DD281598A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 6-alkyl-4-amino-2-halogenmethyl-pyrimidinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Alkyl-4-amino-2-halogenmethyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel I (X Cl, Br). Die genannten Verbindungen sind als Zwischenprodukte fuer Pharmaka von Interesse. Erfindungsgemaesz werden 6-Alkyl-4-amino-2-iodmethyl-pyrimidine (X I und m n o) mit Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsreagenzien in einem Loesungsmittel zwischen 50 und 100C umgesetzt. Formel I{Amino-methylpyrimidine; Chlormethylpyrimidine; Brommethylpyrimidine; Umhalogenierung; Iodmethylpyrimidine; Seitenkettenhalogenierung; Bromierung; Chlorierung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Alkyl-4-amino-2-halogenmethyl-pyrimidinen und deren Addukte mit lodhalogenen, die als Zwischenprodukte für Pharmaka von Interesse sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Zur Herstellung von Halogenmethyleterocyclen sind eine Reihe von Verfahren bekannt, die auf der Direkthalogenierung von Methylgruppen beruhen.

Dio Chlorierung beziehungsweise Bromierung von Methylpyrmidinen mit elementarem CMor beziehungsweise Brom verläuft im allgemeinen wenig selektiv. Neben den Monohalogenmethylprodukten erhält man häufig auch Di- und Trihalogenmethylpyrimidine (J. Chem. Soc. 1959,525).

Ein weiterer Nachteil besteht in der meist bevorzugt stattfindenden Kernhalogenierung. Pyrimidine werden in der Regel zunächst in 5-Position halogeniert bevor eine Seitenkettenhalogenierung abläuft. So ergibt die Bromierung von 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidin zunächst das 5-Brom-Derivat und erst dann das 2-Amino-5-brorn-4-bromrnethyl-6-methyl-pyrimidin und 2-Amino-5-brom-4,6-bisbrommethyl-pyrimidin (J. Org. Chem. 10,327 [1945)). Die Kernhalogenierung läßt sich nur verhindern, wenn die 5-Position bereits besetzt ist. Ein Beispiel für die regiospozifische Monobromierung ist das 5-Acetyl-4-brommethyl-2-phenylpyrimidin (J. Amer. Chem. Soc. 70,1088 [1948]). Substituenten in 5-Position lassen sich jedoch nur äußerst schwer wieder abspalten, so daß ausschließlich seitenkettenhalogenierte Pyrimidine durch die Schutzgruppentechnik nicht zugänglich sind. In einzelnen Fällen führt die Verwendung von N-Brom- beziehungsweise N-Chlorsuccinimid bevorzugt zu Seitenkettensubstitution. So ergibt 4,6-Dichlor-2,5-dimethyl-pyrimidin bei Umsetzung mit N-Bromsuccinimid bevorzugt 5-Brommethyl-4,6-dichlor-2-methyl-pyrimidin (Pharm. Bull. 1,287 [1953]), während 4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin in Gegenwart von N-Brom- beziehungsweise N-Chlorsucdnimid zum entsprechenden 4-Amino-5-halogen-2,6-dimethyl-pyrimidin reagiert (Tetrahedron 22,2401 [1966]).

Sind die Methylgruppen von Pyrimidinen durch stark elektronendrückende Substituenten desaktiviert, versagt die Halogenierung völlig. So läßt sich 4,5-Diamino-2-methyl-pyrimidin auch unter drasvischsn Bedingungen nicht bromieren (Aust. J. Chem. 20,1041 [1967]). Daneben können auch Phenylsubstituenten oder aktivierte Methylengruppen in der Seitenkette von Pyrimidinen in Konkurrenz zur Bromierung von Methylgruppen treten und diese vollständig verhindern. Setzt man

beispielsweise 2-Anilino-4,6-dimethyl-pyrimidin mit einem Äquivalent Brom um, erhält man ein Gemisch aus dem 5-Brom-, 4-Bromanilino- und dem entsprechenden Dibrompyrimidin (J. Amer. Chem. Soc. 74,3922 [1952)).

Eine weitere prinzipielle Möglichkeit ist die Überführung von funktionalisierten Methylpyrimiden in Halogenmethyl-pyrimidene. Die Veresterung von 4-Amino-2-chlor-5-hydroxymethyl-pyrimldin mit Thionylchlorid führt zum 4-Amino-2-chlor-5-chlormethy I-pyrimidin und mit Bromwasserstoff zum ^Amino-S-brommethyl^-chlor-pyrimidin (Liebigs Ann. 588,45 [1954]). Die Methode ist für die Synthese von Hfilogenmethylpyrimidinen nur von geringer Bedeutung, da die als Ausgangsprodukt verwendeten Hydroxymethylpyrirnidine nur schwer zugänglich sind.

Die regiospezifische Einführung von Chlormethyl- beziehungsweise Brommethylgruppen ist auch durch Direktsynthese des Pyrimidinrlnges möglich. Dabei ist die Position der Halogenmethylgruppe bereits durch die Wahl der Reaktanden determiniert. Die Umsetzung von Chloracetamidin mit 1,3-Tetramethoxypropan liefert das 2-Clormethyl-pyrimidin (DE-OS 2932643). Der Nachteil dieser Variante besteht darin, daß die Ausgangsverbindungen nur schwer zugänglich sind und damit die Synthese ökonomisch nicht vertretbar wird.

Ziel der Erfindung

Ziel dar Erfindung ist es, unter Vermeidung der genannten Nachteile ein Verfahren zu entwickeln, nach dem 6-Alkyl-4-amino-2-halogenmethyl-pyrimidine ökonomisch vorteilhaft hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, unter Verwendung von leicht zugänglichen Pyrimidinen 4-Amino-6-alkyl-2-halogenmethylpyrimidine herzustellen.

Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-6-alkyl-2-halogenmethylpyrimidinen der allgemeinen Formel I,

X Chlor oder Brom, R¹ einAlkylrest, R² Wasserstoff oder ein Halogenrest, R³ ein Amino-oder Alkylaminorest ist und

m und η = O oder 1 oder m = 1 und η = 3 sind, dadurch gekennzeichnet, daß Pyrimidine der allgmeinen Formel I, in der X Iod ist,m und η - O sind und R¹, R² und R³ die obengenannten Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einer Säureund gegebenenfalls Wasser als Verdünnungsmittel, mit Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsreagenzien im

Temperaturbereich von -50 bis 100°C umgesetzt worden. Das Verfahren besteht im weiteseten Sinne darin, daß das lodmethylpyrimidin in einem Lösungsmittel mit Chlorierungs-

beziehungsweise Bromierungsreagenzien zur Reaktion gebracht wird. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise anorganischeoder organische Säuren verwandt, wobei das lodmethylpyrimidin darin gelöst oder suspendiert sein kann.

Die Reaktion wird im Temperaturbereich von -BO bis 100⁰C, vorzugsweise bei -20 bis 30°C, durchgefül· rt. Im Ergebnis der Reaktion erhält man zunächst die entsprechenden Pyrimidin-Iodhalogenaddukte (m « 1,n = 1 oder 3), die in Säuren wenig

löslich sind und als Niederschläge ausfallen. Die freien Pyrimidine (m und η = 0) können aus den lodhalogenaddukten durchalkalische Hydrolyse freigesetzt werden. Sie fallen in wäßriger Lösung als Niederschläge an oder können durch Aussalzen zur

Kristallisation gebracht werden. Die neu< η 2-Halogenmethyl-pyrimidine der allgemeinen Formel I waren nur auf diesem Wege erhältlich. Die Halogenierung der

unsubsti:<jierten Methylpyrimidine (X, R² = H) ergab trotz Halogenüberschuß nur die entsprechenden 5-Halogen-pyrimidine.

Neben der Umhalogenierung der 2-Methylgruppe ist es, wenn R² = H ist, erfindungsgemäß möglich, gleichzeitig Iod in die

5-Stellung der Pyrimidine einzuführen.

In diesem Falle ist mit maximal 1 Äquivalent Halogenierungsmittel und bei Temperaturen von O⁰C umzusetzen, um den

konkurrierenden Kernangriff zurückzudrängen. Vorzugsweise wird Chlor als Halogenierungsmittel für diesen Zweck eipqesetzt.

Es reagiert selektiv mit der lodmethylgruppe und das austretende lodmonochlorid ist ausreichend reaktivzur Kernioiiiefü.ig des Pyrimidins. Die für die Reaktion als Ausgangsprodukte eingesetzten 2-lodmethyl-pyrimidine sind durch lodierung von 2-Methyl-pyrimidinen

leicht erhältlich (DD-WP 238974). Darüber hinaus ist es erfindungsgemäß möglich, die Synthese der 2-lodmethylpyrimidine mitder Umhalogenitrung zu koppeln. Dabei wird das 2-Methyl-pyrimidin in bekannter Weise in einer Säure mit Iod und einem

Oxydationsmittel umgesetzt und ohne Zwischenisolierung aus der sauren Lösung mit Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsreagenzien versetzt. Die 2-Methyl-pyrimidine der allgemeinen Formel I sind einfach durch Ringschlußreaktion

herstellbar. So erhält man zum Beispiel 4-Amino-2,6-dimethylpyrimidin durch Trimisierung von Acetonitril in Gegenwart stärker

Basen (J. prakt. Chem. 27,152 [1883]). Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren neuen Verbindungen sind

somit wesentlich einfacher und in höheren Ausbeuten als vergleichbare Halogenmethylpyrimidine erhältlich.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zugänglichen neuen Verbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte für Wirkstoffsynthesen, vor allem zur Synthese antibakteriell wirkender 'N-Pyiimidinyl-sulfanilamide. Ausführungsbelsplele Beispiel 1

4-Amino-5-brom-2-chlormethyl-6-methyl-pyrimidin

8,2g f0,025mol) 4-Amino-5-brom-2-iodmethyl-6-methyl-pyrlmidin werden in 60ml etwa 5%iger Salzsäure gelöst und unter Rühren ein Chlorstrom über die Lösung geleitet. Nach 1 Stunde wird der entstandene gelbe Niederschlag abgesaugt, in 75ml Wasser suspendiert und unter Zusatz von etwas Natriumhiosulfat mit 10%iger Natronlauge neutralisiert. Wenn die Suspension beständig alkalisch reagiert, wird erneut abgesaugt und der Feststoff bei 60 bis 7O⁰C getrocknet.

Ausbeute: 2,0 g (34% d. Th.);

Schmelzpunkt (i-PrOH): 150 bis 153⁰C;

Analyse für C₈H₇CiBrN₃

ber.: C30.47 H2.98 Br33,79 Cl 14,99 N 17,77

gef.: C 30,56 H 2,97 Br 33,99 Cl 14,92 N 18,00

Beispiel 2

4-Amino-5-brom-2-brornmethyl-6-methyl-pyrimidin-IBr-Addukt 12,45g (0,06mol)4-Amino-2-iodmethyl-6-rnethyl-pyrimidin werden in 100ml Essigsäure gelöst. Innerhalb von 10 bis 15 Minuten werden unter Rühren 16,0g (0,2 mol) Brom zugatropft und noch 1 Stunde nachgerührt. Es wird auf 10 bis 15⁰C gekühlt, der ausgefallene orange Niederschlag abgesaugt, mit Essigsäure gewaschen und bei 60 bis 70⁰C getrocknet.

Ausbeute: 18,7g (77% d. Th.);

Schmelzpunkt: 150bis155°C(Zers.);

Analyse für C₆H₇Br₃IN₃

ber.:	C 14,77	H 1,45	Br49,15	126,02	N 8,61
gef.:	C 14,52	H 1.40	Br48,82	125,74	N 8,39

Beispiel 3

4-Amino-5-brom-2-bromnibthyl-6-methyl-pyrimidin

Analog Beispiel 2, nur mit dem Unterschied, daß das erhaltene IBr-Addukt in 250ml Wasser suspendiert und unter kräftigem Rühren mit 10%iger Natronlauge versetzt wird, bis die Suspension beständig alkalisch reagiert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60 bis 7O⁰C getrocknet.

Ausbeute: 9,0 g (64% d. Th.);

Schmelzpunkt (EtOH): 168 bis 170°C (Zers.);

Analyse für C₆H₇Br₂N₃

ber.: C 25,65 H 2,51 Br 56,88 N 14,96

gef.: C25.52 H2.50 Br57,13 N 15,08

Beispiel 4

4-Amino-2-brommethyl-5-chlor-6-methyl-pyrimidin

14,2g (0,05mol) 4-Amino-5-chlor-2-iodmethyl-6-methyl-pyrimidin werden in 100ml Essigsäure suspendiert. Unier kräftigern Rühren werden innerhalb 1 Minute bei Raumtemperatur 8,0g (0,1 mol) Brom zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten nach, saugt den orangen Niederschlag ab, wäscht mit wenig Essigsäure und trocknet bei 60 bis 70°C. Der Niederschlag (suspendiert in 100 ml Wasser) und die Mutterlauge werden getrennt mit 10- beziehungsweise 20%iger Natronlauge neutralisiert. Die ausgefallenen Niederschläge werden abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und bei 60 bis 70°C getrocknet.

Gesamtausbeuie: 10,5g (89% d. Th.);

Schmelzpunkt (i-PrOH): 158 bis 16O⁰C (Zers.);

Analyse für C₆H₇BrCIN₃

ber.: C30.47 H 2,98 Br33,79 Cl 14,99 N 17,77

gef.: C30.12 H 2,89 Br33,52 Cl 14,71 N 17,47

Beispiel 5

4-Amino-2-chlormathyl-5-iod-6-methyl-pyrimidin

12,45g (0,05mol) 4-Amino-2-iodmethyl-6-methyl-pyrimidin werden in 6G ml etwa 5%iger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und unter Rühren bei dieser Temperatur 3,5g (0,1 mol) Chlor innerhalb von 30 Minuten eingeleitet. Dann wird noch 2 Stunden bei 5⁰C nachgerührt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es bilden sich 2 Phasen, die getrennt

mit 10%iger Natronlauge neutralisiert werden. Dabei scheiden sich dunkle Öle ab, die nach Verrühren mit Diethylether fest werden. Die erhaltenen Feststoffe werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60 bis 7O⁰C getrocknet.

Ausbeute: 6,0g (42% d. Th.);

Schmelzpunkt (Nitromethan): 125 bis 128⁰C;

Analyse für C₆H₇CIIN₃

ber.: C 25,42 H 2,49 Cl 12,51 144,76 N 14,82

gef.: C25,29 H 2,49 Cl 12,64 144,76 N 14,98

Beispiel 6

4-Amino-2-chlormethyl-6-methyl-pyrimidin

Analog Beispiel 5, nur mit dem Unterschied, daß man nach beendeter Reaktion die wäßrige Phase mit 10%iger Natronlauge neutralisiert, von ausgefallenem Feststoff abfiltriert und das Filtrat mit 50ml 50%iger Natronlauge versetzt. Man läßt abkünlen, saugt den aufgefallenen farblosen Niederschlag ab, wäscht mit wenig Wasser und trocknet bei 60 bis 70⁰C.

Ausbeute: 1,: g (17% d. Th.);

Schmelzpunkt (Benzen): 138 bis 140°C; Analyse für C₈HaCIN₃

bee: C 45,73 H 5,12 Cl 22,49 N 26,66

gef.: C 45,78 H 5,09 Cl 22,61 N 27,02

Beispiel 7

4-Amino-5-chlor-2-chlormethyl-6-methyl-pyrimidin-ICI₃-Addukt 12,45g (0,05 mol)4-Amino-2-iodmethyl-6-methyl-pyrimidinwerden in 60ml etwa 5%iger Salzsäure gelöst und unter Rühren langsam Chlor in die Lösung geleitet. Dabei steigt die

Temperatur auf etwa 4O⁰C an und es setzt sich ein Öl ab, daß nach 1 Stunde beginnt fest zu werden. Nach einer weiteren Stunde

ist die Reaktion beendet, und der erhaltene gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luftgetrocknet.

Ausbeute: 12,75g (60% d. Th.); Schmelzpunkt: 115 bis 12O⁰C (Zers.); Analyse für C₈H₇CI₆IN₃

bor.: C 16,94 H 1,66 Cl 41,68 129,84 N 9,88

gef.: C 17,10 H 1,75 CI41.25 129,88 N 10,21

Beispiel 8

4-Amino-6-brom-2-chlormethyl-6-methyl-pyrimidin (Eintopfverfahren)

40,4g (0/z mol) 4-ΑΓηίηο-5-^οην2,6-αΐΓηβΙηνΙ·ρνΓΐπιΙαίη werden in 100ml Wasser unter Zusatz von 20ml konzentrierter

Schwefelsäure gelöst. Zu der Lösung werden 50ml Tetrachlorkohlenstoff und 22,8g (0,18mol) Iod hinzugeben. Danach werden

bei Siedetemperatur unter kräftigem Rühren 13,6g (0,12 mol) 30%iges Wasserstoffperoxid in etwa 3 Stunden hinzugetropft. Man.'§3t abkühlen und trennt die wäßrige Phase von der Tetrachlorkohlenstoffschicht und unverbrauchtem Iod ab. Unter Rührenleitet man dann solange Chlor in die Lösung, bis ein gelber Niederschlag entstanden ist. Dabei erwärmt sich die Lösung und die

Temperatur ist durch zeitweiliges Kühlen mittels Eis/Wasser unter 4O⁰C zu halten. Zur Vervollständigung der Reaktion leitet man

noch weitere 30 Minuten Chlor in das Reaktionsgemisch ein. Nachfolgend werden der Niederschlag (suspendiert in 300 ml

Wasser) und die Mutterlauge getrennt mit 10%iger Natronlauge bis zum pH-Wert von 9 bis 10 versetzt. Die Rohprodukte werden

abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60 bis 70°C getrocknet.

Gesamtausbeute: 20,35g (43% d. Th.); Schmelzpunkt (i-PrOH): 150 bis 152⁰C.

Claims (5)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Alkyl-4-amino-2-halogen-methyl-pvrimidinen der allgemeinen Formel I,

   te

   in der

   X Chlor oder Brom,

   R¹ einAlkylrest,

   R² Wasserstoff oder ein Halogenrest,

   R³ ein Amino- oder Alkylaminorest ist und

   m und η = 0 oder 1 oder m = 1 und η = 3 sind, dadurch gekennzeichnet, daß Pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der X Iod ist, m und η = 0 sind und R¹, R² und R³ die obengenannten Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einer Säure und gegebenenfalls Wasser als Verdünnungsmittel, mit Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsreagenzien im Temperaturbereich von -50 bis 100⁰C umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Falle R² = H bei der Umsetzung gleichzeitig die entsprechenden 5-lod-pyrimidine (X = Cl oder Br, R² = I) erhalten werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsreagenzien bevorzugt Chlor und Brom verwendet werden.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion vorzugsweise bei -20 bis 30⁰C durchgeführt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die 2-Halogenmethyl-pyrimidine (R¹ = Cl, Br) unmittelbar aus den entsprechenden 2-Methyl-pyrimiden (X = H) gewonnen werden, indem die 2-Methyl-pyrimidine nach bekannten Verfahren in einer Säure unter Zusatz eines Oxydationsmittels iodiert und ohne Zwischenisolierung mit Chlorierungs- beziehungsweise Bromierungsreagenzien umgesetzt werden.