DD279482A1 - Verfahren zur stereoselektiven fluorierung von monosaccharid-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Fluorierung von Monosaccharid-Derivaten zu b-D-Glycopyranosylfluoriden. Erfindungsgemaess wird das Ziel dadurch erreicht, dass a-D-Glycopyranosylbromide oder -chloride in einem Zweiphasensystem, bestehend aus einem grossen Volumen eines aprotischen, wenig polaren Loesungsmittels und einem Amin-trishydrofluorid bei 20-150C innerhalb von maximal 90 min umgesetzt werden.

Description

Anwendungsgebiete der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur stereoselektiven Fluorierung von Monosaccharid-Derivaten zu ß-Fluor-glycopyranosen, die wichtige Ausgangsstoffe für stereoselektive Glycosidsynthesen darstellen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß a-anomere Glycosylfluoride unter milden Reaktionsbedingungen (-78⁰C bis +20⁰C) durch Umsetzung von ungeschützten, oartiell ungeschützten oder peracylierten Monosacchariden bzw. Polysacchariden mit wasserfreiem Fluorwasserstoff oder OLAH's-Reagenz (70% Fluorwasserstoff/30% Pyridin) im Überschuß in guten Ausbeuten und häufig hoher Reinheit zugänglich sind (D. H. Brauns, J. Am. Chem. Soc. 45 [19231833; F. Micheel, A. Kiemer, Adv. Carbohydr. Chem. 16 [19611 85; C. M. Sharts, W. A. Sr appard, Organic Reactions, Vol. 21, J.Wiley, New York, 1974, S. 125-406; A.A. E. Penglis, Adv. Carbohydr. Chen. Biochem. 38, [1981] 195; J.Defaye, A.Gadelle, C.Pederson, Carbohydr. Res. 110 [19821 217; P.J.Card, J.Carbohydr. Chem. 4 [1985] 451 und dort zitierte Literatur; OS DE 3432565 v. 5.9.1984). Es ist weiterhin bekannt, daß unter den oben genannten Bedingungen neben dem a-Glycosylfluorid auch das entsprechende ß-Anomere anfallen kann. Die Anteile von letzterem lassen si' ι mitunter durch Temperaturerniedrigung bzw. Verminderung der Reaktionszeit steigern. Nachteilig ist jedoch, daß die ß-Glyc jylfluoride aus derartigen Gemischen nur schwer abzutrennen sind. Im Fall von 1,2,3,5-tetra-O-acylierten ß-D-Ribofuranosen gelang allerdings die Darstellung der entsprechenden 2,3,5-Tri-O-acylß-D-ribofuranosylfluoride in guter Ausbeute und offenbar ohne Nebenprodukte nach kurzem Behandeln (10 min) der Verbindung mit wasserfreiem Fluorwasserstoff bei 2O⁰C (N. Gregersen, C. Perdersen, Acta Chem. Scand. 22 [1968] 1307). Schließlich ist bekannt, daß ß-Fluor-glycosylpyranoside oder -furanoside selektiv zugänglich sind, wenn man entsprechend geschützte α-Brom- bzw. a-Chlor-glycoside in absolutem Acetonitril entwede bei 20⁰C Silberfluorid umsetzt (B. Helferich, R.Gootz, Chem. Ber. 62 [1929] 2505; F.Micheel, A. Kiemer, G. Baum, Chem. Bar. 88 (1955) 475; L. D. Hall, J. F. Manville, M.S.Bhacca, Can. J. Chem. 47 [196911; J.Thiem, M. Wiesner, Synthesis 198f., 124) oder die Lösung 24 Stunden mit Kaliumhydrogenfluorid unter Rückfluß erhitzt (M. Kreuzer, J.Thiem, Carbohydr. Res. 149 [1986) 347; OS DE 3626028 v. 19.3.1987). Als Nachteile s'r>d hier Preis und Zugänglichkeit des Silberfluorids sowie der Aufwand für die Entwässerung des Lösungsmittels und des KHF₂ zu nennen; hinzu kommen in letzterem Fall relativ lange Reaktionszeiten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur stereoselektiven Fluorierung von Monoscccharid-Derivaten, um insbesondere ß-Fluorglycopyranoside effektiv und selektiv synthetisieren zu können. Das erfindungsgemäße Verfahren soll die oben genannten Mängel nicht aufweisen und mit handelsüblichen Reagenzien unkompliziert zu realisieren sein.

Darlegung des Wesens der Erfindung

ß-Fluor-glycopyranoside sind wichtige Reagenzien für Glycosidsynthesen (OS DE 3426074 v. 23.1.1986; M.Kreuzer, J.Thiem, Carbohydr. Res. 149 [1986] 347; J.Thiem, M.Wiesner, Synthesis 1988,124).

Da die bishei bekannten Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen teure Reagenzien (Silberfluorid-Verfahren) oder relativ lange Reaktionszeiten unter Erhitzen der Reaktionslösungen (KHF₂-Verfahreri) erfordern und außerdem zusätzlicher Aufwand zur Entwässerung des verwendeten Lösungsmittels (Acetonitril) notwendig ist, lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur stereoselektiven Fluorierung von Monosaccharid-Derivaten zu entwickeln, das diese Nachteile nicht aufweist. Erfindungsgemäß wurde die Aufgabe dadurch gelöst, daß peracylierte α-D- oder a-L-Glycopyranosylbromide oder -Glycopyranosylchloride in einem Zweiphasensystem aus einem Halogenkohlenwasserstoff, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, und Triethylamin-tris-hydrofluorid bzw. dem Tris-hydrofluorid eines anderen tertiären Amins oder Pyi idinderivates gelöst werden und bei Reaktionstemperaturen zwischen 20 und 150⁰C, vorzugsweise 70⁰C, umgesetzt werden. Dabei muß das Volumenverhältnis der Lösungsmittelphase zur Reagenzphase > 6:1 betragen und das molare Verhältnis, Tris-hydrofluorid'.Monosaccharid sollte bei etwa 40:1 liegen. Unter diesen Bedingungen lassen sich die ß-Fluor-glycopyranoside in Ausbeuten von 60-70% aus der organischen Phase gewinnen; Nebenprodukte sind in dieser Phase nicht nachweisbar.

Ausführungsbeispiele

An Hand nachfolgend aufgeführter Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erlüuteit warden, ohne darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

2,5mM 2,3,4,6-Tetia-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid werden in 100ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 0,1 M handelsüblichem Triethylamin-tris-hydrofluorid unter Rühren 90 min am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Acetobromglucose im Tetrachlorkohlenstoff dünnschichtchromatografisch nicht mehr nachweisbar. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die polare Phase noch zweimal mit ca. 20ml Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20-5OmI Wasser ausgeschüttelt und danach mit Magnesiumsulfat getrocknet oder über ein hartes Filterpapier filtriert. Das Dünnschichtchromatogramm dieser Lösung (Ether:n-Hexan3:1 oderToluen:Ethylacetat = 1:1) zeigt nur eine Komponente. Nach dem Einengen der CCI₄-Lösung im Vakuum verbleibt ein sirupöser Rückstand, der mit 5-1OmI warmem 'Diethylether aufgenommen wird. Beim Abkühlen kristallisiert ein Teil des 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosylfluorids aus; weiteres Produkt fällt beim Einengen der etherischen Lösung an

Ausbeute: 65%; Fp. 87-88⁰C

(Literatur: Fp. 87-89⁰C; F.Micheel u.a. Chem. Ber. 90 (195711612)

Die Elementaranalyse, die spezifische Drehung und die ¹H- bzw. '³C-NMR-Date-i der Verbindung stimmen mit den Literaturdaten überein (K. Bock, C.Pedersen, Acta Chem. Scand. B29 (1975] 682).

Beispiel 2

0,1M2,4,6-Trimethylpyridin(Collidin)werdenin 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Kühlung portionsweise mit 0,3 M wasserfreiem Fluorwasserstoff versetzt. Für diese In-situ-Herstellung des Katalysators können Glasgeräte verwendet werden, wenn der Fluorwasserstoff, z. B. mit Hilfe einer Polyethylenspritze, direkt in die Lösung getropft wird (Achtung! Arbeitsschutzbestimmungen für den Umgang mit HF beachten). Das gebildete Collidin-tris-hydrofluorid greift Glas ebenso wenig an, wie Triethyl-amin-tris-hydrofluorid (vgl. R. Franz, J. Fluorine Chem. 15 [1980] 423). Zu dem so bereiteten Zweiphasensystem werden unter Rühren 2,5mM 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glucopyranosylbromid gegeben und zum Sieden erhitzt. Die Reaktion wird dünnschichtgromatografisch verfolgt. Nach etwa 90min ist nur noch 2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosylfiuorid in der Tetrachlorkohlenstoff-Phase nachweisbar. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute: 61 %; Fp. 87-88⁰C

Beispiel 3

2,5mM2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-galactopyanosylbromid werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 0,1 M Triethylamin-trishydrofluorid umgesetzt und analog aufgearbeitet.

Man erhält 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosylfluorid in 50%iger Ausbeute. Fp. 99-100°C (Literatur: 99⁰C; K.Micheel u.a., Chem. Ber. 88 [1955] 475)

Beispiel 4

2,5mM 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-galactopyranosylbromid werden wie im Beispiel 2 beschrieben, mit 0,1 M 2,4-Dimethylpyridin-tris-hydroflunrid umgesetzt und aufgearbeitet

2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosylfluorid fällt in einer Ausbeute von 57% an; Fp98-99°C.

Beispiel 5

2,5mM2,3,4-Tri-0-acetyl-ß-D-xylopyranosylbromid wird mit 0,1 mol Triethylamin-tris-hydrofluorid analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das nach der Umsetzung ebenfalls als einzige Komponente in derTetralösung vorliegende 2,3,4-Tri-O-acetylß-D-xylopyranosylfluorid kristallisiert aus einem Tetrachiorkohlenstoff/Petrolether-Gemisch aus. Ausbeute: 60%; Fp. 56-57⁰C (Literatur 56-57⁰C; I.Lundt, C.Pedersen, Mikrochim. Acta 1966,126)

Claims (1)

1. Verfahren zur stereoselektiven Fl¹ orierung von Monosaccharid-Derivaten, gekennzeichnet dadurch, daß ein a-D-Glycopyranosylbromid bzw. -chlorid, das in einem großen Volumen eines aorotischen Lösungsmittels, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, gelöst wurde, bei 20-150⁰C mit Kombinationen aus 3 Mol wasserfreiem Fluorwasserstoff und einem Mol eines Trialkylamins, quartären (aliphatischen¹/ Alkylammoniumsalzes, Alkylpyridine oder N-Alkylpyridiniumsalzes, vorzugsweise Triethylamin-irishydrofluorid, einzeln oder im Gemisch unter Bedingungen umgesetzt wird, daß ein Zweiphasensystem vorliegt für das sich ein molares Verhältnis von Monosaccnarid:Trishydrofluorid:Lösungsmittel von 1 :(30-45):400, vorzugsweise 1:40:400 ergibt.