DD250531A1 - Verfahren zur herstellung von malonylaminosaeure-p-nitrobenzylestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von malonylaminosaeure-p-nitrobenzylestern Download PDFInfo
- Publication number
- DD250531A1 DD250531A1 DD28498485A DD28498485A DD250531A1 DD 250531 A1 DD250531 A1 DD 250531A1 DD 28498485 A DD28498485 A DD 28498485A DD 28498485 A DD28498485 A DD 28498485A DD 250531 A1 DD250531 A1 DD 250531A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- nitrobenzyl esters
- ace
- nitrobenzyl
- amino acid
- onbzl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Malonylaminosaeure-p-nitrobenzylestern der Formel I, die durch Kondensation von Malonsaeurehalbestern mit Aminosaeure-p-nitrobenzylestern gewonnen werden. Die neuen Verbindungen weisen ACE-inhibitorische Eigenschaften auf. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Description
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxybenzotriazol bzw. N-Hydroxy-5-norbomen-2,3-dicarboximid vorgenommen wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Malonylaminosäure-p-nitrobenzylestern als potentiellen Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE). Die Blockade des ACE stellt einen Ansatz zur therapeutischen Behandlung des renalen Bluthochdruckes dar
Anwendungsgebiet der Erfindung sind die Wirkstofforschung und die pharmazeutische Industrie.
Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE EC 3.4.15.1), auch als Kinase Il bezeichnet, spielt sowohl im Renin-Angiotensin-Aldosteron — als auch im Kinin-Kallikrein-System bei der Regulierung des Blutdruckes eine wichtige Rolle. Als Dipeptid-Peptidyl-Hydrolase spaltet es aus dem Decapeptid Angiotensiη I dasC-terminale Dipeptid His-Leu-OH ab. Das entstehende Angiotensin Il wirkt blutdrucksteigernd. Die Blockade des ACE ist ein Ansatz zur therapeutischen Behandlung des renalen Bluthochdruckes (Geiger, R. Arzneimittel-Forschg./Drug Res. 34 Il [1984] 1386; Siems, W.-E., W.Halle, Die Pharmazie 37 [1982] 539). Seit der Synthese von Captopril als erstem oral wirksamen ACE-Hemmer (Cushman, D.W., H.S.Cheung, E.P.Sabo, M.S.Ondetti, Biochemistry 16 [1977] 5484) ist eine große Anzahl neuer, potentaler ACE-Inhibitoren veröffentlicht worden, wie MK421 (Enalapril) oder HOE 498 (Patchett, A. H. et al., Nature [London] 288 [1980] 280; Bünnig, P., Arzneimittel-Forschg./Drug Res. 34 (II), 106 [1984] 1406).
Bei der Ableitung wirksamer ACE-hemmender Strukturen fanden die von Cushman und Petrillo entwickelten Modellvorstellungen, nach denen eine C-terminale freie Carboxylgruppe für die Reaktion mit einem positiv geladenen Arginylrest mit katalytischen ACE-Zentrum von essentieller Bedeutung ist, eine weitgehende Bestätigung (Ondetti, M. A., D. W.Cushman, Biopolymers 20 [1981], 2001; Petrillo, E. W., M. A. Ondetti, Med. Res. Rev. 2, 41 [1982]).
Aminosäure-p-nitrobenzylestersind bekannt (Mc Laren, J. A., Aus., J. Chem.31 [1978] 1865; Kofodziejyk, A. M., Synthetis 1984, 865), auch die Herstellung von Z-Aminosäure-nitrobenzylestern aus Z-Aminosäure und p-Nitrobenzylbromid (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Bd.XV/1 [1974] 359). Malonylaminosäure-p-nitrobenzylester sind noch nicht beschrieben worden.
Zusammenhängezwischen der Struktur von Malonylaminosäure-p-nitrobenzylestern und ihrer biologischen Wirkung sind nicht bekannt. Wenn ACE/E.C.3.4.15.1/in reiner Form, z.B. das aus Schweinelunge isolierbare ACE (Molekulargewicht 270000, SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese, elektrophoretisch einheitlich, Aktivität: Spaltung von 80000 nMol His-His-Leu pro 1 mg Enzymprotein (Lowry, O. H., N. J. Rosebrough, A. L. Farr und R.-J. Randall, 1951 ,J. Biol. Chem. 193,265-275) verwendet wird, läßt sich die Hemmung von ACE durch die zu testenden Substanzen bestimmen.
Es ist das Ziel der Erfindung, neue biologisch aktive Malonylaminosäure-p-nitrobenzylester bereitzustellen, die als Antihypertensiva Verwendung finden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, nach dem sich Malonylaminosäure-p-nitrobenzylester herstellen lassen. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß Malonsäurehalbester mit Aminosäure-p-nitrobenzylestern zu den gewünschten Verbindungen der Formel I, in der
R1 0OC - CH - CO- R3
R1 = Alkyl, R2 = H, Alkyl, Aralkyl, Aryl und R3 einen Aminosäure-p-nitrobenzyl-Rest bedeuten, umgesetzt werden. Da für diese Kopplung die Mischanhydrid-Methode ungeeignet ist (Pallai, P. V. et al., Int. J. Peptide Protein Res. 21 [1983] 34), wurde mit DCCI/HOBT bzw. HONB kondensiert. Die neuen Verbindungen weisen überraschenderweise ACE-hemmende Eigenschaften auf. Deshalb sind sie als potentielle antihypertensiv wirkende Arzneimittel anzusehen (Tabelle 1). Durch Vermischen der neuen Verbindungen mit pharmazeutischen Trägerstoffen gelangt man zu den entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsformen. Die Ermittlung der ACE-Hemmung erfolgte in vitro an einem aus Schweinelunge isolierten Enzym mit Hip-His-Leu-OH als Substrat [Spez. Aktivität: Freisetzung von 4000OnMoI His-Leu/min/mg Protein bei 370C]. His-Leu-OH als enzymatisches Spaltprodukt wird dabei nach Umsetzung mit o-Phthalaldehydfluorimetrisch bestimmt (Siems, W.E., G. Heder, N.W. Komissarowa, Zeitschrift f. med. Labordiagnostik, 26 [1985] 232)
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Ausführungsbeispiele
Abkürzungen:
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
HOBT N-Hydroxybenzotriazol
HONB N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid
Nbzl 4-Nitrobenzyl
Phabu 4-Phenyl-2-aminobuttersäure
THF Tetrahydrofuran
Z Benzyloxycarbonyl
Allgemeine Synthesevorschrift:
Malonsäurehalbester (2OmMoI) wird in 20 ml THF gelöst und auf-100C abgekühlt. Anschließend werden 11 mMol HOBT bzw. 1OmMoI HONB in 10ml THF und 10,5mMol DCCI in 10ml Methylenchlorid dazugegeben. 1OmMoI Aminosäure-pnitrobenzylester, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, werden der Reaktionsmischung hinzugefügt. Nach 2 h bei -100C wird noch 48h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des ausfallenden Harnstoffes wird die organische Phase je 3mal alkalisch, sauer und neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird nach Trocknen über MgSO4 im Vakuum entfernt. Die Reinigung des erhaltenen Feststoffes erfolgt durch Umkristallisation aus Essigester.
Tabelle 1 Malonylaminosäure-p-nitrobenzylester
R1OOC-CH-CO-R3 I
R1 =
Fp(0C)
ACE
IC50-WeHe (μΜ/\) CPA CPB
-H | Phe-ONbzl | 98-100 | >100 | 200 | 200 |
-C2H5 | Phe-ONbzl | 123-125 | 75 | 200 | 200 |
i-C3H7 | Phe-ONbzl | 118-121 | 75 | 10 | 63 |
i-C4Hg | Phe-ONbzl | 89-90 | 20 | 160 | 200 |
n-C4H9 | Phe-ONbzl | 141-142 | 13 | 55 | 200 |
-C6H5 | Phe-ONbzl | 148-150 | 35 | 35 | 92 |
-CH2-C6H5 | Phe-ONbzl | 100-102 | 33 | 85 | 200 |
-(CH2I2-C6H5 | Phe-ONbzl | 106-108 | 20 | 28 | 95 |
-(CH2J2-C6H5 | lle-ONbzl | 87-89 | 45 | 46 | 200 |
n-C4H9 | Phabu-ONbzl | 89-90 | 20 | 65 | 195 |
n-C4Hg | Leu-ONbzl | 79-81 | 100 | 200 | • 200 |
n-C4Hg | PheOH | 181-185 | >100 | — | — |
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Malonylaminosäure-p-nitrobenzylestern der Formel I, in der
R1 = Alkyl, R2 = H, Alkyl, Aralkyl, Aryl und R3 einen Aminosäure-p-nitrobenzyl-Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß Malonsäurehalbester mit Aminosäure-p-nitrobenzylestern umgesetzt werden.
R2
1 I 3 '
R1OOC-CH-OO-R-'
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD28498485A DD250531A1 (de) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | Verfahren zur herstellung von malonylaminosaeure-p-nitrobenzylestern |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD28498485A DD250531A1 (de) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | Verfahren zur herstellung von malonylaminosaeure-p-nitrobenzylestern |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD250531A1 true DD250531A1 (de) | 1987-10-14 |
Family
ID=5574837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD28498485A DD250531A1 (de) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | Verfahren zur herstellung von malonylaminosaeure-p-nitrobenzylestern |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DD (1) | DD250531A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0555175A1 (de) * | 1992-01-22 | 1993-08-11 | Ciba-Geigy Ag | Durch Biaryl substituirte 4-Aminobuttersäureamide |
-
1985
- 1985-12-23 DD DD28498485A patent/DD250531A1/de unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0555175A1 (de) * | 1992-01-22 | 1993-08-11 | Ciba-Geigy Ag | Durch Biaryl substituirte 4-Aminobuttersäureamide |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0034259B1 (de) | Peptidester, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel beziehungsweise Diagnostica | |
DE3786250T2 (de) | Phosphinsäure-Derivate. | |
EP0635008B1 (de) | Piperazide von substituierten phenylalanin-derivativen als thrombin inhibitoren | |
EP0110306B1 (de) | Chromogene Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
EP0067425A1 (de) | Gegebenenfalls geschützte Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
WO1992016549A1 (de) | Para-substituierte phenylalanin-derivate | |
DD243932A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n,n'-dialkylguanidino-dipeptiden | |
EP0046953A2 (de) | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
CH643820A5 (de) | Peptidyl-arginin-aldehyd-derivate sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
CH649561A5 (en) | Agmatine derivatives with anticoagulant effect and process for their preparation | |
EP1114024B1 (de) | Urokinase-inhibitoren | |
DE3887362T2 (de) | Thymopentin-Retro-Inverso-Analoga und deren Fragmente, Verfahren zu deren Herstellung und so erhaltene Zwischenprodukte. | |
EP0243645B1 (de) | Verbindungen mit nootroper Wirkung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe cognitiver Dysfunktionen | |
DE2834001A1 (de) | Neue pepstatinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0135181B1 (de) | Verfahren zur Herstellung N-alkylierter Dipeptide und deren Estern | |
DE69818698T2 (de) | Inhibitoren von metalloproteinasen, ihre therapeutische verwendung und verfahren zur herstellung der grundstoffe für ihre synthese | |
DE2730549A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
DD283381A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer verbindung | |
EP0135182B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-alkylierten Dipeptiden und deren Estern | |
CH637916A5 (de) | Neue, in der 1-stellung eine alpha-hydroxysaeure enthaltende, angiotensin-ii-antagonistisch wirkende peptide und verfahren zur herstellung dieser verbindungen. | |
DD250531A1 (de) | Verfahren zur herstellung von malonylaminosaeure-p-nitrobenzylestern | |
CH689611A5 (de) | Urokinase-Inhibitoren. | |
DE4026614A1 (de) | Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren | |
EP0034260B1 (de) | Peptide, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel beziehungsweise Diagnostica |