DD235261A5

DD235261A5 - Verfahren zur herstellung von arylderivaten heterovicyclischer verbindungen

Info

Publication number: DD235261A5
Application number: DD85277814A
Authority: DD
Inventors: Paul Barraclough; Ramachandran Iyer; Steven Smith; Malcolm St Nobbs
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited,Gb
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1986-04-30
Also published as: JPS6124594A; ZA854841B; KR860001106A; GB8416295D0

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung medizinisch wertvoller imidazobicyclischer Verbindungen. Die nach dem erfindungsgemaessen Verfahren hergestellten Verbindungen sind inotrope Mittel und dienen der Behandlung und Vorbeugung von Kongestions-Herzversagen bzw. Myocardialinsuffizienz.

Description

-A - 2 -

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung medizinisch wertvoller Verbindungen sowie die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verschiedene Klassen von substituierten phenylimidazobicyclischen Verbindungen haben sich bislang als positive inotrope Mittel erwiesen, d.h. sie sind in der Lage, Herzmuskelkontraktionen zu stimulieren. Insbesondere .die GB-PS 2 132 203 A beschreibt bestimmte substituierte Phenylimidazopyrimidine, -pyrazine und -triazine, die angeblich inotrope Mittel mit minimalen Wirkungen auf den Blutdruck und die Pulszahl sind. Einige dieser Verbindungen zeigen jedoch unerwünschte Nebenwirkungen.

Ziel der Erfindung

Es war daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu schaffen, die bessere pharmakologische Eigenschaften ohne gleichzeitig auftretende unerwünschte Nebenwirkungen besitzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung von medizinisch wertvollen imidazobicyclischen Verbindungen und die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung beruht auf Untersuchungen, die ergeben haben, daß die Gruppe von Verbindungen der Formel I gemäß unten an-

gegebener Definition überraschend vorteilhafte inotrope Mittel sind aufgrund ihrer primären inotropen (cardiotonischen) Wirkung und/oder sekundären pharmakologischen Wirkungen. Die Formel I ist wie folgt definiert:

η gleich 1,2 oder 3 ist,

m gleich 0, 1, 2 oder 3 ist,

12 3 einer der Reste A , A und A ein Stickstoffatom ist und die anderen beiden CH-Reste sind,

R -Reste unabhängig unter den nachfolgend in (a) und (b) angegebenen Resten ausgewählt sind, nämlich:

(a) Cyano, Hydroxy, Reste der Formel -S(O) R , worin χ

a ^x

gleich 0, 1 oder 2 ist und R einen C₁ .-Alkylrest bedeutet, und Reste der Formel -OR , worin R einen Allyl- oder einen C, ,-Alkylrest darstellt, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, C_1-4-AIkOXy und Resten der Formel -S(O) R^a, worin χ und

I ~ fr X

R^a der obigen Bedeutung entsprechen,

(b) C,₄-Alkanoyl, C,₄-Alkanoylamino, 2-Methyl-1,3-dioxalan-2-yl, Sulfamoyl, N-C ₄-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-C, ₄-alkylsulfamoyl, C, ₄-Alkylsulfonyloxy, Cj_₄-Alkylsulfonylamino, Aminsulfonyloxy, N-C, ^Alkylaminosulfonyloxy, N,N-Di-C. .-alkylaminosulfonyloxy, Ureido, 3-C₁_₄-Alkylureido, 3,3-Di-C₁_₄-alkylureido, Aminosulfonylamino, (C^_₄-Alkylaminosulfonyl)amino, (Di-

C, .-alkylaminosulfonyl)amino, Carboxy, Carbonsäurederivate (ausgewählt unter Carbamoyl, N-C. .-Alky1-carbamoyl, NjN-Di-C₁_.-alkylcarbamoyl, Carbonsäurehalogeniden, C.^-Alkoxycarbonyl, Hydroxy-C, .-alkoxycarbonyl und Hydroxymethylen) und Reste der Formel -0R^c, worin R^c eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Einheit mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Rest substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, C.,.-Alkoxy und Resten der Formel -S(O) R^a, worin χ und der obigen Bedeutung entsprechen, mit der Maßgabe, daß R^C n

ist,

Alkoxy und Resten der Formel -S(O) R^a, worin χ und R^a ler obigen Bedeutung entsprechen, mit der Maßgabe, d

c b

R nicht ein Rest gemäß der obigen Definition für R

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C..-Alkoxy,

R -Reste unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Carboxy, Amino, C₁ ,-Alkylamino, Hydroxy, C. ,-Alkoxy, Hydroxy-C,*- alkoxy, C,,-Alkylthio und C. _,-Alkylsulfonyloxy,

mit der Maßgabe, daß sofern R ein Wasserstoffatom ist und entweder m gleich 0 ist oder m gleich 1 ist und R . ein Halogenatom darstellt, mindestens ein Rest R unter den obigen (b) ausgewählt sein muß.

Sofern der Zusammenhang nichts anderes erfordert, ist jede Bezugnahme hierin auf eine Verbindung der Formel I auch als eine Bezugnahme auf die N-Oxide einer derartigen Verbindung aufzufassen, wie auch auf die Salze der Verbindung und die Salze der N-Oxide. Insbesondere wo R nicht eine oder mehrere Carboxy- oder Carbonsäurederivatgruppen darstellt,· können derartige Salze Säureadditionssalze sein. Diese Salze können durch Protonierung von einem oder mehreren der basischen Ring-Stickstoffatome in Formel I gebildet werden, und wenn eine therapeutische Verwendung beabsichtigt ist, sind diejenigen Salze, die physiologisch verträglich sind, beispielsweise die Salze, die von Chlorwasserstoff-, Bromwas-

serstoff-/ Phosphor-, Apfel-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Schwefel-, Milch- oder Tartarsäure abgeleitet sind.

Die vorliegende Erfindung schafft die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze und N-Oxide zur Verwendung als inotrope Mittel, insbesondere zur Behandlung oder Verhinderung von Stauungs-Herzversagen oder Myocardialinsuffizienz. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung von therapeutischen Mitteln zur Behandlung dieser Krankheitszustände.

Die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze und N-Oxide sind wertvolle inotrope/cardiotonische Mittel, da sowohl in vitro- als auch in vivo-Experiniente gezeigt haben, daß sie einen positiven inotropen Effekt bei geringen Konzentrationen bewirken. Diese besonderen Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit den bekannten inotropen Mitteln, die in der zuvor genannten britischen Patentschrift beschrieben sind, wie anhand von Testergebnissen, die nachfolgend beschrieben werden, demonstriert wird, umfassen eine oder mehrere der Wirkungen hoher inotroper Wirksamkeit, einer Schmerzlinderung (mitigation) oder eines Fehlens einer Vasodilatation und einer verlängerten Wirkungsdauer.

Die meisten der Verbindungen der Formel I (einschließlich der physiologisch verträglichen Salze und N-Oxide davon) werden als neu angesehen und stellen ein primäres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar. Die neuen Verbindungen sind diejenigen der Formel I (nach der obigen Definition) mit der Maßgabe, daß

sofern η und m beide 1 sind, und R für H steht, dann so-

1 2 3

fern A Stickstoff ist, A und A beide für CH stehen und R eine 4-Methoxygruppe ist, R nicht eine 7-Methoxygruppe

3 12

ist, und sofern A ein Stickstoffatom ist und A und A bei-

de für CH stehen und R eine 4-Methylsulfonylgruppe ist, R nicht eine 6-Methoxygruppe darstellt.

Die Verbindung der Formel I, worin A ein Stickstoffatom ist

1 2 und A und A beide für CH stehen, η und m beide gleich 1

1 2

sind, R eine 4-Methylsulfonylgruppe ist, R ein Wasserstoff atom darstellt und R eine 6-Methoxygruppe darstellt, ist von L. Almirante et al., J. Med. Chem. , 9_, 29-33 (1966) beschrieben. Darin wird berichtet, daß die Verbindung analgetische und entzündungshemmende Wirkungen bei Ratten aufweist. Die Verbindung, in der A ein Stickstoffatom dar-

2 3 stellt und A und A beide für CH stehen, η und m beide

1 2

gleich 1 sind, R eine 4-Methoxygruppe bedeutet, R gleich H ist und R eine 7-Methoxygruppe bedeutet, ist in Rogul'chenko et al., Farm. Zh.(Kiev) 1976, (4), Seiten 29-32 beschrieben, jedoch werden dort keine medizinischen therapeutischen Eigenschaften angegeben.

In dem Falle, in dem R einen oder mehrere Reste darstellt, die ausgewählt sind unter Carboxy und Carbonsäurederivaten, können die Salze diejenigen sein, die von den Basen abgeleitet sind. Zur therapeutischen Verwendung sind derartige Basensalze diejenigen, die physiologisch verträglich sind, wie beispielsweise Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, und Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze.

Wie physiologisch verträgliche Salze (die entweder von Säuren oder Basen abgeleitet sind) umfaßt die vorliegende Erfindung ebenfalls andere Salze, die zur Reinigung oder zur Charakterisierung der Stammverbindungen der Formel I und deren N-Oxide verwendet werden können.

Unter den verschiedenen Aspekten der vorliegenden Erfindung, die später beansprucht werden, sind alle Untergruppen der Verbindungen nach Formel I, d.h. Untergruppen, die aus Kombinationen der Gruppen bestehen, die durch die Substituenten R bis R spezifiziert sind, alle zulässigen

1 3 Varianten A bis A für das imidazobicyclische Ringsystem und alle erlaubten Werte für η und m.

Die Untergruppen, die beansprucht werden können, umfassen diejenigen, die in der folgenden Liste angegeben sind, die nicht als erschöpfend oder begrenzend anzusehen ist:

1 2

(i) Verbindungen, in denen A für N steht und A und A beide gleich CH sind, Verbindungen, in den< beide für CH stehen, Verbindungen, in dem beide für CH stehen, Verbindungen, in dent

(a) ausgewählt sind, Verbindungen, in deni

(b) ausgewählt sind, Verbindungen, : Carbamoyl ist,

2 (ii) Verbindungen, in denen A gleich N ist und A und A

3 (iii) Verbindungen, in denen A gleich N ist und A und A

(iv) Verbindungen, in denen die R -Reste lediglich aus (v) Verbindungen, in denen die R -Reste lediglich aus (vi) Verbindungen, in denen mindestens ein R -Rest

(vii) Verbindungen, in denen mindestens ein Rest R ein anderer Rest als Carbamoyl ist,

2 (viii) Verbindungen, in denen R gleich Wasserstoff ist, (ix) Verbindungen, in denen m gleich 0 ist,

(x) Verbindungen, in denen mindestens ein Rest R gleich

Methoxy ist, (xi) jede Kombination von zwei oder mehreren der Reste von Verbindungen, die oben unter (i) bis (xi) angegeben sind.

Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt die Verbindungen, in denen

η gleich ist,

m gleich 0 oder 1 ist/

die Reste R unabhängig ausgewählt sind unter Cyano, Hydroxy,

3 -a

Resten der Formel S(O) R , worin χ und R der Definition in Formel I entsprechen, Resten der Formel -OR , worin R einen C. ,-Alkylrest, C, ^-Alkanoyl, C, .-Alkanoylamino, Sulfamoyl, N-C, ₄-Alkylsulfamoyl, Ν,Ν-Di-C^_₄-alkylsulfamoyl, C, .-Alkylsulfonyloxy, C. ,-Alkylsulfonylamino, Ureido und Carbamoyl (und gegebenenfalls auch Aminosulfonylamino), und

R ausgwählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Amino und Hydroxy,

R (sofern vorhanden) ausgewählt ist unter Halogen, Amino, C^-Alkylamino, Hydroxy, C_1-4-AIkOXy, Hydroxy-C_.-alkoxy, C₁_₄~Alky-lthio und C₁ _₄~Alkylsulfonyloxy.

Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt diejenigen Verbindu wählt sind unter

jenigen Verbindungen, in denen die Reste R unabhängig ausge-

Cyano, Hydroxy, Resten der Formel -S(O) R , worin χ gleich 0, 1 oder 2 ist und R^a einen C._-4-Alkylrest, Sulfamoyl, N-C_-4-Alkylsulfamoyl, N₇N-Di-C₁_₄-alkylsulfamoyl, C, ₄-Alkylsulfonyloxy, C^-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyloxy, N-C_1-4-Alkylaminosulfonyloxy, N,N-Di-C₁ _.-alkylaminosulfonyloxy, Carboxy, Carbonsäurederivate (ausgewählt unter Carbamoyl, N-C₁_₄-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C._₄-Alkylcarbamoyl, Carbonsäurehalogeniden, C₁ „-Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkoxycarbonyl

d r5

und Hydroxymethylen) und Resten der Formel -OR , worin R eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Einheit mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Reste substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, C_1-4-AIkOXy und Resten der Formel -S (0) R , worin χ und R^a der obigen Bedeutung entsprechen,

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, C, .-Alkyl und C^.-Alkoxy,

R -Reste unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Carboxy, Amino, Hydroxy, C_1-4-AIkOXy, C, ₄-Alkylthio und C, ₄~Alkylsulfonyloxy, mit der weiteren Maßgabe, daß

2 13

sofern A ein Stickstoffatom ist und A und A beide für CH stehen, R ein anderer Rest ist als Amino oder C „-Alkyl-

2 1

sulfonyloxy, und sofern A ein Stickstoffatom ist und A und A beide für CH stehen, oder A ein Stickstoffatom ist

12 3

und A und A beide für CH stehen, R ein anderer Rest als Hydroxy ist.

Allgemein können in Formel I Alkylreste (sowohl die alleinstehenden Alkylreste als auch diejenigen, die ein Teil von alkylhaltigen Resten sind, wie Alkoxy) geradkettig oder verzweigt sein und ausgewählt sein unter Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- -und Butoxygruppen.

In der Definition von R kann der aliphatische Rest, der durch R angegeben ist, beispielsweise ein C₁ ,-Alkenyl (anders als Alkyl) oder ein C₁ .-Alkinylrest sein. Insbe-

sondere kann R beispielsweise ein oder mehrere Reste darstellen, die ausgewählt sind unter Cyano, C-^-Alkanoyl, Carboxy, Carbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Propargyloxy, Sülfamoyl, N-C, ^j-Alkylsulfamoyl, N₇N-Di-C₁_₄~alkylsulfamoyl, C₁_₄-Alkylsulfonyloxy, C_1-4-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyloxy, N-C₁ .-Alkylaminosulfonyloxy und NjN-Di-C₁ ,-alkyl-

b c 3 aminosulfonyloxy. In den Definitionen von R , R und R kann das Halogenatom unabhängig Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.

Einige bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen η für 1, 2 oder 3 steht (besonders bevorzugt ist 2), m gleich 0.oder 1 ist (besonders bevorzugt ist 0), R einen Substituenten in der 4-Postion des Phenylrings darstellt,

der ausgewählt ist unter Cyano, C._₄-Alkanoyl (insbesondere Acetyl)/ Carboxy oder einem Carbonsäurederivat (insbesondere Carbamoyl), einem Sulfamoyl, N-C, .-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-C, ₄-alkylsulfamoyl, C-^-Alkylsulfonyloxy, C, ₄-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyloxy, N-C₁_₄-Alkylaminosulfonyloxy oder N₇N-Di-C_1-4-alkylaminosulfonyloxy (insbesondere wenn die Alkylrest(e) in einem der vorangehenden Beispiele Methyl darstellen) und Resten der Formel -S(O) R gemäß Definition

Ji

(insbesondere wenn χ gleich 1 ist und R eine Methylgruppe ist), und/oder ein, zwei oder drei (wie erforderlich) C_1-4-Alkoxyresten (insbesondere Methoxy) in der 2- oder 3-(und

2 sofern zulässig in der 4-)Position des Phenylrings, R für

3 Wasserstoff steht und R (sofern vorhanden) ein Halogenatom oder ein C, ₄-Alkoxyrest in der 6- oder der 8-Position Halogen oder des Imidazopyrazinringsystems ist.

Eine bevorzugte Verbindung aufgrund ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften ist 2-(2-Methoxy-4-carbamoylphenyl)-imidazo/Ί ,2-a/pyrazin und seine N-Oxide und physiologisch verträglichen Salze.

Andere bevorzugte Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen, deren N-Oxide und physiologisch verträglichen Salze:

8-Methoxy-2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) imidazo/Ί ,2-a.J-pyrazin,

2-(4-Methylsulfonyloxy-2-methoxyphenyl)-8-methoxy-imidazo- [Λ ,2-a_/pyrazin, und

2- (4-Carbamoyl-2-methoxyphenyl) -8-methoxy-imidazo/~1 ,2-aJ-pyrazin.

Andere Beispeile von Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalzen umfassen die folgenden Basen und deren N-Oxide und physiologisch verträgliche Salze:

2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl) imidazo/~1 ,2-a/pyrazin, 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)imidazo/Ί,2-a/-pyrazin, 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/1 ,2-a]-pyrazin, 8-Chlor-2-(2-methoxy-4-acetylphenyl)imidazo/1,2-a7pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-carboxyphenyl)imidazo/1 ,2-a7pyrazin, 2- (3-Methoxy-4-carbamoylphenyl) imidazo/1 ,2-a7pyrazin, 2-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl)imidazo/Ί, 2-a7pyrazin, 2- (2-Methoxy-4-sulfamoylphenyl) imidazo/"1 ,2-a7pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)imidazo/Ί _r2-aJ-pyrazin, 2- (2-Methoxy-4- (Ν,Ν-dimethylsulfamoyl) phenyl) imidazo/Ί , 2-a.J-pyrazin, 2- (2-Methoxy-4-methoxycarbonylphenyl) imidazo/1 , 2-a_7pyrazin, 2- (2-Methoxy-4-methylsulfonylaminophenyl) imidazo/"1 ,2-a.J-pyrazin, 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfonylaminophenyl)imidazo-/1 ^-ajpyrazin, 2-(2-Methoxy-4-(N-methylaminosulfonyloxy)phenyl)imidazo-/1 ,2-a7pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-acetylphenyl)imidazo/1 ,2-aJpyrazin, 2- (2-Methoxy-4-acetylphenyl) -8-methoxy-imidazo/i ,2-a_/pyrazin, 2-(4-Hydroxy —2-methoxyphenyl)-8-methoxyimidazo/i ,2-a/pyrazin, 8-Methylamino-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/1 ,2-a7pyrazin, 8- (2-Hydroxyethoxy)-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/1 , 2-a7pyrazin, 8-n-Propoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/1 ,2-a_7pyrazin, 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-cyanophenyl)imidazo/1 _f2-a7pyrazin, 8-Hydroxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/1,2-aJ-pyrazin, 6-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί ,2-aJ-pyrazin,

8-Methylthio-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/Ί ,2-a/pyrazin, 3-Brorn-2- (2-methoxy-4-methylsulf inylphenyl) imidazo/Ί , 2-aj⁷-pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-/2-methyl-1,3-dioxalan-2-yl/phenyl)imidazo-/Ί , 2-a7pyrazin, 8-Methoxy-2-{2-methoxy-4-/2-methyl-1,3-dioxalan-2-yl7phenyl)imidazo/1, 2-a_7pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-7-methoxyimidazo/i ,2-aJ-pyrimidin, 3-Amino-2-(2,4-dimethoxyphenyl)imidazo/Ί ^-aj'pyrimidin, 6-Amino-2- (2 ,4-dimethoxyphenyl) imidazo/~1 ,2-aJ⁷pyrimidin , 2- (2,4-Dimethoxyphenyl) -3-hydroxyimidazo/~1 , 2-a7pyrimidin, 6-Methoxy-2- (2 ,4-dimethoxyphenyl) imidazo/Ί ,2-a_7pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)imidazo/Ί,2-a7pyrimi-

2- (2-Methoxy-4-prcpargyloxyphenyl) imidazo/"1 ^-a/pyrimidin., 6-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί,2-aJ-pyrimidin, 6-Amino-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί,2-aJ-pyrimidin, 6-Hydroxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί ,2-aJ-pyrimidin, 6-Methylsulfonyloxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo/Ί,2-a7pyrimidin, 6-Carboxy-2- (2-methoxy-4-methylsulf inylphenyl) imidazo/1 ,2-a.J-pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-carboxyphenyl)imidazo/Ί,2-a/pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-carbamoylphenyl) imidazo/^1 ,2-a7pyrimidin, 2-(3-Methoxy-4-carbamoylphenyl)imidazo/Ί ,2-/pyrimidin/ 2-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl)imidazo/Ί ^-aypyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-sulfamoylphenyl) imidazo/Ί ,2-a_/pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)imidazo/Ί,2-aJ-pyrimidin/ 2-(2-Methoxy-4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)imidazo/Ί,2-aJ-pyrimidin,

2- ^-Methoxy^-methoxycarbonylphenyl) imidazo/Ί ,2-a7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-methylsulfonylaIninophenyl) imidazo/Ί ,2-aJ-pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-(N-methylaminosulfonyloxy)phenyl)imidazo-/Ί ,2-a7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-acetylphenyl)imidazo/Ί , 2-a7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-methylsulf onyloxyphenyl) -6-methoxy-imidazo-/Ί ,2-a7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-carbamoylphenyl)-6-methoxy-imidazo/Ί ,2-aJ-pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-acetylphenyl)-6-methoxy-imidazo/i,2-a7pyrimi-

2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)imidazo/Ί,2-c/pyrimidin,

2-(2-Methoxy-4-propargyloxyphenyl)imidazo/Ί,2-c7pyrimidin, 7-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί ,2-cJ-pyrimidin, 7-Amino-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί,2-cJ-pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-carboxyphenyl)imidazo/Ί ^-cjpyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-carbamoylphenyl)imidazo/Ί ,2-c7pyrimidin, 2-(3-Methoxy-4-carbamoylphenyl)imidazo/Ί,2-c7pyrimidin, 2-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl)imidazo/Ί ,2-c7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-sulfamoylphenyl) imidazo/Ί ,2-07PyZ^-ImIdIn, 2- (2-Methoxy-4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)imidazo/Ί,2-cJ-pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)imidazo/Ί,2-cJ-pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)imidazo/Ί ,2-c7pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylaminophenyl)imidazo/Ί,2-cJ-pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-(N-methylaminosulfonyloxy)phenyl)imidazo-/Ί , 2-c7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-acetylphenyl)imidazo/Ί,2-c7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)-7-methoxy-imidazo-/Ί , 2-c7pyrimidin,

2-(2-Methoxy-4-carbamoylphenyl)-T-methoxy-imidazo/i,2-cJ-pyrimidin,

2-(2-Methoxy-4-acetylphenyl/-7-methoxy~imidazo/i ,2-c7pyrimidin,

2- (4-Acetamido-2-methoxyphenyl)-8-methoxy-imidazo/'i ,2-aJ-pyrazin,

2- (2-Methoxy-4-sulfamoylphenyl) -8-methoxyimidazo/i ,2-a.J-pyrazin,

2- (2-Methoxy-4-N-methylsulfamoylphenyl)-8-methoxyimidazo-/"1 ,2-a/pyrazin,

2-(2-Methoxy-4-N,N-dimethylsulfamoylphenyl)-8-methoxyimidazo/1 , 2-a_7pyrazin,

2- (4-Acetamido-2-methoxyphenyl) imidazo/Ί ,2-a7pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-ureidophenyl)imidazo/1, 2-a.7pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-ureidophenyl)-S-methoxy-imidazO/Ti ,2-a7pyrazin, 2- (2-Methoxy-4-ureidophenyl) imidazo/1 , 2-a,7pyrimidin, 2- (2-Methoxy-4-aminosulfonylaminophenyl) imidazo/"1 , 2-a.7pyrazin, 2- (2-Methoxy-4-aminosulfonylaminophenyl)-8-methoxy-imidazo-/1 ,2-a/pyrazin.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und N-Oxide können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabfolgt werden. Allgemein können diese Verbindungen in einer Dosierung im Bereich von 1 bi 1200 mg pro Tag verabfolgt werden, wenn auch die genaue Dosierung natürlich von einer Anzahl klinischer Faktoren abhängig ist, wie beispielsweise der Art (d.h. Mensch oder Tier), dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere der Erkrankung, und von der speziell verwendeten Verbindung. Zur Verabfolgung der Verbindungen auf oralem Wege kann eine Dosierung in der Größe von 100 bis 400 mg, beispielsweise etwa 200 mg pro Tag verwendet werden, während zur Verabfolgung auf parenteralem Wege, insbesondere auf intravenösem Wege, eine Dosierung von 20 bis 300 mg, vorteilhafterweise 35 bis 70 mg, z.B. mit etwa 50 mg pro Tag allgemein bevorzugt ist. Die Verbindungen können intravenös durch Infusion verab-

folgt werden, sofern dieses gewünscht wird. In diesem Falle kann eine Dosierungsgeschwindigkeit von beispielsweise 1 bis 4 mg/min verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und N-Oxide derartiger Verbindungen und Salze werden vorzugsweise in der Form pharmazeutischer Zubereitungen verabfolgt.

Die vorliegende Erfindung schafft somit ferner pharmazeutisch verträgliche Formulierungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I (gemäß obiger Definition) enthalten oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein N-Oxid der Verbindung oder Salz zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten. Die pharmazeutischen Formulierungen können für die orale, parenterale (insbesondere intravenöse) oder rektale Verabfolgung angepaßt sein. Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsform dargeboten werden und können nach einem der bekannten Verfahren auf dem Gebiet der Pharmazie hergestellt werden. Derartige Verfahren umfassen den Schritt der Einbringung des aktiven Bestandteils in eine Assoziation mit dem Träger, wobei eine oder mehrere zusätzliche Bestandteile umfaßt sein können. Allgemein werden die Formulierungen hergestellt, indem einheitlich und intensiv der aktive Bestandteil mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden in Assoziation gebracht wird und sodann, falls dies erforderlich ist, das Produkt in eine Form gebracht wird.

Formulierungen nach der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabfolgung geeignet sind, können als gesonderte Einheiten dargeboten werden, wie als Kapseln, Dragees oder Tabletten, wovon jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält, als ein Pulver oder Granulat, als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit

oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, oder als eine öl-in Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-öl-Flüssigemuls ion.

Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden, indem in einer entsprechenden Maschine der aktive Bestandteil in einer frei schüttfähigen Form, wie als ein Pulver oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Glättungsmittel, inerten Verdünnungsmittel, einem gleitend machenden Mittel, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel verpreßt wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine ein Gemisch der pulverisierten Verbindung mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet wird. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder mit einer Kerbe versehen werden und können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin zur Verfügung stellen.

Formulierungen für die rektale Verabfolgung können als ein Suppositorium mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter, dargeboten werden.

Formulierungen, die für die parenterale Verabfolgung geeignet sind, umfassen wässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe umfassen, welche die Formulierung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch machen, und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, welche Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Multidosis-Behältern dargeboten werden, beispielsweise in verschlossenen Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand, der lediglich die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers erfordert, beispiels-

weise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung, gelagert werden. Injektionslösungen für die sofortige Anwendung und Suspensionen können aus sterilem Pulver, Granulat und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.

Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind diejenigen, die eine tägliche Dosis oder tägliche Einheits-Unterdosis, wie zuvor beschrieben wurde, oder einen geeigneten Teil davon, eines aktiven Bestandteils enthalten.

Es soll verstanden werden, daß zusätzlich zu den oben speziell erwähnten Bestandteilen die Formulierungen gemäß der Erfindung andere Mittel enthalten können, die auf dem Gebiet üblich sind, wobei die Art der in Frage stehenden Formulierung zu berücksichtigen ist, so daß beispielsweise diejenigen, die für die orale Verabfolgung vorgesehen sind, Geschmacksstoffe enthalten können.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze und N-Oxide können nach jedem bequemen Verfahren hergestellt werden, welches dem Fachmann auf dem Gebiet einsichtig ist.

So wird beispielsweise nach einem weiteren Kennzeichen der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren N-Oxide und Säureadditionssalze zur Verfügung gestellt, worin

a) eine Verbindung der Formel II

(Π)

12 3 3

(worin A , A , A , m und R der obigen Bedeutung entsprechen und Y ein Aminorest oder ein verdrängbarer Rest ist, z.B. Wasserstoff oder ein Halogenatom wie Chlor) mit einer Verbindung der Formel

(ΠΙ)

(worin R und η der obigen Bedeutung entsprechen oder Vorläufergruppen dafür und Z einen Rest darstellt, der zur Umsetzung mit dem Rest Y befähigt ist, um ein Imidazoringsystem zu bilden mit folgender Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon) umgesetzt wird,

b) eine Verbindung der Formel

R" a

(IV)

12 3 (worin A , A , A , η und m der obigen Bedeutung entspre-

1 3 chen und jeder der Reste R bis R unabhängig einen

^{a a} 13

Rest darstellt, wie er für die obigen Reste R bis R definiert wurde oder eine Vorläufergruppe dafür, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R bis R eine

a a

derartige Vorläufergruppe darstellt) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Mittel umgesetzt wird, das dazu dient, eine Umwandlung der Vorläufergruppe(n) in die gewünschten Rest(e) zu bewirken,

c) Radikalarylierung einer Verbindung der Formel

,2

12 3 2 3 (worin A , A , A , R , R und m der obigen Bedeutung entsprechen) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

(VI)

(worin R und η der obigen Bedeutung entsprechen und A einen verdrängbaren Rest bedeutet, z.B. ein Diazoniumhalogenid, beispielsweise das Chlorid), oder

d) Umsetzung einer Verbindung der Formel

(R¹)

(vn)

1 2 (worin R , R und η der obigen Bedeutung entsprechen) mit einem Reagens derart, daß das Reagens und Q (in Formel VII) so ausgewählt sind, um zur Vervollständigung der Bildung des Ringes

(R"

12 3 3

zu reagieren (worin A , A , A , R und m der obigen Bedeutung entsprechen),

und wenn eine Verbindung der Formel I gebildet ist, diese Verbindung gegebenenfalls in das N-Oxid und/oder Säureadditionssalz davon überführt wird.

Sofern es zweckmäßig ist, können erfindungsgemäße Verfahren die Stufen des Schutzes und der anschließenden Abspaltung, wie sie in der Chemie bekannt sind, mit einschließen.

Die Reaktion in Verfahren a) kann gegebenenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Ethanol, zweckmäßigerweise bei einer erhöhten Temperatur, z.B. bis zu der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Nach eine'r bevorzugten Aus führungs form des obigen Verfahrens a) gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel II (worin R und m der obigen Bedeutung entsprechen und Y einen Aminorest darstellt) mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt (worin R und η der obigen Bedeutung entsprechen und Z ein Rest der Formel XCH₂CO- ist, worin X einen verdrängbaren Rest darstellt, vorzugsweise Halogen, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod).

Im Verfahren a), in dem der Rest Z in der Verbindung der Formel III ein Rest der Formel XCH-CO- ist, kann eine anschließende Umsetzung mit Y erfolgen und dem Stickstoffatom in der 1-Stellung des Pyrazinrings in der Verbindung der Formel II, z.B. mit der anfänglichen Bildung einer Verbindung der Formel VIII

(νπΐ)

oder einer Verbindung der Formel

(IX)

1 3 1 3 (worin A bis A , R bis R , X, m und η der voranstehenden Definition entsprechen), die anschließend cyclisiert werden kann, z.B. durch Erhitzen, um eine Verbindung der Formel I zu bilden.

Bezüglich des obigen Verfahrens b) können Verbindungen der Formel I, worin irgendein R -Rest einen C, ,-Alkoxyrest darstellt, beispielsweise durch Alkoxylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin die entsprechende R -Gruppe Chlor darstellt, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, in denen jeder Rest R einen C₁ .-Alkylsulfinyl- oder -sulfonylrest darstellt, können beispielsweise durch Oxidation hergestellt werden, z.B. unter Verwendung von Wasserstoffperoxid, organischen Persäuren oder Brom oder einer von dessen Additionsverbindungen, z.B. einem Alkalimetallhydrobromit (wie es in der DE-OS 3 044 497 beschrieben ist) der entsprechenden Cj^ thioverbindung.

Verbindungen, in der jeder Rest R einen Carbamoylrest darstellt, können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel IV hergestellt werden, worin die entsprechenden R -Rest(e) 2-Methyl-1,3-dioxalan-2-yl bedeuten, mit einer starken Säure, wie 2N Salzsäure, oder durch Unterwerfung einer enrsprechenden Verbindung der Formel IV, worin die entsprechenden R -Rest(e) Cyano darstellen, unter eine

Säurehydrolyse bei entsprechenden Bedingungen, z.B. unter Verwendung einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, bei Raumtemperatur.

Verbindungen, in denen jeder Rest R' einen Alkoxyrest darstellt, können hergestellt werden durch Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin die entsprechenden R -Rest(e) für Hydroxy stehe: rungsmittel, z.B. einem Alkylsulfat.

chenden R -Rest(e) für Hydroxy stehen, mit einem Alkylie-

3.

Verbindungen, in denen jeder Rest R für Sulfamoyl, N-C, .-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-C._^-alkylsulfamoyl steht, können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin die entsprechenden R -Rest(e)

ei

einen Halogen- (z.B. Chlor-)sulfonylrest bedeuten, mit einer

12 12

Verbindung der Formel Q Q NH, worin Q und Q unabhängig Wasserstoff oder C, ,-Alkyl je nach Erfordernis bedeuten.

Verbindungen, worin jeder Rest R einen C_1-.-Alkanoylaminorest darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin die entsprechenden R -Rest(e) für Amino stehen, mit dem entsprea

chenden Säureanhydrid, vorzugsweise in einem geeigneten Medium, wie Pyridin.

Verbindungen, in denen jeder Rest R für Ureido steht, können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin die entsprechenden R -

el

Rest(e) für Amino stehen, mit Cyansäure, die vorzugsweise

in situ gebildet wird, z.B. aus einem Alkalimetallcyanat, wie einem Kaliumcyanat und einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure.

Verbindungen, in denen jeder Rest R für einen C, .-Alkylthiorest steht, können hergestellt werden durch Diazotierung einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin

1 R einen Aminorest darstellt (z.B. durch Behandlung mit salpetriger Säure), woran sich die Reaktion des Produktes mit einem entsprechenden C₁_.-Alkylmercaptan anschließt.

Die Radikalarylierung im obigen Verfahren c) kann zweckmäßigerweise durchgeführt werden nach einem Verfahren, welches dem allgemeinen Verfahren von M.H. Hung und L.M. Stock, J. Org. Chem., 1982, 4J7' 448-453 analog ist. Wenn die Verbindung der Formel VI in der Form eines Diazoniumsalzes eingesetzt wird, so kann dieses Salz in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. aus der entsprechenden Aminoverbindung.

Im Verfahren d) für die Herstellung der Verbindungen nach

1 2 3

Formel I, worin A ein Stickstoffatom ist und A und A beide für CH stehen, kann der Substituent Q in der Verbindung der Formel VII 2-Aminoethyl sein und das Reagens kann die folgende Formel haben

EtO

(X)

EtO

(worin R ein Wasserstoffatom oder ein Rest ist, wie er oben für R definiert wurde).

Zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I, worin A ein Stickstoffatom ist und A und A beide für CH stehen,

kann der Substituent Q in der Verbindung der Formel VII Formyl sein und das Reagens kann dann die Formel

OEt NH,

R⁴

OEt

R'

(XI) 5

4 5

haben (worin R und R unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff und Resten, die oben für R definiert worden sind).

Zur Herstellung der Verbindung nach Formel I, worin A ein

1 2

Stickstoffatom bedeutet und A und A beide für CH stehen, kann der Substituent Q in der Verbindung der Formel VII Amino sein und das Reagens kann dann die Formel

(XII)

haben (worin m gleich 0, 1 oder 2 ist und die Reste R der

3 4

obigen Definition für R entsprechen und R ein Wasserstoffatom ist oder ein Rest, wie er oben für R definiert wurde) .

Die Säureadditionssalze der Verbindungen nach Formel I können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Behandlung der freien Base mit einer entsprechenden Säure. Die N-Oxide der Verbindungen nach Formel I können ebenfalls in herkömmlicher Weise dargestellt werden, z.B. durch Oxidation der Stammverbindung mit einem entsprechenden Oxidationsmittel, z.B. m-Chlorperbenzoesäure.

Verbindungen der Formel III/ worin Z ein Rest der Formel XCH₂CO- ist, können zweckmäßigerweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XIII

(XIII)

(worin R und η der obigen Bedeutung entsprechen) mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Kupfer-II-Halogenid_f z.B. dem Bromid, oder Sulfurylchlorid und worin jeder Rest R Vorläuferrest(e) darstellt, wobei diese Vorläuferrest(e) in die gewünschten Rest(e) überführt werden.

Verbindungen der Formel III können ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden Metallchlorids mit Diazomethan, um das entsprechende Diazoketon zu ergeben, woran sich eine Behandlung mit einer Säure der Formel HX anschließt (worin X ein Halogenatom bedeutet).

Verbindungen der Formel XIII können hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Methyllithium oder des entsprechenden Säurechlorids mit einem Malonat.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1_

2-(2-Methoxy-4-carbamoy!phenyl)-imidazo/*1 ,2-a.7pyrazin und dessen Hydrochlorid

(i) 2-Methoxy-4-cyanobenzoylchlorid

2-Methoxy-4-cyanobenzoesäure (5,31 g, 30 mMol) wurde in wasserfreiem Toluol (50 ml) suspendiert und Thionyl-

Chlorid (8 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden gerührt und erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und überschüssiges Thionylchlorid wurde mit Toluol azeotrop destilliert.

(ii) 2-Methoxy-4-cyanoacetophenon

Bis-(trimethylsilyDmalonat (15 g, 60 mMol) wurde in wasserfreien Ether (150 ml) gegeben und die Lösung wurde unter N- gerührt und auf -6 0⁰C abgekühlt. n-Butyllithium (37,5 ml einer 1,6M-Lösung in Hexan, 60 mMol) wurde über eine Zeit von 15 Minuten zugesetzt, was zur Bildung eines weißen Niederschlages des Lithiumsalzes führte. Dieser wurde auf 0⁰C erwärmen gelassen und sodann wurde eine Lösung von 2-Methoxy-4-cyanobenzoylchlorid (30 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten bei 0 bis 5⁰C und anschließend bei Raumtemperatur für 18 Stunden fortgesetzt.

Das erhaltene Gemisch wurde mit gesättigter NaHCO₃ geschüttelt, die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Die wässrige Phase wurde auf einen pH 2 angesäuert mit 2N HCl und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Diese Extrakte wurden ebenfalls getrocknet und eingedampft und die zwei Rückstände vereint und in Dioxan (80 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 1/2 Stunden erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 111⁰C zu ergeben.

(iii) 2'-Brom-^-methoxy-^-cyanoacetophenon

Kupfer-(II)-bromid (19,6 g, 90 mMol) wurde in Ethylacetat (150 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Eine Lösung von 2-Methoxy-4-cyanoacetophenon (7,68 g, 40 mMol) in wasserfreiem CHCl₃ (150 ml) wurde tropfenweise über 1 1/2 Stunden zugesetzt. Am Ende der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde durch Tierkohle entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen blaß-grünen Feststoff zu ergeben, der mit Ether verrieben wurde, um einen weißlichen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120⁰C zu ergeben.

(iv) 2-(2-Methoxy-4-cyanophenyl)imidazo-/i ,2-a7pyrazin

2-Methoxy-4-cyano-2'-bromacetophenon (20 g) und Aminopyrazin (7,41 g) wurden in DMF (100 ml) gelöst und das Gemisch wurde bei 80⁰C unter Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und der unlösliche dunkelbraune Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der pH-Wert des Filtrats wurde auf 8,0 mit 0,88 Ammoniak eingestellt. Der Feststoff, der ausfiel, wurde filtriert und getrocknet. Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß die beiden Feststoffe identisch sind, und somit wurden sie vereint, in heißem Chloroform gelöst und mit Tierkohle entfärbt. Bei der Verdampfung unter vermindertem Druck wurde ein hellbrauner Feststoff als Produkt mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 201⁰C erhalten.

(v) 2- (2-Methoxy-4-carbamoy!phenyl)-imidazo/Ί,2-a7pyrazin

2- (2-Methoxy-4-cyanophenyl) imidazo-/"1 ,2-a7pyrazin (0,5 g) wurde in konzentrierter H₃SO₄ (10 ml) gelöst und das Gemisch stand bei Raumtemperatur für 24 Stun-

den. Das Gemisch wurde auf zerkleinertes Eis (100 g) geschüttet. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde (unter Kühlung) mit 10N NaOH sorgfältig auf 7,4 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt 262 bis 265°C.

(vi) 2- (2-Methoxy-4-carbamoylphenyl) -imidazo/Ί , 2-a_7pyrazinhydrochlorid

2- (2-Methoxy-4-carbamoylphenyl) imidazo-/"! , 2-a/pyrazin (0,4 g) wurde in Methanol suspendiert und wasserfreies Chlorwasserstoffgas wurde durch die Suspension für einige Minuten geleitet. Das Gemisch wurde gekühlt und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, Schmelzpunkt 266 bis 268°C.

Beispiel 2

8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-imidazo/Ί ,2-aJ- pyrazin

(i) 8-Chlor-2-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)imidazo/Ί ,2-aJ- pyrazin

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen, die in Beispiel 1 beschrieben ist, ähnlich ist, wobei jedoch 2-Amino-3-chlorpyrazin anstelle von Aminopyrazin verwendet wurde.

(ii) 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)imidazo-/Ί ,2-a.7-pyrazin

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Behandlung der Verbindung (i) mit Natriummethoxid in Methanol, Schmelzpunkt 132 bis 135⁰C.

Beispiel 3

8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfiny!phenyl)imidazo/Ί , 2-a7^ pyrazin

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Oxidation der Verbindung von Beispiel 2 mit MCPBA (1 ag), Schmelzpunkt 184-185°C.

Beispiel 4

8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)imidazo-/1,2-a7pyrazin

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Mesylierung der Verbindung nach Beispiel 24 in einer Weise, die der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise analog ist, Schmelzpunkt 220-222⁰C.

Beispiel 5

2- (2-Methoxy-4-carbamoylphenyl) -8-methoxy-imidazo/~1 _f2-a7~ pyrazin-hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Produkt nach Beispiel 1 in einer Weise, die derjenigen, die in Beispiel 2 beschrieben ist, analog ist, Schmelzpunkt 195-197°C.

Beispiel 6

2- (2-Methoxy-4-acety!phenyl)-e-chlor-imidazo^i ,2-a7pyrazin

(i) 3-Methoxy-4-cyanobenzoesäure

3-Methoxy-4-aminobenzoesäure (19 g) wurde in einem Gemisch von konzentrierter HCl (12 ml) und Wasser (245 ml) suspendiert und bei 0 bis 5⁰C gerührt. Eine Lösung von Natriumnitrit (1 äq) in Wasser (18 ml) wurde tropfenweise der obigen Suspension zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 bis 5⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei 0 bis 5⁰C für 45 Minuten gerührt.

Die grünlich-braune Lösung des Diazoniumsalzes wurde in Portionen zu frisch hergestellter Kupfercyanidlösung zugesetzt /hergestellt aus Kupfer-II-sulfat (34,2 g) in Wasser (60 ml), welches Kaliumcyanid (18 g) enthielt7, die auf 60⁰C erhitzt wurde. Am Ende der Zugabe wurde die dunkelbraune Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Unlöslicher Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Sodann wurde unlöslicher Feststoff abfiltriert und erneut in gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Der Feststoff, der unlöslich verblieb, wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit konzentrierter HCl erneut angesäuert. Der blaß-braune Feststoff wurde filtriert und getrocknet (19 g), Schmelzpunkt 237-240⁰C.

(ii) 3-Methoxy-4-cyanobenzoylchlorid

3-Methoxy-4-cyanobenzoesäure (14 g) wurde in wasserfreiem Toluol (800 ml) suspendiert und Thionylchlorid (16 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unlöslicher Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um das Produkt als einen blaßbraunen Feststoff zu ergeben.

(iii) 3-Methoxy-4-cyanoacetophenon

Bis-trimethylsilylmalonat (40,35 g) wurde in wasserfreien Ether (250 ml) eingegeben und die Lösung wurde unter N₂ gerührt und auf -60⁰C gekühlt. n-Butyllithium (98/5 ml einer 1,6M-Lösung in Hexan) wurde tropfenweise über 30 Minuten zugesetzt, wodurch ein weißer Niederschlag von Lithiumsalz gebildet wurde. Dieser wurde auf 0⁰C erwärmen gelassen und sodann wurde eine Lösung von 3-Methoxy-4-cyanobenzoylchlorid, die oben

in wasserfreiem THF (80 ml) erhalten war, über 10 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei 0 bis 5⁰C fortgesetzt und sodann bei Raumtemperatur für 1 Stunde.

Das erhaltene Gemisch wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen braunen Feststoff (13 g) zugegeben. Der Feststoff wurde in Dioxan (100 ml) gelöst und für 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit gesättigter NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Titelprodukt als einen braunen Feststoff (9,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 110-111⁰C zu ergeben.

(iv) 2-Methoxy-4-acety!benzoesäure

3-Methoxy-4-cyanoacetophenon (6 g) wurde in 2N NaOH (60 ml) suspendiert und das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die dunkelbraune Lösung wurde abfiltriert, um Spuren des unlöslichen Feststoffes zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Eisessig acidifiziert und mit Chloroform (3 χ 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO.), entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen cremefarbenen Feststoff (4,6 g) mit einem Schmelzpunkt von 127-128⁰C zu ergeben.

(v) 2-Methoxy-4-acetylbenzoy!chlorid

2-Methoxy-4-acety!benzoesäure (5,0 g, 0,026 Mol) wur-

de in Toluol (100 ml) suspendiert und Thionylchlorid (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und überschüssiges Thionylchlorid wurde mit Toluol azeotrop destilliert, um feinen hellbraunen Feststoff zurückzulassen.

(vi) 2 ' -Brom^-methoxy-'i-acetylacetophenon

Diazomethan, welches aus Diazald (15,5 g) hergestellt worden war, wurde bei 0⁰C in Ether gerührt. Eine Suspension des 2-Methoxy-4-acetylbenzoylchlorids in Ether (50 ml) wurde tropfenweise der Diazomethanlösung zugegeben. Wenn die Zugabe beendet war, wurde das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Überschüssiges Diazomethan wurde sorgfältig abdestilliert und die verbleibende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um einen bräunlich-gelben Feststoff zurückzulassen.

Das oben erhaltene Diazoketon wurde in wasserfreiem Ether (200 ml) suspendiert und eine gesättigte Lösung von HBr in Ether wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt, bis die Auflösung des größten Teils des Feststoffes eintrat. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Spuren von unlöslichem Feststoff wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Entspannungs-Säulenchromatographie (flash column chromatography) gereinigt wurde, um das benötigte Produkt mit einem Schmelzpunkt 98-100⁰C zu ergeben.

(vii) 2- (2-Methoxy-4-acety!phenyl)-S-chlor-imidazo/i , 2-a.J- pyrazin

2'-Brom-2-methoxy-4-acetylacetophenon (2,71 g, 0,01. MoI) und 2-Amino-3-chlorpyrazin (1,94 g, 0,015MoI) wurden in wasserfreiem DMF (50 ml) gelöst und die dunkelbraune Lösung wurde unter Stickstoff bei 80 bis 90⁰C für 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser suspendiert und der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und durch Entspannungs-Säulenchromatographie gereinigt, um das Titelprodukt mit einem Schmelzpunkt von 213-215⁰C zu ergeben.

Beispiel 7

2- (2-Methoxy-4-acety!phenyl)imidazo/Ί,2-a/-pyrazin und dessen Hydrochlorid

(i) 2-(2-Methoxy-4-acetylphenyl)imidazo/1 ,2-a7pyrazin

2- (2-Methoxy-4-acety!phenyl) -8-chlor-imidazo/*1 ,2-a.J-pyrazin (0,5 g) wurde in wasserfreiem DMF (30 ml) gelöst und Triethylamin (1 ml) und ein 5 %-iger PaI-ladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (160 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde hydriert bis zur Aufnahme von 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff (ca. 40 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde durch Entspannungs-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als einen blaßcremeförmigen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 192-194°C zu ergeben.

(ii) 2- (2-Methoxy-4-acety!phenyl)imidazo/*1 ,2-a7pyrazinhydrochlorid

2- (2-Methoxy-4-acety!phenyl)imidazo/1 ,2-a/pyrazin

(0,15 g) wurde in Methanol suspendiert und 1,5 äq 2N HCl-Lösung wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Der unlösliche Rückstand wurde abfiltriert und getrocknet, Schmelzpunkt 225-228⁰C (schrumpft bei ^c 210⁰C).

Beispiel 8

2-(2-Methoxy-4-methylsulfiny!phenyl)-7-methoxy-imidazo-/Ί ,2-a.7pyrimidin

Eine Suspension von 2-Methoxy-4-methylthiophenacylbromid (4 mMol, 1,17 g) und 2-Amino-4-methoxypyrimidin (5 mMol, 625 mg) in EtOH (25 ml) wurde unter Rückfluß 6 Stunden gerührt. Die erhaltene schwach-gelbe Lösung wurde sodann auf 0⁰C abgekühlt und das Hydrobromidsalz wurde abfiltriert. Dieses wurde in gesättigter NaHCO-.-Lösung (50 ml) suspendiert, 30 Minuten gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Trocknen bei 80⁰C/10 mm Hg für 2 Stunden ergab einen schwach-gelben Feststoff.

Zu einer Lösung des obigen Feststoffes in CHCl₃ (25 ml) bei O⁰C wurde MCPBA (1 äq, 368 mg) in CHCl₃ zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die schwach-gelbe Lösung mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Chromatographie über SiO- (25 g) unter Eluation mit CHCl₃ und anschließend mit 2 % MeOH-CHCl₃ ergab das gewünschte Produkt. Dieses wurde mit EtOAc verrieben, filtriert und bei 80°C/10 mm Hg getrocknet, um einen weißen kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 234-235⁰C zu erhalten.

Beispiel 9

3-Amino-(2-(2,4-dimethoxyphenyl)imidazo/Ί ,2-a7~pyrimidinhydrochlorid

2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/Ί,2-a7pyrimidin wurde in

einer analogen Weise zu dem Verfahren nach Beispiel 8 hergestellt und wurde mit Natriumnitrit in Essigsäure nitrosiert und das Produkt wurde durch katalytische Hydrierung reduziert, Schmelzpunkt >200°C (Zersetzung).

Beispiele 10 bis 13

Die folgenden Verbindungen wurden in einer Weise hergestellt, die derjenigen nach Beispiel 8 analog ist:

10) 6-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/*1 ,2-a/pyrimidin, Schmelzpunkt 219-220⁰C.

11) 2-(2-Methoxy-4-carbamoylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrimidin

0,9 HCl, Schmelzpunkt 255-257°C.

12) 6-Hydroxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/1 ,2-a7pyrimidin, HCl, 0,6 H₂O, Schmelzpunkt 222-226°C (Zersetzung).

13) 6-Methoxy-2- (2, 4-dimethoxyphenyl) imidazo/i ,2-a./pyrimidin, Schmelzpunkt 200-201⁰C (Zersetzung).

Beispiel 1_4

2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphehyl) imidazo/Ί ,2-a_7pyrimidin-hydrochlorid

2-(Methoxy-4-benzoyloxyphenyl)imidazo/Ί,2-a/pyrimidin wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen nach der Beschreibung in Beispiel 8 analog ist, und wurde mit Thioanisol und Trifluoressigsäure debenzyliert, woran sich eine Mesylierung mit Methansulfonylchlorid in Pyridin anschloß, Schmelzpunkt 244-246°C.

Beispiel 15

6-Methylsulfonyloxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfiny!phenyl)-imidazo/Ί ^-a^pyrimidin-hydrochlorid

Die Verbindung nach Beispiel 3 wurde in analoger Weise zu der Beschreibung in Beispiel 14 mesyliert, um das Titelprodukt zu ergeben, Schmelzpunkt 184-187°C (Zersetzung).

Beispiel 1_6.

6-Amino-2-(2,4-dimethoxyphenyl)imidazo/Ί, 2-a_7pyrimidinhydrochlorid

6-(4-Methoxyphenylazo)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)imidazo- [\ , 2-a./pyrimidin wurde aus 2-Aminopyrimidin-5-azo- (4-methoxybenzol) in einer Weise hergestellt, die derjenigen nach Beispiel 8 analog ist. Die erhaltene geschützte Verbindung wurde einer katalytischen Hydrierung unterworfen, um das Titelprodukt zu ergeben, Schmelzpunkt 275-278°C (Zersetzung) .

Beispiele 17 bis 24

Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise zu dem Verfahren hergestellt, welches zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 3 eingesetzt wurde.

17. 8-(2-Hydroxyethoxy)-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) imidazo/"1 ,2-a/pyrazin, Schmelzpunkt 190-192°C.

18. 8-n-Propoxy-2- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί,2-a7pyrazin, Schmelzpunkt 150-151⁰C.

19. 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-cyanophenyl)imidazo/1,2-&]~ pyrazin, Schmelzpunkt 237-140⁰C.

20. 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/Ί ,2-a7pyrazin (hergestellt aus dem Ausgangsmate-

rial 4-Methylsulfonyl-2-methoxyphenacylbromid), Schmelzpunkt 234-236°C.

21. 8-Hydroxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo [\ ,2-a/pyrazin, schäumt oberhalb von 150⁰C.

22. 6-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/"1,2-a.Tpyrazin, Schmelzpunkt 164-165°C.

23. 8-Methylthio-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo/1,2-a/pyrazin, Schmelzpunkt 160-161⁰C.

24 . 8-Methoxy-2- (2-methoxy-4-hydroxyphenyl) imidazo/"1 ,2-aJ· pyrazin, Schmelzpunkt 275-276°C.

Beispiel 25

8-Methylamino-2-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)imidazo- /1 ,2 -a/pyrazin

Die Titelverbindung wurde durch Behandlung der Verbindung nach Beispiel 2 (i) mit Methylamin hergestellt, Schmelzpunkt 141-143⁰C.

Beispiel 2J5

8-Methylamino-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imida-ζο/Ί ^-a/pyrazin-dihydrochlorid

Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Oxidation der Verbindung nach Beispiel 25 mit MCPBA, 1 (äq), Schmelzpunkt 160-161⁰C.

Beispiel 27

2-(2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)imidazo/i _t2-äJ- pyrazin

2- (2-Methoxy-4-benzyloxyphenyl) imidazo/"i ,2-a/pyrazin wurde in analoger Weise zu dem Verfahren nach Beispiel 1 her-

gestellt und einer Debenzylierung in einer Weise unterworfen, die derjenigen in Beispiel 14 analog ist, um die Titelverbindung zu ergeben, Schmelzpunkt 197-199°C.

Beispiel 28

8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)imidazo/Ί,2-aJpyrazin

8-Methoxy-2- (2-methoxy-4-benzyloxyphenyl) imidazo/Ί , 2-a7~ pyrazin wurde in einer Weise hergestellt, die der Herstellung der Verbindung nach Beispiel 3 analog ist, woran sich eine katalytische Hydrierung anschloß, um das Titelprodukt zu ergeben, Schmelzpunkt 275-276°C.

Beispiel 2_9

8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl)imidazo-/Ί, 2-a_7pyrazin

Die Titelverbindung wurde durch Mesylierung der Verbindung nach Beispiel 28 in analoger Weise zu der Beschreibung in Beispiel 14 hergestellt, Schmelzpunkt 220-222⁰C.

Beispiel 3J)

3-Brom-2- (2-methoxy-4-methylsulf iny !phenyl) imidazo/Ί , 2-a.J- pyrazin

2-(2-Methoxy-4-methylsulfiny!phenyl)imidazo/Ί,2-a/pyrazin wurde in einer analogen Weise zu der in Beispiel 1 (iv) beschriebenen Weise hergestellt und mit N-Bromsuccinimid umgesetzt, um das Titelprodukt zu ergeben, Schmelzpunkt 204-205⁰C.

Beispiel 31

2- (2-Methoxy-4-carbamoy!phenyl)imidazo/Ί,2-c.7pyrimidin

7-Chlor-2-(2-methoxy-4-cyanophenyl)imidazo/Ί ,2-c/pyrimidin wurde aus 4-Amino-6-chlorpyrimidin und dem entsprechenden Phenacylbromid in einer Weise hergestellt, die derjenigen nach der Beschreibung in Beispiel 2 (i) analog ist. Dieses wurde katalytisch dechloriert mit 5 % Palladium-auf-Äktivkohle in Gegenwart von Dimethylformamid (DMF) und Triethylamin. Das entchlorierte Produkt wurde in die Titelverbindung überführt in einer Weise, die derjenigen gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 (v) analog ist, Schmelzpunkt 264-266°C.

Beispiel 32

7-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/1 ,2-c7pyrimidin

Die Titelverbindung wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen nach der Beschreibung in Beispiel 31 analog ist, aus 4-Amino-6-methoxypyrimidin, Schmelzpunkt 179-181⁰C.

Beispiel 33

2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxy) imidazo/Ί , 2-c.7pyrimidinhydrochlorid

a) 2- (4-Hydroxy-2-methoxyphenyl)imidazo/1 , 2-c7pyrimidin

7-Chlor-2-(4-benzyloxy-2-methoxyphenyl)imidazo/1 ,2-cJ-pyrimidin wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen gemäß der Beschreibung in Beispiel 31 analog ist, und dechloriert, wie es ebenfalls in Beispiel 31 beschrieben ist, wobei dieser Schritt ebenfalls die Überführung am Benzyloxysubstituenten zu Hydroxy mit sich bringt, wodurch die Titelverbindung gebildet wird.

b) 2- (2-Methoxy-4-methylsulfonyloxyphenyl) imidazo/Ί ,2-o.J- pyrimidin-hydrochlorid

Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung nach (a) in einer Weise, die derjenigen nach der Beschreibung in Beispiel 14 analog ist, Schmelzpunkt >235°C (Zersetzung).

Beispiel 3_4

7-Amino-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί ,2-cJ- pyrimidin

Die Titelverbindung wurde hergestellt in einer Weise, die derjenigen gemäß der Beschreibung in Beispiel 31 analog ist, wobei als Ausgangsmaterial das entsprechende Diaminopyrimidin eingesetzt wurde, Schmelzpunkt 213-215°C (Zersetzung).

Beispiel 35

6-Amino-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/Ί ,2-aJ- pyrimidin

6-(4-Methoxyphenylazo)-2-(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-imidazo [Λ ,2-a/pyrimidin wurde in einer Weise hergestellt, die derjenigen gemäß der Beschreibung in Beispiel 16 analog ist. Die Verbindung wurde zu der entsprechenden 4-Methylsulfinylphenyl-Verbindung oxidiert nach dem Verfahren, welches in Beispiel 3 beschrieben ist, woran sich eine Abspaltung gemäß der Beschreibung in Beispiel 16 anschloß, um das Titelprodukt zu ergeben, Schmelzpunkt 219-221⁰C.

Beispiel 3_6

2- (2 , 4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazo/'1 ,2-a^pyrimidin und dessen Hydrochlorid _#

a) 2-Aminopyrimidin-N-oxid

Diese Verbindung wurde hergestellt durch die Oxidation

von 2-Aminopyrimidin gemäß der Beschreibung von L.W. Deady, Synth., Commun., 509 (1977).

b) 2- (2,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazo/i,2-a7pyrimidin

2-Aminopyrimidin-N-oxid (4,5 g, 40,5 mMol) und 2,4-Dimethoxyphenacylbromid (10,49 g, 40,5 mMol) wurden zusammen in Dimethylformamid (90 ml) 2 Stunden bei 8O⁰C erhitzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde das DMF eingedampft und der Rückstand aufgenommen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na-SO. getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde über Siliciumdioxid unter Verwendung von Chloroform-Methanol (10:1) chromatographiert. Das Produkt verfestigte sich und wurde aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, um 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazo/*1,2-a/pyrimidin als einen gelben Feststoff zu ergeben. 6(d -DMSO) 8,26 (1H, dd, H-5 oder H-7), 8,03 (1H, dd, H-5 oder H-7), 7,35 (1H, d, Phenyl), 6,98 (1H, dd, H-6), 6,68 (2H, m, Phenyl), 3,84 (3H, s_r OCH₃), 3,78 (3H, s, OCH₃); m/e 271 (M⁺).

c) 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxyimidazo/1 ,2-a7pyrimidin-hydrochlorid

Das Hydrochlorid wurde hergestellt, indem die freie Base in Ethanol-Chloroform gelöst wurde und mit etherischer HCl behandelt wurde. Das Salz wurde aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 225-228⁰C (Zersetzung). R_f 0,21 (CHCl₃-MeOH, 10:1). Gefunden: C 54,19, H 4,42, N 13,32, Cl 11,57. Berechnet für C₁₄H₁₃N O -HC1-0,2H₂O: C 54,00, H 4,63, N 13,50, Cl 11,41.

Beispiel 37

2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylaminophenyl)imidazo/Ί ,2-aJ- pyrimidin-hydrochlorid

(i) 4-Azido-2-methoxybenzoesäure

Eine Lösung von 4-Amino-2-methoxybenzoesäure (16,7 g, 0,10 Mol) in 200 ml von 11 %-iger w/v wässriger Schwefelsäure wurde unter Rühren auf 0⁰C gekühlt und 15 Minuten mit einer kalten Lösung Natriumnitrit (47,7 g, 0,69 Mol) in 100 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt und sodann wurde eine Lösung von Natriumazid (73,0 g, 1,12 Mol) in 300 ml Wasser in einem stetigen Strom über 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb von 1O⁰C durch heftiges Rühren und äußere Kühlung erhalten wurde. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0⁰C und Rühren bei dieser Temperatur für 45 Minuten wurde die Suspension filtriert, wobei sich ein strohfarbener Feststoff ergab. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch die 4-Azido-2-methoxybenzoesäure erhalten wurde, Schmelzpunkt 151-152⁰C.

Analyse: Gefunden C 4 9,9, H 3,50, N,21,8 %. Berechnet für C₀H^N-O- C 49,7, H 3,63, N 21,8 %.

(ii) 4-Azido-2-methoxybenzoylchlorid

Die Verbindung nach (i) (6,0 g) und Thionylchlorid (50 ml) wurden unter Rückfluß und unter wasserfreiem Stickstoff für 30 Minuten gerührt. Die Entfernung von überschüssigem Reagens unter vermindertem Druck und durch anschließende azeotrope Destillation mit Benzol ergaben 4-Azido-2-methoxybenzoylchlorid als einen blaß-gelben kristallinen Feststoff.

(iii) 2-Methoxy-4-azidoacetophenon

Bis-trimethylsilylmalonat (16,3 g) wurde in wasserfreien Ether (100 ml) eingegeben und die Lösung wurde unter N₂ gerührt und auf -60⁰C abgekühlt. n-Butyllithium (42 ml einer 1,6M-Lösung in Hexan) wurde tropfenweise über 20 Minuten zugesetzt, wodurch sich ein weißer Niederschlag eines Lithiumsalzes bildete. Dieser wurde auf O⁰C erwärmen gelassen und sodann wurde eine Lösung der obigen Verbindung (ii) (6,90 g) in wasserfreiem THF (70 ml) über 5 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde bei 0 bis 5⁰C für 1 Stunde fortgesetzt. Die Aufarbeitung wie in Beispiel 6 (iii) ergab das Titelprodukt als einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 51-53°C; M 191; Analyse: Gefunden C 56,7, H 4,75, N 21,8 %. Berechnet für C H₉H₃O₃ C 56,5, H 4,71, N 22,0 %.

(iv) 2-Methoxy-4-azidophenacylbromid

Phenyltrimethylammoniumtribromid (4,51 g) wurde in einer einzelnen Portion einer Lösung der obigen Verbindung (iii) (1,91 g) in THF (50 ml) unter Rühren und Kühlen auf 5⁰C unter Stickstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und auf 5⁰C gekühlt, filtriert, das Filtrat und die Waschen wurden mit Wasser verdünnt und sodann einige Male mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit wässriger gesättigter NaHCO-.-Lösung gewaschen, anschließend mit. Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Verreiben des zurückbleibenden Gummis in Hexan, welches etwas Ethanol enthielt, ergab einen Feststoff, der aus Ether-Hexan umkristallisiert werden konnte, wodurch sich die Titelverbindung als ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 104-106⁰C ergab.

Analyse: Gefunden C 40,2, H 2,94, N 15,4; berechnet für C₉HgBrN₃O₂ C 40,0, H 2,96, N 15,6 %.

(ν) 2- (2-Methoxy-4-azidophenyl)imidazo/"1 ,2-aJpyrimidinhydrobromid

Die obige Verbindung (iv) (3,24 g) und 2-Aminopyrimidin (1,14 g) in Ethanol (100 ml) wurden unter Rückfluß und unter Stickstoff für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert und umkristallisiert aus wässrigem Ethanol, wodurch sich die Titelverbindung als ein gelber Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 181°C, (Zersetzung) ergab.

(vi) 2- (2-Methoxy-4-aminophenyl) imidazo/Ί , 2-a./pyrimidin

Eine Lösung des Hydrobromids nach dem obigen (v) (1,30 g) in Ethanol (60 ml), welches Triethylamin (0,76 g) enthielt und 5 % Palladium-Aktivkohle-Katalysator wurde unter einer Atmosphäre Wasserstoffdruck geschüttelt, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß das gesamte Ausgangsmaterial nach etwa 2 Stunden verbraucht worden war. Der Katalysator wurde durch Filtrieren über Hyflo entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das verbleibende Material wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von CHCl_-MeOH (8:1) als Eluationsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als ein gelber Feststoff anfiel, Schmelzpunkt 224⁰C (Zersetzung).

(vii) 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylaminophenyl)imidazo-/*1 ,2-a7pyrimidin-hydrochlorid

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung nach der obigen Stufe (vi) (0,50 g) in wasserfreiem Pyridin

(45 ml) bei O⁰C wurde über 30 Minuten eine Lösung von Mesylchlorid (0,23 g) in wasserfreiem Pyridin (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt, das Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus ethanolischem Chlorwasserstoff umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 263⁰C (Zersetzung) zu ergeben. Analyse: Gefunden C 47,1, H 4,20, N 15,7, berechnet für C₁₄H₁₄N₄O₃S-HCl C 47,3, H 4,23, N 15,8 %.

Beispiel 38

2- (4-Acetamido-2-methoxyphenyl)-8-methoxyimidazo/"i ,2-a7~ pyrazin

(i) 2- (4-Azido-2-methoxyphenyl)-8-chlorimidazo/'1 ,2-a/-pyrazin

2-Amino-3-chlorpyrazin (3,38 g, 26,1 mMol) und 2-Methoxy-4-azidophenacylbromid (4,7 g, 17,4 mMol) wurden in DMF (90 ml) gelöst und die Lösung wurde 6 Stunden auf 90⁰C erhitzt. DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Eiswasser (100 ml) und mit gesättigter NaHCO₃ (100 ml) trituriert. Der Rückstand wurde sodann in CHCl-. (50 ml) gelöst und mit gesättigter NaHCO₃ gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Chromatographie über Siliciumdioxid unter Eluation mit CHCl₃ ergab das gewünschte Produkt als einen hellbraunen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 174-182⁰C.

(ii) 2- (4-Azido-2-methoxyphenyl)-8-methoxyimidazo/'i ,2-aJ- pyrazin

Die Verbindung nach dem obigen Absatz (i) (1 g,

3,33 mMol) und Natriummethoxid (0,36 g, 6,66 itiMol) wurden unter Rückfluß in Methanol (40 ml) für 1 Stunde erhitzt. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung von CHCl₃ als Eluationsmxttel gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen hellbraunen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 154-158⁰C zu ergeben .

(iii) 2-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-S-methoxyimidazo/i ,2-aJ- pyrazin

Die obige Verbindung (ii) (0,82 g, 2,76 mMol wurde in Ethanol (45 ml) in Gegenwart von Triethylamin (0,77 ml, 5,52 mMol) und 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff -Katalysator (82 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, durch Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung von CHCl₃ als Eluationsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen orange-farbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 215-226°C zu ergeben.

(iv) 2- (4-Acetamido-2-methoxyphenyl)-8-methoxyimidazo- [Λ ,2-a_7pyrazin

Essigsäureanhydrid (0,1 ml, 1,1 mMol) wurde in eine gerührte Suspension der obigen Verbindung (iii) (0,15 g, 0,55 mMol) in Pyridin (2,5 ml) bei Raumtemperatur eingegeben. Nach 30 Minuten wurde Methanol zugesetzt und nach einer weiteren Zeit von 15 Minuten wurde CHCl₃ zugegeben. Die organische Lösung wurde mit gesättigter NaHCO-. gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Chromatographie über Siliciumdioxid mit 2 % MeOH-CHCl_ als Eluationsmittel ergab das gewünschte Produkt als einen hellgelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt 231-235⁰C.

Beispiel 39

2-(2-Methoxy-4-sulfamoy!phenyl)-8-methoxyimidazo/i ,2-aJ- pyrazin

(i) 2- (4-Chlorsulfonyl-2-inethoxyphenyl)-8-methoxyiniida2o- [Λ , 2-a./pyrazin

Eine Lösung von Natriumnitrit (0,20 g, 2,86 mMol) in Wasser (0,5 ml) wurde tropfenweise einer Suspension von 2-(4-Amino-2-methoxyphenyl)-8-methoxyimidazo-/1,2-a^pyrazin (0,52 g, 1,92 mMol) in Essigsäure (1 ml) und konzentrierter HCl (1 ml) bei 0 bis 5⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 5⁰C für 30 Minuten gerührt und sodann abgekühlt auf 15⁰C. Kupferchlorid (96 mg, 0,56 mMol) und 6,5M SO- in Essigsäure (1,4 ml) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0,5⁰C für 48 Stunden gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und das gewünschte Produkt wurde abfiltriert als ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 284°C (Zersetzung 184°C).

(ii) 2-(2-Methoxy-4-sulfamoy!phenyl)-8-methoxyimidazo-/1 ,2-a_7pyrazin

Die Verbindung nach dem obigen Absatz (i) (0,1 g, 0,28 mMol) wurde in THF (1 ml) suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Konzentriertes Ammoniak (1,5 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das gewünschte Produkt wurde abfiltriert als ein cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt 215-240⁰C.

Beispiel 4JD

2- (2-Methoxy-4-N-methylsulfamoy!phenyl)-8-methoxyimidazo-/Ί , 2-a_7pyrazin

Die Titelverbindung wurde in analoger Weise zu der Be-

Schreibung in Beispiel 39 hergestellt, Schmelzpunkt 218-230⁰C.

Beispiel 41_

2-(4-N_/N-Dimethylsulfamoyl-2-methoxyphenyl)-8-methoxyimidazo/*1, 2-a_7pyrazin

Die Titelverbindung wurde in analoger Weise zu der Beschreibung in Beispiel 39 hergestellt, Schmelzpunkt 167-169°C.

Beispiel 42_

2- (4-Acetamido-2-methoxyphenyl) imidazo/"1 ,2-aJpyrazin

(i) 2- (4-Amino-2-methoxyphenyl)-imidazo/"1 , 2-a7pyrazin

2- (4-Azido-2-methoxyphenyl) -8-chlorimidazo/"1,2-a.J-pyrazin (0,9 g, 3 mMol) wurde in DMF (50 ml) in Gegenwart von Triethylamin (3,6 ml, 25,9 mMol) und 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (90 mg) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, durch Chromatographie über Siliciumdioxid mit 2 % MeOH-CHCl₃ als Eluationsmittel gereinigt, um das gewünschte Produkt als einen gelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 208-215⁰C zu ergeben.

(ii) 2- (4-Acetamido-2-methoxyphenyl) -imidazo/Ί ,2-a_7pyrazin

Essigsäureanhydrid (0,03 ml, 0,33 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der obigen Verbindung (i) (40 mg, 0,17 mMol) in Pyridin (1 ml) zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde Methanol zugegeben und nach einer weiteren Zeit von 15 Minuten wurde CHCl₃ zugefügt. Die organische Lösung wurde mit gesättigter NaHCO₃ gewaschen und über MgSO. getrocknet. Die Chromato-

graphie über Siliciumdioxid unter Eluation mit 2 % MeOH-CHCl- ergab das gewünschte Produkt als einen hellgelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 240-254⁰C.

Beispiel 43

2- (2-Methoxy-4-ureidophenyl) imidazo/1 ,2-a_7pyrimidin

2-(2-Methoxy-4-aminophenyl)imidazo/Ί , 2-a/pyrimidin wurde in einer analogen Weise zu der Beschreibung in Beispiel 8 hergestellt und in das Titelprodukt überführt durch Behandlung mit Kaliumcyanat in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Schmelzpunkt 265⁰C (Zersetzung).

Beispiel 4_4

2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylaminophenyl)imidazo/Ί, 2-aJ- pyrazin

Die Titelverbindung wurde in analoger Weise zu der Beschreibung in Beispiel 1 hergestellt, m/e 318 (M ), R_f 0,3 (CHCl₃ MeOH, 10:1) .

Pharmazeutische Formulierungen

Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, worin die aktive Verbindung eine der oben definierten Verbindungen der Formel I sein kann, wie beispielsweise 2-(2-Methoxy-4-carbamoylphenyl)imidazo/Ί , 2-a_7pyrazin-hydrochlorid.

Beispiel A Tabletten-Formulierung

Aktive Verbindung (als Base) 100 mg Lactose 100 mg

20	mg
4	mg
2	mg

Natriums tar keg Iy co Hat Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat

226 mg

Die aktive Verbindung wird/der Lactose und dem Natriumstärkeglycollat vermischt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 50 % wässrigem Alkohol granuliert. Das Granulat wird getrocknet und in dem Magnesiumstearat vermischt. Die Tabletten werden zu einem Durchschnittsgewicht von 226 mg verpreßt.

Beispiel B

Kapsel-Formulierung	100 mg
Aktive Verbindung (als Base)	100 mg
Lactose	30 mg
Stärke	4 mg
Methylcellulose	4 mg
Stearinsäure

238 mg

Die aktive Verbindung wird mit der Lactose und der Stärke vermischt. Das Gemisch wird mit einer Lösung der Methylcellulose in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und mit der Stearinsäure vermischt. 238 mg werden in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt.

Beispiel C IV-Injektion (Gefriergetrocknet)

Aktive Verbindung (als Hydrochlorid) 50 mg

Mannitol 50 mg

Wasser zur Injektion auf 2 ml

Die aktive Verbindung wird in Wasser für Injektionen gelöst. Die Lösung wird sterilisiert, indem sie durch einen Membranfilter mit 0,2 μ Porengröße geschickt wird, wobei das Filtrat in einem sterilen Glasaufnahmegerät gesammelt wird. Es wird in sterile 2 ml fassende Glasfläschchen unter aseptischen Bedingungen eingefüllt und diese werden mit Aluminium Verschlüssen verschlossen.

Die Injektion wird vor der Verabfolgung in den ursprünglichen Zustand zurückgeführt durch die Zugabe eines entsprechenden Volumens an Wasser für die Injektion oder einer sterilen Salzlösung, wenn eine Infusion großen Volumens benötigt wird.

Beispiel D IV-Injektion (Multidosis-Ampulle)

Aktive Verbindung (als Hydrochlorid) 250 mg Benzylalkohol 0,075 ml

Wasser zur Injektion 5 ml

Der Benzylalkohol wird in Wasser zur Injektion gelöst. Sodann wird die aktive Verbindung zugesetzt und gelöst. Das Volumen wird mit Wasser zur Injektion aufgefüllt. Sodann wird die Lösung durch einen Membranfilter mit 0,2 μ Porengröße geführt, wobei das Filtrat in einem sterilen Glasaufnahmegefäß gesammelt wird. Es wird in sterile Glasampullen eingefüllt. Die Ampullen werden mit sterilen Gummiverschlüssen verschlossen und mit Aluminiumverschlüssen gesichert.

Beispiel E Suppositorium

Verbindung (als Base) 100 mg

Suppositorienbase (Massa Esterinum C) auf 2 g

Die Suppositorienbase wird bei 40⁰C geschmolzen. Die aktive Verbindung wird in Form eines feinen Pulvers in die geschmolzene Base eingegeben und bis zur homogenen Verteilung vermischt. Das Gemisch wird in geeignete Formen eingefüllt, wobei 2 g pro Form verwendet werden und absetzen gelassen werden.

Biologische Aktivität

Bestimmung der inotropen und vasodilatatorischen Aktivität in vivo

Erfindungsgemäße Verbindungen wurden in vivo im Vergleich mit der Verbindung 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)-imidazo/"i ,2-a/pyrazin (nachfolgend als Verbindung ¹X¹ bezeichnet, beschrieben in der GB-A-2 132 20 3) getestet. Die Verbindungen wurden getestet an anästhetisierten Beagle-Hunden mit geöffnetem Brustkorb durch intravenöse Injektion eines Bolus zur Erzeugung einer dosisabhängigen positiven inotropen Stimulierung über den Dosisbereich von 0,00 3 bis 3,0 mg/kg (Die Messung erfolgt durch das Ansteigen der Maximalgeschwindigkeit der Änderung des linken Ventrikulardruckes - L.V. dP/dt). Dies war verbunden mit einer, dosisabhängigen Steigerung des aortischen Blutflusses und einem Abfall des systemischen Blutdruckes (vgl. nachstehende Tabelle) . Bei diesen Präparationen wurde die Länge des inotropen Ansprechens durch das Messen der Zeit bestimmt, in welcher eine 50 %-ige Steigerung von L.V. dP/dt auf Niveaus vor der Zudosierung zurückkehrt. Die Dauer ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt und für einige der Verbindungen als ein Bereich angegeben.

TABELLE

Die wirksame intravenöse Dosis der Verbindung zur Erzeugung einer 50 %-igen Steigerung von L. V. dP/dt (ED₅₀ L.V. dP/dt), die Dauer des inotropen Ansprechens (T ) und ein 30 %-iger Abfall des diastolischen Blutdruckes (ED₃₀D.B.P.) in anästhesierten Beagle-Hunden mit geöffnetem Brustkorb.

	ED₅₀L.V.dP/dt	ED₃₀D.B.P.	Selektivität	T r
Verbindung	mgAg	mg/kg	ED_5QL.V.dP/dt	Minuten
	0,75	0,028	ED₃₀ D.B.P.	5
X	0,02	0,05	26,8	>30
Beispiel 1	0,91	1,17	0,4	60
Beispiel 3	0,07	0,06	0,08	45-60
Beispiel 4·	0,06	0,15	1,22	30-45
Beispiel 5	0,03	0,10	0,39	10
Beispiel 7		0,30

Claims

Erfindungsanspruch

und die anderen beiden CH-Reste sind, R -Reste unabhängig unter den nachfolgend in (a) und

(b) angegebenen Resten ausgewählt sind, nämlich:

Hydroxy, Reste der Formel -S(O) R

_a ^x χ gleich 0, 1 oder 2 ist und R einen C, .-Alkyl-

rest bedeutet, und Reste der Formel -OR*³, worin R einen Allyl- oder einen C-.-Alkylrest darstellt, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, die aus gewählt sind unter Halogen, C, --Alkoxy und Resten der Formel -S(0)

R , worin χ und R^a der obigen Be

deutung entsprechen;

C, .-Alkanoyl, C₁ _.-Alkanoylamino, 2-Methyl-1,3-dioxalan-2-yl, Sulfamoyl, N-C^-Alkylsulfairioyl, N,N-Di-C_₄-alkylsulfamoyl, C._₄-Alkylsulfonyloxy, C^-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyloxy, N-C, .-Alkylaminosulfonyloxy, N,N-Di-C ^-alkylaminosulfonyloxy, Ureido, 3-Cj_₄-Alkylureido, 3,3-Di-C.,.-alkylureido, Aminosulfonylamino, (C. --Alkylaminosulfonyl) amino, (Di-C₁ ,-alkylaminosulfonyl)amino, Carboxy, Carbonsäurederivate (ausgewählt unter

Carbamoyl, N-C₁ _.-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-C_1-4-alkylcarbamoyl, Carbonsäurehalogeniden/ C_1-4-AIkoxycarbonyl/ Hydroxy-C-.-alkoxycarbonyl und Hydroxymethylen) und Reste der Formel -0R^c, worin R^c eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Einheit mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, C, 4-Alkoxy und Resten der Formel -S(O) R^a, worin χ und R der obigen Bedeutung entsprechen, mit der Maßgabe, daß R nicht ein Rest gemäß der obigen Definition für R ist,

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy, C. .-Alkyl und

R -Reste unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Carboxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Hydroxy, C_1-4-AIkOXy, Hydroxy-C,₄-alkoxy, C_1-4-Alkylthio und C, ^Alkylsulfonyloxy,

mit der Maßgabe, daß sofern R ein Wasserstoffatom ist und entweder m gleich 0 ist oder m gleich 1 ist und R ein Halogenatom darstellt, mindestens ein Rest R unter dem obigen (b) ausgewählt sein muß, und wenn η und m

2 1

beide 1 sind, und R gleich H ist, sofern dann A ein

2 3 1

Stickstoffatom ist, A und A beide CH sind und R ein 4-Methoxyrest ist, R kein 7-Methoxyrest ist, und sofern

3 1 ' 2

A ein Stickstoffatom ist und A und A beide CH sind und R ein 4-Methylsulfonylrest ist, R kein 6-Methoxyrest ist,

oder ein physiologisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon, wobei in dem Verfahren

a) eine Verbindung der Formel

3 (R )

A3

12 3 3

(worin A , A , A , m und R der obigen Bedeutung entsprechen und Y ein Aminorest oder ein verdrängbarer Rest ist, z.B. Wasserstoff oder ein Halogenatom wie Chlor) mit einer Verbindung der Formel

(m)

(worin R und η der obigen Bedeutung entsprechen oder Vorläufergruppen dafür und Z einen Rest darstellt, der zur Umsetzung mit dem Rest Y befähigt ist, um ein Imidazoringsystem zu bilden mit folgender Bildung einer Verbindung der Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon) umgesetzt wird,

b) eine Verbindung der Formel

R²

(IV)

12 3
(worin A , A , A , η und m der obigen Bedeutung ent-

1 3 sprechen und jeder der Reste R bis R unabhängig

a a ₁

einen Rest darstellt, wie er für die obigen Reste R bis R definiert wurde oder eine Vorläufergruppe dafür, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste

R₌ bis R eine derartige Vorläufergruppe darstellt) a a

oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Mittel umgesetzt wird, das dazu dient, eine Umwandlung der Vorläufergruppe(n) in die gewünschten Rest(e) zu bewirken,

c) Radikalarylierunq einer Verbindung der Formel

(V)

12 3 2 3
(worin A , A , A , R , R und m der obigen Bedeutung entsprechen) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel

(VI)

(worin R und η der obigen Bedeutung entsprechen und A einen verdrängbaren Rest bedeutet, z.B. ein Diazoniumhalogenid, beispielsweise das Chlorid), oder

d) Umsetzung einer Verbindung der Formel

(R¹)

(VIO

12
(worin R , R und η der obigen Bedeutung entsprechen) mit einem Reagens derart, daß das Reagens und Q (in Formel VII) so ausgewählt sind, um zur Vervollständigung der Bildung des Ringes

(R³)

12 3 3
zu reagieren (worin A , A , A , R und m der obigen Bedeutung entsprechen),

und wenn eine Verbindung der Formel I gebildet ist, diese Verbindung gegebenenfalls in das N-Oxid und/oder Säureadditionssalz davon überführt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, worin die so hergestellte Verbindung eine Verbindung ist, in der

η gleich 2 ist,

m gleich 0 oder 1 ist,

die Reste R unabhängig ausgewählt sind unter Cyano,
Hydro'xy, Resten der Formel S(O) R^a, worin χ und R^a der

Definition in Formel I entsprechen, Resten der Formel
-OR , worin R ein C. _₄-Alkylrest ist, C₁_₄-Alkanoyl, C, .-Alkanoylamino, Sulfamoyl, N-C._.-Alkylsulfamoyl,
N₇N-Di-C₁_.-alkylsulfamoyl, C₁_₄~Alkylsulfonyloxy,
C, .-Alkylsulfonylamino, Ureido, Carbamoyl und Aminosulfonylamino, und

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Amino
und Hydroxy,

R (sofern vorhanden) ausgewählt ist unter Halogen,
Amino, C, .-Alkylamino, Hydroxy, C_1-4-AIkOXy, Hydroxy-C. ,-alkoxy, C-.-Alkylthio .und C, .-Alkylsulfonyloxy,

oder ein physiologisch verträgliches Salz davon.
3. Verfahren nach Punkt 1, worin die so hergestellte Verbindung eine Verbindu
ausgewählt sind unter

bindung eine Verbindung ist, in der R -Reste unabhängig

Cyano, Hydroxy, Resten der Formel -S(O) R^a, worin χ

gleich O, 1 oder 2 ist und R^a ein C, ₄-Alkylrest, Sulfamoyl, N-C^-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-C, ₄-alkylsulfamoyl, C, ₄~Alkylsulfonyloxy, C-^-Alkylsulfonylamino, Aminosulfonyloxy, N-C-^-Alkylaminosulfonyloxy, N,N-Di-C₁_₄-alkylaminosulfonyloxy_/ Carboxy, Carbonsäurederivate (ausgewählt unter Carbamoyl, N-C._₄-Alkylcarbamoyl, ^N-Di-C. ^-alkylcarbamoyl, Carbonsäurehalogenide, C,,-Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkoxycarbonyl und

"~ rl rl

Hydroxymethylen) und Resten der Formel -OR , worin R eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Einheit mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, C_1-4-Alkoxy und Resten der Formel -S(O) R^a, worin χ und R^a

der obigen Bedeutung entsprechen,

R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyl u-nd C_1-4-AIkOXy,

R -Reste unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Carboxy, Amino, Hydroxy, C_1-4-AIkOXy, C,₄-Alkylthio und C₁.-Alkylsulfonyloxy, mit der weiteren Maßgabe, daß

2 13

sofern A ein Stickstoffatom ist und A und A beide für CH stehen, R ein anderer Rest ist als Amino oder

2 C₁ .-Alkylsulfonyloxy, und sofern A ein Stickstoffatom

13 3

ist und A und A beide für CH stehen, oder A ein

1 2

Stickstoffatom ist und A und A beide für CH stehen, R ein anderer Rest als Hydroxy ist,

oder ein physiologisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon.
4. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 3, worin in der Verbindung der Formel I oder des physiologisch verträgli-

chen Salzes und/oder N-Oxids davon A ein Stickstoffatom bedeutet und A und A beide für CH stehen.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1,3 und 4, worin die so hergestellte Verbindung ausgewählt ist unter 8-Methoxy-2-(2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/Ί,2-a7pyrazin,

2-(4-Methylsulfonyloxy-2-methoxyphenyl)-8-methoxy-imidazo/1 ,2-a7pyrazin,

2- (4-Carbamoyl-2-methoxyphenyl)-8-methoxy-imidazo/i,2-aJ-pyrazin

und physiologisch verträgliche Salze und/oder N-Oxide davon.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1, 3 und 4, worin die so hergestellte Verbindung ausgewählt ist unter 2-(2-Methoxy-4-carbamoylphenyl) -imidazo/"i ,2-a./pyrazin und dessen N-Oxiden und physiologisch verträglichen Salzen.
7. Verfahren nach Punkt 1 (b) oder Punkt 7, wobei 2-(2-Methoxy-4-cyanophenyl) imidazo/Ί ,2-a_7pyrazin einer Säurehydrolyse unterworfen wird und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Salz und/oder N-Oxid davon überführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1 (d) , worin in der Verbindung der

2 13

Formel I A ein Stickstoffatom bedeutet und A und A beide für CH stehen, wobei der Substituent Q in der Verbindung der Formel VII Formyl ist und das Reagens die Formel

OEt
NH,

R⁴

(XI)

R⁵

4 5
hat (worin R und R unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff und Resten, die der obigen Definition für R entsprechen).
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung durch

a) Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes und/oder N-Oxids davon nach einem Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 8, und

b) Vermischen des erhaltenen Produkts und mindestens eines pharmazeutischen Trägers oder Exzipienten.