DD229122A1 - Entgiftungsmittel mit universeller wirkung gegenueber chem. kampfstoffen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf Reinigungsverfahren fuer das Cardiotonikum 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on (I). In der letzten Synthesestufe, dem Hofmann-Abbau des 3-Carboxamids, werden zur Beseitigung ueberschuessigen Hypohalogenits Reduktionsmittel zugesetzt. I bzw. seine Salze lassen sich durch Loesen und Behandeln mit Adsorptionsmitteln und Faellen in saurem oder alkalischem Milieu reinigen.

Description

Verfahren zur Herstellung von hochreinem 3-Amino-5-(pyrid- -1,2-dihydro-pyrid-2-on

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Reinigung bzw. Reinstdarstellung von 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on I, um den höchsten Qualitätsansprüchen für seine pharmazeutische Anwendung als Cardiotonicum voll zu entsprechen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Für die Reinigung der !Eitelverbindung ist in der Patentliteratur lediglich die Umkristallisation aus Dimethylformamid und nachfolgendes Waschen mit Ethanol und Ether beschrieben (US-PS 4072 746j US-PS 4107 315; US-PS 4225 715)· Sie ist relativ verlustreich und erfordert wegen der begrenzten Löslichkeit auch in der Hitze erhebliche Volumina an DMF* Die Filtration der 130 bis 150 ⁰C heißen Lösung und die Gesundheitsschädliehkeit des DMF sind weitere Nachteile· Über die damit erreichbare Qualität des Endproduktes gibt es keinerlei Angaben· Als vorteilhaft für die Entfernung chromatographisch nachweisbarer Nebenprodukte ist die Auskristallisation des Natriumsalzes aus wäßrig-alkalischer Lösung und die Behandlung der wäßrigen Lösung des Na-Salzes mit Adsorptionsmitteln beschrieben worden I »In

Abhängigkeit von Menge und Art der in der letzten Synthesestufe entstehenden Oxidations- und anderer Nebenprodukte können jedoch auch dabei unterschiedlich gefärbte und in Ethanol/Wasser sowie in Säuren nicht völlig klar lösliche Produkte entstehen. Die !Trübungen bilden sich mitunter erst nach längerem Stehen aus. Dadurch kann die Qualität pharma-

zeutischer Zubereitungen erheblich beeinträchtigt bzw· auch aufwendiges Arbeiten unter Inertgas notwendig werden. Solche nebenprodukte entziehen sich dem ehr oma togr aphis chen nachweis bzw· sind nur als Fleck am Start erkennbar·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Bildung von oxidationsbedingten Verunreinigungen bei der Herstellung von 3--Ämino-5-(pyrid-4-yl)-1»2-dihydropyrid-2-on I zu beherrschen, zu vermindern, durch kombinierte Verfahrensweisen zu entfernen und damit zu einem hochreinen Wirkstoff mit konstant bleibender Qualität zu gelangen·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß zur Verminderung der Bildung und zur Entfernung von gefärbten, schwer bzw· kolloid löslichen Oxidations- und anderen Nebenprodukten in der letzten Synthesestufe, nach dem Hofmann-Abbau des 3-Carboxamids zu I, Reduktionsmittel zugesetzt werden, die überschüssiges Hypohalogenit vor Auftreten der ersten gefärbten Oxidationsprodukte stoppen sollen. Als Reduktionsmittel werden insbesondere Na₉SO-,,NaHSO-,,

2+ ^j j

Na-oxalat oder Pe -Salze verwendet.

Die Erfindung resultiert aus Untersuchungen zur Bildung gefärbter Produkte aus der Titelverbindung durch Einwirkung von Luftsauerstoff unter dem Einfluß von licht und Wärme (Stabilitätsuntersuchungen) und durch Einwirkung von Natriumhypohalogenit bei Variation der Herstellungsbedingungen, Es wurde ferner gefunden, daß die unter sauren und alkalischen Bedingungen in Lösung einmal gebildeten Oxidationsprodukte bei nachfolgender thermischer Behandlung bei pH-Anderungen und beim Lösen in Säuren und Alkali ihre Farbe und Löslichkeitseigenschaften weiter verändern können.

Zur Einschätzung des Oxidationsgrades wurde das sichtbare Spektrum einer 2 bzw. 4x10 M Lösung von I in Ethanol/Wasser 1:1 oder 0,4 H Natronlauge bzw· deren Extinktion bei 500 mn herangezogen. Die Lb*sung in Ethanol/Wasser liefert zwar eine höhere Extinktion, ist jedoch nur bei bereits gereinigten Proben frei von störenden Trübungen· Als weiteres Reinheitskriterium diente die DünnschichtChromatographie auf Kieselgel G 60 im System Chloroform/Methanol/25 %igem HH₃ (70:27:3), die im UV-Licht die Auffindung von bis zu 0,02 % an Nebenprodukten gestattet. Es wurde beobachtet, daß beim Hofmann-Abbau des 5-(Pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carboxamids zu I die zur vollständigen Umsetzung notwendigen Überschüsse an Hypohalogenit stets zu graubraunen Produkten führen, größere Hyphalogenit-Mengen die Färbung noch vertiefen sowie die DC-nachweisbaren Nebenprodukte vermehren. Die farbigen Anteile verbleiben bei Auskristallisation des Natriumsalz-tetrahydrates weitgehend in der Mutterlauge. Daraus erhaltenes I kann jedoch in schwach saurer Lösung noch Trübungen zeigen· Hingegen sind die über eine Kristallisation der Hydrochloride gereinigten Produkte frei von unlöslichen Oxidationsfolgeprodukten· Durch Kombination alkalischer und saurer Reinigung erhält man gleichbleibend gelblich-weiße, klar lösliche Produkte. Der Reinigungseffekt ist bekanntermaßen umso größer, je weniger Nebenprodukte bereits im Rohprodukt enthalten sind. I reagiert mit NaOCl/ NaOH sofort unter Schwarzfärbung.

Beim Hofmann-Abbau entsteht primär das Carbaminat von I (R-NH-COO^-Na⁺). Es wurde nun gefunden, daß unter den Herstellungsbedingungen das erste freie I (als Na-SaIz) erst 20 bis 30 Minuten nach der NaOCl-Zugabe auftritt, nachdem die Umsetzung des Amids bereits vollständig erfolgt ist und daß bei schlagartiger Beseitigung des noch vorhandenen NaOCl durch Zugabe eines Reduktionsmittels wesentlich weniger gefärbte Rohprodukte mit einem I-Gehalt bis zu 98,5 % erhalten werden können. NagSO^ hat sich dafür als besonders geeignet erwiesen· Durch Zusatz von NagSO, bei den nachfolgenden Rei-

nigungsschritten wird der Luftoxidation vorgebeugt, die sich, erst nach Wiederausfällung der Base als Rotfärbung beim Lösen von I zeigt·

Bei der oben beschriebenen Reinigung, die von stark gefärbten, 95 bis 97%igen Produkten ausging, wurden entweder die cc -Modifikation oder ein Gemisch von <* - und ß-Modifikation erhalten«

Der Einfluß o.g. Teiloperationen auf die Pärbung (E bei 500 mn) und dem Gehalt an Nebenprodukten ist in Tabelle 1 zusammengestellt·

Durch die Erfindung wird es möglich, den llaOCl-Überschuß auf vollständige Umsetzung der Vorstufe zu optimieren und diese damit bereits im Rohprodukt als Verunreinigung völlig auszuschließen.

I bzw. seine Salze lassen sich durch Lösen in saurem oder alkalischem Milieu und Behandeln mit Adsorptionsmitteln, wie Aktivkohle, Zellulosepulver, AIgO,, Kieselgel, Silikate oder organische Polymere reinigen und in saurem oder alkalischem . Milieu als I bzw. seine Salze fällen. Durch die kombinierte Anwendung der erfindungsgemäßen Reinigungsschritte unter Zusatz von HagSO^ gelingt die Gewinnung eines von färbenden Oxidationsprodukten freien, nahezu weißen Endproduktes mit über 99,8 % I-Gehalt in Ausbeuten von bis zu 85 %₉ bezogen auf das Rohprodukt.

Die Erfindung soll anhand von Beispielen näher erläutert werden.

Ausfuhrungsbeispiele Beispiel 1

3-Amino-!-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on I-Rohprodukt

Zu einer Mischung aus 850 ml Wasser, 150 ml 45 %iger natronlauge und 366 ml 1,5 η Natriumhypochlorit-Lösung werden 107,6 g 5-Pyrid-4-yl-1,2-dihydro-2-oxo-nikotinsäureamid bei Temperaturen unter 30 ⁰C eingetragen· Es wird 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und nachfolgend auf 40 ⁰C erwärmt· Nach etwa 15 Min» werden 6,3 g Natriumsulfit als etwa 10 %ige wäßrige Lösung zugegeben· Man rührt weitere 20 Min. bei 40 ⁰C nach. Bei Raumtemperatur (15 bis 25 ⁰C) wird mit etwa 325 ml halbkonz. Salzsäure auf einen pH von 8,5 bis 9 gebracht, der niederschlag abgesaugt und zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Trocknung bei 110 ⁰C führt zu einem gelben bis bräunlichen Pulver

(F. 265 bis 75 ⁰C) Ausbeute: 78,6 g (94 % d. Th·)

Beispiel 2

Analog Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 275 ml einer aus Br₂ und NaOH frisch hergestellten 2 η Natriumhypobromit-

Lösung.

Ausbeute: 79,5 g (85 % d. Th.)

Beispiel 3

10,75 g 5-Pyrid-4-yl-1,2-dihydro-2-oxo-nikotinsäureamid werden wie im Beispiel 1 mit NaOCl umgesetzt. Am Ende der Umsetzung werden 0,5 bis 1 g Reduktionsmittel in Wasser gelöst dazugegeben. Vom Endprodukt wurden die VIS-Spektren einer

—2 4x10 molaren Lösung in 0,4 N NaOH aufgenommen.

Reduktionsmittel: Extinktion bei 500 nm

ohne 1,5

Oxalsäure 1,05

^aC^C^^J OHgO 0,92

Ascorbinsäure 1,12

FeSO₄ * 7H₂O 0,92

Na₂SO₃ 0,77

Beispiel 4

Reinigung von 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on I 30,4 g I werden in 200 ml Wasser suspendiert und durch. Zugabe von 19,7 ml 45 #iger Natronlauge bei 50 ⁰C gelöst. Danach wird mit 9,9 ml 45 %iger HaOH das Natriumsalz von I bei etwa 20 ⁰C ausgefällt, abgesaugt und mit 0,5 N Natronlauge (2 χ 35 ml) gewaschen. Das feuchte Sa-Salz wird in 165 ml Wasser bei 45 ⁰C unter Zusatz von 1,0 g Na^SO-, gelöst und 10 Min. mit 1,5 bis 2,0 g Aktivkohle oder anderen Adsorptionsmitteln gerührt. Bs wird über eine lutsche, auf der sich weitere Aktivkohle befindet, abgesaugt und mit 15 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat wird mit etwa 40 ml verd. Essigsäure auf pH * 9 eingestellt, abgesaugt und der Niederschlag dreimal mit 33 ml Wasser gewaschen. Das so erhaltene I (etwa 23 g) wird in 300 ml Wasser suspendiert und mit 11,5 ml konz. HCl oder einer anderen starken Säure unter Erwärmen bis zur vollständigen lösung versetzt. Nach Zugabe von 1,7 g Aktivkohle wird noch 15 Min. gerührt, warm abgesaugt und mit 20 ml Wasser nachgewaschen· Bei allen Operationen im Sauren ist Lichteinstrahlung auszuschließen. Das FiItrat wird mit verdünnter Natronlauge (etwa 4,5 g in 20 ml Wasser) bis pH 9 bis 10 versetzt, noch 1 Stunde gerührt, wobei der pH nachgestellt wird, abgesaugt, viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen und bei 80 ⁰C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Schmp. 276 bis 290 ⁰C. Zers

Ausbeute: 21,9 g (72 % d. Th.)

Im DC waren 2 Nebenprodukte in Spuren 0,05 %

eben erkennbar.

Beispiel 5 Reinigung von I

19 g I werden in 200 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von etwa 9 ml konz. HCl bei 40 bis 50 ⁰C unter Argon-Schutzgas gelöst und auf pH β 3 gebracht, 15 Min. in der Dunkelheit mit 2 g Aktivkohle gerührt und heiß abfiltriert. Die Kristallisation des Hydrochloride wird durch Aufbewahren im Kühl-

schrank über Nacht vervollständigt· Das Hydrochlorid wird portionsweise in eine Mischung von etwa 20 ml 45 %iger Natronlauge und 200 ml Wasser eingetragen, die auf 50 bis 60 ⁰C erwärmte klare lösung mit 1 g Aktivkohle behandelt, filtriert und I durch Zugabe von Essigsäure oder Einleiten von CO₂ auf pH 9 bis 11 eingestellt. Die Isolierung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben· Ausbeute; 13,0 g = 68 %

Ergebnisse von Reinigungsoperationen auf die Qualität von 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-pyrid-2-on I

ti

Gehalt*^ DC-Reinheit^b^

Substanz bzw» Vorbehandlung

in

Ka₂SO₃ nach 2 Min· 40⁰O

1 Rohprodukt entspr. Beispiel 1

ohne Ha 2+16 Mol

3 + 16 Mol % Ha₂SO₃ nach 15 Min. 40^w0 4+4 Mol % Ha₂SO₃ nach 15 Min. 40⁰O

5 Rohprodukt ohne HagSOv-Zusatz

6 Ha-SaIz direkt aus S⁰'

7 Ha-Salz-Fällung nach A-Kohle-Behandl.

8 I nach A-Kohle-Behandl. von 6 in wäßriger Lösung '

9 I nach A-Kohle-Behandl · von 6 in

saurer Lösung

10 I nach A-Kohle-Behandl. von 7

saurer Lösung

11 I aus 2·, wie Beispiele 1 und 2

96,2 % 8-9

83 98 97 95

8-9 £2 % 4-5 ca. 1 % 4-5 ca. 1 % 8-9 ^ 2 £ 4-5 oa. 1 % 4-5 ca. 0,5

1,8 - 2,0

0,7 - 0,9 0,8 -0,9 0,9 - 1,0 1,5 - 1,6 0,6 - 0,8

0,4 - 0,5

in

99,8 %

4-5 ca. 0,5 % 0,6 - 0,8*

2 ca. 0,2 % 0,4 - 0,5

1 < 0,1 % 0,3 - 0,35

1 <0,1 % 0,25

85,1

	71,8	5
	84,0	5
	82,6	5
81	% von	5
85	% von	6
87	% von	2
89	% von
82	% von
72	% von

a) durch potentiometrische Titration

b) Anzahl der im UV fluoreszierenden Plecken sowie am Dlinnsehicht-Skanner und durch Vergleichsserien ermittelte relative Gehaltssumme an Hebenprodukten

c) Extinktion einer 0,4 molaren Lösung in 0,4 H natronlauge bei 500 nm

d) 1- 4 sind bezogen auf die Vorstufe (das Säureamid)

ej Zur Bestimmung wurde die aus dem Ha-SaIz mit Essigsäure freigesetzte Base eingesetzt f) Bei Zusatz von Ha₃SO₃ sinkt E auf 0,3 bis 0,4i die manchmal auftretende und bei weiterer Aufarbeitung nur schwer entfernbare Rotfärbung bleibt bei Na₂SO₃-Zusatz aus

Claims (6)

. Erfindungsanspruch

1· Verfahren zur Herstellung von hochreinem 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on (I) durch Verminderung der Bildung und zur Entfernung von gefärbten, schwer bzw. kolloid löslichen Oxidations- und anderen Hebenprodukten, die insbesondere durch Einwirkung von überschüssigem Hypohalogenit in der letzten Synthesestufe bei der Herstellung von I, dem Hof mann-Abbau des 3-Carboxamids und durch Luftsauerstoff bei den Reinigungsoperationen entstehen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Einwirkung von überschüssigem Hypohalogenit, vor allem HaOCl und HaOBr, vor Auftreten (Λ der ersten gefärbten Oxidationsprodukte durch Zugabe von Reduktionsmitteln stoppt und das erhaltene Rohprodukt nacheinander in alkalischer und saurer Lösung bzw. in saurer und alkalischer Lösung unter Zusatz von Reduktionsmitteln aufarbeitet, mit Adsorptionsmitteln klärt und dabei,mindestens eine Kristallisation oder kristalline Fällung eines Salzes durchführt, bevor die Base bei pH 7 bis 12 ausgefällt wird·

2· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel insbesondere Ha₀S Ha-oxalat oder Pe⁺- Salze verwendet·

3· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß rohes I ^{v y} mit einem Überschuß von 5 bis 50 % HaOH in Lösung erst mit einem Adsorptionsmittel behandelt und nach Filtration durch Zugabe weiterer natronlauge als Ha-SaIz ausgefällt wird·

4· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Behandlung der warmen sauren Lösung mit Adsorptionsmitteln erst ein Salz einer Mineralsäure, wie z.B. das Hydrochlorid oder das Hemihydrochlorid, auskristallisiert und anschließend nach Punkt 3 verfährt.

als Reduktionsmittel insbesondere Ha₀SO₀, HaHSO₇, Ha₀S₀O

5.· Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man. das nach Punkt 3 gewonnene Alkalisalzhydrat öder die daraus gefällte Base einer geeigneten Säure löst und bei pH 3,0 bis 4,5 mit Adsorptionsmitteln klärt.

6· Verfahren nach Punkt 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adsorptionsmittel Aktivkohle, Zellulosepulver, AIoOo, Kieselgele, Silikate und organische Polymere anwendet ·