₃), 1,75 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,1 (m, 4H, ArCH₂Ar' und NCH₂), 9,95 (s, 1 H, CHO).

b. Methyl-E-4-[5-|2-(t-butoxykarbonyl)vinyl]-1-propyiindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 12, Teil c, aber ausgehend von Methyl-4-(5-formyl-1 -propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat und unter Verwendung von tert-Butyl(triphenylphosphoranyliden)azetat, wurde Methyl-E-4-(5- |2-(t-butoxykarbonyl)vinyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (98%) in Form eines zähflüssigen Öls gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSOd₆): 0,81 (t, 3 H, CH₂-CH₃), 1,48 (s, 9 H, C(CH₃I₃), 1,75 (m, 2 H, CH₂CH₃), 3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 6,38 (d, J = 15,8Hz, 1H₁CH=CH), 7,6 (d, J = 15,8Hz, 1 H, CH=CH).

c. Methyl-4-[5-[2-(t-butoxykarbonyl)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil f, aber ausgehend von Methyl-E-4-|5-|2-(t-butoxykarbonyl)vinyl)-1 -propylindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat, wurde Mothyl-4-[5-l2-(t-butoxykarbonyl)ethyl]-1 -propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat (100%) in Form eines farblosen Öls gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSOd₆): 0,81 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,32 (s, 9H, C(CH₃J₃, 2,50 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 2,83 (t, 2H, CH₂CH₂Ar), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃).

d. Methyl-4-(5-I2-(karboxy)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil e, aber ausgehend von Methyl-4-[5-[2-(t-butoxykarbonyl)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-!5-[2-(karboxy)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat (80%) in Form von weißen Nadeln gewonnen; Schmelzpunkt 109⁰C-IH⁰C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,80 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,70 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), 2,50 it, 2H, CH₂CH₂Ar), 2,85 (t, 2 H, CH₂CH₂Ar), 3,83 (s, 3H, OCH₃, 3,91 (s, 3H, OCH₃).

e. Methyl-4-[5-[2-(propylkarbamoyl)ethyl)-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil g, aber ausgehend von i.1ethyl-4-[5-[2-(karboxy)-ethyl]-1 propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-|5-[2-(propylkarbamoyl)ethyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (91 %) in Form eines farblosen Öls gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,80 (m, 6H, NHCH₂CH₂CH₃, NCH₂CH₂CH₃), 1,34 (m, 2 H, CH₂), 1,70 (m, 2 H, CH₂), 2,33 (m, 2 H, CH₂), 2,83 (m, 2 H, CH₂), 2,93 (m, 2 H, CH₂), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (m, 4H, Ar CH₂Ar, CH₂), 7,80 (t, 1H, NH).

f. S-Methoxy^-lS-^-tpropylkarbamoyDethyH-i-propylindol-S-ylmethyDbenzoesaure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-4-[5-I2-(propylkarbamoyDethyll-1 -propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung (77 %) als ein blaßrosafarbener Schaum gewonnen; Schmelzpunkt 68°C-78°C.

Analyse berechnet für C₂₆H₃₂N₂O₄ · 0,3 H₂O:

C-70,66,H-7,43,N-6,33 ermittelt C-70,59,H-7,35,N-6,18

Beispiele 62 und 63

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 61 wurden die folgenden Benzoesäuren mit der Formel Ib hergestellt, M = C(R⁶)(R^e)CH₂, R⁶ = R^e = H, R⁹ = n-C₃H₇, R¹⁰ = COOH, R" = OCH₃:

Bsp. R¹R²N- Schmelzp. Analyse Ertr.·

62 Dimethylamine- 76°C-82°C IUrC₂₆H₃₀N₂O₄ · 0,3H₂O 89%

Err.C-70,16,H-7,20,N-6,54 erm.C-70,03,H-7,02,N-6,78

63 Pyrrolidino- 79°C-90°C KkC₂₇H₃₂N₂O₄ · 0,25H₂O 92%

En.C-71,57,H-7,23,N-6,18 E'm.C-71,43,H-7,03,N-6,23

* Ertrag des Hydrolyseschritts.

Beispiele 64 bis 66

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43 wurden Säuren der Beispiele 61 bis 63 in entsprechende Verbindungen mit der Formel Ib umgewandelt, wie sie unten für die Beispiele 64 bis 66 aufgeführt sind, wobei M = C-(R⁵)(R⁶)CH₂, rs = r6 = H, R⁹ = n-C₃H₇, R'⁰ = CONHSO₂R¹², R¹² = 2-Methylphenyl, R¹¹ = OCH₃.

Bsp. R¹R²N- Schmelzp. Analyse Ertrag

64 Propylamino- 94°C-102°C KkC₃₃H₃₉N₃O₆S · 0,25H₂O 95%

Err. C - R6,69, H - 6,69, N - 7,07 Erm. C-66,59, H-6,61, N-7,02

65 Dimethylamino- 98°C-110°C WrC₃₂H₃₇N₃O₆S · 0,2H₂O 91%

Err. C - 66,34, H - 6,50, N - 7,25 Erm. C - 66,34, H - 6,49, N - 7,30

66 Pyrrolidino- 105°C-113°C KkC₃₄H₃₉N₃O₆S · 0,25H₂O 85%

Err. C - 67,35,H - 6,56, N - 6,93 Erm.C-67,28,H-6,57,N-6,84

Beispiel 67

3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxopropyl)-1-propyllndol-3-ylmethyl]benzoesäure a.Methyl-E-4-l5-[2-(t-butoxykarbonyl)prop-1-enyll-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil d, aber ausgehend von Methyl-4-(5-formyl-1 -propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (hergestellt wie im Beispiel 61, Teil c), wurde Methyl-E-4-[5-I2-(t-butoxykarbonyl)-prop-1-enyl]-1 propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (93%) in Form eines zähflüssigen, gelben Öls gewonnen; partielle MKR (250NHz, DMSO-d_e): 0,83 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,49 (s, 9 H, C(CH₃I₃), 1,73 (m, 2 H, CH₂CH₃), 2,0 (d, J = 1,2 Hz, 3H, C(CH₃)), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,90 (s, 3H₁OCH₃).

b. Methyl-E-4-[5-(2-karboxyprop-1 -enyl)-1 -propylinodl-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil e, aber ausgehend von Methyl-E-4-[2-(t-butoxykarbonyl)prop-1 -enyl]-1 -propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoat, wurde Methyl-E-4-[5-(2-karboxyprop-1 -enyl)-1 propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (86%) in Form eines rosafarbenen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 159°C-161⁰C; partielle MKR (250 MHz, DMS0-d_a): 0,82 (t, 3 H, CH₂CH₃), 1,74 (m, 2 H, CH₂CH₃), 2,01 (s, 3 H, C(CH₃)), 3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,89 (s, 3 H,

c. Methyl-4-(5-(2-karboxylpropyl)-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie irrt Beispiel 49, Teil f, aber ausgehend von Methyl-E-4[5-(2-karboxyprop-1 enyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-[5-(2-karboxypropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoat (98%) in Form eines rosafarbenen Schaums gewonnen; partie''<> MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,80 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H, CHCH₃), 1,71 (m, 2 H, CH₂), 2,60 (m, 2 H), 2,95 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,91 (s, 3 H, OCH₃), 12,05 (br s, etwa 1H, COOH).

d. Methyl-3-methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxcopropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl|benzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil g, aber ausgehend von Methyl-4-[5-(2-karboxypropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat und unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Pentylamin, wurde Methyl-3-methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxopropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoat (60%) in Form eins farblosen Glases gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,78 (t, 3 H, CH₂CH₃), 0,98 (d, 3 H, CH(CH₃)), 1,4-1,8 (komplexes m, 6 H, 2,6 (m, 1 H), 2,83 (m, 4 H), d,3 (komplexes m, 2 H), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,92 (s, 3 H, OCH₃).

e. 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidin-3-oxo-propyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von M6thyl-3-methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrolidino-3-oxopropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoat, wurde 3-Methoxy-4-[5-(2-methyl-3-pyrrolidino-3-oxoprpyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoesäure (87%) als ein grauweißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 92"C-IOO⁰C.

Analyse berechnet für C₂₈H₃₄H₂O₄,0,3 H₂O:

C-71,86,H-7,45,N5,98 ermittelt C-71,73,H-7,21,N-6,03

Beispiele 68 und 69

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie im Beispiel 67 wurden die folgenden Benzoesäure mit der Formel Ib, bei denen M = C(R⁶)(R⁶)CH₂, R⁶ = CH₃, R⁶ = H, R⁹ = n-C₃H₇, R'⁰ = COOH, R¹¹ = OCH₃, hergestellt:

R¹R²N-

Schmelzp.

Analyse

Ertr."

Dimethylamino- 75⁰C⁰OO⁰⁰C

Propylamino-

93°C-102°C

* Ertrag des Esterhydrolyseschritts.

Beispiele 70 bis 73

Bsp. R¹R²N-, R^w

Schmelzp.

KJrC₂₆H₃₂N₂O₄ -0,3H₂O Err. C - 70,66, H - 7,43, N - 6,33 Erm.C-70,61,H-7,10,N-6,38

C₂₇H₃₄N₂O₄.0,3H₂O

Err.C-71,12,H-7,64,N-6,14 Erm.C-71,13,H-7,53,N-6,05

Analyse

93%

94%

Ertrag

Pyrrolidino-, 2-Methylphenyl

Dimethylamino-, 2-Methylphenyl

Propylamino-, 2-Bromoph3ny I

Propylamino-, 2-Chlorophenyl

115^OC-126°C

107°C-112°C

106°C-110°C

96°C-113°C

für C₃₅H₄₁N₃O₆S · 0,4H₂O Err. C- 67,47, H - 6,76, N - 6,74 Erm.C-67,49,H-6,66,N-6,64 WrC₃₃H₃₉N₃O₅S · 0,25H₂O Err. C-66,69, H-6,69, N-7,07 Erm. C-66,58, H-6,64, N-7,06

WrC₃₃H₃₈BrN₃O₅S

Err. C - 59,28, H - 5,72, N - 6,28 Erm.C-59,05,H-5,72,N-6,48

26%

92%

98%

86%

Err.C-63,14,H-6,16,N-6,69 Erm. C-63,05^-6,11^-6,87

Beispiel 74 4-[1-lsopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]lndol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. Methyl-4-(5-formyl-1-isopropylindol-3-ylmethyi)-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil c, aber unter Verwendung von Isopropylbromid anstelle von Methyljodid, wurde Methyl-4-(5-formyl-1-isopropylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (47%) in Form eines gelben Schaums gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 1,44 (d, J = 6,6Hz, 6 H, CH(CH₃I₂), 3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,93 (s, 3 H, OCH₃), 4,11 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 4,80 (m, 1 H, CH(CH₃I₂), 9,93 (s, 1H, CHO).

b. Methyl-E-4-|5-|2 (t-butoxykarbonyl)prop-i-enyl)-1 -isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil d, aber ausgehend von Methyl-4-(5-formyl-1-isopropylin.;ui-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-E-4-[5-(2-(t-butoxykarbonyl)prop-1-enyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (97%) in Form eins bernsteinfarbenen Schaums gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 1,47 (m, 15 H, C(CHj)₃ CH(CH₃I₂), 2,00 (d, J = 1,0Hz, C(CH₃)), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,92 (s, 3 H, OCH₃), 4,01 (s, 2 H, ArCH₂Ar'), 4,74 (rn, 1 H, CH(CH₃J₂).

c. iViethyl-E-4-|5-(2-karboxyprop-1-enyl)-1-isopropylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil e, aber ausgehend von Methyl-E-4-[5-(2-(t-butoxykarbonyl)prop-1-enyll-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-E-4-[5-(2-karboxyprop-1-eny!)-1-isopropylindo-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (75%) in Form von gelben Kristallen gewonnen; Schmelzpunkt 143°C-145°C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 1,45 (d, 6H, CH(CH₃J₂), 2,02 (s, 3H, C(CH₃)), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃),4,01 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 4,73 (m, 1H, CH(CH₃J₂), 12,28 br s, etwa 1 H, COOH).

d. Methyl-4-l5-(2-karboxypropvD-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter A "-(Wendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil f, aber ausgehend von Methyl-E-4-[5-(2-karboxypiop-1 enyl)-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-[5-(2-karboxypropyl)-1-isopropylindol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoat (100%) in Form eines bernsteinfarbenen Öls gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 1,00 (d, 3H, CH(CH₃)), 1,40 (d, 6H, CH(CH₃I₂), 2,60 (m, 2H), 3,0 (m, 1 H), 4,6 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 12,01 (br s, 1H, COOH).

8. Methyl-4-[1-isopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyll-indoi-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil g, aber ausgehend von Methyl-4-[5-(2-karboxypropyl)-1-isopropylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-[1-isopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoai (78%) in Form eines zähflüssigen Öls gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSOd₆): 0,71 (t, 3H, CH₂CH₃), 0,95 (d, 6H, CH(CH₃I₂), 1,28 (m, 2H, CH₂-CH₃), 2,50 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 4,00 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 4,70 (m, 1H₁CH), 7,64 (t, 1H, NH).

f. 4-|1-isopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-4-|1-isopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde 4-[1-lsopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (84%) in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 103°C-109°C.

Analyse berechnet für C₂₇H₃₄N₂O₄ · 0,5 H₂O:

C-70,56, H-7,67, N-6,09 ermittelt: C-70,60, H-7,42, N-5,89

Beispiel 75

4-[1-lsopropyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethylJ-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43 wurde 4-[1 -lsopropyl-5-|2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure in die Titelverbindung umgewandelt, die in Form von grauweißen Kristallen gewonnen wurde (78%); Schmelzpunkt 182°C-184°C.

Analyse berechnet WrC₃₄H₄IN₃O₆S

C-67,64,H-6,84,N-6,96 ermittelt C-67,67,H-6,83,N-6,91

Beispiel 76 3-Methoxy-4-[6-[2-(propylkarbamoyl)propyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]benzoesäure

a. Methyl-S-propionylindol-e-karboxylat.

Propionsäureanhydrid (3,35g) wurde langsam einer gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (6,84g) in anhydrischem Methylenchlorid (70 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und ergab eine gelbe Lösung. Es wurde langsam Methyl-lndol-6-karboxylat (1,5 g) in Methylenchlorid (12 ml) zugesetzt, und die Temperatur wurde bei etwa 25°C gehalten. Nach Abschluß des Zusatzes wurde diese Mischung bei Zimmertemperatur 30min gerührt, dann auf Eis (75ml) gegossen und mit Ethylazetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, zweimal, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben einen grauweißen, festen Stoff. Der feste Stoff wurde mit Ether verrieben und ergab Methyl-3-propionylindol-6-karboxylat (1,73g, 87%) in Form eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt 229°C-231 'C; MKR (250MHz, DMSO-de): 1,12 (t, 3H, CH₂CH₃), 2,90 (q, 2H, CH₂CH₃), 3,87 (s, 3H, OCH₃), 7,80 (dd, 1H, H⁵-lndol), 8,10 (s, 1H, H²-lndol), 8,26 (d, 1H, H⁴-lndol), 8,52 (d, 1H, H⁷-lndol), 12,24 (br s, 1H, NH).

b. 6-Hydroxymethyl-3-propylindol.

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,71 g) in trockenem Tetrahydrofuran (90ml) wurde über eine Kanüle langsam Methyl-3-propionylindol-6-karboxylat (1,6g) als gerührte Suspension in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach Abschluß des Zusatzes wurde das Gemisch 90 Minuten lang unter Rücklauf erhitzt, dann abgekühlt und sorgfältig auf Eis (200 Milliliter) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylazetat extrahiert; die Extrakte wurden gewaschen (Wasser, zweimal. Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein dunkles Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Hexan und Ethylazetat im Verhältnis von 7:3 eluiert wurde, und ergab 6-Hydroxymethyl-3-propylindol (1,2g, 92%) in Form eines festen, weißen Stoffs; Schmelzpunkt 68°C-71 °C: partielle MKR (250 MHz, DMSO-de): 0,93 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,64 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,65 (t, 2H, CH₂CH₂CH₃), 4,55 (d, 2H, CH₂OH), 5,03 (t, 1H, OH), 10,67 (brs, 1H,NH).

c. 6-Formyl-3-propylindol.

Mangandioxid (5,05g) wurde in einer Portion einer gerührten Lösung von 6-Hydroxymethyl-3-propylindol (1,1g) in Methylenchlorid (50ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 60 Minuten lang kräftig gerührt, durch ein Kissen aus Liatomeenerde gefiltert, das Kissen anschließend mehrmals mit Methylenchlorid (5 χ 30 Milliliter) ausgewaschen. Das Filtrat wurde verdampft und ergab 6-Formyl-3-propylindol (1,Ü3g, 95%) in Formeines blaßgelben Öls; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,93 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,65 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,65 (t, 2H, CH₂CH₂CH₃), 9,98 (s, 1H, CHO).

d. Methyl-3-methoxy-4-(6-formyl-3-propylindol-1-ylmethyl)-benzoat.

6-Formyl-3-propylindol (1,0g) id Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) (10ml) wurde langsam einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,128 g, ölfrei) in trockenem DMF (30ml) bei O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch . urde bei O⁰C 60 Minuten lang gerührt, und es wurde tropfenweise Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (1,38g) in trockenem DMF (10 ml) zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, das Gemisch 3,5 Stunden lang gerührt, anschließend in 1 N Chlor.vasserstoffsäure (75ml) gegossen und mit Ethylazetat (15ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen (Wasser, zweimal. Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab ein dunkles Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Hexan:Methylenchlorid-Ethylazetat in einem Verhältnis von 55:40:5 eluiert wurde, und ergab Methyl-3-methoxy-4-(6-formyl-3-propylindol-1-ylmethyl)benzoat (1,9g, 97%) in Form eines gelben Öls; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,95 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,65 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,70 (t, 2H, CH₂CH₂CH₃),3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 5,50 (s, 2H, NCH₂), 9,96 (s, 1H, CHO).

e. Methyl-E-4-(6-|2-(t-butoxykarbonyl)prop-1-enyl)-3-propylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

3-Methoxy-4-(6-formyl-3-propylindol-1-ylmethyl)benzoat (1,Og) und t-ButyUriphenylphosphoranylidenpropionat (2,13g) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre trockenem dioxan (30ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt und unter Rücklauf erhitzt, das gekühlte Gemisch wurde verdampft und das Produkt durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Hexan und Ethylazetat in einem Verhältnis von 85:15 eluiert wurde, was Methyl-E-4-I6-[2-(t-butoxykarbonyl)prop-1-enyl]-3-propylindol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoat (1,25g, 96%) in Form eines gelben Öls ergab; partielle MKR (250MHz, DiViSO-de): 0,94 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,48 (s, 9H, C(CH₃I₃), 1,65 (in, 2H, CH₂CH₃), 2,00 (s, 3H, C(CH₃)), 2,65 (t, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,94 (s, 3H, OCH₃), 5,40 (s, 2H, NCH₂).

f. Methyl-E-4-[6-(2-karboxyprop-1 -enyl)-3-propylindol-1 -ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Trifluoressigsäure (20ml), die auf O⁰C vorgekühlt worden war, wurde langsam einer gerührten Lösung von Methyl-E-4-[6-[2-(tbutoxykarbonyl)prop-1-enyl)-3-propylindol-1-ylmothyl]benzoat (1,22g) in Methylenchlorid (10ml) bei O⁰C unter einer Stickstoff atmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei O⁰C gerührt und anschließend sorgfältig bei Zimmertemperatur verdampft, was ein Öl ergab, das aus Ether kristallisiert wurde und Methyl-E-4-(6-(2-karboxyprop-1-enyl)-3-propylindol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoat (0,94g, 87%) in Form eines gelben Pulvers ergab; Schmelzpunkt: 167°C-169°C; partielleMKR (300MHz, DMS0-d₆): 0,94 (t, 2H,CH₂CH₃), 1,65(m, 2H, CH₂CH₃),2,03(d,3H, C(CH₃)), 2 65 (t, 2H, CH₇CH₂CH₃),3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,40 (s, 2H, NCH₂), 12,30 (br s, etwa 1H, COOH).

g. Methyl-4-[6-(2-karboxypropyl)-3-propylindol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoat.

Methyl-E-4-[6-(2-karboxyprop-1-enyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (1,15g) mit Palladium auf Kohlenstoff (10% Gew./Gew., 0,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 2,0 Bar hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde gefiltert und verdampft und ergab Methyl-4-(6-(2-karboxypropyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybonzoat (1,12g, 97%) in Form eines Öls; partielle MKR (300MHz, DMSO-d„): 0,93 (t, 3H, CH₂CH₃), 0,98 (d, 3H, CH(CH₃)), 1,63 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,60 (m, 4H, CH₂CH₂CH₃) CHCH₂), 2,96 (m, 1H, CH(CH₃)), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 5,31 (s, 2H, NCH₂).

h. Methyl-3-methoxy-4-[6-[2-(propylkarbamoyl)propyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]benzoat.

Ein Gemisch von Methyl-4-[6-(2-karboxypropyl)-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (1,1 g), Propylamin (0,17g, 0,234ml), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,379g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,594g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Methylenchlorid (20ml) kombiniert. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang gerührt, dann auf 1 N Chlorwasserstoffsäure (30ml) gegossen und mit Ethylazetat (2 χ 75ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Hexan und Ethylazetat in einem Verhältnis von 63:35 eluiert wurde, und ergab Methyl-1-methoxy-4-[6-[2-(propylkarbamoyl)propy!)-3-propylindol-1-ylmethyl] benzoat (1,0g, 83%) in Form eines weißen Schaums; partielle MKR (250 MHz, DMSO-d₆): 0,65 (t, 3H, CH₂CH₃), 0,93 (m, 6H, CH₂CH₃), CH(CH₃)), 1,23 (m, 2H, CH₂CH₃), 1,65 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,50 (m, 1 H), 2,63 (m, 2H, CH₂), 2,88 (m, 2H, CH₂), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 5,30 (s, 2H, NCH₂Ar), 7,63 (t, IH, NH).

i. 3-Methoxy-4-[6-[2-(propylkarbamoyl)propyll-3-propyl-indol-1-ylmethyl]benzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-3-methoxy-4-[6-[2-(propylkarbamoyl)propyl]-3-propylindol-1-ylmethyl] benzoat, wurde die Titelverbindung (96%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 90°C-98°C.

Analyse berechnet WrC₂₇H₃₄N₂O₄ · 0,25H₂O:

C-71,26,H-7,64,N-6,15

ermittelt C-71,24,H-7,48,N-5,98

Beispiele 77 bis 81

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie im Beispiel 43 wurden die folgenden Sulfonamide mit der Formel I a, bei denen M = C(R⁶KR⁶ICH₂, R⁶ = CH₃, R⁶ = H, R⁹ = n-C₃H₇, R'⁰ = CONHSO₂R¹², R" = 0CH₃, aus der Säure von Beispiel 76 gewonnen:

Bsp. R'² Schmelzp. Analyse Ertrag

77 2-Methylphenyl- 11O⁰C-HS⁰C KkC₃₄H₄₁N₃O₆S · 0,5H₂O 90%

Err.C-66,60,H-3,90,N-6,85 Erm.C-66,73,H-6,84,N-6,83

78 Phenyl- 108°C-115°C KJrC₃₃H₃₉N₃O₅S · 0,2H₂O 86%

Err. C- 66,80, H - 6,69, N - 7,08 Erm. C-66,80, H-6,69, N-7,26

79 2-Bromophenyl- 107°C-113°C KJrC₃₃H₃₈BrN₃O₅S · 0,3H₂O 93%

Err. C - 58,80, H - 5,77, N - 6,23 Erm. C - 58,69, H - 5,68, N - 6,66

80 2-Chlorophenyl- 107°C-H5°C WrC₃₃H₃₈CIN₃O₅S · 0,2H₂O 85%

Err.C-63,13,H-6,16,N-6,69 Erm. C-63,12, H-6,15, N-6,71

81 Isopropyl- 95"C-104°C WrC₃₀H₄₁N₃O₅S 80%

Err. C-64,84, H-7,44, N-7,56 Erm.C-64,62,H-7,32,N-7,39

Beispiel 82

4-[5-(Butylkarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. Methylindol-5-karboxylat.

Methanol (10ml) wurde einer Lösung von lndol-6-Karboxylsäure (20,0g) und Triphenylphosphin (65,2g) in Tetrahydrofuran (420ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, gefolgt vom langsamen Zusatz von Diethylazodikarboxylat (43,3g).

Die Reaktion konnte sich auf 25⁰C erwärmen und wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und auf Kieselsäuregel (200g, Siebgröße 70-230) durch Verdampfen des

Methylenchlorids voracJsorbiert. Das auf Kieselsäuregel voradsorbierte Produkt wurde durch Entspannungschromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt, wobei mit Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 1:9 eluiert wurde, was Methylindol-5-karboxylat (21,7 Gramm, 100%) in Form eines weißen Pulvers ergab; MKR (80MHz, CDCI₃): 3,93 (s, 3H, OCH₃), 6,63 (m, 1H, H³-lndol), 7,91 (dd,1H,H^e-lndol).

b'. Methyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol-5-karboxylat.

' Eine Lösung von Methylindol-5-karboxylat (21,7g), p-Toluensulfonylchlorid (47,3g) und K₂O₃ (68,4g) in 2-Butanon (310 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang einer Rücklaufbehandlung unterzogen. Dem Reaktionsgemisch wurden zusätzlich p-Toluensulfonylchlorid (12,0g) und K₂CO₃ (17g) zugesetzt, und der Rücklauf wurde über 18 Stunden weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß gefiltert, und das Filtrat wurde verdampft und ergab einen elfenbeinfarbenen festen Stoff, der mit Hexan verrieben wurde und Methyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol-5-karboxylat (23,0g, 56%) in Form eines elfenbeinfarbenen festen Stoffs ergab; MKR (80MHz, CDCI₃): 2,34 (s, 3H, ArCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 6,7 (d, 1H, H²-lndol).

c. 5-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol.

Eine Lösung von Methyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol-5-karboxylat (32,2g) in Tetrahydrofuran (250ml) wurde langsam einer Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (5,2g) in Tetrahydrofuran (100ml) bei O⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15min bei 0°C gerührt, mit gesättigter Natriumsulfatlösung abgelöscht und gefiltert. Das Filtrat wurde getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab 5-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (21,1 g, 72%) in Form eines weißen festen Stoffs; MKR (80MHz, CDCI₃): 2,33 (s, 3H, ArCH₃), 4,74 (s, 2H, OCH₂), 6,64 (d, 1H, H³-lndol).

d. 5-Chloromethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol.

Eine Lösung von 5-Hydroxymethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)-indol (21,2g) in Dimethylformamid (200ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander mit Kohlenstofftetrachlorid (27,2ml) und Triphenylphosphin (21,5g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 108 Stunden lang gerührt, anschließend auf eine geringe Menge Eis gegossen und mit Ethylazetat extrahiert. Die organische Phase wurr¹ j gewaschen (Wasser, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das resultierende bernsteinfarbene Öl wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid und Hexan im Verhältnis von 1:1 eluiert wurde, und ergab 5-Chlormethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)indol (19,7g, 88%) in Form eines elfenbeinfarbenen Pulvers; MKR (250MHz, DMSO-d₆): 2,34 (s, 3H, ArCH₃), 4,66 (s, 2H, CH₂CI), 6,64 (d, 1H, H³-lndol).

e. 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-azetonitril.

Eine Lösung von 5-Chloromethyl-1-(4-methylphenylsulfonyl)-indol (11,1g), 18-Kronglas-6 (1,8g) und Kaliumzyanid (4,5g) in Azetonitril (117 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen (Wasser, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab 1-(4-Methylphenylsulfonyl)indol-6-azetonitril (9,5g, 98%) in Form eines elfenbeinfarbenen Pulvers; MKR (80MHz, CDCI₃): 2,33 (s, 3H, ArCH₃), 3,79 (s, 2H, CH₂CN), 6,63 (d, 1H, H³-lndol), 7,49 (s, 1H, H⁴-lndol), 7,59 (d, 1H, H²-lndol).

f. lndol-5-essigsäure.

Eine Lösung von 1-(4-methylphenylsulfonyl)indol-6-azetonitril (9,5g) in Ethanol (58ml) wurde mit 20% (w/v) Natriumhydroxid (58 ml) behandelt und unter Rücklauf 2,5 Stunden lang erhitzt. Das Ethanol wurde verdampft und der wäßrige Rückstand bei 0°C langsam mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab lndol-5-essigsäure (4,1 Gramm, 68%) in Form eines elfenbeinfarbenen Pulvers; MKR (250MHz, DMSO-d₆): 3,57 (s, 2H, ArCH₂), 9,65 (dd, 1H, H⁶-lndol), 7,40 (s, 1H, H⁴-lndol).

g. N-Butylindol-5-azetamid.

Eine Lösung von lndol-5-essigsäure (2,0g), 4-Dimethylaminopyridin (1,5g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (2,4g) und Butylamin (1,2 ml) in Methylenchlorid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen (10% v/v Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab N-Butyl-indol-5-azetamid (2,03g, 77%) in Form eines bernsteinfarbenen Öls; MKR (300 MHz, CDCI₃): 0,84 (t, 3H, N(CH₂J₃CH₃), 3,16 (m, 2H, NCH₂), 3,68 (s, 2H, ArCH₂), 5,44 (br s, 1H, NH), 6,51 (m, 1H, H²-lndol), 8,49 (br s, 1H, NH).

h. N-Butyl-1 -methylindol-5-azetamid.

Eine Lösung von N-Butylindol-5-azetamid (1,0g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (0,11 g) in Dimethylformamid (7 ml) bei 0"C unter einer Stickstofiatmosphäre zugesetzt, eine Stunde lang bei O⁰C gerührt und mit Jodomethan (0,3ml) behandelt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgelöscht und mit Wasser verdünnt. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab N-Butyl-1-methylindol-5-azetamid (0,46g, 43%) in Form eines blaßgelben Pulvers; MKR (250 MHz, CDCI₃):

0,84 (t, 3H, N(CH₂J₃CH₃), 1,38 bis 1,17 (m, 4H, NCH₂ (CH₂J₂), 3,16 (q, 2H, NCH₂), 3,67 (s, 2H, ArCH₂), 3,80 (s, 3H, NCH₃), 5,43 (br, 1H, NH),6,45(d,1H,H*-lndol).

i. Methyl-4-[5-(butylkarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoat.

Eine Lösung von N-Butyl-i-methylindol-5-azetamid (0,46g) und Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (0,49g) in Dimethylformamid (10ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang bei 80°C erhitzt. Der Reaktion wurde zusätzliches MethyM-bromomethyl-S-methoxybenzoat (0,49g) zugesetzt, und das Rühren wurde bei 8O⁰C für 18 Stunden weitergeführt. Das Dimethylformamid wurde verdampft, und der ölige Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat und He*;an im Verhältnis von 1:1 eluiert wurde, und ergab Methyl-4-(5-Butylkarbamoylmethyl-1 methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-b~nzoat (0,23g, 30%) in Form eines festen, weißen Stoffes; MKR (250MHz, CDCI₃): 0,84 (t, 3H, N(CH₂)CH₃), 1,35-1,16(m,4H, NCH₂(CH₂J₂),3,13 (q, 2H, NCH_:),3,65(s, 2H, ArCH₂CO), 3,75(s,3H, NCH₃), 3,90(s,3H, OCH₃), 3,94 (s, 3H, OCH₃), 4,09 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 5,34 (br, 1H, NH).

j. 4-[5-(Butylkarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Eine Lösung von Methyl-4-[5-(butylkarbamoyl)methyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (0,23g) in einer Kombination von Methanol (2,5ml), Tetrahydrofuran (2,5ml) und Wasser (1,5ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (0,14 Gramm) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, und die organischen Lösungsmittel wurden verdampft.

Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit 10%iger (v/v) Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,21 g, 94%) in Form eines blaßrosafarbenen Pulvers; Schmelzpunkt 92°C-95°C.

Analyse berechnet KkC₂₄H₂₈N₂O₄ 0,4H₂O:

C-69,34, H-6.98, N-6,74 ermittelt C-69,33,H-6,80,N-6,68

^-lirAllyl-S-lbutylkarbamoyDmethylindol-S-vlmethyll-S-mothoxybonzoesaure

a. 1 -Allyl-N-butylindol-5-azetamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 82, Teil h, aber unter Verwendung von Allylchlorid anstelle von Jodomethan, wurde i-AHyl-N-Butylindol-ö-azetamid in Form eines bernsteinfarbenen Öls (100%) gewonnen; MKR 250MHz, CDCI₃): 0,84 (t, 3H, N(CH₂J₃CH₃), 1,39-1,17 (m, 4H, NCH₂ (CH₂I₂), 3,67 (s, 2H₁ArCH₂CO), 4,73 (m, ?H, NCH₂), 5,14) m, 2H, CH=CH₂), 5,43 (br, 1H, NH), 6,0 (m, 1H, NCH₂CH=CH₂), 6,49 (d, 1H, H²-lndol), 7,12 (d, 1H, H³-lndol), 8,01 (s, 1H, NH).

b. Methyl-4-[1-allyl-5-(butylkarbamoyl)methylindol-3-y!methyl)-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 82, Teil i,wurde1-Allyl-N-butylindol-5-azetamidinMethyl-4-[1-allyl-5-(butylkarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat umgewandelt, das e", bernsteinfarbenes Öl (28%) gewonnen wurde; MKR (300MHz, CDCI₃): 0,84 (t, 3H, N(CH₂)₃CH₃), 1,33-1,13 (m, 4H, NCH₂(CH₂I₂), 3,64 (s, 3H, ArCH₂CO), 3,89 (s, 3H, OCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 4,63 (m, 2H, NCH₂), 5,14 (m, 2H, CH=CH₂), 5,39 (br, 1H, NH), 5,95 (m, 1H, NCH₂CH = CH₂), 6,87 (s, 1H, H²-lndol).

c. 4-[1-Allyl-5-(butylkarbamoyl)methylindol-3-ylmet'.iyl]-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie m Beispiel 82, Teil j, aber ausgehend von Methyl-4-[1 -allyl-5-(butylkarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung (90%) in Form eines elfenbeinfarbenen Pulvers hergestellt; Schmelzpunkt 78°C-80°C.

Analyse berechnet für C₂₆H₃₀N₂O₄ · 0,2 H₂O

C-71,28,H-6,99,N-6,39 ermittelt C-71,36,H-6,99,N-S,31

Beispiel 84

4·[5-(Butylkarbamoyl)methyl·1·mθthyllndol·3 ylmethyl]-3·mθthoxy N·(2·mθthylphenylsulfonyl)benzamid Eine Lösung von 4-(5-(Butylkarbamoyl)rTi3thyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy'3enzoesäure (0,18g), 4-(Dimethylamino)-pyridin (0,06g), 1-(3-Dimethylaminopropy:)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,10g) und 2-Methylbenzensulfonamid (0,08g) in Methylenchlorid (3 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 36 Stunden lan.j gerfihrt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, gewaschen (10% v/v Chlorwasserstoffsäure, Wasser), verdampft und unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,21 g, 86%) in Form eines blaßrosafarbenen Pulvers; Schmelzp-inkt 108°C-110°C.

Analyse berechnet für C₃₁H₃₆N₃OsS 0,2 H₂O C-65,87,H-6,31,N-7,43 ermittelt C-65,81,H-6,42,N-7,39

Beispiel 85

4-[1·Allyl-5·(bι!tylί(aΓbamoyl)methylίndol·3·ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsυlfonyl)benzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 84, aber ausgehend von 4-|1-Allyl-5-(butylkarbamoyl)methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung (82%) in Form eines gelbbraunen Pulvers (827o) gewonnen; Schmelzpunkt 81 °C-83°C.

Analyse berechnet für C₃₃H₃₇N₃Os-0,4 H₂O

C-66,62,H-6,40,N-7,06 Ermittelt C-66,63, H-6,47, N-7,05

Beispiel 86

4-[5-(Bulylkarbamoyl),Tiethyl-1-propyllndol-3-ylmethyl]-3-meihoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Eine Lösung von 4-(1-Allyl-5-(butylkarb9moyl)methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,35g) in 1 N Natriumhydroxid (0,6ml) und Ethanol (10ml) wurde bei 3,45 Bar bei Vorhandensein von 10%(gew./Gew.) Palladium auf Kohlenstoff (0,09g) 3 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, und das Filtrat wurde verdampft. Der Rückstand wurde in H₂O (10 ml) aufgelöst, und die resultierende wäßrige I ;sung wurde mit 10% (v/v) Chlorwasserotoffsäure sauer gestellt. Der sich bildende weiße Niederschlag wurde durch Filtern au gefangen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,27g, 77%) in Form eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt 100⁰C bis 102°C.

Analyse berechnet für C₃₃H₃₉N₃O₅S:

C-67,21,H-6,66,N-7,12 ermittelt C-67,30,H-6,74,N-6,94

Beispiel 87

£'4-[5-[5-(Dlmethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propyllndol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure

a. Methyl-4-[5-(1-hydroxyallyl)-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Vinylmagnesiumbromid (3,05ml einer einmolaren Lösung in Tetrahydrofuran) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von Methyl-4-(5-formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (1 g, wie im Beispiel 61, Teil a, hergestellt) in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) bei 0⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei O⁰C gerührt, dann schnell in ein gerührtes Gemisch aus gesättigtem, wäßrigen Ammoniumchlorid (100ml) und Ethylazetat (150ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Ethylazetat (75ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten

wurden gewaschen (zweimal Wasser, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben Methyl-4-l5-(1 -hydroxyallyl)-1 prooylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (1,03g, 95%) in Form eines gelben Öls; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,80 (t, 3H, CK₂CH₃), 1,75 (m, 2H, CH₂CH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (m, 4H, ArCH₂Ar', NCH₂), 5,0-5,3 (m, 4H, H₂C=CH, CH-(CiH), 5,9 (m, 1H, CH-CH₂).

b. Methyl-E-4-|5-[5-(dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3-ylrnethyll-3-methoxybenzoat. Ein Gemisch aus Methyl-4-|5-(1-hydroxyal!v')-1-propylindol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoat (0,8g), N,N-Dimethylazetamiddimethylazetal (0,542g, reo istilliert) in trockenem Toluen (20 ml) wurde gerührt und unter Rücklauf unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang erhitzt. Jio gekühlte Lösung wurde direkt in eine Kieselgelkolonne eingefüi «i und Jas Produkt durch Entspannungschromaiograpt ie gereinigt, wobei mit Ethylazetat eluiert wurde, und man erhielt Me.hyl-E-4-|5-[5-idimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propyiindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoat (0,72g, 77%) in Form eines Öls; partielle MKR (250MHz, DMS0-d₆): 0,81 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,75 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,45 (m, 4H, CH₂CH₂CO), 2,82 (s, 3H, NCH₃), 2,08 (s, 3H, NCH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,0 (m, 4H, ArCH₂Ar' · NCH₂), 6,?. (d von t, 1H, CH₂CH=CH), 6,45 (d, J = 1 J,8Hz, 1H, CH₂CH=CH).

c. E-4-|5-[5-(Dim»ithylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Mathyl-E-4-[5-[5-(dimethylamino)-5-oxopent-1 -enyl]-:-propy!indol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung (.i^ch Kristallisation aus einem Gemisch von Ethy lazetat und Hexan) (60%) in Form von weißen Nadeln gewonnen; Schmelzpunkt 151 °C-153⁰C.

Anr 'yse berechnet für C₂₇H₃₂N₂O₄ · 0,2 H₂O:

C-71,72,H-7,22,N-6,20 ermittelt C-71,70,H-7,15,N-5,91

Beispiel 88

E-4-[5-[5-(Dimethylamlno)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamld Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von E-4-[5-(5-(dimethylamino)-5-oxopent-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung (75%) in Form eines grauweißen, festen Stoffs gewonnen; Schmelzpunkt 128°C-130"C.

Analyse berechnet für C₃₄H₃₉N₃O₆S · 0,2 H₂O:

C-67,46,H-6,56,N-6,94

ermittelt C-67,38,H-6,68,N-6,79

F aispiel 89

4-[5-[5-(DimethY!amlno)-5-oxopentyl]-1-propyllndol-3-ylmethyl]-3-:Tiethoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid.

Unter Anwendu'ig eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 34, aber ausgehend von E-4-(5-[5-(Dimethylamino)-5-oxopent-1-enyll-1-propylindol 3-ylmethyll-3-methoxy-N-(2-methylp:isnylsulfonyl)benzamid, wurde die Titelverbindung (95%) in Form eines grauweißen, sten Stoffs gewonnen; Schmelznunlo. ·3Ο°ΰ-85°ΰ.

Analyse berechnet IUrC₃₄H₄₁N₃O₅S:

C-67,64,H-6,84,N-6,96 ermittelt C-67,99,H-7,05,N-6,54

Beispiel 90 E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutO-enyl]-1^ropylindol-3-ylrnethyl]-3-methoxvbenzoesäure

a. Methyl-E-4-[5-[4-{dimethylamino)-4-oxobut-1-enylI-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat.

Eine Mischung aus Methyl^-IS-O-hydroxyaliylM-propyl-indol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat (1,57g, wie im Beispiel 87, Teil a, hergestellt), Ν,Ν-Dimethylformamiddi-tert-butylazotal (1,63g, redestili.eit) in trockenem Xylen (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt und unter Rücklauf emit**, lis wurde eine wei;are Portion Azetal (1,63) zugesetzt und die Rücklaufbehandlung über weitere dreieinhalb Stunden fortgesetzt. Die gekühlte Lösung wurde direkt in eine Kieselgelkolonne eingeführt und das Produkt durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethyl.izetat und Hexan in einem Verhältnis von 7:3 eluiert wurde, und man erhielt E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,71 g, 40%) in Form eines grauweißen, festen Stoffs; Schmelzpunkt 122,5⁰C-123,5°C; nartielle MK^C (300MHz, D\'SO-d_e J: 0,81 (t, 3 H, CH₂CH₃), 1,75 (m, 2 H, CH₂CH₃), 2,83 (s, 3 H, NCH₃), 3,01 (s, 3 H, NCH₃), 3,24 (d, 2 H, -COCH₂CH=), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,05 (s, 4H, ArCH₂Ar', NCH₂CH₂), 6,15 (d von t, 1 H, CH₂CH=CH), 6,45 (d, 1 H, CH₂CH-CH).

b. E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, abei ausgehend von Methyl-E-4-[5-[4-(dimethylamino)-4-o > but-1-enylj-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung (0,484g, 71 %) nach der Rekristallisation aus Azeton/Wasser und anschließend Ethylazetat/Hexan in Form eines grauweißen, festen Stoffs gewonnen; Schmelzpunkt 124°C-126°C.

Analyse berechnet KJrC₂₆H₃₀N₂O₄ · 0,5H₂O:

C-70,41,H-7,04,N-6,32 ermittelt C-70,43,H-6,80,N-6,14

Beispiel 91 4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid

a. E-4-[5-[4-(Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenyi!'ulfonyl)benzamid. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von E-4-[5-[4-Dimethylamino)-4-oxobut-1-enyl)-1 -propylindol-S-ylmethyllS-methoxybenzoesä ure, wurde E-4-[5-[5-(Dimethylamino)-4-oxobut-1 -enyl]-1 -propylindol-3-

ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)ben: amid in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 119^OC-121°C.

o. 4-[5-I4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl)-i-piopylir,dol-3-ylmothyl|-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 34, aber ausgehend von E-4-[5 [4-(Dimethylamino)-4-oxobuiyl]-1 propylindol-3-ylmethyll-1-methoxy-N-(2-rnethylphenylsulfonyl)benzamid, wurde die Titelverbindung (69%) in Form eines grauweißen, festen "toffs gewonnen; Schmelzpunkt 94°C-96°C.

Analyse berechnet W¹C₃₃H₃₉N₃O₅S- 0,25H₂O: C-66,70, H-6,70, N-7,07 ermittelt C-66,74, H-6,61, N 7,11

Beispiel 92 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-o;(obutyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamld

a. Methyl-4-[6-(1-hydroxyall/l)-3-propylindol-1-ylmethyl|-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eiries ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 87, Teil a, aber ausgehend von Methyl-4-[6-Fo;myl-3-propylindoi-I -ylmeth /l)-3-methoxybenzoat (wie im Beispiel 76, Teile a bis d, hergestellt), wurde Methyl-4· [6-(1 -hydroxyallyl)-3-propylindoi-1 ylmethyl)-3-methoxybenzoat (90%) in Form eines Öls hergestellt; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 0,92, (t, 3H, CH₂CH₃), 1,65 (m, 2 H, CH₂CH₃), 2,63 (m, 2 H, CH₂CH₂CH₃), J,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,95 (s, 3 H, OCH₃), 5,0 (d, 1 H), 5,09 (d, 1 H), 5,20 (d, 1 H), 5,24 (s, 2 H, NCH₂), 5,92 (m, 1H;.

b. Methyl-E^-le-W-tDimethylaminol^-oxobut-i-enyll-S-propylindol-i-ylmethyll-S-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 90, Teil b, aber ausgehend von Methyl-4-[6-(1 -hydroxyallyl)-3-propylindcl-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-E-4-[6-[4-(dim3thylamino)-4-oxobut-1-enylJ-3-propylindol-¹-ylmethyll-3-methoxybenzoat (31 %) in Form eines grauweißen Schaiims gewonnen; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 0,93 (t, 3 H CHjCH₃), 1,65 (m, 2 H, CH₂CH₃), 2,65 (m, 2 H, CH₂CH₂-CG₃), 2,82 (s, 3 H, NCH₃), 3,00 (s, 3 H, NCH₃), 3,24 (d, 2 H, -COCH₂CH -CH), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,96 (s, 3H, OCH₃), 5,37 (s, 2H, NCH₂), 6,25 (m, 1 H, CH₂CH=CH), 6,45 (d, 1 H, CH₂CH-CH).

c. Methyl-4-[6-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl|-3-propylindol-1-ylmeth.yl)-3-methOAybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 34, aber ausgehend von Methyl-E-4-[6-[4-(dimethyla· iino)-4-oxobut-1-enyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybüi .oat, wurde Methyl-4-[6-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl!-3-propyindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (84%) in Form eines gelben Öls gewonnen; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 0,94 i:, 2 H, CH₂CH₃), 1,67 (m, 2H, CH₂), 1,77 (m, 2 H, CH₂), 2,22 (t, 3 H, CH₂), 2,65 (n, 4 H, (CH₂I)₂), 2,78 (s, 3H, NCH₃), 2,84 (s, 3H, NCH₃J, 3,83(s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH₃), 5,33 (s, 2H, NCH₂).

d. 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl|-3-propylindol-1-ylmethyll-3-methoxybenzoesäⁱv:re.

I' ier Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend ν cn Methyl-4-[6-I4-(dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat wurde 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1-ylmethyl)-3-meihoxybenzoesäure 98% in Form eines gelben Schaumes gewonnen; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 0,92 (t, 3H, CH₂CH₃), ;,64 (m, 2H, CH₂), 1,77 (m, 2H, CH₂), 2,22 (t, 2H, CH₂), 2,65 (m, 4H, (CH₂I₂), 2,67 (s, 3H, NCH₃), 2,77 (s, 3H, NCH₃), 3,94 (s, 3 H, OCH₃), 5,32 (s, 2 H, NCH₂).

e. 4-[6-[4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl)-3-propylindol-1-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wi^e. im Beispiel 43, aber ausgehend von 4-[6-[4-(Diniethylamino)-4-oxobutyll-3-propylindol-i-ylmethyll-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung (25%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 88 "C-90°C.

Analyse berechnet WrC₃₃H₃₉N₂O₅S:

C-67,21, H-6,66, N-7,12 ermittelt C-67,49, H-6,79, N-7,11

Beispiel 93

N-(2-Chlorophenylsi'lfonyl)-4-[6-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl]-3-propylindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 92, Teil c, aber unter Verwendung von 2-ChiC robenzensulfonamid anstelle von 2-Methylbenzensulfonamid, wurde die Titelverbindung (38%) gewonnen; Schmelzpunkt 127 "C-138⁰C.

Analyse berechnet für C₃₂H₃₆CIN₃O₅S · 0,2H₂O:

C-62,55,H-5,90,N-6,81 ermittelt C-62,62,H-5.98,N-6,85

Beispiel 94 4-[5-[4-Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindo!-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyi)benzamid

a. Methyl-4-|5-(1-hydroxyally!)-1-isopropylindol-3-ylmethyllmethoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahret s wie im Beispiel 87, aDer ausgehend von Methyl-4(5-formyl-1-isopropylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (wie im Beispiel 74, Teil a, hergestellt), wurde Methyl-4-[5-(1-hydro) /allyO-i-isopropwlinrOI-S-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (74%) in Form eines Öls gewönne-;; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 1.41 (d, 6H, CH(CH₃I₂), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3 H, OCH₃), 4,03 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 4,67 (m, 1 H, NCH), 5,0-5,08 (m, 3 H), 5,18-5,29 (m, 2H), 5,95 (m. 1 H).

b. Methyl-E-4-[5-[4-(dimethylamino)-4-oxobut-1-enyll-1-isopropylindol-S-ylmethyllS-methoxybinzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispie: 90, Teil a, aber ausgehend von Mithyl-4 -[5-(1 -hydro· ./allyl)-1 isopropylindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat, wurde Methyl-E-4-[5-[4-(dimethylamino)-4-oxobi M-enylJ-1 -isopropylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (25%) in Form eines festen Stoffs gewonnen; Schmelzpunkt 118°C-12O⁰C; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 1,41 (d, 6H, CH(CH₃)₂), 2,83 (s, 3H, NCH₃), 3,01 (s, 3 H, NCH₃), 3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,93 (s, 3 H, OCH₃), 4,68 (m, 1 H, NCH), 6,16 (m, 1H, olefinischer H), 6,45 (d, J = 15,9Hz, 1 H, olefinsicher H).

c. MethyM-lS-H-ldime'hylaminoM-oxobutyll-i-isopropylindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 97, ^Teil d, aber ausgehend von Methyl-E-4-|5-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl-1-enyl]-isopropylindol-3-ylrnethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-[5-[4-(dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (98%) in Form eines Öls gewonnen; partielle MKR (300MHz, DMSO-d_e): 1,41 (d, 6H, CH(CHj)₂), 2,79 (s, 3 H, NCH₃), 2,86 (s, 3 H, NCH₃), 3,82 's, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,66 (m, 1 H, NCH).

d. 4-[5-[4-Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3ylmethyll-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 34, Teil h, aber ausgehend von Methyl-4-[5-[4-dimethylamino)-4-oxobutyl]-1 -isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde 4-|5-[4-Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1 -isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (83%) in Form eines festen Stoffes gewonnen; Schmelzpunkt 168°C-170°C; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 1,41 (d, 6H, CH(CH₃I₂), 2,79 (s, 3H, NCH₃), 2,86 (s, 3H, NCH₃), 3,92 (s, 3H, OCHj), 4,00 (s, 2H, ArCH₂Ar'), 4,66 (m, 1H, NCH).

e. 4-[5-t4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-1-isopropylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von 4-|5-'4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl]-isopropylindol-3-ylmathyl]-3-methoxybenzoesäure, wurde die Titelverbindung (81 %) in Form eines weißen, festen Stoffs gewonnen, Schmelzpunkt 60⁰C.

Analyse berechnet für CwH₃₈N₃O₆ · 0,1 H₂O:

Π-67 00,Η-6.68.Ν-7,10 ermittelt C-. «,90, H - 6,47, N - 7,01

Beispiel 95 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(2-propylkarbamoyl-2-methylpropyl)-lndol-3-ylmethyl]benzoosäure

a. Methyl-4-[5-(2-karboxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.

Isobuttersäure (1,2g, redestilliert) wurde langsam tropenweise einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus Diisop opylamin |.?,74g] und n-Butyllithium [13,6ml einer 2M-Lösung in Hexan)) in trockenem Tetrahydrofuran (50ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde bei O⁰C 40 Minuten lang gerührt, für 2 Stunden auf 45°C erhitzt, auf Zimmertemperatur abkühlen lassen. Diese Lösung wurae dann tropfenweise ein' >r gerührten Lösung von Methyl-4-(5-formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (3,0g, wie im Beispiel 61, Teil a, hergestellt) in trockenen. Tetrahydrofuran (25 Milliliter) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach einer Stunde wi'rde das Gemisch in eine 20%ige (w/v), wäßrige Zitronensäurelösung (150ml) gegossen und mit Ethylazetat extrhiert. Die kombif.ierten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, zweimal. Sole) getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein dunkles Ö!. Das Prodult wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Toluen:Ethylazetat:Essigsäure im Verhältnis von 80:20:2 eluitrt wurde, und ergab Methyl-4-[5-(2-karboxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-propylindol-3-ylmathyl]-3-mjthoxybenzoat (1,47g, 40%) in Form eines gelben Schaums; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,81 (m, 6H, CH₂(CH₃)) 0,97 (s,3K, C(CH₃)), 1,71(m, 2H, CH₂CH₃),3,82 (s, 3H, OCH₁), 3,91 (s, 3 H, OCH₃), 4,05 (m, 4H, NCH₂, ArCH₂Ar¹), 4,85 (m, 1 H, CH(OH)), 5,29 (d, 1 H, CH(OH)), 12,02 & br, s, i H, COOH).

b. Metliyi-4-i5(2-karboxy-2-methypropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Trifluor'iSMgsäure (1,25g) wurde langsam einer gerüh; (en Lösung von Methyl-4-|5-(2-karboxy-1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-propylindol-3-vlmethyl]-3-mothoxybenzoat (0,5g) undTriethylsilan (0,128g) in Kohlenstofftetrachlorid (7ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 35 Minuten wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit tthylazetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen (viermal mit Wasser, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein dunkles Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Toluen: Ethylazetat: Essigsäure in einem Verhältnis von 90:10:2 eluiert wurde, und ergab Metr yl-4-[5-(2-karboxy-2-methylpropyl)-1-propyiindol-3-ylmethy!]-3-methoxybenzoat (0,27g, 56%) in Form eines Öls; partielle MKF (250MHz, DMSO-d₆): 0,82 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,02 (s, 6H, C(CH₃I₂), 1,68 (m, 2 H, CH₂CH₃), 2,91 (s, 2 H, C(CH₃I₂CH₂), 3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,89 (s, 3 H, OCH₃), 4,01 (m, 4 H, NCM₂, ArCH₂Ar'), 12,15 (brs,etwd1H,COOH).

c. Methyl-3-methoxy-4-[5-[2-methyl-2-(propylkar^dmoyl)-propyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoat.

Oxalylchlorid (0,087g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-4-|5-(2-karboxy-2-methylpropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,2g) in Methylenchlorid (5ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesi-»zt. Nach zwei Stunden wurde das Gemiscn vti dampft, der Rückstand in Methylenchlorid (15 ml) aufgelöst und Propylamin (0,25 ml) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch in 1N ChIo. wasserstoffsäure (10 ml) gegossen und mit Ethylazetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden gewaschen (V/as. j jr, Sole), getrocknet (MgSO₄) und «erdampft und ei -jaben ein Öl. Das Produkt wurde durch Entspanr.'ungschromatografie ger<: inigt, wobei mit Hexan und Ethylazetat in einem Vei nältnis von 70:30 eluiert wurde, und ergab Mo:hyl-3-methoxy-4-[5-(2 m3thyl-2-(propylkarbarnoyl)propyll-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoat (0,18g, 02%) in Form eines Öls; -drüelle MKR (250MKz, DMSO-d₆): 0,74 (t, 3H. CH₂CH₃), 0,8J (t, 3H, CH₂CH₃), 1,00 (s, 6H, C(CH₃I₂), 1,34 (m, 2H, CH₂), 1,73 (n„ λ H, CH_:), 2,76 (s, 2 H, C(CH₃)₂CH₂), ?,50 (m, 2 H, CH₇), 3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,91 (s, 3 H, OCH₃), 4,00 (m, 4 H, NCH₂, ArCH₂Ar').

d. 3-Methoxy-4-(1-propyl-5-(2-propylkarbamoyl-2-methylpropyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure.

Unter Anwendung eines ϊ linlichen Verfahrens wie im Beispi I* 9, Teil h, aber ausgehend von Methyl-3-methoxy-d-[5-[2-methyl-2-(prnpylkarb£i, .ioyl)propyl]-1 -propylindol-3-ylmethyll]-benzoat, wurde die Titelverbindung (80%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt /'8⁰C^O⁰C.

Analy ;o berechnet für C₂₈H_3flN₂O₄ 0,4 H₂O

C-71,23,H-7,86,N-5,93 errrit+jlt C-71,3S,H-7,68,N-5,86

Beispiel 96

3-Methoxy-N-\2-methylphenylsul(onyl)-4-[5-[2-methyl-2-(propylkarbamoyl)propyl]-1-propyllndol-3-ylmethyl]benzamld Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(2-propylkarbarnoyl-2-methylpropyl)indol-3-ylmethyllbenzoesäure, wurde die Titelverbindung (93%) in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 102°C-112⁰C

Analyse berechnet IUrC₃₆H₄₃N₃O₆S · 0,2H₂O: C-67,65, H-7,03, N-6,72 ermittelt C-67,59,H-;,92,N-6,74

Beispiel 97 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure.

a. Methyl^-lS-O-karboxy^.S^.S-tetrahydro-B-oxofuran^-yD-i-propylindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat. Triethylamin (8,32g) wurde langsam einem gerührten Gemisch von Methyl-4-[5-formyl-1-propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (10g) Sukzinsäureanhydrid (5,5g) und Zinkchlorid (11,4g) in Methylenchlorid (50ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, so daß die Temperatur der Reaktion 25°C nicht überstieg. Nach Abschluß des Zusatzes wurde das Gemisch 15 Stunden lang gerührt, in ein Gemisch von 2M Chlorwasserstoffsäure (500 ml) und Ethylazetat (500 ml) gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylazetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden gewaschen (Wasser, dreimal, Sole) getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde in wäßrigem Natriumbikarbonat (300 ml, 6% w/v) aufgelöst und die Lösung mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 M Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Ethylazetat extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen (Wasser, zweimal, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben Methyl-4-[5-(3-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxofuran-2-yl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (12,36g, 97%, ein Gemisch von Diastereomeren) in Form eines grauweißen Schaums; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 0,83 (m, 3H, CH₃, beide Isomere), 5,61 (d, 0,5H, CHOC(O)), Isomer A), 5,87 (d, 0,5H, CHOC(O), Isomer B).

b. Methyl-4-[5-[2-karboxy-1-hydroxy-3-(propylkarbamoyl)-propyll-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Eine Lösung von Methy!-4-[5-(3-karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxofuran-2-vD-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat (0,89g), Triethylamin (2,1 g) und Propylamin (1,5g) in Methylenchlorid (15ml) wurde unter Rückfluß 22 Stunden lang erhitzt und gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethy'azetat verdünnt, gewaschen (1 M Chlorwasserstoffsäure, zweimal, Wasser [dreimal], Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab Methyl-4-(5-(2-karboxy-1-hydroxy-3-propylkarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-i-methoxybenzoat (0,82g, 82%, als ein Gemisch von Diastereomeren) in Form eines grauweißen Schaums; partielle MKR (DMSO-dg): 0,80 (m, 6H, 2cCH₃, beide Isomere), 3,83 (s, 3H, OCH₃, beide Isomere), 3,92 (s, 3H, OCH₃, beide Isomere), 4,71 (d, 0,5H, CKOH, Isomer A), 5,05 (d, 0,5H, CHOH, Isomer B), 7,64 (t, 0,5H, NH Isomer A/B), 7,75 (t, 0,5H, NH Isomer B/A).

c. Methyl-3-methoxy-4-[1 -propyl-5-[3-(propylkarbamoyl)-prop-1 -enyllindol-3-ylmethyllbenzoat.

Eine Lösung von Methyl-4-[5-[2-karboxy-1 -hydroxy-3-(propylkarbamoyl)propyl]-1 -propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,81 g) und Ν,Ν-Dimethylformamiddi-tert-butylazetat (1,54ml, redestilliert) in Methylenchlorid (26ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Ethylazetat und Hexan im Verhältnis 4:1 eluiert wurde, und ergab Methyl-3-methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylkarbamoyl)prop-1-enyl]indol-3-ylmethyl]benzoat (0,56g, 79%, als ein trennbares Gemisch olefinischer Isomere) in Form eines weißen, festen Stoffs; Schmelzpunkt 140^oC-142°C; E-Olefin-partielle MKR (300MHz, DMSO-d_e):0,83(m,6H,2 x CH₃),3,82(s,3H,OCH₃),3,92(s,3H,OCH₃),6,15(dvont,1 H,olefinischerH),6,47(d,J = 15,9Hz,1H, olofinischer H), 7,86 (t, 1H, NH), Z-Olefin-partielle MKR (300MHz, DMSO-d_e): 0,82 (m, 6H, 2 x CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,90 (s, 3 H, OCH₃), 6,70 (m, 1 H, olefinischer H), 6,57 (d, J = 11,5 Hz, 1 H, olefinischer H), 7,86 (t, 1 H, NH).

d. Methyl-S-methoxy^-ii-propyl-ö-IS-lpropylkarbamoyll-propyllindol-S-ylmethyllbenzoat.

Palladium auf Kohlenstoff (0,055g, 10% Gew./Gew.) wurde einer Lösung von Methyl-3-methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylkarbamoyl)prop-1-enyl]indol-3-ylmethyl]benzoat (0,545g) in Ethylazetat (15 ml) und Tetrahydrofuran (10ml) zugesetzt und das Gemisch bei Atmosphärendruck 6 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, der Filterkuchen wurde mit Ethylazetat gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden verdampft und ergaben Methyl-3-methoxy-4-[1-propyl-5-(3-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoat (0,52g, 95%) in Form eines festen, weißen Stoffs; Schmelzpunkt 100⁰C; partielle MKR (300MHz, DMSO-d₆): 0,81 (m, 6H, 2 χ CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 7,73 (t, 1H₁NH).

e. 3·Methoxy-4-[1 -propyl-5-[?-(propylkarbamoyi)propyl]-indol-3-ylmethyl]benzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-3-methoxy-4-(1-propyl-5-[?i-(propylkarbamoyl)propyl]-indol-3-ylmethyl)benzoat, wurde die Titelverbindung (89%) in Form eines festen, weißen Stoffs gswonnen; Schmelzpunkt 143°C-144°C.

Analyse berechnet fürC₂7H₃₄N₂O₄ · 0,15H₂O: C-71,54,H-7,63,N-6,18 ermittelt C-71,58,H-7,66,N-6,12

Beispiel 98

3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-t1-propyl-5-[3-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzamid Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[3-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure, wurde die Titelverbindung (86%) in Form eines festen, weißen Stoffs gewonnen; Schmelzpunkt 94°C-95°C.

Analyse berechnet fürC₃₄H₄,N₃O₆S:

C-67,64,H-6,84,N-6,96 ermittelt C-67,31,H-6,86,N-6,85

Beispiel 99 3-Methoxy-4-[1-propYl-5-[2-(propylkarbamoyl)butyl]indol-3-y!mBthyl]bDnzoesäure

a. Methyl-4-[5-(2-karboxy-1 -hydroxybu(al)-1 -propylindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat.

Eine Lösung des Dianions von Buttersäure (5,6mMol) (hergestellt aus Buttersäure [5,6mMol] und Lithiumdiisopropylamid [5,6mMol] in Tetrahydrofuran [THF) [30ml] und Dimethylpropylenharnstoff [11,2 mMol]) wurde einer Lösung von Methyl-4-[5-formyl-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (2,0g) in THF (15ml), das in einem Eisbad gekühlt wurde, unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer solchen Rate zugesetzt, daß die Temperatur der Reaktion unter 10^cC gehalten wurde. Man ließ das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen, rührte es eine weitera Stunde, goß es in 20%ige (w/v) Zitronensäurelösung (150ml) und extrahierte mit Ethylazetat. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (Wasser, zweimal, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein gelbes Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Toluen:Ethylazetat:Essigsäure in einem Verhältnis von 80:20:2 eluiert wurde, und ergab 4-[5-(2-Karboxy-1-hydroxybutyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (1,25g, ^T%, als trennbares Gemisch von Diastereomeren) in Form einos Schaums; partielle MKR Isomer A (300MHz, OMSO-d₆): 0,66 (t, 3 H, CH₃), 0,81 (t, 3 H, CH₃), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,92 (s, 3 H, OCH₃,4,53 (d, 1 H, CHOH), 5,23 (brs, 1 H, CHOH); partielle MKR Isomer B (300MHz, DMSO-d_e): 0,85 (m, 6H, 2 χ CH₃), 3,83 (s,3H, OCH₃), 3,92 (s,3H, OCH₃), 4,62 (d, 1H, CHOH), 5,20 (br s, etwa 1 H, CHOH).

b. MethyM-fS-H-hydroxy^-ipropylkarbamoyDbutyll-i-propylindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil g, aber ausgehend von Methyl-1-[5-(2-karboxy-1-hv'droxybutyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybonzoat, wurde Methyl-4-[5-[1-hydroxy-2-(propylkarbamoyl)butyl)1-Ί p^ropylindol-3-ylmethyl|-3-methoxybenzoat (68%, als Gemisch von Diastereomeren) in Form eines gelben Schaums gewonnen; partielle MKR (250MHz, DMSO-d₆): 0,47 (t, 3H, CH₁, Isomer A), 0,64 (t, 3H, CH₃, Isomer B), 0,80 (m, 12H, 2 x CH₃, Isomer A, 2 χ CH₃, Isomer B), 3,84 (s, 6H, OCH₃, Isomer A, OCH₃, Isomer B), 3,94 (s, 6H, OCH₃, isomer A, OCH₃, Isomer B).

c. Methyl-4-[5-[1-azetoxy-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat. Methyl-4-[5-[1-hydroxy-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat (0,75g, als Gemisch von Diastereomeren) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,31 g), Triethylamin (0,152g) und Methylenchlorid (0,31 g) unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert und das Gemisch unter Rücklauf 20 Stunden lang erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylazetat verdünnt, gewaschen (1M Chlorwasserstoffsäure, zweimal, Wasser, Sole) getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab eine dunkles Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid und Ethylazetat im Verhältnis von 8:2 eluiert wurde, und 9rgab Mothyl-4-[5-[1-azetoxy-2-(propylkarbamoyl)-butyl]-1-propy|indol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat (0,69g, 85%, als Gemisch von Diastereomeren) in Form eines Öls; partielle MKR (300 MHz, DMSO-de): 0,40 (t, 3H, CH₃, ein Isomer), 0,66 (t, 3H, CH₃, das andere Isomer), 0,79 (m, 12H, 2 κ CH₃, ein Isomer.. 2 χ CH₃, das andere Isomer), 1,84 (s, 3 H, OCOCH₃, ein Isomer), 1,97 (s, 3 H, OCOCH₃, das andere Isomer), 5,66 (d, 1H, CHOCOCH₃, ein Isomer), 5,79 (d, 1 H, CHOCOCH₃, das andere Isomer), 7,67 (br t, 1 H, NH, ein Isomer), 8,04 (br t, 1 H, NH, das andere Isomer).

d. Methyl-3-methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-butyl]indol-3-ylmethyl]benzoat.

Methyl-4-[5-[1-azetoxy-2-(propylkarbamoyl)butyl|-1-propylindol-3ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,45g, als Gemisch von Diastereomeren) wurde in Methanol (25mi) aufgelöst, und die Lösurg wurde mit Stickstoff deoxygeniert. Es wurde Palladium auf Kohlenstoff (0,45g) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunde.ι lang auf 55⁰C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde ml· Ethylazetat verdünnt, durch Diatomeenerde gefiltert und verdampft und ergab ein Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie gereinigt, wobei mit Hexan und Ethylazetat im Verhältnis von 3:2 eluiert wurde, und ergdb Methyl-3-methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)butyl]indol-3-ylmethyl]benzoat (0,33g, 82%) in Form eines Öls; partielle MKR (25OMHz, DMSO-d₆): 0,37 (t, 3H, CH₃), 0,75 (2t, 6H, 2 x CH₃), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 7,64 (brt, 1 H, NH).

e. 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbanrioyl)butyi]-indol-3-ylnethyl] benzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-3-methoxy-4-(1-propyl-5-[2-(propy!karbamoyl)butyl]indol-3-ylmethyl]benzoat, wurde die Tittlverbindung (91 %) in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 85°C-97°C.

Analyse berechnet für C₂CH₃₆N₂O₄ · 0,25 H₂O:

C-71,69, H-7,84, N-5,97

ermittelt C-71,61,H-7,74,N-5,92

Beispiel 100

3-IVIethoxy-N-(2-methylpiidnylsulfonyl)-4-[1-propvl-5-]2-(propylkarbamoyl)butyl]indol-3-ylmethyl]benzamid. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von 3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)butyl]indoi-3-ylmethyl]benzoesäure, wurde die Titelverbindung (95%) in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 93°C-105°C.

Analyse berechnet TUrC₃₅H₄₃N₃O₅S · 0,25H₂O:

C-67,55, H-7,04, N-6,75

ermittelt C-67,51,H-7,06,N-6,92

Beispiel 101 3-Methoxy-N-v2-methylphenylsulfonyl)-4-[5-[3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]bezamid

a. Methyl-4-[5-(2-karboxy-1 -hydroxy-3-methylbutyl)-1 ·->ropylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im I eispiel 99, Teil a, aber ausgehend vom Dianion der Isovalerinsäure, wurde Methyl-4-[5-(2-karboxy-1-hydroxy-3-methylbutyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (80%, als trennbares Gemisch von Diastereomeren) in Form eines Schaumes gewonnen; partielle MKR Isomer A (250MHz, DMSO-d_ö): 0,82 (t, 3H, CH₃), 1,00(m, 6H, 2 x CH₃),3,84 (s,3H, OCH₃),3,93 (s,3H, OCH₃),4,65 (d, 1 H,CHOH), 5,11 (brs, 1H, CH/H); partielle MKR Isomer B (250MHz, DMSO-d₆): 0,80 (m, 9H, 3 x CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,70 (d, 1H, CHOH), 5,13 (d, 1 H, CHOH).

b. Methyl-4-[5-[1-hydroxy-3-methyl-2-(propylkarbamoyl)-butyl]-1-propylindol-3^lmethyl]-3-methoxyberizoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 99, Teil b, aber ausgehend von Methyl-4-[5-(2-karboxy-1 -hydroxy-3-methylbutyl)-1-pro| >ylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-[5-[1-hydroxy-3-methyl-2-

(propykarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxy-benzoat (20%, als trennbares Gemisch von Diastereomeren) in Form eines Öls gewonnen; partielle MKR Isomer A (300MHz, DMSO-d_e): 0,69 (t, 3 H, CH₁), 0,81 (m, 9 H, 3 x CH₃1,3,82 (s, 3 H, OCH₃), 3,92 (8,3H, OCH₃), 4,70 (d, 1H, CHOH), 5,75 (br d, etwa 1 H, CHOH), 7,6b (t, 1 H, NH); partielle MKR Isomer B (300MHz, DMSO-de): 0,41 (t,3H, CH₃),0,76(t,3H,CH₃),0,88 (d,3H, CH₃),0,99 (d, 3H, CH₃), 3,82 (s,3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCK₃),4,71 (d, 1H, CHOH), 4,98 (br s, etwa 1H, CHOH).

c. MethyM-lö-li-azetoxy-S-methyl^-fpropylkarbamoyD-butyll-i-propylindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 99, Teil c, aber ausgehend von Methyl-4-[5-|1 -hydroxy-3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-4-[5[1-azetoxy-3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (70%, als trennbares Gemisch von Diastereomeren) in Form eines Öls gewonnen; partielle MKR Isomer A (250MHz, DMSO-d_e): 0,41 (t, 3H, CH₃), 0,79 (t, 3 H, CH₃), 0,95 (d, 6 H, 2 χ CH₃), 1,96 (s, 3H, OCOCH₃), 3,84 (s, 3H, OCH₃), 3,93 (s, 3H, OCH₃), 5,97 (d, 1 H, CHOCOCH₃), 7,60 (t, 1 H, NH); partielle MKR Isomer B (250MHz, DMSO-d₆): 0,80 (m, 12H, 4 χ CH₃), 3,83 (*, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 5,91 (d, 1 H, CHOCOH₃), 7,86 (t, 1 H, NH).

d. Methyl-3-methoxy-4-[5-(3-methyl-2-(propylkarl amoyl)-butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wl·. im Beispiel 99, Teil d, aber ausgehend von Methyl-4-[5-[1 -azetoxy-S-methyl^- (propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmetliyl]-3-methoxybenzoat, wurde Methyl-3-methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butyll-1-propylindol-3-ylmethyl]benzoat 39%) in Form von weißen Nadeln gewonnen; Schmelzpunkt 123°C-125°C; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,59 (t, 3H, CH₃), 0,80 (t, 3H, CH₃), 0,87 (d, 3H, CH₃), 0,95 (d, 3H, CH₃), 3,83 (s, 3H₁OCH₃), 3,93 (s, 3H₁OCH₃).

e. 3-Methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyllbenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-3-methoxy-4-[5-(3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-benzoat, wurde 3-Methoxy-4-(5-[3-methyl-2-(propylkarbamoyl)-butyl]-1-propylindol-3-ylmethyl)benzoesäure (94%) in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 160°C-162°C. Man kann feststellen, daß diese Verbindung ebenfalls ein Beispiel der Erfindung ist.

f. 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[5-[3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butylI-1-propylindol-3-ylmethyl]benzamid. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von 3-Methoxy-4-[5-[3-methyl-2-(propylkarbamoyl)butyl]-1-propy!indol-3-ylmethyl]benzoesäure, wurde die Titelverbindung (91 %) in Form eines grauweißen Pulvers gewonnen; Schmelzpunkt 103°C-115°C.

Analyse berechnet für C₃₆Ii₄₆N₃O₅S 0,4 H₂O:

C-67,66,H-7,22,N-6,57

ermittelt C-67,65,H-7,13,N-6,39

Bespiel 102 4-[5-[3-(Dimethylkarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-methoxybenzoesäure

a. Methyl-E-4-[5-(3-Karboxyprop-1 -enyl)-1 -propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Methyl-4-|5-(3-Karboxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-oxofuran-2-yl)-1-propylindol-3-ylmethyll-3-methoxybenzoat (12,3g) wurde in eine Rundbodenflasche, die mit einem magnetischen Rührstab ausgestattet war, unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Der feste Stoff wurde gerührt, und die Flasche wurde in ein Ölbad eingetaucht, das auf 160°C vorerhitzt worden war. Nach 30min wurde die Flasche gekühlt und ergab Methyl-E-4-[5-(3-karboxyprop-1 -enyl)-1 -propylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (11,0g, 99%) in Form eines festen Glases; partielle MKR (300MHz, dmSO-d₆): 0,81 (m, 6H, 2 χ CH₃), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 3,91 (s, 3 H,m OCH₃), 6,14 (m, 1 H, olefinischer H), 6,50 (d, J = 15,9Hz, 1H, olefinischer H).

Bei dieser Umwandlung wird auch eine geringe Menge an Methyl-3-methoxy-4-[1-propyl-5-(2,3,4,5-tetrahydro-5-oxofuran-2-yDindol-3-ylmethyl]benzoat gewonnen. Dieses Material wird jedoch zusammen mit dem Olefin reduziert und ergibt dieselbe gesättigte Buttersäure.

b. Methyl-4-[5-(3-karboxypropyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Palladium auf Kohlenstoff (1,1 g, 10% Gew./Gew.) wurde zu einer Lösung von Methyl-E-4-[5-(3-karboxyprop-1-enyl)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (10,8g) in Ethylazetat (300ml) und Tetrahydrofuran (100ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck 6 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, der Filterkuchen mit Eihylazetat gewaschen und das kombinierte Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylazetat und Hexan (150 ml) im Verhältnis von 1:4 gerührt und das Produkt durch Filtern isoliert, was Methyl-4-[5-(3-karboxypropyl)-1 propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoat (8,72g, 80%) in Form eines grauweißen Pulvers ergab; Schmelzpunkt 106°C-109°C; NMR (300MHz, DMSO-d_e): 0,81 (t, 3H, CH₃), 1,68-1,83 (m,4), 2,20 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,02 (m, 4H, NCH₂, ArCH₂Ar'), 6,92 (d, 1 H), 7,08 6s, 1 H), 7,23 (m, 2H), 7,32 (d, 1 H), 7,44 (m, 2H).

c. Methyl-4-[5-[3-(dimethylkarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Triethylamin (0,192 g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-4-|5-(3-karboxypropyl)-1 -propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,72g) in Tetrahydrofuran (35ml) unter einer Stickstoffatmosphäro zugesetzt und das Gemisch auf -30⁰C gekühlt. Es wurde tropfenweise Isobutvlchloroformat (0,26g) zugesetzt, das Gemisch bei -3O⁰C für die Dauer von 30 min gerührt und für die Dauer von 3 bis 5 Minuten Dimethylamingas durch die Lösung geblasen. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch der Erwärmung bis zur Umwelttemperatur ausgesetzt, es wurde mit Ethylazetat (50ml) verdünnt, mit 1M Chlorwasserstoffsäure, Wasser (zweimal) und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Ethylazetat eluiert wurde, und ergab Methyl-4-(5-[3-(dimethylkarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,61 g, 79%) in Form eines Öls; partielle MKR (300MHz, DMSO-de): 0,81 (t, 3H, CH₃), 2,79 (s, 3H, NCH₃), 2,86 (s, 3H, NCH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃).

d. 4-[5-|3-(Dimethylkarbamoyl)propyl]-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-4-[5-[3-(dimethylkarbamoyllpropyll-i-propylindol-S-ylmethylj-S-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung (88%) in Form eines festen, weißen Stoffs gewonnen; Schmelzpunkt 117°C-118⁰C.

Analyse berechnet fürC₂eH₃₂N₂O₄:

C-71,54,H-7,39,N-6,42 ermittelt C-71,50,H-7,42,N-6,52

Beispiel 103 bis 107

a. Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie oben im Beispiel 102, Teil c, wurden die folgenden amidischen Ester mit der Formel III hergestellt, bei denen >Z-Y-X< gleich >N-CH=C<, M = C(R⁶I(R⁶ICH₂CH₂, R⁶ = R⁶ = H, R⁹ = P. jpyl, R¹¹ = OCH₃ und Rh = CH₃

R¹R²N-

Form

Schmelzp.

Ertr.

Diethylamino	Öl	-	83%
Pyrrolidino-	festes Glas	-	84%
Amino-	weißes Glas	130°C-132°C	77%
Methylamino-	wachsartiger
	Feststoff	90°C-93°C	80%
Isopropylamino-	fester Stoff	113°C-116°C	73%

b. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, wurden die Ester von Teil a, oben, in die entsprechenden Benzoesäure mit der Formel Ib umgewandelt, bei denen M = C(R⁶XR⁶ICH₂CH₂, R⁵ = R^a = H, R⁹ = Propyl, R" = OCH₃, R¹⁰ = COOH, und die alle als feste Stoffe isoliert wurden:

R¹R²N-

Schmelzp.

Analyse

Diethylamino-	56-58°C	für C₂₈H₃₆N₂O₄ 0,5 H₂O
		Err.C-71,01,H-7,87,N-5,91
		Erm. C - 70,99, H - 7,79, N - 5,99
Pyrrolidino-	96-98 ⁰C	für C₂₈H₃₄N₂O₄
		Err.C-72,70,H-7,41,N-6,06
		Erm.C-72,78,H-7,47,N-6,26
Amino-	201-202⁰C	OJrC₂₄H₂₈N₂O₄
		Err. C - 70,57, H - 6,91, N - 6,06
		Erm. C - 70,24, H - 6,87, N - 6,45
Methylamino	104-108⁰C	für C₂₆H₃₀N₂O₄ 0,25 H₂O
		Err.C-70,32,H-7,19,N-6,56
		Erm. C-70,59, H-7,16, N-6,32
Isopropyl-	148-151°C	WrC₂₇H₃₄N₂O₄-0,25H₂O
amino-		Err. C-71,26, H-7,64, N-6,16
		Erm.C-71,15,H-7,46,N-5,97

Beispiele 108 bis 114

Unter Anwendung ähnlicher Verfahren wie im Beispiel 43, aber ausgehend von den entsprechenden Säuren der Beispiele 103 bis 107, wurde jedes der folgenden Benzamide mit der Formel Ib hergestellt, bei denen M = C(R⁶)(R^e) CH₂CH₂, R⁶ = R⁶ = H, R⁹ = Propyl, R" = OCH₃, R¹⁰ = CONHSO₂R¹², die alle als feste Stoffe isoliert wurden:

R¹R²N-, R"

Schmelzp.

Analyse

Diethylamino-, 2-Methylphenyl-

78-79⁰C

Pyrrolidino·, 2-Methyl· 95-97⁰C phenyl

Amino-, 2-Methyl- 98-100°C phenyl

Amino-2-Chlorophenyl

Amino-, 2-Bromophenyl

Methylamino-, 2-Methylphenyl

108-110⁰C

96-98°C

Isopropylamino-, 94-97°C

2-Methylphenyl-

WrC₃₅H₄₃N₃O₆S Err. C - 68,04, H - 7,02, N - 6,80 Erm. C-67,9 H-7,07, N-6,73 KJrC₃₅H₄₁N₃C 3 0,35H₂O err. C - 67,58, H - 6,76, N - 6,75 Erm. C-67,32, H-6,76, N-6,81 WrC₃₁H₃₅N₃O₆ 0,5H₂O Err.C-65,24,H- ,36,N-7,36 Erm. C-65,08, H-6,20, N-7,22 WrC₃₀H₃₂CIN₃O₆S-CSH₂O Err. C-61,33, H-5,59, N-7,15 Erm.C-61,29,H-5,52,N-7,20 WrC₃₀H-K(BrN₃O₆S-0,2 H₂O Err.C-57,18,H-5,18,N-6,67 Erm.C-57,01,H-5,13,N-6,44 WrC₃,H₃₇N₃O₆S · .0,25H₂O Err. C - 66,24, H - 6,51, N - 7,24 Erm. C-66,13, H-6,49, N-7,18 WrC₃₄H₄₁N₃O₆S-AoH₂O Err.C-66,64,H-6,91,N-6,86 Erm. C- 66,40, H - 6,79, N - 6,57

Beispiel 115

Natrlum-4-[5-[4-(dlmethylamlno)-4-oxobutyl-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid Wäßriges Natriumhydroxid (0,1696 ml, 1 M) wurde einer gerührten Lösung von 4-(5-[4-iDimethylamino)-4-oxobutyl]-1 propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamid (0,1 g) (wie im Beispiel 91 hergestellt) in Methanol (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 5 min wurde Wasser (5ml) zugegeben. Das Methanol wurde verdampft und die resultierende wäßrige Lösung lyophiliert, was die Titelverbindung (95mg, 92%) in Form eines festen, weißen Stoffs ergab; Schmelzpunkt 127°C-131⁰C.

Analyse berechnet für C₃₃H₃₈N₃NaO₆S · 0,75 H₂O:

C-63,39, H-6,34, N-6,72 ermittelt C-63,42, H-6,22, N-6,58

Beispiel 116

Natrlum-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1^ropyl-5-[2^ropylkarbamoyl)propyl]lndol-3-ylmethyl]benzamld Wäßrige Natriumhydroxid (0,165ml, 1 M) wurde einer gerührten Lösung von 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl)indol-3-ylmethylbenzamid (0,1 g) (wie im Beispiel 45 hergestellt) in Methanol (1 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt.

Nach einer Stunde wurde Wasser (2 ml) zugegeben. Das Methanol wurde verdampft, und die resultierende wäßrige Lösung wurde lyophiliert, was die Titslverbindung (0,101 g, 98%) in Form eines grauweißen Pulvers ergab; Schmelzpunkt 130⁰C bis

Analyse berechnet für C₃₄H₄₀N₃NaO₆S, 0,75 H₂O:

C-63,88,H-6,54,N-6,57 ermittelt C-63,64,H-6,37,N-6,51

Beispiel 117

Nachstehend werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsform veranschaulicht, die für die therapeutische oder prophylaktische Verabreichung einer Säureverbindung mit der Formel I (d.h., R¹⁰ ist eine Säuregruppe, wie das vorstehend definiert wurde) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salz (nachstehend als Verbindung X bezeichnet) angewendet werden können:

(i) Tablette 1	mg/Tablette	(v) Injektion 2 (auf pH-Wert von 6 gepuffert) (1 mg/ml)	0,1% w/v
Verbindung X	100,0	Verbindung X (Form der freien Säure)	2,26% w/v
Laktose	182,75	Natriumphosphat	0,38% w/v
Croscarmellose-Natrium	12,0	Zitronensäure	0,38% w/v
Stärke	2,25	Polyethylenglykol 400
Magnesiumstearat	3,0	Wasser zur Injektion... 100%	mg/ml
(ii) Tablette 2	mg/Tablette	(vi) Aerosol	0,2
Verbindung X	20,0	Verbindung X	0,27
Mikrokristalline Zellulose	420,0	Sorbitantrioleat	70,0
Polyvinylpyrrolidon	14,0	Trichlorofluoromethan	280,0
Stärke	43,0	Dichlorodifluoromethan
Magnesiumstearat	3,0
(iii) Kapsel	mg/Kapsel
Verbindung X	10,0
Laktose	488,5
Magnesiumstearat	1,5
(iv) Injektion 1	(10mg/ml)
Verbindung X (Form der freien Säure)	1,0% w/v
Natriumphosphat	3,6% w/v
0,1 M Natriumhydroxydlösung	15,0% w/v
Wasser zur Injektion... 100%

Dichlorotetrafluoroethan 1094,0

Es ist selbstverständlich, daß die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend den bekannten pharmazeutischen Methoden variiert werden können, um unterschiedliche Mengen und Typen des aktiven Bestandteils Verbindung X aufnehmen zu können. Das Aerosol (vi) kann in Verbindung mit einem Aerosolstandarddispergiergerät mit Dosierungsmessen eingesetzt werden.

Bespiel 118

(+)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benz6mld a.Methyl^-lö-^-lchlorokarbonyDpropylj-l-propylindol-S-ylmethylj-S-methoxybenzoat.

Oxalylchlorid (1,88g) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von Methyl-4-(5-(2-karboxypropyl)-1-propylindol-1 -ylmethylj-3-methoxybenzoat (4,2g) (hergestellt wie im Beispiel 67, Teil c) in Methylenchlorid (100ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Ethylenazetat (GOmI) aufgelöst und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (50ml) aufgelöst und das Lösungsmittel erneut verdampft, der Rückstand wurde dann direkt ohne Charakterisierung im nächsten Schritt eingesetzt.

b. Methyl (R- oder S-)-4-l5-I3-I(S)-4-isopropyloxazolidin-2-on-3-yl)-2-methyl-3-oxopropyl]-1 -propylindol-3-ylmethyl j-3-

methoxybenzoat und Methyl (S- oder R-M-lB-lS-KSM-isopropyloxazolidin^-on-S-yll^-me'.iyl-S-oxopropyll-i-propylindol-G-ylmethyll-3-methoxybenzoat.

Eine Lösung dos Materials aus Schritt a, oben, in Tetrahydrofuran (THF) (50ml) wurde einer gerührten Lösung von Lithium 4S-(-)-4-lsopropyl-2-oxazolidinon (hergestellt aus4S-(-)-lsopropyl-2-oxazolidinon (1,4g) in THF (40ml) und n-Butyllithium (9,9ml einer 2 M-Lösung in Hexan)) unter einer Stickstoffatmosphäre bei -78⁰C zugesetzt. Nach 30 Minuten ließ man sich das Gemisch auf O⁰C erwärmen, es wurde bei O⁰C eine Stunde lang gerührt, in Wasser (50ml) gegossen und mit Ethylazetat (2 χ 75ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde gewaschen (Wasser, Sole), getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab

ein dunkles Öl. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatographie auf Kieselgel (500ml) gereinigt, wobei mit Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 3:7 eluiert wurde, was die partiolle Trennung der Diastereomere ergab. Die Diastereomere wurden weiter durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf Kieselgel getrennt, wobei mit Ethylazetat und Hexan im Verhältnis von 3:7 eluiert wurde, und man erhielt Methyl- (R- oder S-)-4-[5-[3-[(S)-4-isopropyloxazolidin-2-on-3-yl]]-2-methyl-3-oxopropyll-1 -propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoat (1,85g, beweglicheres Diastereomer) in Form eines Öls; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,82 (m, 9H, 3 χ CH₃), 1,06 (d, 3H, CH₃), 3,83-4,30 (m, 14H, einschließlich s, 3,83, OCH₃ und s, 3,92, OCH₃); und MethyMS-oder R-)-4-[5-[3-[(S)-4-isopropyloxazolidin-2-on-3-yl]-2-methyl-3-oxopropyl)-1 -propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (1,5 Gramm, weniger bewegliches Diastereomer, kombinierter Ertrag 63%) in Form eines Öls; partielle MKR (250MHz, DMSO-d_e): 0,32 (d, 3H, CH₃), 0,70 (d, 3H, CH₃), 0,79 (t, 3H, CH₃), 1,00 (d, 3H, CH₃), 3,80-4,40 (m, 14H, einschließlich s, 3,82, OCH₃ und s, 3,91, OCH₃).

c-Methyl-(+)-3-methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-propyl)indol-3-ylmethyl]benzoat.

Propylamin (4,5ml) wurde einer gerührten Lösung des beweglicheren Oxazolidinondiastereomers aus Teil b, oben, (0,92 Gramm) in Methylenchlorid (4,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 45⁰C für die Dauer von 7,5 Stunden erhitzt, dann mit Ethylazetat (15ml) verdünnt und das Lösungsmittel verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatographie gereinigt, wobei mit Hexan:Methylenchlorid;Ethylenazetat in einem Verhältnis von 2:2:1 eluiert wurde, und ergab Methyl(+)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl)indol-3-ylmethyl)benzoat (0,52 Gramm, 65%) in Form eines Öls; partielle MKR (300 MHZ, DMSO-d₆): 0,69 (t, 3H, CH₃), 0,80 (t, 3H, CH₃), 0,94 (d, 3H, CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s,3H, OCH₃), 7,63 (t, 1H, NH): Ia)₀ ⁵ = +41,66°, c = 2,5 (CHCI₃).

d. (+)3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]-indol-3-ylmethyl]bezoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von MethyMR- oder S-)-3-methoxy-4-[1-propyl-5-(2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl benzoat, wurde (R- oder S-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyllindol-3-ylmethyl]benzoesäure (93 %) in Form eines weißen, festen Stoffs gewonnen; Schmelzpunkt 85°C-93°C; [a]² ₀ ^b = +48,57°, c = 0,7 (CHCI₃).

Analyse berechnet für C₂₇H₃₄N₂O₄ 0,2 H₂O:

C-71,40,H-7,63,N-6,16 ermittelt C-71,42,H-7,62,N-6,06

e. (+)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyllindol-3-ylmethyl]benzamid.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von (+)-3-Methoxy-4-|1-propyl-5-[2-(Propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure, die oben im Teil d hergestellt worden war, wurde (+)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)-propyl] indol)-3-ylmethyl benzamid (94%) hergestellt; Schmelzpunkt 95°C-113°C; [a)g⁵ = +38,51°, c = 0,8(CHCI₃).

Analyse berechnet für Cj₁H₄₁N₃O₅S 0,2H₂O:

C-67,23,H-6,87,N-6,91

ermittelt C-67,21,H-6,71,N-6,83

Beispiel 119 (-)-3·Mθthoxy N-(2-methylphenylsulfonyl)·4-[1-propyl-5 [2-(propylkarbamoyl)propylJindol·3 ylmethyl]benzamid.

a.Methyl-H-S-methoxy^-li-propyl-ö-^-fpropylkarbamoyD-propyllindol-S-ylmethyllbenzoat.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 118, Teil c, wurde das weniger bewegliche Oxazolidinondiastereomer, das im Beispiel 118, Teil b, hergestellt worden war, in Methyl-(-)-3-methoxy-4-[1 -propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoat umgewandelt, das in Form eines Öls (0,50g, 62%) gewonnen wurde; die partielle MKR war mit der im Beispiel 118, Teil c, für das andere Enantiomer gegebenen identisch; [α]£⁵ = -41,58°, c = 2,0 (CHCI₃).

b. (-)-3-Methoxy-4-|1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propylJ-indol-3-ylmethyllbenzoesäure.

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 49, Teil h, aber ausgehend von Methyl-(-)-3-methoxy-4-[1 -propyl-5-(2-(propylkarbamoyl)propyl]indol"1-ylmethyl]benzoat, wurde (-)-3-Methoxy-4 [1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyl]indol-3-ylmethyl]benzoesäure (91 %) in Form eines weißen, festen Stoffs gewonnen; Schmelzpunkt 85°C bis 93°C; [al" = -46,34°, c = 0,8 (CHCI₃).

Analyse berechnet für C₂₇H₃₄N₂O₄ · 0,2 H₂O:

C-71,40,H-7,63,N-6,16 ermittelt C-71,23,H-7,61,N-6,00

c. (-)-3-Methoxy-N-(2-methylphonylsulfonyl)-4-|1-propyl-5-[2-(propylkarbamoyl)propyllindol-3-ylmethyl]benzamid. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 43, aber ausgehend von der (-)-3-Methoxy-4-[1-propyl-5-(2-(propylkarbamoyl)propyl)indol-3-ylmethyl]benzoesäure, die oben im Teil b hergestellt wurde, wurde (-)-3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-[1-propyl-5-|2-(propylkarbamoyl)-propyl)indol-3-ylmethyl]benzamid (95%) gewonnen; Schmelzpunkt 95°C-113°C.

Analyse berechnet

C-67,63, H-6,84, N-6,95 ermittelt C-67,54,H-6,78,N-6,87

la

Ib

Ic

ld

COORh III

R¹IV

CN

SCHEME I

SCHEME la

R'H'N

HHN X_v

131§

SCHEME Ua

CHO

► HO

lila, R^c = R¹R² NCOM-, T - COORh Va, R^c = R¹R² NCOM-, T = CN

SCHEME Hb

IVb

HIb, R^c = R¹R² NCOM-, T = COORh Vb, R^c = R¹R² NCOM-, T = CN

SCHEME lic

IS

IVc

39

R¹

n"

ro»,

SCHEME lld

IHc, R^c - R¹R² NCOM-, T = COORh Vc, R^c - R¹R² NCOM-, T = CN

HId, R^c = R¹R² NCOM-, T = COORh Vd, R^c » R¹R² NCOM-, T = CN

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der folgenden, unten angegebenen Formel I, aus der die Gruppe >Z-Y-X< ausgewählt wird aus:

(a) >OCH-N<

(b) >N-CH=C<

(c) >C=N-N<

(d) >N-N=C<

wobei „>" zwei getrennte Bindungen bezeichnet;

wobei die Gruppen R¹ und R² jeweils aus den folgenden Gruppen ausgewählt werden:

(a) R¹ ist Wasserstoff oder (1-3C-)Alkyl und R² wird ausgewählt aus der Gruppe, die aus (1~10C-)Alkyl, wahlweise mit 1 oder 2 Doppel- oder Dreifachbindungen, (1-10C-)Heteroalkyl mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, (3-7C-)-Zykloalkyl, wahlweise substituiert durch 1 oder 2 der (1-3C-)Alkyle und worin, wenn der Ring fünf bis sieben Glieder aufweist, eines dieser Glieder wahlweise ein Glied sein kann, das aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, O^CO-Zykloalkyl-d-^C-JAlkyl, wahlweise am Zykloalkylabschnitt substituiert durch 1 oder 2 der (1-3C-)Alkyle und worin eines der Glieder in einem fünf- bis siebengliodrigen Zykloalkylabschnitt wahlweise aus einer aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe einen Substituenten erhalten kann, Phenyl, wahlweise substituiert durch ein Glied, das ausgewählt wird aus der aus (1-3C-)-Alkyl, (1-3C)-Alkoxy·, Fluoro-, Brorno-, Chloro- und Jodoradikal bestehenden Gruppe, und Phenyl(1-4C-)alkyl, wahlweise am Phenyl substituiert durch ein Glied, das aus der aus (1-3C-)Alkyl, (1-3C-)Alkoxy-, Fluoro-, Bromo-, Chloro- und Jodoradikal bestehenden Gruppe ausgewählt wurde, besteht;

(b) R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Wasserstoff, (1-6C-)Alkyl, (2-4C-)Alkenyl, (2-4C-)Alkynyl, (3-7C-)Zykloalkyl und (3-7C-)Zykloalkyl-(1-4C-)alkyl,und

(c) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring von 3 bis 7 Atomen bilden, in welchem ein Ringatom das Stickstoffatom ist und die übrigen Ringatome Kohlenstoffatome sind, oder einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinoring bilden und worin jeder der Ringe wahlweise durch 1 oder 2 der (1-3C-)Alkyle substituiert sein kann, M aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus CH₂, C(R⁵)(R⁶)CH₂, C(R⁵J=CH, C(R⁵)(R⁶)CH₂CH₂, C(RW)CH=CH, C(R⁵XR⁶JCH₂CH₂CH₂ und C(R⁵)(R⁶)CH₂CH=CH, worn (a) R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl sind oder (b) R⁵ Wasserstoff und R⁶ Ethyl, Propyl oder Isopropyl ist;

R⁹ ausgewählt wird aus einer Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, (1-10C-)Alkyl, wahlweise mit einer oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen, worin die genannte Gruppe wahlweise substituiert sein kann durch ein Glied, das ausgewählt wird aus der auch CO₂H, (1-4C-)Alkoxykarbonyl und CONR⁷R⁸ bestehenden Gruppe, worin R⁷ Wasserstoff und (1-6C-)Alkyi sein kann und R⁸ gleich Wasserstoff, (1-6C-)Alkyl,(3-6C-)Zykloalkyl,(3-6C-)Zykloalkyl-(1-3C-)alkyl, Phenyl (wahlweise substituiert durch eir Glied, das ausgewählt wird aus der aus [1-3C-]Alkyl, [1-3C-]Alkoxy-und Halogenoradikal bestehenden Gruppe) oder Phenyl-(1-3C-)alkyl ist od ar R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring aus T bis 7 Atomen bilden, in welchem ein Atom das Stickstoffatom ist und die übrigen Atome Kohlenstoffatome sind, oder einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinoring bilden und worin jeder der von R⁷ und R⁸ gebildeten Ringe wahlweise substituiert sein kann durch 1 oder 2 der (1-3C)-Alkyle; oder R⁹ gleich (3-6C-)Zykloalkyl, (3-6C-)Zykloalkyl-(1-4C-)alkyl oder CONR⁷R⁸ ist; R¹⁰ ausgewählt wird aus einer Gruppe, die aus CO₂H, CONHSO₂R¹², iH-Tetrazol-5-yl und COCH₂SO₂R¹² besteht;

R¹¹ aus Wasserstoff und (1-4C-)Alkoxy-, (1-2C-)Alkyl- und Hydroxygruppe ausgewählt wird; R¹² ausgewählt wird aus einer Gruppe, die aus (6-12C-)Aryl, Heteroaryl mit 5 bis 12 Atomen, von denen wenigstens eines ein Kohlenstoffatom ist und wenigstens eines ausgewählt wird aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, und (6-12C-)Aryl-(1-4C-)alkyl besteht, wobei jede der aromatischen oder heteroaromatischen Komponenten einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus der aus Halogenoradikal, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxyradikal, Trifluoromethyl, Nitro- und Aminoradikal bestehenden Gruppe ausgewählt werden,

oder deren Salz, insbesondere deren pharmazeutisch akzeptables Salz, dadurch gekennzeichnet,

(A) bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher R¹⁰ eine Karboxygruppe ist, ein geeigneter

Ester mit der Formel III, worin Rh Phenyl, Benzyl oder (1-6C-)Alkyl, wahlweise mit einem Azetoxy-, (1-4C-)Alkoxy- oder (1-4C-)Alkylthiosubstituenten, zersetzt wird;

(B) ein Amin mit der Formel R¹R²NH mit einer Karboxylsäure (oder deren reaktivem Derivat) mit der Formel IV azyliert wird;

(C) bei einer Verbindung mit der Formel I₁ bei welcher R'°ein 1H-Tetrazol-5-ylradikal ist, ein Zyanoderivat mit der Formel V mit einem Azid reagiert wird;

(D) bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher R¹⁰eine Gruppe mit der Formel CONHSO₂R¹² ist, eine Verbindung mit der Formel I, bei welcher R¹⁰ ein Karboxyradikal ist (die nachstehend als „Säure der Formel I" bezeichnet wird), mit einem Sulfonamidderivat mit der Formel R¹²SO₂NH₂ bei Vorhandensein eines Dehydrierungsmittels reagiert wird oder ein reaktives Derivat einer Säure mit der Formel I mit einem Sulfonamid oder dessen Salz mit der Formel R¹²SO₂NH₂ reagiert wird;

(E) eine Doppelbindung einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher R⁹ eine Doppelbindung enthält, reduziert wird, um die entsprechende Verbindung mit der Formel I zu schaffen, bei welcher R⁹ keine Doppelbindung enthält;

(F) bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher ein wahlweiser Substituent an R⁹ eine Karbamoylgruppe mit der Formel CONR⁷R⁸ ist, ein Amin mit der Formel HNR⁷R⁸ mit einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I azyliert wird, bei welcher der wahlweise Substituent an R⁹ ein Karboxyradikal (oder dessen reaktives Derivat) oder (1-4C-)Alkoxykarbonyl ist;

(G) bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher R¹⁰ eine Gruppe mit der Formel COCH₂SO₂R¹², eine Verbindung mit der Formel I, bei welcher R¹⁰ gleich COOH („Säure der Formel I") oder dessen reaktivem Derivat ist, mit einem Sulfon mit der Formel CH₃SO₂R¹² reagiert wird;

(H) eine Verbindung mit der Formel I, bei welcher M eine Doppelbindung enthält, reduziert wird, um die entsprechende Verbindung mit der Formel I zu schaffen, in welcher M keine Doppelbindung enthält, und

(I) bei einer Verbindung mit der Formel (I), bei welcher >Z-Y-X< den Wert (b) oder (d) hat und R⁹ nicht gleich Wasserstoff ist, ein entsprechendes Imin mit der Formel I, bei welcher >Z-Y-X< den Wert (b) oder (d) hat und R⁹ gleich Wasserstoff ist, mit einem Reagens mit der Formel R⁹U reagiert wird, worin U ein Chloro-, Bromo-, Jodo-, Methansulfonyloxy- oder p-Tokiensulfonyloxyradikal ist, oder mit einem geeigneten polarisierten Vinylreagens mit der Formel CH₂=CH-(1-4C-)Alkoxykarbonyl oder CH₂=CHCON-R⁷R⁸ oder mit einem geeigneten polarisierten Ethynylreagens mit der Formel CHsC-(1-4C-)alkoxykarbonyl; wobei die chemischen Formeln I, III, IV, und V unten ausgeführt sind und wobei >Z-Y-X<, M, R¹, R², R⁹, R¹⁰ und R¹¹ die in einem der Ansprüche 1 bis 8 genannte Bedeutung haben, wenn vorstehend nichts anderes ausgeführt wird;

und anschließend, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz verlangt wird, eine Säureform der Verbindung mit der Formel I mit einer Base reagiert wird, die ein physiologisch akzeptables Kation bietet, oder eine geeignete basische Verbindung mit der Formel I mit einer Säure reagiert wird, die ein phvsiologisch akzeptables Anion bildet.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der

R¹und R²:

(a) R¹ Wasserstoff oder (1-3C-)Alkyl ist und R² ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus (1-5C-)Alkyl, wahlweise mit einer Doppel- oder Dreifachbindung, (1-6C-)Heteroalkyl, worin das Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, (3-7C-)Zykloalkyl, wahlweise substituiert durch Methyl oder Ethyl und worin, wenn der Ring fünf bis sieben Glieder enthält, eines der Glieder wahlweise Sauerstoff oder Schwefel sein kann, (3-7C-)Zykloalkyl-(1-3C-)alkyi, am Zykloalkylabschnitt wahlweise substituiert durch Methyl oder Ethyl und worin eines der Glieder in einem fünf- bis siebengliedrigen Zykloalkylabschnitt wahlweise Sauerstoff oder Schwefel sein kann, Phenyl, wahlweise substituiert durch (1-2C-)Alkyl, (1-2C-)Alkoxy-, Fluoro- oder Chlorogruppe, und Phenyl(1~3C-)alkyl, wahlweise substituiert durch (1-2C-)Alkoxy-, Fluoro- oder Chlorogruppe;

(b) R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, (1-5C-)Alkyl, (1-3C-)Alkenyl, (3-4C-)Alkynyl, (3-6C-)Zykloalkyl und (3-5C-)Zykloalkyl- (1—2C-)alkyl besteht, oder

(c) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Azetidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-Thiomorpholino- und Piperidinoring besteht;

R⁷ Wasserstoff oder (1-6C-)Alkyl ist und

R⁸ Wasserstoff, (1-6C-)Alkyl, (3-6C-)Zykloalkyl, (3-6C-)Zykloalkyl-(1-3C-)alkyl, Phenyl, wahlweise durch ein Glied der Gruppe substituiert, die besteht aus Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Fluoro-, Chloro- und Bromoradikal, oder Phenyl-(1-3C-)alkyl ist, oder R⁷und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Morpholino-, N-Propylpiperazino-, Pyrrolidino-, 4,4-Dimethylpiperidino- oder Piperidinoring bilden; R⁹ (3-6C-)Zykloalkyl-, (3-6C-)Zykloalkyl-(1-4C-)alkyl oder (1-10C-)Alkyl ist, wahlweise substituiert durch CONR⁷R⁸ und wahlweise mit einer oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen; R¹⁰ gleich CO₂H, CONHSO₂R¹² oder 1 H-Tetrazol-5-yl ist;

R¹¹ gleich Wasserstoff oder (1-4C-)Alkoxyradikal ist, und

R¹² Phenyl (wahlweise unabhängig substituiert durch eine oder zwei der Verbindungen Methyl, Halogeno-, [1-4C-]Alkoxygruppe), Pyridyl oderChloropyridyl ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der

R¹und R²:

(a) R¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl ist und R² ausgewählt wird aus einer Gruppe, die besteht aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, Butenyl, Propynyl, Butynyl, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH₂CH₂-OCH₃, -CH₂CH₂CH₂SCH₃, Zyklopropyl, Zyklobutyl. Zyklopentyl (wobei jede der Zykloalkylgruppen wahlweise einen Methylsubstituenten haben kann), Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran (die jeweils wahlweise einen Methylsubstituenten haben können), Zykloporpylmethyl, Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl, 2-Zyklopropyiethyl, 2-Zyklobutylethyl, 2-Zyklopentylethyl, 2-Zyklohexylmethyl (wobei jede der Zykloalkylalkylgruppen am Zykloalkylabschnitt wahlweise durch Methyl substituiert sein kann), Phenyl (wahlweise substituiert durch Methyl, Ethyl, Methoxy- Fluoro- oder Chlororadikal), Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, (worin jedes der Phenylalkyle am Phenylabschnitt durch ein Methoxy-, Fluoro- oder Chlororadikal substituiert sein kann);

(b) R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Propenyl, Propynyl, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Zyklobutylmethyl oder Zyklopentylmethyl sind, oder

(c) R¹ und R² zusammen mit dom Stickstoff, an den sie gebunden sind, Azetidin, Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin bilden, die jeweils wahlweise einen Methylsubstituenten haben können; R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl oderHexyl ist, und

R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zyklopropylmethyl, Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl, Phenyl, (wahlweise durch ein Glied substituiert, das aus einer Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Fhoro-, Chloro- und Bromoradikal), Benzyl, oder 2-Phenylethyl ist, oder

R⁷und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Morpholine.-, N-Propylpiperazino-, Pyrrolidino-, 4,4-Dimethylpiperidino- oder Piperidinoring bilden; R⁹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, 2-Propenyl, 2-Methylallyl, 3-Methylbut-2-enyi, wobei jede der (1-6C-)Alkyl- oder Alkenylgruppen wahlweise einen CONR⁷R⁸-Substituenten tragen kann, 2,4-Pentadienyl, 2-Propynyl, 3-Butynyl, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zyklopropylmethyl, Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl oder Zyklohexylmethyl ist; R¹⁰ gleich CONHSO₂R¹² ist;

R¹¹ gleich einer Methoxygruppe ist, und

R¹² Phenyl ist, wahlweise substituiert durch Methyl, Chloro-, Bromo-, Fluoro- oder Methoxygruppe, Pyridyl oderChlorpyridyl.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der R⁷ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl ist, und R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Zyklopentyl, Phenyl (substituiert durch Methyl, eine Methoxy-, Fluoro- oder Chlorogruppe) oder Benzyl ist, oder R⁷und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden;

R⁹ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Allyl, 3-Methylbut-2-enyl, 3-Butynyl, Zyklopropyl, Zyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Zyklopentylmethyl oder 2-{CONR⁷R⁸)-ethyl ist, und R¹² Phenyl, substituiert durch eine Chlorogruppe oder Methyl, ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, in der R¹² ein substituiertes Phenyl ist und sich die Substitution in der Position „2" befindet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, die ausgewählt ist aus:

(a) Indolen mit der Formel I a,

(b) Invertindolen mit der Formel Ib,

(c) Indazolen mit der Formel Ic und

(d) Invertindazolen mit der Formel Id
(Formeln werden unten gegeben)

oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz.

7. Verfahren nach Anspruch 1,dadurchgekennzeichnet,daßeineVerbindungderFormel !hergestellt wird, ausgewählt aus einer Gruppe, welche besteht aus:

(a) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-/1-propyl-5-/2-(propylkarbamoyl)propyl/indol-3-ylmethyl/benzamid;

(b) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-/1-methyl-5-/2-(propylkarbamoyl)propyl/indol-3-ylmethyl/benzamid;

(c) N-(2-Bromophenylsulfonyl)-3-methoxy-4-/1-propyl-5-/2-(propylkarbamoyl)propyl/indol-3-ylmethyl/benzamid;

(d) N-(2-Chlorophenylsulfonyl)-3-methoxy-4-/1-propyl-5-/2-(propylkarbamoyl)propyl/indol-3-ylmethyl/benzamid;

(e) 4-/1-lsopropyl-5-/2-(propylkarbamoyl)propyl/indol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyDbenzamid;

(f) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-/1-propyl-5-/2-(propylkarbamoyl)butyl/indol-3-ylmethyl/benzamid;

(g) 4-/5-/4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl/-''-propylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyDbenzamid;

(h) 4-/5-/4-(Dimethylamino)-4-oxobutyl/-1-isopropylindol-3-ylmothyl/-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyD-benzamid;

(i) 3-Methoxy-N~(2-methylphenylsulfonyl)-4-/1-propyl-5-/3-(propylkarbamoyl)propyl/indol-3-ylmethyi/benzamid;

(j) 3-Methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)-4-/1-propyl-5-/4-pyrrolidino-4-oxobutyl/indol-3-ylmethyl/benzamid;

(k) 4-/5-/3-(lsopropylkarbamoyl)propyl/-1-propylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl/benzamid;

und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz einer Verbindung der Formel I mit einer Base hergestellt wird, welche ein physiologisch akzeptables Kation bildet.