DD270900A1

DD270900A1 - Neue ureaseinhibiter -polymer-kombinationen

Info

Publication number: DD270900A1
Application number: DD88312955A
Authority: DD
Inventors: Peter Pinther; Guenter Geschwend; Burkhard Schulz; Dieter Klemm; Manfred Hartmann; Hans-Juergen Michel; Hans-Joachim Hartbrich; Manfred Heinze; Manfred Klepel; Ingrid Seewald
Original assignee: Fahlberg List Veb
Priority date: 1988-02-16
Filing date: 1988-02-16
Publication date: 1989-08-16

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Ureaseinhibitor-Polymer-Kombinationen, bestehend aus einem niedermolekularen Ureaseinhibitor und einer synthetischen oder natuerlichen Polymermatrix als Traeger. Das Ziel der Erfindung besteht darin, durch Kombination von PPDA mit synthetischen und natuerlichen Polymeren unter Erhalt der biologischen Aktivitaet des niedermolekularen Ureaseinhibitors diesen vor Umwelteinfluessen und einem raschen biologischen und/oder hydrolytischen Abbau zu schuetzen und verzoegert freizusetzen. Erfindungsgemaess wird diese Aufgabe dadurch geloest, dass der Ureaseinhibitor, vorzugsweise PPDA, zu einer Loesung des Polymeren gegeben wird und aus dem geloesten oder suspendierten Zustand Filme, Folien oder Formkoerper gegossen und anschliessend granuliert werden, oder dass durch Ausfaellen PPDA-haltige Polymergranulate direkt erhalten werden. Die wirkstoffhaltigen Granulate koennen zusaetzlich mit einer Polymerschicht umhuellt werden, um eine Verlaengerung der Wirkstoffabgabe zu erreichen. Der Gehalt an PPDA kann zwischen 5 bis 90 Ma.-% und der mittlere Teilchendurchmesser 0,05 bis 5 mm betragen.

Description

Titel der Erfindung Neue Ureaseinhibitor-Polymer-Kombinationen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ureaseinhibierende Kombinationen, bestehend aus einem niedermolekularen Ureaseinhibitor und einer synthetischen oder natürlichen Polymermatrix als Träger. Die Inhibierung der Urease maoht sioh insbesondere beim Einsatz von Harnstoff in der landwirtschaftlichen DUngung und in der Tierernährung erforderlich, um den enzymatisohen Harnstoffabbau zu verzögern und damit N-Verluste sowie schädigende Neb'enwirkungen durch die Spaltprodukte zu vermeiden.

Charakteristik des bekannten Standes der Teohnik

Es ist eine Anzahl niedermolekularer Ureaseinhibitoren bekannt; unter denen das Phosphorsäurephenylesterdiamid (PPDA) besonders wirksam ist (vgl. H.-J. Miohel: Die Pharmazie 21 (1980) 63). Ihre Anwendung erfolgt in Form von Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Dabei entstehen infolge Ausschwemmen oder Abbau duroh Umwelteinflüsse oder Mikroorganismen erheb-Hohe Verluste, wodurch hohe oder wiederholte Wirkstoffgaben notwendig werden, die mit einem beträchtlichen ökonomischen Aufwand verbunden sind. Es ist bekannt, daß zur Beseitigung dieser Naohteile der Wirkstoff PPDA ohemisoh in Polymerketten fixiert werden kann (DD-WP 159004). Der wesentliche Naohteil dieser polymeren Ureaseinhibitoren 1st der hohe ökonomische Aufwand für ihre Herstellung. Neben diesen aufwendigen Synthesearbeiten sind meist noch zusätzliche Verfahrenssohritte notwendig, um die Polymer-Wirkstoffkombinationen in eine entsprechende Applikationsform zu bringen.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, duroh Kombination von PPDA mit synthetischen und natürlichen Polymeren unter Erhalt der biologischen Aktivität des niedermolekularen Ureaseinhibitors diesen vor Umwelteinflüssen und einem rasohen biologisohen und/oder hydrolytisohen Abbau zu sohützen und verzögert freizusetzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungegemäß wird diese Aufgabe daduroh gelöst, daß der Ureaseinhibitor, vorzugsweise PPDA, zu einer Lösung des Polymeren gegeben wird und aus dem gelösten oder suspendierten Zuetand Filme, Folien oder Formkörper gegossen und anschließend granuliert werden, oder daß duroh Ausfällen PPDA-haltige PolymergranuäjLte direkt erhalten werden. Die wirkstoff haltigen Granulate können zusätzlich mit einer Polymereohioht umhüllt werden, um eine Verlängerung der Wirkstoffabgabe zu erreiohen. Die Umhüllung m.'x dem filmbildenden Polymer kann naoh dem bekannten Verfahren der Wirbelbett-Teohnik oder in einfacher Weise duroh Vermischen der wirkstoffhaltigen Granulate mit einer 0,5 bis 5 %igen Lösung oder Dispersion des filmbildenden Polymeren bei gleichzeitigem Verdampfen des Lösungsmittels erfolgen. Der mittlere Teilohendurchmesser kann in den Grenzen von 0,05 bis 5 mm, vorzugsweise 0,08 bis 0,5 mm, und der Gehalt an PPDA von 5 bis 90 Masse % variiert werden.

Als Polymere werden eingesetzt:

Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Copolymere aus Vinylalkohol und Vinylacetat mit einem Vinylaostatgehalt von 1 bis 99 Mol %, alternierende Copolymere von Maleinsäureanhydrid (MSA) mit Styren, Vinylacetat, Alkylvlnylether oder 1-Olefinen, wie z.B. Ethen, Propen oder Isobuten sowie Mischungen der vorstehend aufgeführten Polymeren und Copolymeren, des weiteren Cellulose und Cellulosederivate, insbesondere Carboxymethylcellulose und deren Salze.

Die Wahl der Polymermatrix riohtet sioh naoh dem Eineatz der Kombination und kann mit den aufgeführten Polymeren und Copolymeren bzw. deren Misohungen hinsiohtlioh z.B. der Wasserlösliohkeit in Abhängigkeit zum pH«Wert des umgebenden Mediums variiert werden. Als filmbildende Substanz für die Umhüllung der Träger-Wirkstoff-Partikel findet vorzugsweise Celluloseacetat Verwendung. Dooh können auoh andere polymere Substanzen eingesetzt werden, wie z.B. Cellulosenitrat, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Copolymere aus Vinylacetat und Vinylalkohol sowie Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und Styren.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.

A'usführungsbei spiele Beispiel 1:

1 g Maleinsäureanhydrid/Vinylaoetat Copolymer und 1,2 g FPDA werden in 5 ml Aoeton gelöst und die Lösung in eine Petrischale gegossen, wo sioh duroh Verdunsten des Aoetons bei Raumtemperatur ein 5k Masse % PPDA enthaltender opaker, spröder Film bildet, der nooh 2 h im Vakuum getrocknet und anschließend granuliert wird. Im Bodentest zeigen diese Granalien wie auoh andere gleichartig hergestellte Kombinationen von MSA-Copolymeren eine ähnliohe Wirkung wie PPDA. Die Ergebnisse dazu sind in der Tabelle 1 (Proben-Nr. 1 bis 3) zusammengefaßt.

Beispiel 2:

1 g eines Vinylalkohol/Vinylaoetat Copolymeren mit einem Vinylacetatgehalt von 31 Mol % und 0,5 g PPDA werden in Aoeton gelöst und ein Film wie in Beispiel 1 hergestellt und anschließend granuliert. Die monolithische Kombination enthält 37,7 Masse % PPDA und ist· als üreaseinhibitor wirksam (Proben-Nr. k in Tabelle 1).

Beispiel 3:

Die in Beipsiel 1 hergestellten Proben werden in bidestilliertem Wasser bei 30 *C thermostatiert und die Konzentration des aus den PPDA-Polymer-Kombinationen freigesetzten Wirkstoffes mit der Zeit verfolgt. Der Konzentrations-Zeit-Verlauf i«t für die Proben Nr. 1 und 2 in Abbildung 1 dargestellt, wo zum Vergleioh auoh der hydrolytische Abbau des reinen PPDA eingezeichnet ist. Aus Abbildung 1 ist ersichtlioh, daß duroh Kombination von PPDA mit einem Polymeren Über einen längeren Zeitraum eine wirksame PPDA~Konzentration infolge gesteuerter Freisetzung aus dem Polymeren eingestellt werden kann.

Beispiel 4:

5 g Natriumoarboxymethyloellulose und 1,5 g PPDA werden in 50 ml Wasser gelöst und diis Polymer duroh Eintropfen in eine Lösung aus Caloiumohlorid, Wasser und Ethanol (7:3:2) ausgefällt und naoh dem Abfiltrieren im Vakuum über P^.O^q getrooknet. Die so hergestellten Calciumoarboxymethyloellulose-Granulate enthalten 14,3 Masse % PPDA und zeigen im Boden nach 9 Tagen eine bessere ureaseinhibierende Wirkung als PPDA allein (Proben-Nr. 5 in Tabelle 2).

Beispiel 5:

3 g der in Beispiel 4 dargestellten Caloiumoarboxymethyloellulose-PPDA-Granulate werden mit 15 ml einer 5 7*igen Lösung aus Cellulosetriacetat in Dichlormethan getränkt und das Lösungsmittel im Luftstrom entfernt. Die umhüllten Granulate enthalten 13,2 Masse % PPDA und zeigen eine dom PPDA vergleichbare Wirkung (Proben-Nr. 6 in Tabelle 2).

Beispiel 6:

Die in Beispiel 4 und 5 hergestellten PPDA-Polymer-Granulate weiden analog Beispiel 3 Freisetzungsuntersuohungen unterzogen. Aus Abbildung 2 wird ersiohtlioh, daß duroh die verzögerte Freisetzung von PPDA aus den Caloiumoarboxymethyloeillulose-Granulaten in einem Zeitraum von 80 - 300 h die ureasehemmende PPDA-Konzentration nahezu konstant gehalten werden kann. Duroh Umhüllen der PPDA-haltigen Calciumoarboxymethyloellulose mit Celluloseacetat läßt eioh die Wirkstofffreisetzung weiter verzögern und über einen längeren Zeitraum eine konstante ureasehemmende PPDA-Konzentration, jedooh auf niedrigerem Niveau, einstellen.

Beispiel 7:

5 g Natriumoarboxymethyloellulose und 1,2 g PPDA werden in 50 ml Wasser gelöst und das Polymer duroh Eintropfen der wäßrigen Lösung in 300 ml THF ausgeftU.lt und naoh dem Abfiltrieren im Vakuum über P^O^Q getrocknet. Die so erhaltenen PPDA-haltigen Natriumoarboxymethyloellulose-Granulate werden mit 25 ml einer 5 %igen Lösung aus Cellulosetriacetat in Diohlormethan getränkt und das Lösungsmittel im Luftstrom entfernt. Die umhüllten Granulate enthalten 12,0 Masse % PPDA und zeigen eine dem PPDA vergleichbare Wirkung (Proben-Nr. 7 in Tabelle 2).

Beispiel 8:

5 g Perloellulose werden in 50 ml einer 2 Äigen Lösung von PPDA in Aoeton suspendiert, die überschüssige Lösung abdekantiert und das Lösungsmittel vom Rückstand im Luftstrom entfernt. Die Granulate enthalten 6,8 Hasse % PPDA und zeigen eine dem reinen PPDA vegleiohbare Wirkung (Proben-Nr, 8 in Tabelle 2).

Tabelle 1: Ureaeeteetung von Harnetoff-PPDA/Polymer-Gemisohen im Boden (Wirketoffaufwand 1 %)

Proben-	Copolymer	PPDA-Anteil	Hemmung	der NH	₃-N-
Nr.		in %	Verluste	in %	naoh
			Tagen
			3. 5.	7.	10.
PPDA		100	97 92	60	29
1.	Maleinsäurean- hydrid/Styren	70,5	97 82	39	?8
2.	Malinsäurean- hydrid/Vinyl- aoetat	54,1	97 85	45	28
3.	Maleinsäurean hydrid/Propen	73,8	98 86	45	24
4.	Vinylalkohol/ Vinylacetat	37,7	58 24	19

Tabelle 2: Ureasetestung von Harnstoff«PPDA/Polymer-Gemisohen im Boden (Wirkstoffaufwand gestaffelt)

Proben-Nr.

Wirkstoffaufwand in %.

PPDA-Anteil in %

Hemmung der NH~-N-Verluste in % naoh Tagen

4.

7.

9.

PPDA

0,5 1,0 2,0

100	94	31	9
100	97	32	8
100	97	44	12
14,3	97	40	21
14,3	90	31	12
14,3	92	31	11
13,2	91	25	7
13,2	94	31	9
13,2	96	35	14
12,0	92 ·	33	9
12,0	93	34	21
12,0	93	39	15
6,8	96	23	5
6,8	92	23	3
6,8	97	33	8

Claims

273)9 O O S

Patentanspruch

1. Neue Ureaseinhibltor-Polymer-Kombinationen, gekennzeichnet daduroh, daß der Ureaseinhibitor, vorzugsweise PPDA, in einer festen Polyiuermatrix eingebettet ist und das Polymere den Ureaseinhibitor vor Umwelteinflüssen und einem rasohen biologischen und/oder hydrolytischen Abbau sohützt und erst naoh Applikation bei Erhalt' der bio- logisohen Wirkung verzögert freigesetzt wird. ι
2. Neue Ureaseinhibitor-Polymer-Kombinationen naoh Aiispruoh 1, gekennzeichnet daduroh, daß die PPDA-haltigen Polysnergranulate umhüllt werden, wobei als umhüllende Polyme^schioh-

. ten Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Copolymere aus Vinylacetat und Vinylalkohol βοwie Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und Styren Verwendung finden.
3. Neue Ureaseinhibitor-Polymer-Kombinationen nach Anspruoh 1 und 2, gekennzeichnet daduroh, daß als polymere Matrix Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Copolymere aus Vinylalkohol und Vinylacetat mit einem Vinylaoetatgehalt von 1 bis 99 Hol %, Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Styren, Vinylacetat, Alkylvinylether oder 1-Olefinen, wie z.B. Ethen, Propen oder Isobuten, Cellulose und Cellulosederivate, insbesondere Carboxymethylcellulose und deren Salze, sowie Mischungen der vorstehend aufgeführten Polymeren und Copolymeren verwendet werden.
4. Neue Ureaseinhibitor-Polymer-Kombinationen naoh Anspruoh

1, 2 und 3, gekennzeichnet daduroh, daß sie 5 bis 90 Masse % Ureaseinhibitor enthaltet:.
5. Neue Ureaseinhibitor-Polymer-Kombinationen naoh Anapruoh 1, 2, 3 und Λ, gekennzeichnet daduroh, daß deren Teilohengrößen 0,05 bis 5 mm, vorzugsweise 0,08 bis 0,5 mm betragen.