DD142880A5 - Verfahren zur herstellung von heterotricyclischen kaefigverbindungen - Google Patents

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Junki Katsube
Hiromi Shimomura
Shun Inokuma
Akihiko Sugie
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Sumitomo Chemical Co
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren.zur Herstellung von heterotricyclischen Käfigverbindungen der allgemeinen Formel, in der die Reste A·] , A2, A3, X-Y und B die im Erfindungsanspruch genannte Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind antiviral wirksame Arzneistoffe, die sich insbesondere zur Bekämpfung von Grippe- und/oder Herpes simplex-Viren eignen. Formel

Description

21 2199 -Λ~
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von heterotrxcyclischen Käfigverbindungen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der antiviral wirksamen Arzneimittel, insbesondere bei der Bekämpfung von Grippe- und/oder Herpessimplex-Viren.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Als klinisch verwendbares Anti-Influenza-Virusmittel mit Käfigstruktur ist bereits Amantadin bekannt (Merck Index, 9. Ausgabe, S. 367 bis 368). Es hat die Formel
.HCl
212 199
Amantadin ist in den U.S.A. als Anti-Influenza Α-Virusmittel auf dem Markt. Es besitzt jedoch nicht nur antivirale Aktivität, sondern auch starke Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem (ZNS). Auf Grund dieser ZNS-Wirkung ist Amantadin in einigen Ländern als Anti-Parkinsonmittel auf dem Markt, so z.B. in Japan, Westdeutschland, Großbritannien und Frankreich. Bei Antivirusmitteln gelten jedoch ZNS-Wirkungen, wie die des Amantadins, als unerwünschte Nebenwirkungen.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue antiviral wirksame Arzneistoffe bereitzustellen. ,
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, solche neue .Arzneistoffe bereitzustellen, die starke antivirale Aktivität besitzen, insbesondere gegen Influenzaviren, jedoch keine unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem, entfalten.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterotricyclischen Käfigverbindungen der allgemeinen Formel I
A,
(D
212 19 9
in der A1 eine Einfachbindung oder einen C-r-Alkylenrest in der .2- oder 3-Stellung bedeutet, A3 ein C. ,-Alkylenrest ist, A_ eine Einfachbindung oder einen C, O-Alkylenrest darstellt, X-Y die Gruppe -0-CH3-, -0-C0- oder -SO -CH3_ bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und B ein Halogenatom, eine Carboxy-, C3-1--Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Hydroxy-, C3-5-Acyloxy- oder Carbamoylgruppe der Formel
(wobei R1 und R2 Wasserstoff atome, C.-t--Alkylreste oder C0 (--Alkenylreste bedeuten oder zusammen mit dem benach barten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden) oder eine Aminogruppe der Formel
v/obei R_ ein Wasserstoff atom, einen C1 ^-Alkyl-, C0 κ~ Alkenyl-, C0 c-Alkinyl- oder C7 n-Aralkylrest bedeutet und R. ein Wasserstoffatom, einen C, 5-Alkyl-, C0-5-Alkenyl-, C^_5-Alkinyl-, C7_q-Aralkyl-, C3-C-AIkOXyCa^onyl-, Benzyloxycarbonyl-, C2_i--Alkanoyl- oder C3-4-HaIogenalkanoylrest darstellt oder R- und R. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden, darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn A1 eine Einfachbindung ist, A„ eine Methylen- oder Äthylengruppe, A0 eine Einfachbindung, X-Y die Gruppe -0-C0- und B eine Carboxylgruppe bedeuten und A1 in der 3-Stellung gebunden ist, sowie deren nicht-toxische Salze..
-«- 212199
Bei den vorstehenden Definitionen bedeutet der "C1-1--Alkylenrest" A1 einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Trimethylengruppe, der "C. .-Alkylenrest" A2 einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen-,. Trimethylen-, Cyclopropylen-, Äthyliden- oder Propylidengruppe, der "C1---Alkylenrest" A- einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Methylen-, Äthylen- oder Äthylidengruppe, der "Cp_c--Alkoxycarbonylrest" B einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, und der "C' 5-Acyloxyrest" B einen Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyloxy- oder Propanoyloxygruppe. Ferner sind die "C1 (.-Alkylreste" R r > r und R z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isobutylgruppen, die C-._5-Alkenylreste" R1 , R-j, R_ und R; z.B. Allyl-, Crotyl- oder 3,3-Dimethylallylgruppen, die "C-._c.-Alkinylreste" R^. und R. z.B. Propargyl- oder 2-Butinylgruppen, die "C7_g-Aralkylreste" R und R.
z.B. Benzyl- oder Phenäthylgruppen, der "C?_r-Alkoxycarbo-. nylrest" R. z.B. eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, der "C2_5-Alkanoylrest" R. z.B. eine Acetyl-, Propanoyl- oder Butanoylgruppe, und der "C^.-Halogenalkanoylrest" R. z.B. eine Chloracetyl-, Bromacetyl- oder Trifluoracetylgruppe. Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" für
30 "N \
• R2 "4
bezieht sich auf eine heterocyclische Gruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. die Pyrrolidino-, Piperazino- -_ oder Morpholinogruppe.
— 5
212 199
Unter den heterocyclischen Käfigverbindungen der Formel (I) sind die folgenden Verbindungen und ihre nichttoxischen , Salze bevorzugt:
Verbindungen der Formel (Ia)
A,
(Ia)
in der A.., A„, A_, X-Y/ R, und R. die vorstehende Bedeutung haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ib)
31
(Ib)
in der R3, R4 und X-Y die vorstehende Bedeutung haben, A.... eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe in der 2- oder 3-Stellung bedeutet, A31 eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und A-.. eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe darstellt.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ic)
212 199
(lc)
in der A.., A21, A . und R die vorstehende Bedeutung haben, R41 ein Wasserstoffatom, einen C1-C-AIkVl- oder Coc-Alkoxyoarbonylrest darstellt und X1 die Gruppe -0- oder -S- ist.
Verbindungen der Formel (Id)
A,
(Id)
25 in der
, A41 und X1 die vorstehende Bedeu
tung haben und R_i ein Wasserstoffatom oder ein C1 c-Alkylrest ist. .
Hierbei sind Verbindungen der Formel (Ie) besonders bevorzugt:
31
(Ie)
212 19
v/obei A
und R.. die vorstehende Bedeutung ha
91 , Ä-w R
ben. In den am meisten bevorzugten Verbindungen dieses Typs sind R-.. und R41 Wasserstoff atome,, wobei die Aminogruppe in der 2- oder 3-Stellung gebunden ist.
j-
Wenn B in Formel (I) eine Carboxylgruppe oder ein Alkoxycarbonylrest ist, sind Verbindungen der Formel (If) bevorzugt:
A,
A1-COOR5
(If)
in der A1, A2 und A^ die vorstehende Bedeutung haben und ein Wasserstoffatom oder ein C1-.-Alkylrest ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel' (Ig)
31
A11-COOR5
(ig)
in der A.,-, ben.
und R5 die vorstehende Bedeutung ha
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ih)
212 199
COORr
(Ih)
31
in der A?1, A-.. und R die vorstehende Bedeutung haben.
Wenn B in Formel (I) eine Hydroxylgruppe ist, sind Verbindungen der Formel (Ii) bevorzugt
A,
An-OH
(Ii)
31
wobei
und A_.. die vorstehende Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäß hergestellten heterotricyclischen Käfigverbindungen (I) zeigen starke Wirksamkeit gegen Influenzaviren, besitzen jedoch überraschenderweise keine oder fast keine Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem. Außerdem sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weit weniger toxisch als Amantadin. Sie eignen sich daher als Antivirusmittel mit niedriger Toxizität und keinen oder nur schwachen Nebenwirkungen.
Einige der heterotricyclischen Käfigverbindungen (I) eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung ande-
rer tricyclischer Käfigverbindungen der Formel (I).
Die heterotricyclischen Käfigverbindungen (I) und ihre
nicht-toxischen Salze können entweder allein oder in 5
Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen verabreicht werden. Die Applikationsmenge richtet sich nach der Löslichkeit und der chemischen Natur der Verbindung, der Applikationsform und der üblichen biologischen Praxis. Die Mittel können z.B. oral in fester' Form, z.B. mit Stärke oder Zucker, verabreicht werden. Sie können auch als Lösungen oral verabreicht oder parenteral injiziert werden. Für die parenterale Verabfolgung verwendet man sie in Form von sterilen Lösungen, «_ die andere lösliche Bestandteile enthalten, z.B. ausreichend Kochsalz oder Glucose, um die Lösungen isotonisch zu machen. .
Die Dosierung der Wirkstoffe richtet sich nach der Applikationsform und der jeweils verwendeten Verbindung.
Außerdem variiert sie je nach dem behandelten Organismus. Im allgemeinen beginnt die Behandlung mit- kleinen' . Dosierungen, die wesentlich unter der optimalen Dosis für die Verbindung liegen. Anschließend erhöht man die Dosierung allmählich, bis eine optimale Wirkung erzielt wird.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäß hergestellten . Verbindungen in einer Konzentration verabreicht, die das gewünschte Ergebnis ohne schädliche Nebenwirkungen ermöglichen, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 bis 20 mg/kg, obwohl auch Abweichungen möglich sind. Dosierungen im Bereich von etwa 1 bis 10 mg/kg ergeben besonders zufriedenstellende Ergebnisse, wobei diese Dosen je nach Bedarf ein- bis viermal täglich verabreicht werden.
Γ ,
- ίο - 212 19
Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt:
Verfahren A:
Verbindungen der Formel (Ij)
(Ij)
in der A1, A3, A-. und B die'vorstehende Bedeutung haben und X-,-Y die Gruppe -0-CH3-, -S-CKL- oder -0-C0- darstellt, können hergestellt werden durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (Ha)
H-X1 Y-^
in der A1, A9, A_, B und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben. " ·
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von -2O°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart eines geeigneten
212199
Katalysators.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ij), bei denen X1-Y die Gruppe -0-CH0- oder -0-C0- bedeutet, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid/Aluminiumoxid oder zeolith, bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 20°C) bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Andererseits erfolgt bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (Ij), bei denen X1-Y die Gruppe -S-CH0- bedeutet, die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren, wie tertiären Aminen oder Alkalilaugen
15
Die auf diese Weise hergestellten heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren B:
Verbindungen der Formel (Ik)
(Ik)
in der A^, A3 und A3 die vorstehende Bedeutung haben, dieselbe Bedeutung wie B hat, jedoch kein Halogenatom ist, und X1-Y die Gruppe -0-CH3-, -S-CH3- oder -0-CO-darstellt, können hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel (lib)
212199
Hal
(lib)
in der A1, A„, A_, B1 und X-Y die vorstehende Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel.
Die Reduktion erfolgt durch Behandeln der Verbindung (lib) mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von -780C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumtrialkoxyaluminiumhydrid, Natriumdiäthylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborcyanhydrid, Tributylzinnhydrid, Dibutylzinnhydrid und Triphenylzinnhydrid. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Methanol, Äthanol, Benzol.oder Toluol.
Falls als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (Hb) verwendet wird, die eine reduktionsempfindliche funktioneile Gruppe aufweist, erfolgt die Reduktion vorzugsweise unter Verwendung eines Alkylzinnhydrids zusammen mit einem geeigneten Radikalinitiator, wie Azobisisobutyronitril. Die Reaktion kann auch durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden, z.B. Pd-C, Platindioxid oder Raney-Nickel.
212199
Die Hydrierung erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich die vorstehend genannten Lösungsmittel, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder Cyclohexan.
Die auf diese Weise hergestellten heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren C:
Verbindungen der Formel (II)
CU)
in der A1, A2 und A3 die vorstehende Bedeutung haben und B2 eine Cyanogruppe, eine Carbamoy!gruppe der Formel
-CON
in der R und R3 die vorstehende Bedeutung haben, oder eine Aminogruppe der Formel
212 199
-N
42
in der R-. die vorstehende Bedeutung hat, und R42 ein C~_c-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C2_c--Alkanoyl- oder C2_4-Halogenalkanoylrest ist, darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
HOH2C
(lic)
in der Aw A3, A- und B„ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Dehydratisierungsmittel.
Als Dehydratisierungsmittel eignen sich hydroxylaktivie rende Reagentien, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Mesylchlorid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Die Re aktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Benzol, Toluol, Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur von -200C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden-
Die auf diese Weise hergestellten heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
21219
Verfahren D;
Verbindungen der Formel (Im)
A,
(Im)
CH;
in der Α., A„, A_ und B die vorstehende Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (lld)
A,
(lld)
HO-CH
in der A-, A~, A^ und B die vorstehende Bedeutung haben, unter Anwendung einer Oxymercurierungs- Demercurierungsreaktion.
Diese Reaktion kann so durchgeführt werden, daß man die Verbindung (lld) mit einem Quecksilbersalz behandelt, z.B. Hg(OCOCH3)2, Hg(OCOCCl3)2, Hg(OCOCF3)2 oder Hg(NO-)9, und das erhaltene Oxymercurierungsaddukt mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, reduziert. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dirne-
- 16 -
21219
thylformamid, bei einer Temperatur von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die erhaltenen heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren E:
Verbindungen der Formel (In)
"A.
(In)
in der A1, A„, A_, R-, R. und
-Y die vorstehende Bedeutung haben, können aus den entsprechenden tricyclischen Käfigverbindungen, die einen geeigneten Substituenten aufweisen, nach den folgenden Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man den Substituenten in eine Aminogruppe der Formel pi
überführt.
E.1 .
durch Reduktion
-7> ~i
(wobei A1 bedeutet)
eine Einfachbindung oder ein C1 .-Alkylenrest
-17 - 21 2 199
(wobei R1 und R9 die vorstehende Bedeutung haben)
(3) -N^ Χ > -N^ X
(wobei R, ein C.-C.-Alkylrest ist)
(4) -NX X > -N
-\C-R7
(wobei R7 ein Wasserstoffatom, ein C1- .-Alkyl- oder C?_4-Alkenylrest ist)
20 (5) -
f5 R
CHN^ λ
12^ H~ or H0 R2
(wobei R1- die vorstehende Bedeutung hat)
R" ^
(6) -A12-C=NOH
Rl Z
(7) -N-C-OCH9-/ /) ^ -NHR1
Il *· νV *·
Die Reduktionen (1 ) , ( 2 ) , (3 ) / (4 ) oder { 6 ) erfolgen vorzugsweise durch Behandeln mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumtrialkoxyaluminiumhydrid, Natriumdiäthyialuminiumhydrid oder Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel,
212 199
wie Äther, Tetrahydrofuran oder Toluol. Bei dieser Reaktion werden Verbindungen der Formel (In) erhalten, bei denen Y eine Methylengruppe ist
· . . . . . ·.·. · '
Die Reaktion (5) ist als reduktive Aminierung bekannt und kann durch Umsetzen der Carbonylverbxndung mit Ammoniak oder einem Amin in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. einem Metallborhydrid, einem aktiven Me- · tall oder einer Säure oder Ameisensäure bzw, deren Derivaten, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
Die Reduktionen (1), (5), (6) oder (7) können auch durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd-C, Platindioxid oder Raney-Nickel, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol, erfolgen. Die hierbei angewandte Temperatur richtet sich nach der Art der Reduktion und dem verwendeten Reduktionsmittel, jedoch können die Reaktionen (1) bis (7) üblicherweise bei einer Temperatur von -2O°C bis zum Sie-.depunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden . ·
Έ.2. durch Substitution
31 . 43
(1) -NH9 : Ϊ -NHR-., > -N
. R43
(wobei Z der Rest einer starken Säure ist, R ~ dieselbe Bedeutung wie R3 hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist, und R43 dieselbe Bedeutung wie R4 hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist) -
21219
(2) -NH,
R43"2
(3) -Z
H<R3 4
> -NHR
> _N
32
43
Die Reaktionen (1) oder (2) können durch Umsetzen des Amins (-NH2, -NHR32 oder -NHR43) mit dem aktivierten Reagenz, z.B. R^o-Z oder R „-Z, durchgeführt werden. Die Reaktion (3) kann auch dadurch erfolgen, daß man die Ver bindung der Formel (Io)
(Ιο)
in der R1 A3, A-, X-Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit dem Amin
HN
umsetzt.
R-
R>
Beispiele für Reste einer starken Säure Z sind das Chlorid (-Cl), Bromid (-Br), p-Toluolsulfonat
-20- 212 199
Methansulfonat (-OSO2-CH3) und Sulfat (-0-SO2-O-). Die Reaktionen (1), (2) oder (3) werden vorzugsweise unter Verwendung einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt. . .
Hierzu eignen sich die verschiedensten Basen, z.B. Natriumhydrid, Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf das aktivierte Reagenz, verwendet-
In der Reaktion (1) oder (2) wird das aktivierte Reagenz' R_o-Z oder R. -Z vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf das verwendete Amin, eingesetzt, während in der Reaktion (3) das Amin
HN
R4 · .
vorzugsweise im Überschuß gegenüber der Verbindung (Io) eingesetzt wird.
Die Reaktionen (1) bis (3) können in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, z.B. Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Äther, Dimethoxyäthan, Methanol oder Äthanol. Die Reaktionsbedingungen variieren in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem verwendeten aktivierten Reagenz, üblicherweise liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 00C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Wenn R33 und R43 jeweils Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aralkylreste bedeuten, kann eine Übersubstitution unter Bildung eines gemischten Produkts auftreten, so
-21 - 212 199
daß in diesen Fällen vorzugsweise mildere Bedingungen angewandt werden.
E.3. Durch Hydrolyse . '
R,
I3
(1) -N-C-Rp > -NHR,
ο .'. .
(wobei Rft ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxygruppe,
ein *C .-Alkyl-, C-^-Halogenalkyl- oder C-.-Alkoxyrest ist)
-NH2
Die Reaktionen (1) oder (2) können durch Behandeln des Amids, Urethans oder Phthalimids in einem basischen oder •sauren wäßrigen Medium durchgeführt werden.
Für diese Reaktionen werden vorzugsweise Alkalilaugen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid/ bzw. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, angewandt.
Die Reaktionen (.1) und (2) können unter Verwendung eines Colösungsmittels durchgeführt werden, z.B. Methanol, Äthanol, Butanol, Äthylenglykol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktionen (1) und (2) erfolgen meist durch Erwärmen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, um die Hydrolyse zu vervollständigen.
- 22 - 2121
Die Reaktion (2) kann auch nach dem modifizierten Verfahren von Manske, J. Chem. Soc, (1926), S. 2348 durchgeführt werden, nämlich durch Behandeln des Phthalimids mit Hydrazinhydrat und Hydrolyse des erhaltenen Phthalhydrazids mit Chlorwasserstoffsäure. . .
E.4, Durch Umlagerung
-CONH,
-CON.
» (-NC0)
(3)
-CONHOH
-NH.
-NHC-OR1.
11
(wobei R eine Benzylgruppe oder ein C, ,-Alkylrest ist)
Die Reaktionen (1), (2) und (3) sind bekannte Umlagerungsreaktionen, so beziehen sich die Reaktion (1) auf die Hofmann-Umlagerung (Org. Reactions, Bd. 3, S. 267), die· Reaktion (2) auf die Curtius-Umlagerung (Org. Reactions, Bd. 3/ S. 337) und die Reaktion (3) auf die Lossen-Umlagerung (Chem. Review, Bd. 33 (1943), S. 209).
In diesen Reaktionen kann zunächst das Isocyanat gebildet werden, aus dem das Amin durch Hydrolyse entsteht, worauf durch Behandeln mit einem Alkohol R_-0H das Urethan hergestellt wird.
Die Reaktion (1) kann durch Behandeln des Amids mit einem Alkalihypohalogenit, wie Natriumhypobromit oder Natriumhypochloit, durchgeführt werden. Die Reaktionen (2) oder (3) können auch durch Erhitzen des Acylazids oder der Hydroxamsäure erfolgen. Die Reaktion (3) kann auch durch Behandeln der Hydroxamsäure mit einer Base,
-23-212199
wie Natriumhydrid, durchgeführt werden.
Die Reaktionen (1) bis (3) erfolgen üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Rückflußtemperatur des Reaktionssystems.
Das erhaltene Isocyanat kann auf übliche Weise zu dem Amin hydrolysiert werden. Beispielsweise kann die Hydrolyse durch Behandeln des Isocyanats mit einer Alkalibase, wie NaOH oder KOH, oder einer Säure, wie HCl oder H9SO., in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und
einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Äthylengly- kol oder Dimethylformamid, b.ei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems durchgeführt werden.
Erfolgt die Reaktion (1), (2), oder (3) in Gegenwart eines Alkohols Rg-0H, so wird das Urethan als Umlagerungsprodukt erhalten.
Die auf diese Weise hergestellten heterotricyclischen
Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren F;
Verbindungen der Forme] (Ip)
21219
A1-COOH
(Ip)
in der A1, A und I 2
die vorstehende Bedeutung haben, und
X die Gruppe -0- oder -SO - ist, wobei η den Wert 0, oder 2 hat, können hergestellt werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel
A,
(Iq)
in der Α., A„, A und X die vorstehende Bedeutung haben, und R„ eine Cyano-, C-^-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine Carbamoylgruppe .der Formel
-CON
X1
darstellt, in der R1 und R_ die vorstehende Bedeutung ha ben
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung (Iq) mit einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, in Wasser oder einem
21219 9
Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems. Die gewünschten Verbindungen (Ip) können durch Ansäuern des Reaktionsgemisches isoliert werden. Als organische Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktion . z.B. Methanol, Äthanol, Butanol, fithylenglykol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Die erhaltenen heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren G:
Verbindungen der Formel (Ir)
A.
(Ir)
in der A1, A„, A^, X und R, die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich dadurch herstellen, daß man die Alkoxycarbonylgruppe der Formel -COOR6 an dem tricyclischen Ring auf die folgende Weise ausbildet:
H+
(1) -COOH +
(2) -COOH +
(3) -COZ2 +
-COOR,-
-COOCH- -COOR^
(wobei COZ„ eine aktivierte Estergruppe bedeutet, z.B
oder
-COCl
(4) -COCTm+ + R6-Z > -COOR6
(wobei M+ ein Metallkation ist und Z die vorstehende Bedeutung hat) , ' .
H+
(5) -CN + R6-OH + H2O —-—> -COOR6
Die Reaktionen (1), (2), (3), (4) und (5) können auf übliche Weise durchgeführt werden. Die Reaktion (1) erfolgt durch Erhitzen der Carboxylverbindung mit dem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators. Die Reaktion (2) kann durch Behandeln der Carboxylverbindung mit Diazomethan bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Äthylacetat, durchgeführt werden. Die Reaktion (3) kann z.B. durch Umsetzen der aktivierten Säureverbindung mit dem Alkohol erfolgen. Bei dieser Reaktion wird vorzugsweise eine Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethyl- anilin, als.Kondensationsmittel verwendet. Die Reaktion (4) kann durch Umsetzen des Metallsalzes (M = Na , K , Mg oder Ag ) der Saure mit dem aktivierten Reagenz Rg-Z durchgeführt werden. Die Reaktion (5) kann durch Behandeln der Cyanogruppe mit dem Alkohol und Wasser in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen.
Die Reaktionen (1), (3), (4) oder (5) können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von O0C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die erhaltenen heterotrxcyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden. .
- 27 - 212 19
' Verfahren H:
Verbindungen der Formel (Is)
(Is)
in der A1f A„, A_ und X-Y die vorstehende Bedeutung haben, können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Io):
A,
flo)
in der A-, A~, A3, X-Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Cyanid. . ·
Beispiele für geeignete Cyanide sind Natriumcyanid und Kaliumcyanid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder.Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
212 199
Die erhaltenen heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf. übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren I:
Verbindungen der Formel (It)
(It)
in der A1/ A», A- und X1 -Y die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich dadurch herstellen, daß man die Hydroxylgruppe an dem tricyclischen Ring auf die folgende Weise ausbildet:
1.1. durch Reduktion
I'
(D -
3Q (wobei R1-,
und
die vorstehende Bedeutung haben).
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumtrialkoxyaluminiumhydrid, Natriumdiäthylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Calciumborhydrid.
Über die Reaktion (2) sind Verbindungen der Formel (It) zugänglich, bei denen Y eine Methylengruppe ist. Die Reaktion erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Di- ° oxan oder Toluol. Die Temperatur richtet sich nach dem Substrat bzw. dem verwendeten Reduktionsmittel, liegt jedoch gewöhnlich bei -200C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
I.2. durch Hydrolyse
(1) -A1-OC-R6 3· -A1-OH
' (2) -A1-HaI ' ^- -A1-OH
lö J- JL
(wobei Hai ein Halogenatom bedeutet).
Die Reaktionen (1) oder (2) erfolgen vorzugsweise durch Behandeln der Acyloxyverbindung oder Halogenverbindung in einem wäßrigen alkalischen Medium, z.B. einer wäßrigen Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonat-, Natriumhydroxid-, Kaiiumhydroxid- oder Bariumhydroxidlösung. In diesen Reaktionen werden vorzugsweise Co-Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Äthylenglykol, Dimethylformamid oder
Dimethylsulfoxid, zusätzlich zu dem wäßrigen Medium verwendet. Die Reaktionen (1) oder (2) werden gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt
30
Die erhaltenen heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren J:
Verbindungen der Formel (Iu)
212199
(Iu)
10 in der A , A , A , X-Y,
I £ «3
und R„ die vorstehende Bedeu
tung haben, lassen sich dadurch herstellen, daß man die Carbamoylgruppe auf folgende Weise ausbildet:
(1) -COZ.
(2) -COOR,
(wobei -COZ„ und R^ die vorstehende Bedeutung haben).
λ 0
Die Reaktion (1) erfolgt durch Umsetzen des aktivierten Säurerestes mit dem Amin
HN
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von überschüssigem Amin durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines Losungsmxttels, wie Methanol, Äthanol, Benzol, oder Tetrahydrofuran.
Die Reaktion (2) kann durch Umsetzen der Alkoxycarbonylgruppe mit dem Amin erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Tetrahydrofuran. Diese Reaktionen werden üblicherweise bei
21219 9
einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die erhaltenen heterotricyclischen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren K:
Verbindungen der Formel (Iv)
(Iv)
in der A1, A„, A_ und B die vorstehende Bedeutung haben und m eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Iw)
(Iw)
in der A1, A2, A3 und B die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel.
212199
Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Wasserstoffperoxid, Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, Kaliumpermanganat, Kaliumpersulfat, Natriumhypochlorit und Natriummetaperjodat.' Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Chloroform, Dichloräthan, Methanol, Äthanol oder Benzol. .
Die Oxidation kann in zwei Stufen ablaufen: Oxidation des Sulfids zum Sulfoxid und dessen Oxidation zum SuIfon. Für die erste Stufe genügen mildere Reaktionsbedingungen, z.B. niedrigere Temperaturen (-500C bis Raumtemperatur) , oder ein niedrigeres Molverhältnis von Oxidationsmittel zu Substrat. Das gewünschte Sulfoxid kann daher gezielt als einziges Reaktionsprodukt hergestellt werden.
Die Oxidation des Sulfids oder des Sulfoxids zum Sulfon erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer überschüssigen Menge des Oxidationsmittels bei relativ hoher Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die erhaltenen heterotricyclxschen Käfigverbindungen können auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden.
Verfahren L: 30
Verbindungen der Formel (lib), d.tu die Ausgangsverbindungen für das Verfahren (A),
212199
Hal
(lib)
in der Aw
A3, X1-Y, B und Hal die vorstehende Bedeutung haben, werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel
A.
(Ha)
in der A1, A , A,/ X1-Y und B die vorstehende Bedeutung haben,mit einer Halogenverbindung hergestellt.
Beispiele für geeignete Halogenverbindungen sind Brom, Jod und N-Bromsuccinimid. Die Reaktion erfolgt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform. Dichloräthan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion läuft üblicherweise bei O0C bis Raumtemperatur ab.
Falls Hai das Jodatom und X-i-Y die Gruppe -0-C0- bedeuten, wird vorzugsweise das Jod-Lactonisierungsverfahren angewandt, z.B. Jod/Kaliumjodid und Bicarbonat in einem wäßrigen Medium; vgl. J. Am. Chem. Soc., Bd. 76, (1954), S. 2315. ' · ·
21219
Verfahren M:
Verbindungen der Formel (lic), d.h. die Ausgangsverbindungen für das Verfahren (C)
(lic)
in der A , A-, A3 und B~ die vorstehende Bedeutung haben, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (Ix)'
A,
(Ix)
in der Aw A . A3 und B3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid hergestellt werden.
Hierzu eignet sich eine Vielzahl von Metallhydriden, die zur Reduktion von Lactongruppen befähigt sind, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumtrialkoxyaluminiumhydrid, Natriumdiäthylaluminiumhydrid, Calciumborhydrid und Lithiumborhydrid. Das jeweilige Metallhydrid wird vorzugsweise in Abhängigkeit von der Art der Seitenkette B? der Verbindung (Ix) ausgewählt. Falls B„ durch starke Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, angegriffen wird,
2t 2 19 9
verwendet man vorzugsweise ein milderes Reduktionsmittel/ wie Calciumborhydrid oder Lithiumborhydrid. Die Reaktion erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Toluol oder Dimethoxyäthan. Die Reaktionstemperatur richtet sich nach der Art des Substrats und des Reduktionsmittels, beträgt jedoch meist -200C bis zum Siedepunkt.des verwendeten Lösungsmittels.
Verfahren N:
Verbindungen der Formel (lie), d.h. die Ausgangsverbindungen für die Verfahren E, H und I,
A,
(lie)
in der A-, A„ , A3 und X..-Y die vorstehende Bedeutung haben und B4 die vorstehend genannte Bedeutung von Z hat oder eine Carbonylgruppe der Formel
fs
-C=O
(wobei R1- die vorstehende Bedeutung hat) , eine Oximgruppe der Formel
R5
-C=NOH
oder eine Phthalimidgruppe der Formel
darstellt, lassen sich dadurch herstellen, daß man die
212 19 9
Gruppe B. nach herkömmlichen Verfahren aus der Gruppe B herstellt.
Beispielsweise können folgende Verfahren angewandt werden:
A12-CH-OH
1 Is • A12-C-NOH
O
I5 O
CH-N%
(wobei A ?, R5 und Z die vorstehende Bedeutung haben). Verfahren 0;
Verbindungen der Formel (Ha), d.h. die gemeinsamen Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) ,
(Ha)
in der A1, A„, A3/ X1-Y und B die vorstehende Bedeutung haben, können aus Diels-Alder-Addukten durch geeignete funktioneile Modifikationen hergestellt werden.
1. Stufe: Diels-Alder Reaktion
212 199
Die erste Stufe zur Herstellung der Verbindungen (Ha) ist die Diels-Alder-Reaktion unter Verwendung eines alicyclischen Diens der Formel (lila)
(lila)
in der A2 die vorstehende Bedeutung hat, und eines Dienophils der Formel (HIb) oder (IIIc)
W-CH=CH-A4-V (IHb)
' I
wobei W eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Formyl-, Acyl- oder Carbamoylgruppe, V eine Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Formyl-, Acyl- oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom und A4 eine Einfachbindung oder einen niederen Alkylenrest bedeuten.
Bei dieser Reaktion entstehen die folgenden Dien-Addukte (Hf) und (Hg)
(Hf)
W 35
00Rr
CH2COOR5
(4)
COORC
(wobei Rj. die vorstehende Bedeutung hat)
2. Stufe; Funktionelle Modifizierung
COORr
(6)
In der zweiten Stufe zur Herstellung der Verbindungen (Ha) wird die endo-Gruppe des vorstehend erhaltenen Dien-Addukts in die Gruppe -A3-Y-X1-H der'Verbindung (Ha) überführt:
Gruppe (-W) von (Hf) .
^Gruppe (-A3-Y-X1-H) von (Ha) Gruppe (-A.-V) von (Hg)
Die Umwandlung der anderen Gruppe des Dien-Addukts in die Gruppe -A1-B der Verbindung (Ha) kann entweder vor, nach oder während der Umwandlung der endo-Gruppe erfolgen:
Gruppe (-A4-V) von (Hf)
Gruppe (-A1-B) von (Ha)
Gruppe (-W) von (Hg.)
Einige typische Synthesewege für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), die von dem Dien-Addukt ausgehen, sirid in den Bildern A, B, C und D dargestellt.
212199
(Hg)
wobei A,, Α., W und V die vorstehende Bedeutung haben.
Beispiele für geeignete alicyclische Diene (lila) sind Cyclopentadien, Cyclohexadien und Cycloheptatrien.
Die Dien-Addukte (Hf) und (Hg) können voneinander auf übliche Weise getrennt werden, z.B. durch Chromatographieren oder Umkristallisieren. Entweder (Hf) oder (Hg) können dann als Zwischenprodukt für die weiteren Reaktionen eingesetzt werden.
Die folgenden Dien-Addukte (1), (2), (3), (4) und (5), von denen einige bereits bekannt sind, können ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen (Ha) verwendet werden:
COOR,
COORC
(D
(2)
(3)
19
Bild A
NHCjOR9 0
Ö (18)
CN
(19)
- 41 1
212199
Hierbei haben Hal, A„ und R die vorstehende Bedeutung.
Die Verbindung (7) wird aus der Verbindung (1) durch Hydrolyse und Jod-Lactonisierung· erhalten (Beispiel 3).
Das Säureazid der Verbindung (7), das bei der Umsetzung des .Säurechlorids oder des gemischten Anhydrids der Verbindung (7) mit Natriumazid anfällt, kann mit einem Alkohol unter Erwärmen in die Verbindung (8) überführt werden (Beispiele 4 und 5). .
Durch Dehalogenierung der Verbindung (8) mit Tributylzinnhydrid erhält man das Lacton (9) (Beispiel 7).
Bei der Reduktion der Verbindung (9) mit LiBH4 oder Ca(BH4) entsteht das Diol (10) (Beispiel 9).
Die Dehydratation der Verbindung (10) mit p-Tosylchlorid und Pyridin ergibt den Äther (11) (Beispiel 11).
Durch Hydrolyse der Verbindung (11) erhält man das Amin (13) und bei der Reduktion der Verbindung (11) mit LiAlH4 entsteht die Verbindung (12) (Beispiele 12 und 19), 25
Aus der Verbindung (1) entsteht durch Reduktion mit LiAlH4 das Diol (14) (Beispiel 22).
Bei der Halogenverätherung der Verbindung (14) mit n-Bromsuccinimid entsteht der Äther (15) (Beispiel 18).
Die Dehalogenierung der Verbindung (15) mit Tributylzinnhydrid ergibt den Äther (16)(Beispiel 8).
Durch Oxymercurierung-Demercurierung der Verbindung (14) mit Quecksilber (II)-acetat und Natriumborhydrid erhält man
Bild B
Hierbei haben A3, Hal, R^ vorstehende Bedeutung.
3,
χ und n die
212 19
den Äther (16)(Beispiel 16).
. Aus der Verbindung (16) entsteht durch Tosylierung und Ha-5 logenierung mit Tosylchlorid-Pyridin und LiBr-H9O das Bromid (17) (Beispiele 23 und 24).
Durch Umsetzen der Verbindung (17) mit Kaliumphthalimid erhält man die Verbindung (18) (Beispiel 25). 10 Die Hydrolyse der Verbindung (18) ergibt das Amin (20) (Beispiel 26).
Bei der Cyanierung der Verbindung (17) mit Kaliumcyanid 15 fällt das Nitril (19) an (Beispiel 58).
212 19 9
Die Verbindung (6), die aus einem 1,3-Dien und einem cx-Cyanarylat hergestellt werden kann, wird durch Hydrolyse und Jod-Lactonisierung in die Verbindung (21) überführt (Beispiel 3). Die Umwandlung der Verbindung (21) in die Verbindung (26) (X = 0) kann auf ähnliche Weise wie in Bild A erfolgen (Umwandlung der Verbindung (9) in die Verbindung (11)).
Die Verbindung (26) (X=O) läßt sich auch durch Oxymercurierung-Demercurierung der Verbindung (24) herstellen.
Die. Verbindung (25) kann aus der Verbindung (24) durch Halogenierung der Hydroxylgruppe und Thiolierung des erhaltenen Produkts mit Natriumhydrosulfid hergestellt werden. Die Thiolierung kann auch durch Thioacetylierung mit Natriumthioacetat und anschließende Hydrolyse erfolgen.
Die Verbindung (26)(X=S) kann aus der Verbindung (25) durch Cyclisierung mit einem basischen Katalysator, wie Natriumhydroxid oder Triäthylamin, hergestellt werden. Ferner kann die Cyclisierung durch Thioverätherung mit Brom und anschließende Debromierung mit einem Reduktionsmittel, wie Tributylzinnhydrid, durchgeführt werden. 25
Durch partielle Hydrolyse der Verbindung (26) erhält man die Verbindung (27) (Beispiel 21).
Die Verbindung (30)entsteht aus der Verbindung (27) durch Hofmann-Umlagerung oder durch die Reaktionsfolge: Hydrolyse/ Curtius-Reaktion und Hydrolyse ;[(27)-> (28) —^ (29) —^ (30)] (Beispiele 6, 12 und 14).
Die Verbindung (35) erhält man aus der Verbindung (26) durch Alkylierung mit einem Grignard-Reagenz oder Alkyl lithium, Überführen in das Oxim und anschließende Reduk tion (Beispiele 44 und 45).
- 45 - 2 1 2 ί 9 9 '
Die Verbindung (34) (R5=H) kann aus der Verbindung (28) durch Reduktion der Carboxylgruppe und anschließende Oxidation der entstehenden Hydroxylgruppe hergestellt werden (Beispiele 22 und 32).
Die. Verbindung (35) entsteht aus der Verbindung (34) durch Wittig-Reaktion mit Triphenylcyanomethylenphosphoran, Hydrieren der entstandenen Doppelbindung und Reduktion der Cyangruppe (Beispiele 28, 35 und 36).
Die Verbindung (36) kann aus der Verbindung (30) oder (35) durch eine Alkylierungsfolge hergestellt werden, (Beispiele 19, 20, 29, 41, 42, 43 und 51).
Die Verbindung (33) entsteht aus der Verbindung (28) durch aufeinanderfolgende Amidierung, Reduktion und Oxidation [.(28)-* (3D-M32) —> (33)] (Beispiele 29, 42, 55 und 56).
21219
Bild C
NHCOORr
NHCOOR,
(39)
NHCOOR"
(40) .
(44) (41)
NH.
(45)
"R
4 (46)
21219 9
- 47 1
Hierbei, haben A3, Hal, R3, R4 und Rg die vorstehende Bedeutung.
Die Verbindung (3) , die aus einem 1 ,3-Dien und Itaconsäu-r reanhydrid hergestellt werden kann, ergibt bei der Hydro- · lyse und Jod-Läctonisierung die. Verbindung (37).
Die Umwandlung der Verbindung (37) in die Verbindung (41) kann auf ähnliche Weise wie in B;Lld A erfolgen (Umwandlung der. Verbindung (7) in die Verbindung (11)) (Beispiele 3, 4, 7,. 9 und 11) . .
Die Verbindung (42) erhält man aus der Verbindung (3) durch Reduktion mit LiAlH4 (Beispiel 22) .
Die Verbindung (41) kann aus der Verbindung (42) durch aufeinanderfolgende Oxymercurierung-Demercurierung, Oxidation und Curtius-Reaktion hergestellt werden (Beispiele 6, 17 und 31).
Die Umwandlung der Verbindung (41) in die Verbindung (46) kann auf ähnliche Weise wie in Bild B erfolgen (Umwandlung der Verbindung (35) in die Verbindung (36)). 25
21219
Bild D
• (49)
(50)
Hierbei hat A~ die vorstehende Bedeutung.
Die Verbindung (47), die aus einem 1,3-Dien und Methyl-· 2-(ß-chloräthyl)-acrylat hergestellt werden kann, ergibt bei der Reduktion, Oxymercurierung und Demercurierung die Verbindung (49) (Beispiele 15 und (16).
Durch Cyanierung der Verbindung (49) mit Kaliumcyanid erhält man die Cyanverbindung (50) (Beispiel 58).
Die Molekülgerüste einiger erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen werden entsprechend den folgenden Trivialnamen bezeichnet, während andere auf der IUPAC-Nomenklatur beruhen. .
21219
(a) Brendan :
(b) Homobrendan 9
(c) Isotwistan 9
(d) Homoisotwistan
IO
Ausführungsbeispiele t
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Beispiel' 1
Zu einer Lösung von 21,5 g Methylenmälonsäurediäthylester in 200 ml wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur 9,8 g Cyclopentadien gegeben. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel abdampft und den Rückstand destilliert. Hier— bei werden 11,8 g 2,2-Bisäthoxycarbonyl-5-norbornen erhalten, Kp. 85 bis 9O°C/O,2 Torr
IRv Fxliri (cm"1): 2970, 1740, 1460).
IUdX
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von 47,3 g Methylenmälonsäurediäthylester und 20 g 1,3-Cyclohexadien, jedoch unter Benzolrückfluß, 6 5,0 g 2,2-Bisäthoxycarbonylbicyclo [2 , 2 , 2] oct-5-en als Öl erhalten.
IRvFllm (cm~1): 2970, 1740, 1450.
max *
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von 8,3 g Itaconsäureanhydrid und 10 g 1,3-Cyclohexadien, jedoch unter Benzolrückfluß, 10,5 g festes exo-2-Carboxy-endo-2-carboxymethylanhydrid-bicyclo[2,2,2]oct-5-en erhalten, F. 7O bis 75°C (Umkristallisation aus Hexan).
IRv* (cm '): 2950, 1850, 1780, 1240, 1030. max
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von 35 g a-Cyanacrylsäuremethylester und 20 g Cyclopentadien 56 g exo-2-Cyan-endo-2-methoxycarbonyl-5-norbornen als Öl er-
halten. (Diese Substanz erhält 10 % des Isomers von
exo-2-Methoxycarbonyl-endo-2-cyan-5-norbornen). IRvFilm (cm-1j. 2960, 2230, 1750, 1320, 1250.
IUciX .
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von 20 g a-Cyanacrylsäuremethylester und 14,4 g 1,3-Cyclohexadien 33 g exo-2-Cyano-endo-2-methoxycarbonylbicyclo [2 ,2 ,23oct-
r '
-si - 212199
5-en als Öl erhalten. (Dieses Material enthält 20 % des Isomers von exo^-Methoxycarbonyl-endo^-cyano-bicyclo-[2,2,2]oct-5-en) .
IRvFllm (cm"1): 2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080.
max .
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 12 ml Methanol, 12 ml einer lOprozentigen wäßrigen Natronlauge, 12 ml Tetrahydrofuran und 2,38 g 2,2-Bisäthoxycarbonyl-5-norbornen wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels enthält man 1,63 g 2,2-Dicarboxy-5-norbornen als öl.
IRvFllm (cm"1): 2990, 1710, "134O
max
. Nach demselben Verfahren werden aus Ausgangsverbindungen, *" die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
2,2-Dicarboxy-bicyclo[2,2,2]oct-5-en, ölige Substanz. IRv*ij.iii (crn ij : 299Of 1710/ 1350; max
exo^-Cyanfr-endo^-carboxy-S-norbornen, ölige Substanz. (cnT1): 2980, 2600, 2240, 1720;
exo-2-Cyano-endo-2-carboxy-bicyclo [2, 2 ,2] oct-5-en. Feststoff, F. 129 - 130°C.
IRv^ (cm"1): 2980, 2230, 1700
max
Beispiel' 3
1,63 g 2,2-Dicarboxy-5-norbornen werden unter Wärmen in 60 ml einer 0,5 η Natriumbicarbonatlösung gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man eine Lösung von 2,54 g Jod und 5,08 g Kaliumjodid in 30 ml Wasser zu und
_ 212199
hält das Gemisch 24 Stunden im Dunkeln. Anschließend filtriert man, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. und behandelt mit Natriumbisulfat, bis die Jodfarbe
•5 verschwunden ist. Hierauf extrahiert man mit Äther, wäscht den Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, der bei der Umkristallisation aus Benzol 1/8 g exo-9-Jod-5-oxa-4-oxo-3-carboxy-brendan ergibt,
P. 171. bis 172°C.
IRv*Br (cm"1): 2950, 1780, 1740, 1480.
IU el X
• . .
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 2 hergestellt worden '° sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
exo-10-Jod-5-oxa-4-oxo-3-carboxy-isotwistan, Feststoff, F. 198 bis 200°C (Umkristallisation aus Benzol). IRvKBr (cm"1): 2950, 1780, 1710, 1380; max
exo-9-Jod-5-oxa-4-oxo-3-cyano-brendan, Feststoff, F. 192 bis 193,5°C (Umkristallisation aus Benzol).
IRvNu:}o1 (cm"1): 2250, 1780, 1100; max
*
exo-10-Jod—5-oxa-4-oxo-3-cyano-isotwistan, Feststoff,
F. 178 bis 179°C (Umkristallisation aus Benzol/Äther). IRvNu^01 (cm 1): 2250, 17 90.
ItI el X
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
exo-11-Jod-e-oxa-S-oxo-S-carboxyl-homoisotwistan, Feststoff, F. 205 bis 210°C (Umkristallisation aus Äther) IRv^Jm (cm"1): 1720, 1340, 1300. ·
21219
exo-10-Jod-5-oxa-4-oxo-endo-2-carboxy-isotwistan, Feststoff, F. 191 bis 193°C.
IRv NuJo1 (cm"1): 1790, 1780, 1730, 1710.
max
;*·., '.· "' B e i s ρ i e 1 " 4
Ein Gemisch aus 1,0g exo-9-Jod-5-oxa-4-oxo-3-carboxybrendan und 20 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch
jO zur Trockene ein, versetzt mit 20 ml Benzol und trennt das Thionylchlorid durch Eindampfen ab. Eine Lösung des erhal-tenen Säurechlorids in 20 ml Aceton wird unter Kühlung mit 0,232 g Natriumazid versetzt. Die Reaktionslösung wird. 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel abdampft, den Rückstand in 50 ml wasserfreiem . : Äthanol löst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels extrahiert man den Rückstand mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, der bei der Umkristallisation aus Benzol 0,85 g exo-g-Jod-S-oxa-^-oxo-S-äthoxycarbonylaminobrendan ergibt, F. 165 bis 167 C
IRv*ör (cm '): 3320, 2990, 1800, 1690.
IQ ei X
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 3 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten.
exo-10-Jod-5-oxa-4~oxo-äthoxycarbonylaminoisotwistan, Feststoff,
m_ (cm 1): 3350, 1800, 1730 - 1700, 1540 - 1510; max
exo-IO-Jod-S-oxa^-oxo-endo^-äthoxycarbonylaminoisotwistan, Feststoff, F. 158 bis 159°C (Umkristallisation aus Äthylacetat/n-Hexan).
m^v (cm"1): 3300, 1800, 1690, 1550;
IUcLX
21219 9
exo-1 i-Jod-ö-oxa-S-oxo-S-äthoxycarbonylaminohomoisotwistan (18,4 g) , F. 139 --1400C.
IRvNu^01 (cm"1): 3300, 1720, 1530
max
Nach demselben Verfahren wird die folgende Verbindung hergestellt:
exo-IO-Jod-e-oxa-S-oxo-S-äthoxycarbonylamino-homobrendan, Feststoff, F. 112 - 114,5°C.
IRvNujol (cm-1): 335O/ -1730 - 1700, 1450. max
Beispiel 5 Eine Lösung von 10 g 5-Oxa-4-oxo-endo-2-carboxy-brendan, 2 Tropfen N,N-Dimethylformamid und 83 ml Thionylchlorid in wasserfreiem Dichlormethan wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein, versetzt mit 20 ml Benzol und trennt das Thionylchlorid durch Eindampfen ab. Eine Lösung des erhaltenen Säurechlorids in 40 ml Aceton wird unter Kühlung mit 3,93 g Natriumazid versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 100 ml wasserfreiem Äthanol und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, der bei der Umkristallisation aus Benzol 6,9 g 5-Oxa-4-oxo-endo-
2-äthoxycarbonylamino-brendan ergibt, F. 119 - 120°C.
(cm 1): 325O, 3140, 1780,.1720. max
Nach demselben Verfahren, jedoch mit Benzylalkohol (MoI-äquivalentverhältnis 2)in Benzol anstelle von Äthanol, werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 7 erhalten worden sind, die folgenden Verbindungen hergestellt:
Γ . Ί
- 55 - 2 1.2 1 9 9 . .'
S-Oxa^-oxo-S-benzyloxycarbonylamino-brendan, Feststoff, F. 134 - 136°C (Umkristallisation aus Isopropanol/Isopropyläther).
IRv^^cm"1) : 333O7 1770, 1720, 1530, 1260, 1080;
max *
5—Oxa^-oxo-S-benzyloxycarbonylamino-isotwistan, Feststoff, F. 139 - 141°C (Umkristallisation aus Isopropanol/ . I.sopropyläther) . .
IRvNu3o1 (cm~1): 3330, 1770, 1720, 1530, 1260, 1060;
ITldX
o-Oxa-S-oxo-S-benzyloxycarbonyiamino-homobrendan, Feststoff, F. 106 - .107,5 C (Umkristallisation aus Isopropanol/Isopropyläther).
IRvNu^01 (cm~1): 3330, 1710, 1530, 1240, 1060; max
S-Oxa^-oxo-endo^-benzyloxycarbonylamino-brendan, Feststoff, F. 136 - 137,5°C (Umkristallisation aus Isopropanol/Isopropyläther).
IRvNu^01 (cm"1): 3310, 1780, 1690, 1530, 1170, 1030; in ei x
·
5-Oxa-4-oxo-endo-2-benzyloxycarbonylamino-isotwistan, Feststoff, F. 147 - 147,5 C (Umkristallisation aus Isopropanol/Isopropyläther). .
λε Nut öl —1
*** IRv J (cm ): 3370, 1770, 1720, 1530, 1260, 1050. max
Beispiel 6
Eine Lösung von 4,0 g 5-Oxa-3-carboxy-brendan und 3,1 g Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Aceton wird unter 1 stündigem Rühren bei -20°C mit 3,1 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man innerhalb 1 Stunde bei -20°C 2,02 g Natriumazid in 10 ml Wasser, worauf man auf Raumtemperatur erwärmt und das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen
und Abdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 150 ml wasserfreiem Äthanol und erhitzt 3 Stunden unter
-56- 212199
Rückfluß. Durch Abtrennen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Silikagel mit Chloroform als Eluiermittel erhält man 4,3 g S-Oxa-S-äthoxycarbonylamino-brendan als öl.
IRvFxlm (cm-1). 3300, 2950, 1700, 1530.
max · ..
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 14 hergestellt wor-den sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
S-Oxa-S-äthoxycärbcriylamino-isotwistan, ölige Substanz.
IRv"1"1 (cm '): 3300, 2950, 1700, 1530; max
S-Oxa-S-äthoxycarbonylamino-homobrendan, ölige Substanz.
IRvFxlm (cm-1j. 3330, 2950, 2870, 1700; max
o-Oxa-exo^-athoxycarbonylamino-homobrendan, ölige Substanz 20
IRvFllm (cm"1): 3340, 2960, 1720, 1540; max
endo-^-Methoxycarbonyl-endo-S-äthoxycarbonylamino-S-norbornen, ölige Substanz.
IRvFllm (cm~1): 3400, 3000, 1720, 1520;
ItlclX
endo^-Methoxycarbonyl-endo-S-äthoxycarbonylaminobicyclo[2,2,2]oct-5-en, Feststoff, F. 63 - 64°C.
IRvNu?01 (cm"1): 3370, 1730, 1710,. 1520; max
endo-8-Äthoxycarbonylamino-endo-9-äthoxycarbonyl— tricyclo[3,2,2,2,0 ' ]non-6-en; ölige Substanz.
(cm"1): 3430, 1730, 1510, 1170.
Beispiel7
Eine Lösung von 4,5 g exo-9-Jod-5-oxa-4-oxo-3-äthoxycarbonylamino-brendan und 50 mg Azobisisobutyronitril in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 4,5 g Tri-n-
- 57 - 212 19
butylzinnhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel abdampft und den Rückstand in 100 ml η-Hexan gibt. Hierbei fallen 2,9 g festes 5-Oxa—4-oxo-3-äthoxycarbonylamino-brendan aus, F. 91 - 92 C (Umkristallisation aus Benzol/n-Hexan). IRNujol (cm-1): 3320, 1790, 1690, 1380.
ΙΪ13.Χ
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 4 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
5-Oxa-4-oxo~3-äthoxycarbonylamino-isotwistan, Feststoff, äther).
stoff, F. 157 - 159°C (Umkristallisation aus Isopropyl-
J^j (cm"1): 3330, 1780, 1710, 1540; max
e-Oxa-S-oxo-S-äthoxycarbonylamino-homobrendan,
Feststoff, F. 90,5 - 92,O°C (Umkristallisation aus Benzol/ η-Hexan).
IRvKBr (cm"1): 3330, 1730 - 1700, 1520, 1450; " inax
6-Oxa-5-oxo-3-äthoxycarbonylamino-homoisotwistan, Feststoff, F. 118 - 120°C (Umkristallisation aus Benzol/ η-Hexan).
IRvNujol (JJjn-Ij. 33OO/ 173O _ 17oö; max
S-Oxa^-oxo-endo^-äthoxycarbonylamino-isotwistan, Feststoff, F. 157 - 159°C (Umkristallisation aus Isopropyläther).
(cm~1): 3300, 1780, 1700, 1540. max
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Aus gangsverbindungen, die gemäß Beispiel 3 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
'.".·
21219 9
5-Oxa-4-oxo-3-cyano-brendan, Feststoff, F. 150 - 151°C
. (Umkristallisation aus Benzol/Cyclohexan): 1 max (cm ): 2950' 2250' 1780, 1000; . ' - ·. .· · · · 5~Oxa-4-oxo-3-cyano-isotwistan, Feststoff, F. 203 - 2O5°C (Umkristallisation aus Benzol). ·
—1 ' ·
(cm '): 2950, 225O7 1790.
IUcIX
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindun gen hergestellt:
6HDxa-5-<>xo-3-carboxy-homobrendan, Feststoff, F. 194,5 — 196,0 C (Umkristallisation aus Äthylacetat). IRvNu3o1 (cm~1): 2600, 1730, 1690, 1400, 1220;
max 5-Oxa-4-oxo-3-carboxy-brendan, Feststoff, F. 156 - 158°C
(Umkristallisation aus Äthylacetat). IRvNujol (cm-1): 174O/ 1720, 1200, 1000;
max 20
S-Oxa-^-oxo-S-carboxy-isotwistan, Feststoff, F. 199,5 -r 200,5 C (Umkristallisation aus Äthylacetat).
IRNujol (cm-1j. 2650, 1780, 1710, 1300, 1070. max
Beispiele
Eine: Lö£;ung von 15,0 g exo-9-Brom-5-oxa-3-cyano-brendan und 100 mg Azobisisobutyronitril in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 11,5 g Tri-n-butylzinnhydrid in 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man das Lösungsmittel abdampft. Durch Chromatographieren der öligen Substanz an Silikagel mit Benzol als Eluier— mittel erhält man 10 g 5-Oxa-3-cyano~brendan als öl. IRvFilm {cm-1): 2950, 2870, 2240, 1450, 11OO.
IU ei X
- 59 - 212 19 9
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindun gen hergestellt:
S-Oxa-S-cyano-isotwistan, Feststoff/ F. 105 C.
IRvNu3o1 (cm~1): 2250, 1480, 1440, 1340, 1080, 1040;
max '
ö-Oxa-S-hydroxymethyl-brendan, ölige Substanz. IRvFilm (cm-1): 36OO _ 3100, 1450, 1340;
ItI 3. X
S-Oxa-S-hydroxymethyl-isotwistan, ölige Substanz.
IRvFxlm (cm-1): 36oo - 3100, 1450, 1340; max
S-Oxa-endo-2-hydroxymethyl-brendan, ölige Substanz.
IRvFllm (cm~1): 3400, 1440, 1360; max
5-Oxa-endo-2-hydroxymethyl—isotwistan, ölige Substanz. 1): 35OO> 1100, 1080.
Beispiel 9
Eine Äthanollösung, die 1,0g 5-Oxa—4-oxo-3~äthoxycarbonylamino-brendan enthält, wird unter Rühren und"Kühlen auf 2 bis 5 C zu Calciumborhydrid gegeben, das aus 1,46 g trockenem Calciumchlorid und 0,671 g Natriumborhydrid in wasserfreiem Äthanol hergestellt worden ist. Hierauf rührt man weitere 5 Stunden bei 5°C. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Calciumborhydrid durch Zugabe von gesättigter NH.Cl-Lösung engt man das Gemisch zu einem Si-. rup ein, der mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, und eingeengt. Hierbei erhält man 0,9 g endo-5-Hydroxyendo-S-hydroxymethyl-exo-S-äthoxycarbonylaminonorbornan als ölige Substanz.
^i (cm~1): 3400, 3350, 1680, 1540. max
212 199
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
endo-S-Hydroxy-endo-S-hydroxymethyl-endo^-äthoxycarbonylamino-norbornan, Feststoff. ' ·
IRvNu3o1 (cm"1): 3430, 3350, 3250, 1700, 1520;
ItlclX
endo-5-Hydroxy-endo-S-hydroxymethyl-exo-S-äthoxycarbonylaraino-bicyclo[2,2,2]octan, ölige Substanz.
IRvFilm (cm-1). 36OO _ 3100, 1700, 1520; max
endo-5 -Hydroxy-endo-3-hydroxymethy1-endo-2-äthoxycarbonylamino-bicyclo[2,2,2]octan, Feststoff. IRvNu3o1 (cm~1): 3600, 3100, 172O, 1700, 1520; max
endo-5 -Hydroxy-endo-3-ß-hydroxyäthy1-exo-3-äthoxycarbonylamino-norbornan, Feststoff.
IRvNu^01 (cm~1): 3330, 1700, 1470, 1070; max
endo-5-Hydroxy-endo-3-ß-hydroxyäthyl-exo-3-äthoxycarbonylamino-bicyclo[2,2,2octan, Feststoff.
lRv*Jujo1 (cm"1): 3350, 1700, 1470; max
endo-5— Hydroxy -endo-3-hydroxymethyl -endo-2 -cyanomethylnorbornan, ölige Substanz
IRvFxlm (cm~1): 3350, 2250, 1460, 1430, 1140, 1120, 1060,
Beispiel '10 300 ml einer Äthanollösung, die 9,8 g 5-Oxa-4-oxo-3-cyanobrendan enthält, wird unter Rühren und Kühlen auf 2 bis 5 C zu Calciumborhydrid gegeben, das aus 20 g trockenem Calciumchlorid und 9,12 g Natriumborhydrid in wasserfreiem Äthanol hergestellt worden ist. Hierauf rührt man weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Calciumborhydrid durch Zugabe von
21219
lOprozentiger Salzsäure engt man das Gemisch zu einem Sirup ein. Die erhaltene ölige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, worauf man den Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung wäscht, trocknet und konzentriert. Hierbei werden 9,5 g. endo-5-Hydroxy-endo-3-hydroxymethyI-exo-3-cyano-norbornan als ölige Substanz erhalten, F. 123 bis 127°C
IRvNujol (cm-1). 3300, 2230, 1110.
ItlclX
Nach demselben Verfahren wird die folgende Verbindung hergestellt:
endo-5—Hydroxy-endo-3—hydroxymethyl-endo-2-N,N-diathyl— carbamoyl-norbornan, ölige Substanz.
IRvFxlm (cm-1): 33OO/ 2960, 1620, 1460.
IilciX
Beispiel 11 Ein Gemisch aus 10 ml wasserfreiem Benzol, 5 ml Pyridin und 0,9 g endo-5-Hydroxy-endo-3-hydroxymethyl-exo-3-äthoxycarbonylamino-norbornan wird innerhalb 1 Stunde bei * O0C bis 5°C mit 0,997 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, worauf man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch aus 100 ml Chloroform und 50 ml lOprozentiger Salzsäure gegossen, worauf man die organische Schicht abtrennt, wäscht,-trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Durch Chromatographieren an Silicagel mit Chloroform als Eluiermittel erhält man 0,34 g 5-Oxa-3~äthoxycarbonylamino-brendan als ölige Substanz.
^ (cm~1): 3300, 2950, 1700, 1530
max
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen die gemäß den Beispielen 9 und 10 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten :
Γ
- 62 . .212199
Sr.Oxa-endo^-äthoxycarbonylamino-brendan, ölige Substanz.
IRvFllm (cm~1): 3300, 1700, 1540, Ϊ200;
max
^ S-Oxa-S-äthoxycarbonylamino-isotwistan, Feststoff, F. 73 - 74,5°C.
IRvFllm (cm"1): 3300, 1700, 1550, 1240; inax
5-Oxa-endo-2-äthoxycarbonylamino-isotwistan, Feststoff, F. 83 - 84°C.
IRvFllm (cm~1): 3320, 1720, 1540, 1260;
e-Oxa-S-äthoxycarbonylamino-homobrendan, ölige Substanz. IRvFllm (cm-1). 333O/ 2950, 2870, 1700;
μ »· 2X1 ei ^C
·
e-Oxa-S-äthoxycarbonylamino-homoisotwistan, ölige Substanz, IRvFxlm (cm~1): 3350, 1700, 1540, 1260;
lUclX
5-Oxa-endo-2-N,N-diäthylcarbamoyl-brendan/ Feststoff, F. 57 - 58,5°C.
TvRr —1
IRv (cm ); 2850, 1640, 1485. nicix
5—Oxa-3-cyano-brendan, ölige Substanz.
IRvFilm (cm-1j. 2950, 2870, 2240, 1450; nc max
5—Oxa-endo-2-cyanomethyl-brendan, ölige Substanz
IRvFllni (cm~1): 2950, 2250, 1060, 1000. max
Beispiel 30
Ein Gemisch aus 40 ml 15prozentiger wäßriger Kalilauge
und 1 g 5-Oxa-3-äthoxycarbonylamino-brendan wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,83 g 5-Öxa-3-aminobrendan als ölige Substanz erhalten werden.
(cm~1): 3350, 3290, 2950, 1600, 1470.
Γ
63-212199
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 11 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
· : - . ' ' '_
S-Oxa-endo-^-amino-brendan, ölige Substanz.
IRvFllm (cm~1): 330O7 3250, 1380, 1100; max
5—Oxa-3-amino-isotwistan, ölige Substanz.
lRvFllm (cnf1): 3350, 3280, 2930, 1250; max
5-Oxa—endo-2-amino-isotwistan, ölige Substanz.
IRvFilm (cm-1): 335O/ 3280, 2940, 1590, 1090; max
e-Gxa-S-amino-homobrendan, ölige Substanz.
(cm~1): 3350, 3280, 2950, 2870, 1600, 1480;
Kl 3. X ·
e-Oxa-exo-^-amino-homcbrendan, ölige Substanz.
IRvFllm (cm"1): 3350, 3280, 1590, 1390; max
ö-Oxa-S-amino-hcmoisotwistan, ölige Substanz. ' IRvFllm (cm~1): 3330, 3270, 2920, 1520, 1250;
ittclX
5-Oxa-endo-2-amino-tetracyclo[4,4,11'6,O3'7,O8'10J 25
undecan, ölige Substanz.
IRvFilm icm-1j. 339o7 3250, 2950, 2870, 1120. max
Beis-piel.13
Ein Gemisch aus 30 ml 15prozentiger wäßriger Kalilauge und 3 g 5-Oxa-4-oxo-3-äthoxycarbonylamino-brendan wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Salzsäure an und rührt über Nacht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 10 basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5-Oxa-4-
21219
oxo-3-amino-brendan als feste Substanz erhalten wird, F. 142 -. 143.,50C (Umkristallisation aus Benzol). IRvKBr (cirT1): 3370, 3300, 2950, 1750, 1300, 1220.
Hli2£
Beispiel -14.
Ein Gemisch aus 100 ml lOprozentiger wäßriger Kalilauge und 10 g 5-Oxa-3-cyano-brendan wird 15 Stunden unter Einleiten von Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Nach dem. Abkühlen säuert man das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit ge-'sättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet unu eingeengt. Hierbei erhält man 8 g 5-0xa-3-carboxy-brendan als Feststoff , F. 92 bis 93°C (Umkristallisatxon aus Cyclohexan).
Ϊ5 IRvKBr (cm~1): 2950, 2780 - 2650, 1710, MIO.
IUcI X
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt: .
S-Oxa-S-carboxy-isotwistan, Feststoff, F. 138 - 139°C (Umkristallisation aus Cyclohexan).
IRvKBr (cm~1): 2950, 2780 - 2650, 1710, 1270; max
5~Oxa-4-oxo-3-carboxy-brendan, Feststoff (Das Produkt ist *5 nach Aussage des IR-Spektrums und des Schmelzpunkts mit der Verbindung aus Beispiel 7 identisch).
5-Oxa-4-oxo-3-carboxy-isotwistan, Feststoff (Das Produkt ist nach Aussage des IR-Spektrums und Schmelzpunkts mit ™ der Verbindung aus Beispiel 7 identisch)..
Beispiel 15
Eine Äthanollösung, die 1,8 g endo-3-Jvthoxycarbonylamino1-endo-2-methoxycarbonyl-5-norbornen enthält, wird unter Rühren und Kühlen auf 2 bis 5°C zu Calciumborhydrid gegeben, das aus 3,2 g trockenem Calciumchlorid und 1,4 g
212 19 9
Natriumborhydrid in wasserfreiem Äthanol hergestellt worden ist. Hierauf rührt man weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Calciumborhydrid durch Zugabe von gesättigter NH.Cl-Lösung engt man das Gemisch zu einem Sirup ein, der mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man 1,5 g endo-S-Äthoxycarbonylamino-endo^-hydroxymethyl-S-norbornen als ölige Substanz. IRvFilm (cm-1); 3500, 2870, 1720, 1520.
TQ ei X
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt: .
exo-2-Cyano-endo-2-hydroxyme.thyl-S-norbornen , ölige Substanz.
IRvFilm (cm-1j. 3400, 2230, 1650, 1480, 1440, 1280; max
exo-2-Cyano-endo-2-hydroxyiciethyl-bicyclo [2,2,2] oct-5-en,
ölige Substanz. -
IRvFilm (cm~1): 3400, 2240, 1470, 1460, 1380;
IßclX
endo-3-Athoxycarbonylamino-ehdo-2-hydroxymethyl-
bicyclo[2,2,2]oct-5-en, ölige Substanz.
^J (cm~1): 3500, 2950, 1710, 1520; max
endo-S-N^-Diäthylcarbamoyl-endo^-hydroxymethyl-5-norbornen, ölige Substanz. IRvf"xlm (cm~1): 3400, 295O7 1630, 1270;
endo-8-Athoxycarbonylamino-endo-9-hydroxymethyltricyclo[3,2,2,0 ' ]non-6-en, ölige Substanz.
^J (era"1): 3430, 3350, 1700, 1510; mclx
212 199
endo-3-Hydroxymethy1-exo-2-ß-chlorathy1-5-norbornen, ölige Substanz. - . ·
IRvFllm (cm"1): 3400, 2950, 1450, 1340, 1060.
5-0xa-3-hydroxymethy1-brendan, ölige Substanz. (Das Produkt ist nach Aussage des IR-Spektrums mit der . Verbindung aus Beispiel 8 identisch).
-B-eispiel 16 Eine Lösung, die 316 mg 2,2-Bishydroxymethy1-5-norbornen in 10· ml Tetrahydrofuran enthält, wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 3 Stunden zu einem Gemisch aus 637"mg Quecksilber(II)-acetat in 20 ml Wasser und 20 ml
•° Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 5,6 g Natriumhydroxid und dann mit 380 mg Natriumborhydrid versetzt, wobei 2 Stunden gerührt wird, so daß sich das Quecksilber koaguliert und absetzt. Nach dem Abdekantieren des Quecksilbers dampft man das Lösungsmittel ab und
w extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei 300 mg 5-Oxa-3-hydroxymethyl-brendan als ölige Substanz erhalten werden. Die Verbindung ist nach Aussage des IR-Spektrums mit der Verbindung aus Beispiel 8
identisch.
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Oxa-3—hydroxymethyl—isotwistan, ölige Substanz;
S-Oxa-endo-2-hydroxymethyl-brendan, ölige Substanz;
5-Oxa-endo-2-hydroxymethyl-isotwistan, ölige Substanz; 35
S-Oxa-3-cyano-brendan, ölige Substanz;
r -
-67- 212 199
S-Oxa-S-cyano-isotwistan/ Feststoff.
(Diese Verbindungen sind nach Aussage des IR-Spektrums mit den Verbindungen aus Beispiel 8 identisch.)
S-Oxa-endo-^-äthoxycarbonylamino-brendan, ölige Substanz;
5-Oxa-endo-2-äthoxycarbonylamino-isotwistan, Feststoff;
5-Oxa-endo-N/N-diäthylcarbamoyl—brendan, Feststoff.
(Diese Verbindungen sind nach Aussage des IR-Spektrums mit den Verbindungen aus Beispiel 11 identisch).
5-Oxa-endo-2-äthoxycarbonylamino-tetracyclo[474,1 ' , O3/7,O8"I°]undecan, Feststoff/r F> 100 _ 1O2,5°C.
IRvNujol (cm-1j: 3300, 1710, 1530; max
5-Oxa-exo-2-(ß-chloräthyl)-brendan, ölige Substanz.
IRvFxlm (cm-1): 2950, 1470, 1360, 1280, 1120; max
5~Oxa-3-hydroxy-isotwistan, ölige Substanz. 25
IRvFllm (cm 1): 330O7 2950, 2870, 1420, 110O7 1050.
IEl 3. X
Beispiel 17
Eine Lösung, die 1,96 g endo-3-ß-Hydroxyäthyl-exo-2-methoxycarbonyl-5-norbornen in 20 ml Tetrahydrofuran enthält, wird zu einem Gemisch aus Quecksilber(II)-trichloracetat, das aus 2,6 g Quecksilber(II)-oxid und 4702 g Trichloressigsäure hergestellt worden ist, in 50 ml Wasser gegeben, wobei 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch unter 3stündigem Rühren mit 1,0 g Natriumborhydrid in 80 ml 3 η Natronlauge. Nach dem.pbdekantieren des Quecksilbers . engt man das Lösungsmittel ein und säuert mit lOprozentiger
-68 - 212 19 9
Salzsäure an. Das angesäuerte Gemisch wird mit Chloroform . ·.". extrahiert, worauf man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet und einengt. Durch Behandeln des Rückstands mit einer Ätherlösung von Diazomethan und Eindampfen erhält . man als ölige Substanz ö-Oxa-exo^-methoxycarbonylhomobrendan.
IRvFilm (cm~1): 2980, 1730, 1440.
max
Nach demselben Verfahren wird die folgende Verbindung hergestellt:
6-Oxa-3-hydroxymethyl-homobrendan, ölige Substanz. IRvFxlm (cm-l). 33OO/ 2980, 1440.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 93 ml wasserfreiem Chloroform, 62 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 5,5 g 2,2-Bishydroxymethyl-5-norbornen wird unter 1 stündigem Rühren bei Raumtem-
peratur mit 7,0 g N-Bromsuccinimid versetzt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem N-Bromsuccinimid durch Zugabe von lOprozentiger Natriumthiosulfatlösung wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Die erhaltene ölige Schicht
wird mit Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroform-25
schicht mit gesättigter NaCl-Lösung wäscht, trocknet und einengt. Hierbei werden 7,19 g exo-9-Brom-5-oxa-3-hydroxymethyl-brendan als Festsubstanz erhalten, F. 72 - 73°C (Umkristallisation aus Äther/n-Hexan. . IRvNu3o1 (cnT1): 3450, 1310, 1280
max
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
exo-9-Brom-5-oxa-endo-2-hydroxymethy1-brendan, 35
ölige Substanz.
5ii (cm~1): 3400, 1460, 1220, 1100;
IUa. X
. .' «.· .
exo-1O-Brom-5-oxa-endo-2-hydroxymethy1-isotwistan, ölige Substanz. IRvFilm (cm-1): 345O/ 146O# τ 210, 1100;
max 5
exo-g-Brom-S-oxa-S-cyano-brendan, Feststoff..F. 45 -46,5°C. · Nu^01 (era"1): 223O7 1290, 127O7 120O7 1160;
Ιϊΐ ei X
exo-1O-Brom-S-oxa-S-cyano-isotwistan, Feststoff.
F. 108,5 - 109°C. IRvNu:io1 (cm~1) : 2250, 1020.
max
Beispiel Eine Lösung, die 4,3 g S-Oxa-S-äthoxycarbonylamino-brendan in 20 ml Tetrahydrofuran enthält, wird zu einem Gemisch aus 2,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser engt man das Reaktiongemisch ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Durch Waschen des Extrakts mit gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen und Eindampfen erhält man 2,8 g 5-Oxa-3-N-methylamino-brendan als öl. IRvFilm icm-1j. 338O/ 295O, 1450, 1080.
max 25
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt;
5-Oxa-3-N-methylamino-isotwistan, ölige Substanz. IRvFllm (cm~1): 3300, 2950, 145O7 1080; max
5-Oxa-endo-2-N-methylamino-isotwistan, ölige Substanz. (cm~1); 3200, 293O7 1470, 1450;
5-Oxa-3-N,N-dimethylaminO"brendan, ölige Substanz. Ji 1); 2950, 2870, 1460; '
.70- 212 199
5-H0xa-3-N/N-diniethylamino-isotwistan/ ölige Substanz.
IRvFilm tcm-1). 2950, 187Q, 1460.
max . .
Beispiel 20 .
Eine Lösung, die 850 mg 5-Oxa-3-N-methylamino-brendan und 1,2 g Triäthylamin in 20 ml wasserfreiem Äther enthält, wird unter Rühren über Nacht bei 0 bis 5 C mit einer Lösung von 1,2 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml wasser- freiem Äther versetzt. Hierauf filtriert man das Gemisch und wäscht das Filtrat nacheinander mit 5prozentiger Salzsäure und gesättigter NaCl-Lösung, trocknet und engt ein. Hierbei erhält man 900 mg 5-Oxa-3-N-methyl-N-äthoxycarbonylamino-brendan als ölige Substanz. .
IRvFllltl (cm~1): 3050 - 2800, 1720 - 1680, 1440.
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 19 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen hergestellt: 20
S-Oxa-S-N-methyl-N-äthoxycarbonylamino-isotwistan, ölige Substanz.
IRvFxlm (cm-1). 3050 _ 2800, 1720, 1440; max
S-Oxa-S-benzyloxycarbonylaminomethyl-isotwistan,
ölige Substanz. /
IRvFilm (cm-1): 33OO/ 2930, 1720, 1540, 1250, 700. , max -· ι
Beispiel 21 4g 5-Oxa-3-cyano-brendan in 20 ml Äthanol werden mit 2,8 ml 6 η Natronlauge und 50 ml lOprozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch wird vorsichtig 30 Minuten auf 40 bis 50 C erwärmt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein, extrahiert den Rückstand mit Äthylacetat und dampft die Äthylacetatphase zur Trockene
212 19
ein. Hierbei werden 378 g S-Oxa-S-carbamoyl-brendan erhalten. F. 138 bis 139,5°C (Umkristallisation aus Benzol). IRvKBr (cm"1): 340O7 3200/ 2970, 280O7 1650.
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung einer Ausgangsverbindung7 die gemäß Beispiel 8 hergestellt worden ist, die folgende Verbindung erhalten:
S-Oxa-S-carbamoyl-isotwistan, Feststoff, F. 166,5 16775°c.
IRvNu·^01 (cm"1): 3400, 3150, 1680, 1630. max
Beispiel 22
Eine Lösung, die 10 g 2,2-Bisäthqxycarbonyl-5-norbornen in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 4,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zersetzen vom überschüssigem LiAlH. durch Zugabe von Wasser engt man das Reaktionsgemisch ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man 9,1 g festes 2,2-Bishydroxymethyl-5-norbornen7 F. 108 bis 110 C (Umkristallisation aus Isopropanol).
IRvNujol #cm 1); 33OOi 2950, 1020.
max
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
endo^^-Bishydroxymethyl-S-norbornen, Feststoff.
F. 82 - 83°C.
IRyNujol (cm-1): 33QQ _ 320O7 1220, 1030;
max 35
-72- 212
endo-2,3-Bishydroxymethyl-bicyclo[2/2/2]oct-5-en/ Feststoff, F. 94,5 - 95°C (Umkristallisation aus Benzol/ η-Hexan).
IRvNujo1 (era"1): 3300 - 3200, 1210, 1030, 1020;
max '
exo-2-Hydroxymethyl-endo-2-ß-hydroxyäthyl-5-norbornen, ölige Substanz.
IRvFxlm (cm"1): 3300, 157O7 1450, 1340, 1250, 105Ö; max
S-Oxa-S-hydroxymethyl-isotwistan, ölige Substanz.
IRvFilm /cm-1). 3300, 2950, 2870, 1450; max
exo—2-Hydroxy-endo-2-hydroxymethyl-bicyclo[2,2,2]-oct-5-en, Feststoff, F. 115 - 116,5°C.
IRvNu^01 (cm"1): 3350, 3270, 1290, 1050, 710; max
i-(α-hydroxyäthyl)-isotwistan, ölige Substanz
IRvFil11 max
IRvFa-lm (cm~1): 3400, 2950, 1290, 1040. in ei x
Beispiel
Ein Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Benzol, 13 ml Pyridin und 5,0 g 5-Oxa-3-hydroxymethyl-brendan wird bei 0 bis 5 C mit 7,4 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, worauf
man das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Anschließend wird es in ein Gemisch aus 200 ml ; Äthylacetat und 50 ml lOprozentiger Salzsäure gegossen, worauf man die organische Schicht abtrennt, mit gesättigter NaHCO3~Lösung wäscht, trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Hierbei erhält man 6,6 g festes 5-Oxa~3-p-toluolsulfonyloxymethyl-brendan.
^j (cm~1); 1600, 1480, 1360, 960, 860. max
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
21219
S-Oxa-endo^-p-toluolsulfonyloxymethyl-brendan, Feststoff.
IRvNujol (citl-1): 1600 96O 86O; max
max
S-Oxa-endo^-p-toluolsulfonyloxymethyl-isotwistan, .
Feststoff.
IRvNujo;L(cm"1) : 160O7 960, 860.
ITlclX -
Beispiel 24 Ein Gemisch aus 20 ml Methylethylketon, 430 mg 5-Oxa-3-p~ toluolsulfonyloxymethyl-brendan und 400 mg L.ithiumbromidmonohydrat wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann . unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird
'° -mit Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroformschicht wäscht, trocknet und einengt. Hierbei werden 300 mg 5-O'xa-3-brommethyl-brendan als ölige Substanz erhalten.
IRvFilm (cm-1). Ί400, 1240, 1100, 1040. • max
& Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Aus— gangsverbindungen, die gemäß Beispiel 23 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
5-Oxa-endo-2-brommethyl-brendan, ölige Substanz.
IRvFllm (cm~1): 2950, 1220, 1050, 800; max
5-Oxa-endo-2-brommethyl-isotwistan/ ölige Substanz .
IRvFl];in (era"1): 2950, 1230, 1040
max
° Beispiel 25
Ein Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid, 300 mg 5-Oxa-3-brommethyl-brendan und 250 mg Kaliumphthalimid wird
2 1/2 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 50 ml Chloro-
form und 200 ml Wasser, trennt die organische Schicht ab und wäscht sie mit 5prozentiger Na2CO_-Lösung und darm mit
Wasser. Durch Konzentrieren des Lösungsmittels erhält man 300 mg S-Oxa-S-phthalimidomethyl-brendan als Feststoff, P. 135 bis 137°C (Umkristallisation aus Isopropanol)
IRv NuJo1 (cm"1): 1770, 173O7 1610, 1430, 1400.
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 24 hergestellt wor· den sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
5-Oxa-endo-2-phthaiimidomethyl-brendan, Feststoff, F. 123 - 124 C (Umkristallisation aus Isopropanol) IRV Nu:Jo1 (cm~1): 1780, 1720, 1700, 1470, 144O;
max 15
S-Oxa-endo-vi-phthalimidomethyl-isotwistan, Feststoff IRvNujol (cm-1j. 178O, 1720, 1470.
XlI Ji
Beispiel 26 Ein Gemisch aus 300 mg 5-Oxa-3—phthalimidomethyl-brendan, 2 ml Äthanol und 100 mg Hydrazin-monohydrat wird 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 2 ml einer lOprozentigen Salzsäure zu und erhitzt 10 Minuten. Das Gemisch wird zur Abtrennung des Niederschlags filtriert, worauf man das Filtrat mit lOprozentiger Natronlauge basisch macht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man 100 mg S-Oxa-S-aminomethylbrendan als ölige Substanz.
IRvfllm (cm"1): 3350, 3300, 1450, 1020. max
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 25 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten: .
21219
S-Oxa-endo^-aminomethyl-brendan, ölige Substanz.
IRvFilm (cm"1): 3300, 3250, 2950, 1100;
max .
5-Oxa-endo-2-aminomethyl-isotwistan, ölige Substanz. IRvFxlm (cm-1). 335O/ 328O7 2950, 1460.
Beispiel 27 Ein Gemisch aus 4 g Natriumitietall, 14,5 g 5-Oxa~3-carbamoyl-brendan und 240 ml wasserfreiem Äthanol wird bei Raumtemperatur mit 15,2 g Brom versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 1 Stunde rührt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach "dem Abdampfen des Lösungsmittels extrahiert man den Rückstand mit Chloroform, wäscht mit gesättigter NaCl-Lösung und trocknet. Beim Einengen des Extrakts erhält man 15,1 g 5-Oxa-3-äthoxycarbonylamino-brendan als ölige Substanz, die nach Aussage des IR-Spektrums mit der Verbindung aus Beispiel 11 identisch ist.
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung von Wasser/Natriumhydroxid anstelle von Äthanol/Natriumäthylat ., die folgende Verbindung hergestellt:
5-Oxa-3-amino-brendan, ölige Substanz. (Die Verbindung ist nach Aussage des IR-Spektrums mit der Verbindung aus Beispiel 12 identisch).
Beispiel 28
Eine Lösung, die 1 g 5-Oxa-3-cyano .-brendan in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, wird unter 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur mit einem Gemisch aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach dem Zersetzen vom überschüssigem LiAlH. mit Wasser engt man das Reaktionsgemisch ein und extrahiert den Rückstand mit Äther. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einge-
/D
engt, wobei 0,8 g 5-Oxa-3—aminomethyl-brendan als ölige Substanz zurückbleiben. Die Verbindung ist nach Aussage des IR-Spektrums mit der Verbindung aus Beispiel 26 iden-. tisch.
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-Oxa-3-aminomethyl~isotwistan, ölige Substanz. IRvFilm (crn-1). 34QO7 3300, 1030, 1010;
ΓΠ.3.Χ
5-Oxa-endo-2-ß-aminoäthyl-brendan, ölige Substanz.
IRvFllm (cm"1): 3400, 3320, 1040; max
5-0Xa-S-(^-amino-n-propyl)-isotwistan, ölige Substanz.
IRvFxlm ( -1) 3390, 3320, 1Ο3Ο, 1010; max
5-Oxa-exo-3-(to -amino-n-propyl)-brendan, ölige Substanz. IRvm <cm~1): 3400, 3320, 1040.
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 10 g 5-Oxa-4-oxo-endo-2-carboxy-brendan, 20 ml Thionylchlorid und 60 ml Methylendichlorid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man das entsprechende Säurechlorid. Eine Lösung dieses Säurechlorids in 50 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Rühren bei Ό bis 5 C zuveiner-Lo-sung von 11,8 g Diäthylamin in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml 5prozentiger Salzsäure versetzt. Hierauf extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet und engt ein. Hierbei werden 14,4 g festes 5-Oxa-4-oxoendo-2-N,N-diäthylcarbamoyl-brendan erhalten, F. 78 - 81°C.
- 77 -
IRvKBr (cm"1): 298O7 178O7 1650, 1440. max
Nach demselben Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
endo-S-NiN-Diäthylcarbamoyl-endo^-methoxycarbonyl-S-norbornen, Feststoff, F. 167 - 169°C.
IRvKBr (cm"1): 298O7 173O7 164O7 1460; max
6-Oxa-5-oxo~3-carbamoyl-homobrendan,Feststoff, F. 163 - 165°C (Umkristallisation aus Isopropanol).
IRvKBr (cm"1): 3430; 3300, 1710,1680, 1220; ItidX
S-Oxa-^-oxo-S-carbamoyl-isotwistan, Feststoff. F. 139 140°C.
IRvNujol (cm-1): 345O/ 328O7 177O7 168O7 1100; in ει χ
S-Oxa-S-N/N-diallylcarbamoyl-brendan, ölige Substanz.
IRvFllm (cm~1): 2950, 1640, 1410, 1240, 1040, 930; max
ö-Oxa-S-pyrrolidinocarbonyl-brendan, Feststoff,
F. 114,5 - 115,5°C.
IRvNu^01(cm"1): 1610, 1260, 1.040, 102O7 800;
IU 3 X
max 25
5-Oxa-3-morpholinocarbonyl-brendan, Feststoff. F. 128,5 - 131°C.
(cm 1): 1620, 1280, 125O7 1110, 1020, 860. max
Beispiel
Ein Gemisch aus 1,0 g 5-Oxa-3-carboxy-brendan, 360 mg Natriumhydroxid, 1,4 ml Wasser und 20 ml Hexamethylphosphoramid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf versetzt man die Lösung unter einstündigem Rühren bei dieser Temperatur mit 3,4 g Methyljodid, Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch aus Äther und 50 ml
212 1 9. 9
- 78 -
"lOprozentiger Salzsäure gegossen, worauf man die organische Schicht abtrennt, wäscht, trocknet und zu einer öligen Substanz einengt. Bei der Chromatographie an Silicagel mit Benzol als Eluiermittel erhält man 1,2 g festes 5-Oxa-3-methoxycarbonylbrendan.
(cm~1): 2950, 1730, 1440.
Nach demselben Verfahren erhält man unter Verwendung einer Ausgangsverbindung, die gemäß Bei: den ist, die folgende Verbindung:
Ausgangsverbindung, die gemäß Beispiel 31 hergestellt wor-
e-Oxa-S-methoxycarbonyl-homobrendan, ölige Substanz. IRvFxlm (cm-1); 2950, 2870, 1730, 1270.
λ rr ItI 3. X
Beispiel 31 .
In einer Lösung von 0,79 g Kaliumhydroxid in 140 ml Wasser werden 5 g ö-Oxa-S-hydroxymethyl-homobrendan suspendiert. Hierauf versetzt man die Lösung mit 6,9 g Kaliumpermanganat derart, daß die Temperatur nicht über 40 C steigt. Nach 2 Stunden filtriert man das Mangandioxid ab und reduziert überschüssiges Permanganat mit gesättigter Natriumbisulfitlösung. Das Gemisch wird nochmals filtriert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 4,2 g 6-Oxa- . 3-carboxy-homobrendan als weißer Feststoff erhalten werden·, F. 78y5 - 8O,5°C (Umkristallisation aus Cyclohexan).
IRv Α (cm ): 2960, 2650, 1700, 1220, 1100. max
max
Beispiel 32
Eine gerührte Lösung von 0,5 g 5-Oxa-3-hydroxymethylisotwistan in 0,8 ml Benzol und 2,7 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,16 ml Pyridin und 0,08 ml Orthophosphorsäure versetzt, worauf man portionsweise unter Kühlung 1,8 g Dicyclohexylcarbonimid zugibt. Die Temperatur wird 6 Stun-
21219 9
den bei 25 bis 30°C gehalten. Hierauf filtriert man das Gemisch und wäscht den unlöslichen Bicyclohexylharnstoff mit einer geringen Menge Benzol. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt, mit lOprozentiger HCl gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man 370 mg 5-Oxa-3-formyl-isotwistan als ölige Substanz. IRvFxlm icm-1j. 293O7 2860, 1720, 1010.
IU el X
Beispiel 33 Eine Lösung von 5,8 g 5-Oxa-4-oxo-endo-2-carboxy-brendan in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 00C mit einer Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, worauf, man überschüssiges Diboran mit Wasser zersetzt. Dann engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Hierbei werden 4,8 g 5-Oxa-4-oxo-endo-2-hydroxymethyl-brendan als ölige Substanz erhalten.
IRvFi
ma
1020.
IRvFllm (cm 1); 345O7 2960, 2880, 1780, 1360, 11.70, 1040", max
Beispiel 35 Eine Lösung, die 4 g 5-Oxa-4-oxo-endo-2-hydroxymethylbrendan in Pyridin enthält, wird unter Kühlung mit einer Lösung von 2,85 g Mesylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol versetzt*. Nach mehrstündigem Rühren verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Benzol und wäscht nacheinander mit lOprozentiger Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Das .erhaltene Mesylat wird in 25 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 2 Stunden bei 90 bis 105°C mit 2 g Natriumcyanid behandelt. Hierbei erhält man 3,6 g 5-Oxa-4—oxo-endo-2-cyanomethyl-brendan als ölige Substanz.
-so- 212 19
IRvFilm (cm"1): 2250, 1780, 1360, 1170, 1040. max
Beispiel 35 .
Ein Gemisch aus 1,2 g 5-Oxa-3-formyl-isotwistan, 2,2 g
Triphenylcyanomethylidenphosphoran und 50 ml Tetfahydro-'·.'.. furan wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf versetzt man mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in Äther gelöst, worauf man die Lösung mit Kochsalzlösung wäscht, trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Durch Chromatographieren an Silicagel mit Hexan/Isopropyläther als Eluiermittel erhält man 800 mg 5-Oxa-3-(ß-cyanäthylen)-isotwistan als ölige Substanz . IRvFllltl (cm~1 ) : 2960, 2220, 1630.
IU ei X
Beispiel 36
800 mg 5-Oxa-3-(ß-cyanoäthylen)-isotwistan werden in Äthanol unter Atmosphärendruck mit 160 mg 5prozentigem Pd-C hydriert. Zur Abtrennung des Katalysators wird die erhaltene Äthanollösung filtriert, worauf man das Filtrat zu einer öligen Substanz einengt. Beim Chromatographieren an Silicagel mit Benzol als Eliiermittel erhält man 800 mg festes 5-Oxa-3-(ß-cyanoäthyl)-isotwistan, F. 53 - 55 C (Umkristallisation aus Isop: IRvNujol icm-1-j . 2240, 1080, 1030, 1010.
F. 53 - 55 C (Umkristallisation aus Isopropylather) .
max
Beispiel 37 2,5 g 5-Oxa-4-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-brendan werden in 100 ml Äthanol unter Atmosphärendruck mit 0,25 g lOprozentigem Pb-C hydriert. Hierauf filtriert man die erhaltene Äthanollösung, um den Katalysator abzutrennen, und engt das-Filtrat ein. Hierbei werden 1,37 g festes 5-Oxa-4-oxo-3—amino-brendan erhalten, das nach Aussage <äes IR-Spektrums und Schmelzpunkts mit der Verbindung aus Beispiel 13 identisch ist.
L . _J
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 5 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
; .'
5-Oxa-4-oxo-3-amino-isotwistan, Feststoff, F. 139 - 141 C (Umkristallisation aus Isopropanol/Isopropyläther). IRvNujol (Q11-Ij. 3360, 3300, 1760, 1150, 1090, 760;
ItlcL2C
ö-Oxa-S-oxo-S-amino-homobrendan, Feststoff, F. 143 145 C (Umkristallisation aus Benzol/Hexanlt
IRvNu3o1 (cm"1): 3530, 3340, 3310, 173O7 1240, 1030; max
max
5-Oxa-4-oxo-endo-2-amino-brendan, Feststoff, F. 182 184°C.
IRvNu^01 (cm"1): 3400, 3330, 1770, 1160, 1100, 1030, 980; max ·
.5-Oxa-4-oxo-endo-2-amino-isotwistan, Feststoff. IRvNujo1 (cm"1): 3370, 3280, 1770, 1300, 1160, 1090.
Hl el X
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung einer Aufgangs verbindung, die gemäß Beispiel 60 hergestellt worden ist, die folgende Verbindung erhalten:
5-Oxa-3-N-äthylaminomethyl~isotwistan, ölige Substanz.
IRvFilm (ctT1): 3320, 2960, 1450, 1370, 1220. max
Beispiel 38 Ein Gemisch aus 1 g endo-3-(ß-Chloräthyl)-exo-3-methoxycarbonyl-5-norbornen, 5 g Kaliumacetat, 1 ml Essigsäure und 5 ml N,N-Dimethylformamid wird 3 Stunden auf 120°C erhitzt. Hierauf gießt man das Gemisch in ein Gemisch aus 50 ml Benzol und 50 ml Wasser, trennt die organische Schicht ab, wäscht, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Hierbei werden 1 g endo-3-(ß-Acetoxyäthyl)-exo-2-methoxycarbonyl-5-norbornen als ölige Substanz er-
r - ·
-82-; 212199
halten.
IRvFilm (cm-1. 1740, 1430, 1360.
max -
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung einer Aus-ο .
gangsverbindung, die gemäß Beispiel 16 hergestellt worden
, ist, die folgende Verbindung erhalten:
5-Oxa-exo-2-(ß-acetoxyäthyl)-brendan, ölige Substanz .
IRvFllm (cm~1): 2950, 1720, 1430, 1360. max
Beispiel 39
Ein Gemisch aus 1 g endo-3-(ß-Acetoxyäthyl)-exo-2-methoxycarbonyl—5-norbornen, einigen Tropfen konzentrierter Schwe- _ felsäure und 100 ml Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man durch Abtrennen des Lösungsmittels -0 850 mg endo-3-(ß-Hydroxyäthyl)-exo-2-methoxycarbonyl-S-norbornen als ölige Substanz erhält.
IRvFilm (cm-1); 34OO# Ί73Ο, 1430, 1240. max
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung einer Ausgangsverbindung, die gemäß Beispiel 38 hergestellt worden ist, die folgende Verbindung erhalten:
5-Oxa-exo-2-(ß-hydroxyäthyl)-brendan, ölige Substanz. IRvFxlm (cm"1): 3400, 2950, 143O7 1360, 1040.
IU el X
'. Beispiel 40
Eine Lösung von 0,133 g Natriummetall in 8,6 ml wasserfreiem Äthanol wird unter 2stündigem Rühren bei Raumtem-
2 4 peratur mit einer Lösung von 1,0 g Tricyclo.[ 3,2,2,0 ' ]-nonen-(6)-endo-8,9-dicarbonsäureanhydrid in 5,8 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und dann unter vermindertem Druck
212 19 9
eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man . festes endo-S-Carboxy-endo-9-äthoxycarbonyltricyclo-[3,2,2,O2/4]nonen-(6), F. 85 - 87°C.
IRvKBr (cm"1): 2735, 2650, 1735, 1700, 1185. max
Beispiel 41 Eine Lösung von 1,0 g 5-Oxa-3-aminomethyl-isotwistan in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wird unter 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur mit 960 mg Trifluoracetanhydrid . versetzt. Hierauf gießt man das Gemisch in ein Gemisch aus 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Chloroform, wäscht die organische Schicht mit Wasser und trocknet sie. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 0,9 g festes 5-Oxa-3-N-trifluoracetylaminomethylisotwistan ., F- 81,5 - 84°C.
IRvNujo1 (cm~1): 3350 - 3050, 1700. max
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von 1,52 g 5—Oxa-3-amino-isotwistan, 2 g Triäthylamin und 0,86 g Acetylchlorid 800 mg 5-Oxa-3-N-acetylamino-isotwistan als Ölige Substanz erhalten.
Iiu,Nujol (cm-1j. 34OO/ 2960, 1660, 1560. max
Beispiel 42 Eine Lösung,die 600 mg S-Oxa-S-N-acetylaminomethylisotwistan in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, wird unter 6-stündigem Rückfluß mit einem Gemisch von 218 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem LiAlH. durch Zugabe von Wasser engt man das Reaktionsgemisch ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung
212 19
gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 420 mg 5-Oxa-3-N-äthylaminomethyl-isotwistan als ölige Substanz erhalten werden.
Nach demselben Verfahren werden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, die gemäß Beispiel 29 hergestellt worden sind, die folgenden Verbindungen erhalten;
S-Oxa-S-NjN-diallylaminomethyl-brendan, ölige Substanz»
IR Film ( -1) 295O 147O 138O 1040 max '
S-Oxa-S-pyrrolidinomethyl-brendan, ölige Substanz. IRvJ^m (cm"1) : 2950, 1470, 1360, 1040; 15
S-Oxa-S-morpholinomethyl-brendan,ölige Substanz.
Vi 1 τη — 1
IRvtlim (cm ): 2950, 147O7 1360, 1040. max
Beispiel 43 Eine Lösung von 1,0 g 5-Oxa-3-N-trifluoracetylaminomethylisotwistan und 1,8 g Propargylbrornid in 45 ml wasserfreiem Aceton wird unter Rühren bei 60 C mit 709 mg Kaliumhydroxid versetzt. Hierauf erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter. Rückfluß und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 709 mg Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem.Abkühlen extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn. Durch Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 200 mg S-Oxa-S-N-propargylaminomethyl-isotwistan als ölige Substanz.
IRv (cm ): 3400 - 310O7 2950, 1520. max it
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung von AlIybromid anstelle von Propargylbromid 5-Oxa-3-N-allylamino-
212 19
methyl-isotwistan als ölige Substanz erhalten.
IRvFilm (cm"1); 33OOr 2950, 1450, 1380. max
B e i s ρ i e 1 44 Zu einer 1prozentigen Lösung von Methyllithium in Äther (ca. 20 mMol) werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2,2 g S-Oxa-O-cyano-isotwistan in 10 ml wasserfreiem Äther getropft. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur
jQ gibt man vorsichtig 50 ml lOprozentige Salzsäure · zu. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert, getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man 5-Oxa-3-acetyl-isotwistan als ölige Substanz.
IRVFilm (cm-1): 295O7 1700, 1440, 1360 1280. in ei x '
Auf bekannte Weise wird daraus 5-Oxa-3-acetyl-isotwistanoxim hergestellt, F. 87 bis 90°C.
IRvNu:io1 (cm~1): 3300, 128O1 1000, 890.
max
Beispiel 45 Eine Lösung, die 900 mg 5-Oxa-3-acetyl-isotwistan in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, wird zu einem Gemisch aus 700 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zersetzen vom überschüssigem LiAlH. durch Zugabe von Wasser engt man das Reaktionsgemisch ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 750 mg 5-Oxa-3-(a-aminoäthyl)-isotwistan als ölige Substanz erhalten werden.
Zll (cm~1): 3450, 3300, 2950, 1470, 1440, 1370. max
Beispiel 46
Ein Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Benzol /30 ml Pyridin und 10 g exo-S-Cyano-endo-S-hydroxymethyl-S-norbornen wird bei 0 bis 5°C mit 9,20 g Methansulfonylchlorid ver-
setzt, worauf man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in ein Gemisch aus Äthyläcetat und 10 % Salzsäure gegossen, worauf man die organische Schicht abtrennt, wäscht, trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Hierbei erhält man als ölige Substanz exo-3-Cyano-endo^-mesyloxymethyl-S-norbornen
IRvFilm (cm-1): 2980, 2870, 2230, 1460, 1360.
ItlclX
Nach demselben Verfahren, jedoch unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchl^rid anstelle von Methansulfonylchlorid, wird die folgende Verbindung hergestellt:
. exo-S-Cyano-endo-S-p-toluolsulfonyloxymethylbicyclo[2,2,2]oct-5-en, Feststoff, F. 95 - 96 IRvNu3o1 (cm"1): 2250, 1600, 1180, 860.
IU3X
Beispiel 47 Ein Gemisch aus 15 g exo-S-Cyano-endo-S-mesyloxymethyl-S-norbornen, 16,3 g Kaliumthioacetat und 300 ml wasserfreiem Aceton wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels extrahiert man den Rückstand mit Äther, wäscht den Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet und dampft ein. Hierbei erhält man eine ölige Substanz, die beim Chromatographieren an Silicagel mit Benzol als Eluiermittel 4,5 g exo-3-Cyano-endo-3-acetylthiomethyl-5-norbornen als ölige Substanz ergibt
IRvFilm (cm 1): 2910, 2230, 1700, 1340, 1130.
IuclX
Beispiel 48
Ein Gemisch aus 4,5 g exo-S-Cyano-endo-S-acetylthiomethyl-5-norbornen, 3,0 g Natriumcarbonat und 50 ml wasserfreiem Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels säuert man den Rückstand mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit
212199
Äther. Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewasehen, getrocknet und eingeengt und. ergibt hierbei 2,5 g exo-S-Cyano-endo-S-mercaptomethyl-S-norbornen als ölige Substanz.
IRvFilm ( -1) 2970, 2230, 1360., 1180, 960. max
Beispiel 49
Eine Lösung von 2,5 g exo-3-Cyano-endo-3-mercapto-methy1-5-norbornen in 10 ml wasserfreiem Chloroform wird unter einstündigem Rühren bei 0 C mit 2,9 g Brom versetzt. Nach-dem Zersetzen, von überschüssigem Brom durch Zugabe einer verdünnten Natriumthiosulfatlösung extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet und engt ein. Der erhaltene Feststoff wird an Silicagel chromatographxert und ergibt hierbei 1,0g exo-9-Brom—5-thia-3-cyano-brendan, F. 106 bis 108°C.
IRvKBr (cm"1): 293O7 2230, 1450, 1270, 700. maX
Beispiel 50
Eine Lösung , die 0,9 g exo-9-Brom-5-thia-3-cyano-brendan in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, wird zu einem Gemisch aus 1,05 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zersetzen vom überschüssigem LiAlH4 durch Zugabe von Wasser engt man das Reaktionsge— misch ein und extrahiert den Rückstand mit Chloroform.
Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und
ergibt hierbei 5-Thia-3-aminomethyl-brendan als ölige
Substanz. *
fii (cm"1): 3380, 3330, 2950, 158O7 1440. max
Beispiel 51
Eine Lösung von 1,5 g 5-Oxa-3-aminomethyl-isotwistan in 20 ml N.,N-Dimethy!formamid wird unter 5stündigem Rühren
bei 80°C mit 2,5 g Benzylchlofid versetzt. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung in ein Gemisch aus Wasser und Äther, trennt die organische Schicht ab, wäscht, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck. Hierbei werden 1,2 g 5-Oxa-3-N-benzylaminomethyl—isotwistan als ölige Substanz erhalten
IRvFllm (cm"1): 330O7 2950, 1320, 700.
JXLcIX
Beispiel 52
Ein Gemisch aus 5,0 g exo-2-Cyano-endo-2~toluolsulfonyloxymethyl-bicyclo[2,2,2] oct-5-en, 8,24 g Lithiumbromidmonohydrat, 50 ml N,N-Dimethylformamid und 50 ml Dimethylsulfoxid wird 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Äther, worauf die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei erhält man 3,4 g exo~2-Cyano-endo~2-brommethyl-bicyclo[2 ,2 ,2] oct-5-en als ölige
Substanz.
(cm '): 3050, 2950, 2240, 1460, 1380, 1250.
Beispiel "53
Ein Gemisch aus 5,0 g exo-2-Cyano-endo-2-brommethyl-
bicy c Io [2, 2,2] oct-5-en, 4,4 g Natriumhydrosulf id, 20 ml N,N-Dimethylformamid und 20 ml Dxmethylsulfoxxd wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann in ein Gemisch aus Wasser und Äther gegossen, worauf man die organische Schicht abtrennt, wäscht, trocknet
. und unter vermindertem Druck einengt. Durch Chromatographieren des öligen Rückstands an Silicagel mit Benzol als Eluiermittel erhält man 1,5 g S-twistan als ölige Substanz.
j FxIm (C1n-I) . 2950, 2870, 2230, 1450, 1190. max
L · J
- 89- 21219 9
Beispiel 54
Eine Lösung von 500 mg 5-Thia-3-cyano-isotwistan in 10 ml wasserfreiem Äther wird zu einem Gemisch aus 265 mg Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Äther gegeben und 2 Stunden bei O bis 5 C gerührt. Nach dem Zersetzen von überschüssigem LiAlEL durch Zugabe von Wasser extrahier man das Reaktionsgemisch mit Äther7 wäscht den Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet und engt ein. Hierbei werden 430 mg festes 5-Thia-3-aminomethyl-isotwistan erhalten. F. 75 bis 77°C. .
IRvFxlm (cm-1). 336O/ 3300, 295O7 1600, 147O7 1450. max
Beispiel 50
Ein Gemisch aus 250 mg 5-Thia-3-aminomethyl-isotwistan und 296 mg Kaliummetaperjodat in 25 ml Wasser und 25 ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abtrennen des Methanols extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, worauf der Extrakt gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man 160 mg 5-Thia-5-oxo-3-aminomethyl-isotwistan als ölige Substanz IRvFllm (chT1): 3370,3300, 2930, 1450, 1040, 1020.
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung einer Ausgangsverbindung, die gemäß Beispiel 63 hergestellt worden ist, die folgende Verbindung erhalten:
5-Thia-5-oxo-3~amino-isotwistan, ölige Substanz. 30
IRvFxlm (cm""1): 3370, 3320, 2940, 1450, 1040, 1020.
Iu 31X
Beispiel 56
300 mg S-Thia-S-aminomethyl-isotwistan werden in 6 ml Q η Essigsäure gelöst, worauf man eine Lösung von 0,41 g Kalxumpermanganat in 3,4 ml Wasser zugibt und 30 Minuten bei 25 C rührt. Das Gemisch wird in Eis gekühlt, durch Einleiten von Schwefeldioxid entfärbt, mit Natriumhydroxid auf
Γ . "1
pH 12 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 220 mg S-Thia-S/S-dioxo-S-aminomethyl-isotwistan als öli- · ge Substanz erhalten werden.
IRv Fxlm (cm"1): 3400, 333O7 2930, 1295, 1220, 1110, 760.
- ld Cl Λ
Nach demselben Verfahren wird unter Verwendung einer Ausgangsverbindung, die gemäß Beispiel 63 hergestellt worden· ist, die folgende Verbindung erhalten:
5-Thia-5/5-dioxo-3-amino-isotwistan, ölige Substanz.
IRvfllm (cm"1): 3370, 3310, 2940, 1290, 1220, 1110. max
Beispiel 57' Ein Gemisch aus 500 mg endo^-Äthoxycarbonylamino-endo-S-hydroxymethyl-brendan, 10 ml 50prozentiger Schwefelsäure und 20 ml Äthanol wird 2 Stunden auf 70 C erwärmt. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in 200 ml Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform.
Der Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, · getrocknet und eingeengt und ergibt hierbei 500 mg 5-Oxa~endo~2-äthoxycarbonylamino-brendan als ölige Substanz. Nach Aussage des IR-Spektrums ist diese Verbindung identisch mit der Verbindung aus Beispiel 11.
Nach demselben Verfahren wird die folgende Verbindung hergestellt:
5-Oxa-3-äthoxycarbony1-isotwistan, ölige Substanz. (cm"1): 2950, 286O7 1730, 1460, 1330.
Beispiel 58
Ein Gemisch aus 1,86 g 5-Oxa-exo-2-(ß-chloräthyl)-brendan, 1,47 g Natriumcyanid und 20 ml Dimethylsulfoxid wird 5 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
-91-212199
gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Äther/ worauf die organische Schicht abgetrennt, gewaschen/ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Durch Chromatographieren des öligen Rückstands an Silicagel mit Benzol als Eluiermittel erhält man 1,2g 5-Oxa-exo-2-(ß-cyanoäthyl)-brendan als ölige Substanz.
IRvFllm (cm"1): 2950, 2230, 1450, 1120. max
Nach demselben Verfahren wird die folgende Verbindung hergestellt: · .
5-Oxa-endo-2-cyanomethyl—isotwistan, ölige Substanz.
IRVmaxm (cm~1): 2950, 2240, 1450, 1040. 15
Beispiel 59
Ein Gemisch aus 1,9 g 5-Oxa-ehdo-2-(ß-chloräthyl)-brendan, 1/56 g Benzylamin, 1,4 g Kaliumcarbonat und 19 ml wasserfreiem N/N-Dimethylformamid wird 2 1/2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man die Lösung in ein Gemisch aus Wasser und Äther, worauf die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei erhält man als ölige Substanz 5-Oxa-2-[ß-(benzylamino)-äthyl]-brendan .
IRvFllm (cm""1): 3300, 2950, 2850/1480, 1350, 760.
B e i s ρ i e 1 60
Eine Lösung von 300 mg S-Oxa-S-benzyloxycarbonylaminomethyl—isotwistan in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird mit 123 mg 65prozentigem Natriumhydrid versetzt, wobei 11/2 Stunden bei 120 bis 130°C gerührt wird. Nach dem Abkühlen versetzt man das Gemisch mit einer Lösung von 518 mg Äthyljodid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid und rührt 10 Stunden bei 9°C. Das Gemisch wird dann in ein Gemisch aus Benzol und Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Durch Chromatographieren des öligen Rückstands an Silicagel mit Chloroform als Eluiermittel erhält man 450 mg 5-Oxa-3-(N-äthyl-N-ben2yioxycarbonyl)-aminomethyl-5. isotwistan als ölige Substanz.
IRvFilm (cm-1). 293O7 2860, 1700, 146O7 1250, 700. max
Beispiel 61 Ein Gemisch aus 1 g S-Thia-S-cyano-isotwistan, 1,25 g 85prozentiger Kalilauge und 4,5 ml A'thylenglykol wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Gemisch in ein Gemisch aus 20 ml 10prozentiger Salzsäure und Benzol und extrahiert mit Benzol. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergibt hierbei 650 mg festes 5-Thio-3—carboxy-isotwistan, F. 108 - 113°C.
IRv'KBr (cm"1): 2950, 1700, 1410, 129Ο, 920.
iricix
Beispiel 62 Eine Lösung von 640 mg 5-Thia~3-carboxy-isotwistan und 327 mg Triäthylamin in 14 ml wasserfreiem Aceton wird mit 421 mg Chlorameisensäureäthylester versetzt, wobei 1 Stunde bei -20 C gerührt wird. Hierauf gibt man innerhalb 1 Stunde bei -20°C 273 mg Natriumazid in 2 ml Wasser zu.
Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Benzol und trocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels erhält man durch Chromatographieren an Silicagel mit Chloroform als Eluiermittel 620 mg festes S-Thia-S-äthoxycarbonylaminoisotwistan, F. 73 - 76°C.
IRvFllm (cm~1): 3330, 2940, 2870, 170O7 1520, 1270, 1060.
IuclX
212 199
Beispiel 63
Ein Gemisch aus 283 mg S-Thia-S-äthoxycarbonylamino-isotwistan, 309 rag 85prozentiger Kalilauge und 1,2 ml Äthylenglykol wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man das Gemisch in ein Gemisch aus Wasser und Chloroform und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 155 mg 5~Thia-3-amino-isotwistan als ölige Substanz erhalten werden
IRv* . (cm '): 3330, 3250, 2930, 2850, 1450, 1110.
Beispiel 64 Eine Lösung von 1,0g Dimethylamin-hydrochlorid in 8 ml Methanol wird mit 0,5 g Kaliumhydroxid versetzt, worauf man auf einmal 1,8 g 5-Oxa-3-acetyl-isotwistan zugibt. Die erhaltene Suspension wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 0,25 g Natriumcyanoborhydrid in 5 ml Methanol versetzt. Anschließend rührt man die Suspension 30 Minuten, gibt 0,7 2 g Kaliumhydroxid zu und setzt das Rühren fort.
Das Reaktionsgemisch wird auf einem Saugfilter filtriert, worauf man das Filtrat mit Benzol extrahiert, und den . Extrakt wäscht, trocknet und einengt. Hierbei wird 5-Oxa-3-(a-N,N-dimethylamino) -äthylisotwistan als ölige Substanz erhalten
IRvFllm (cm"1): 2950, 2870, 1460.
ItIcIX
Beispiel 65
Eine Lösung von 2,0 g 5-Oxa-3-carboxy-brendan, 20 ml Thionylchlorid und .20 ml Methylendichlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockene ein, versetzt mit 20 ml Benzol und trennt das Thionylchlorid durch Eindampfen des Gemisches
ab. Eine Lösung des erhaltenen Säurechlorids in 6,5 ml Tetrahydrofuran wird bei 00C zu einer Lösung von 3,3 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 1,9g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann mit Chloroform extrahiert, gewaschen, getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man 2,0 g 5-Oxa-3-(N-hydroxycarbamoyl)-brendan als ölige Substanz. . .
IRvFllm (cm"1): 3300, 3250, 2950, 1650, 1480, 1020. max
Eine Lösung von 0,25 g Natriumäthylat in 5 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,0 g 5-Oxa-3-(N-hydroxycarbamoyl)-brendan in 5 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 10 ml Äthanol versetzt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels gibt man den Rückstand in ein Gemisch aus lOprozentiger Salzsäure und Chloroform. *u Die organische Schicht wird abgetrennt t gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographieren des öLigen Rückstands an Silicagel mit Chloroform als Eluiermittel erhält man 0,20 g 5-Oxa-3-äthoxycarbonylamino-brendan als ölige Substanz. Nach Aussage des IR-Spektrums ist das Produkt identisch mit der Verbindung aus Beispiel 11.

Claims (1)

  1. _95_ 212 199
    Erfindungsänspruch
    Verfahren zur Herstellung von heterotricyclischen Käfigverbindungen der allgemeinen Formel (I)
    in der A. eine Einfachbindung oder einen C1_5-Alkylenrest in der 2- oder 3-Stellung bedeutet, A2 ein C, .-Alkylenrest ist, A3 eine Einfachbindung oder einen C1 __-Alkylenrest darstellt, X-Y die Gruppe -0-CH3-, -O-CO- oder
    -SO -CHp-, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, 20. bedeutet, und B ein Halogenatom oder eine Carboxyl-, C~ c-Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Hydroxyl-, C C-Acyloxy- oder eine Carbamoylgruppe der Formel
    -CON^
    V
    R2
    (wobei R1 und R0 Wasserstoffatome, C _-Alkyl- oder C^ _ Alkenylreste bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden) oder eine Aminogruppe der Formel
    21219
    (wobei R-j ein Wasserstoffatom/ einen 1-5 Alkenyl-/C-^-Alkinyl- oder C7_Q-Aralkylrest bedeutet
    und R. ein Wasserstoffatom, einen C1 C-Alkyl-, C_ _- 4 I —-> . o—o
    Alkenyl-, C3_5~/ Alkinyl-, C7_g-Aralkyl-/ C3-5-AIkOXycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C~_,--Alkanoyl- oder C__.-Halogenalkanoylrest darstellt, oder R-, und R. zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden), darstellt, mit der Maßgabe, daß . wenn A1 eine Einfachbindung ist, A„ eine Methylen- oder Äthylengruppe, A3 eine Einfachbindung, X-Y die Gruppe -0-CO und B eine Carboxylgruppe bedeuten und A1 in der 3-Stellung gebunden ist, sowie deren nicht toxischen Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ij)
    A,
    (Ij)
    in der A1, A„ , A^ und B die vorstehende Bedeutung haben und X1-Y die Gruppe -0-CH2-, -S-CH3- oder -0-C0-darstellt, eine Verbindung der Formel (Ha) A.
    (Ha)
    H-X
    in der A1, A , A_, B und X1~Y die vorstehende Bedeutung haben,
    212 19 9
    cyclisiert, B) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ik)
    (Ik)
    in der A1, A„ , A_ und X -Y die vorstehende Bedeutung haben und B. dieselbe Bedeutung wie B hat, jedoch kein Halogenatom ist, eine Verbindung der Formel (lib)
    Hal
    (lib)
    in der A1 , A9, A-., B und X -Y die vorstehende Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom ist, reduziert, C) zur Herstellung von Verbindvingen der Formel (1-1)
    A,
    (Ib)
    35
    in der A1 , A0 und A_ die vorstehende Bedeutung haben und B2 eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe der Formel
    -CON
    (wobei R1 und R„ die vorstehende Bedeutung haben) I ^-
    oder eine Aminogruppe der Formel
    15 20 25
    -N.
    R42
    wobei R3 die vorstehende Bedeutung hat und R42 ein C0 c-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C0. C-Alkanoyl- oder Co_.-Halogenalkanoylrest ist) darstellt,, eine Verbindung der Formel (lic)
    A,
    (lic)
    30
    in der A.., A„, A_ und B0 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt, D) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Im)
    _l
    -99 - 212
    (Im)
    in der A1, A~, A, und B die vorstehende Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel (lld)
    (lld)
    hoch:
    in der A1/ A«, A- und B die vorstehende Bedeutung haben, über eine Oxymercurierungs-Demercurierungsreaktion cyclisiert, E.1. zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    A,
    in der Α., A , A-, R.. und R die vorstehende Bedeutung haben und X die Gruppe -O- oder -S- darstellt,
    a) eine Verbindung der Formel A,
    -A.
    "CH'
    in der A2, A3 und X1 die vorstehende Bedeutung haben und A12 eine Einfachbindung oder einen C .-Alkylenrest darstellt, mit einem Metallhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert, oder b) eine Verbindung der Formel
    A,
    in der
    , A
    3, R^, R2'und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Metallhydrid reduziert oder
    c) eine Verbindung der Formel
    212199
    XX)OR,
    in der A., A„,
    , X1 und R die vorstehende Bedeu-1 Ί Ί
    tung haben und R^ ein
    D ι — ·»
    Metallhydrid reduziert, oder d) eine Verbindung der Formel A,
    ist, mit einem
    C-R-
    in der A1, A?, A-, X1 und R die vorstehende Bedeutung haben und R_ ein Wasserstoffatom oder ein
    C1 .-Alkyl- oder C„ .-Alkenylrest ist, mit einem
    1-4 Λ 2-4 u
    Metallhydrid reduziert oder e) eine Verbindung der Formel
    20
    in der A^2/ A„, A_ und X die vorstehende Bedeutung haben und R1. ein Wasserstoffatom oder ein C, ^-Alkylrest ist, mit einem Metallhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert, oder
    f) eine Verbindung der Formel
    CH,
    in der A9, A , A , *R und X1 die vorstehende Bedeu· tung haben, mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Amins der Formel
    HN
    25 30
    in der R1 und R„ die vorstehende Bedeutung haben, reduziert, ,
    E.11. zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    35
    _j
    2 i 2 ! 9
    in der A1 ,A„, A , R und X1 -Y die vorstehende Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel
    A-
    C-OCH
    in der A1/ A„, A.,,
    und X1-Y die vorstehende Bedeu
    tung hat, debenzyliert und decarboxyliert, E.2. zur Herstellung der Verbindungen der Formeln
    A,
    A1-NHR43 ; und
    in denen A.., A„, A und X.-Y die vorstehende Bedeutungen, R_„ dieselbe Bedeutung wie R^ hat, jedoch
    kein Wasserstoffatom ist, und
    dieselbe Bedeutung
    wie R. hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist, eine Verbindung der Formel .
    in der A., A , A- und X. -Y die vorstehende Bedeutung hat, mit einem aktivierten Reagenz R_„-Z oder R. _-Z (wobei Z der Rest einer starken Säure ist) umsetzt,
    E.21. zur Herstellung von Verbindungen der Formel (In)
    (In)
    in der A1/ A„ , A,., R~ , R. und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel
    212 199
    in der Α.., A_, A und X-Y die vorstehende Bedeutung haben und Z der Rest einer starken Säure ist, mit einem Amin der Jb'ormel
    HN
    in der R- und R. die vorstehende Bedeutung hat, um setzt, E.3.. zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    in der A.., A3, A37 R3 und X.,-Y die vorstehende Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel
    21
    in der A1, A„, A_, R_ und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben und Rft ein Wasserstoffatom, eine Benzyloxygruppe oder ein Cj_4-Alkyl-, C1 _-.-Halogenalkyl- oder C1_.-Alkoxyrest ist, hydrolysiert, E.31. zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    A,
    A1-NH9
    in der A1, A„, A^ und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel
    in der A1, A„, A~ und X1 -Y die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert, ·
    21219
    E.4. zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    A,
    in der A1 , A„, A_ und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben und R11 ein Wasserstoffatom7 eine Benzyloxycarbonylgruppe oder ein C2_5-Alkoxycarbonylrest ist, a) eine Verbindung der Formel
    in der A1, A3, A_ und X1 -Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkalihypohalogenxt umsetzt und dann hydrolysiert oder das erhaltene umgelagerte Produkt (Isocyanat) mit einem Alkohol der Formel: Rg-OH (wobei R„ eine Benzylgruppe oder ein C, .-Alkylrest ist) umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel . '
    in der A1, A„, A_ und X1 -Y die vorstehende Bedeutung haben, erwärmt und dann hydrolysiert oder das erhaltene umgelagerte Produkt (Isocyanat) mit einem Alkohol der Formel: .Rg-0H (wobei Rg die vorstehende Bedeutung hat) umsetzt ; oder c) eine Verbindung der Formel :.' A, ' ' '
    Α,-CONHOH
    f)
    in der A1y A2, A_ und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart, oder Abwesenheit einer Base erwärmt und dann hydrolysiert oder das erhaltene umgelagerte Produkt (Isocyanat) mit einem Alkohol der Formel: Rg-OH (wobei Rg die vorstehende Bedeutung hat) umsetzt, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ip)
    2 1219
    A1-COOH
    (Ip)
    in der A1, A2 und Α~ die vorstehende Bedeutung haben und X die Gruppe -0- oder -SO - (.n = O, oder 2) darstellt, eine Verbindung der Formel (Iq)
    (Iq)
    ch:
    in der A1, A?, A^ und X die vorstehende Bedeutung haben und B3 eine Cyano-, C„_5-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder eine Carbamoylgruppe der Formel .
    -CON.
    (wobei R1 und R die vorstehende Bedeutung haben) darstellt, hydrolysiert,
    zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ir)
    (Ir)
    in der Α., A2/und A die vorstehende Bedeutung haben, X die Gruppe'-O- oder -S- darstellt und R, ein C1.-Alkylrest ist,
    a) eine Verbindung der Formel
    A1-COOH
    in der A1, A„, A und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkohol der Formel: R,-OH
    (wobei Rfi die vorstehende Bedeutung hat) in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel
    21219
    I.I
    in der Aw A2, A3 und X die vorstehende Bedeutung . haben und -COZ eine aktivierte Estergruppe darstellt, mit einem Alkohol der Formel: R.--OH (wo-
    .D
    . bei Rg die vorstehende Bedeutung hat) umsetzt, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    in der A.., A~, A- und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel
    in der A1 , A?, A-. und X1 -Y die vorstehende Bedeutung haben und Z der Rest einer starken Säure ist, mit einem Cyanid umsetzt,
    zur Herstellung von Verbindungen der Formel A,
    'CH,
    in der A1, A0 und A_ die vorstehende Bedeutung haben und X^'die Gruppe -0- oder -S- darstellt, a) eine Verbindung der Formel A,
    A_ und X1 die vorstehende Bedeutung ha-
    in der A
    ben, A10 eine Einfachbindung oder einen C, .-Alky lenrest darstellt und R1- ein Wasserstoff atom ode ein C._4-Alkylrest ist, mit einem Metallhydrid reduziert oder
    b) eine Verbindung der Formel A,
    A10-COOR,
    1.2
    A0, A-, und X1 die vorstehende Bedeu*
    in der A1
    tung haben und Rfi ein C .-Alkylrest ist, mit einem Metallhydrid reduziert, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (It)
    212 199
    (It)
    in der A.., A„ , A3 und X.,-Y die vorstehende Bedeutung haben,
    a) eine Verbindung der Formel
    A1 -OC-R,. 1 n 6
    in der A1, A37 A3 und X1 -Y die vorstehende Bedeutung haben -und R, ein C1 .-Alkylrest ist, hydrolysiert, oder
    b) eine Verbindung der Formel A,
    in der A1, A2, A_ und X1-Y die vorstehende Bedeutung haben und Kai ein Halogenatom ist, hydrolysiert,
    zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Iu)
    (Iu)
    in der A., A3, A31. R. , R3 und X-Y die vorstehende Bedeutung haben, eine Carbonsäure oder deren Derivat der Formel
    A1-COOH
    in der A1, A„, A^ und X-Y die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
    HN
    K.
    in der R1 und R? die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Iv)
    21219
    (Iv)
    m^CH^ 3
    in der A1, A- , Α_ und B die vorstehende Bedeutung haben und m den Wert 1 oder 2 hat, eine Verbindung der Formel (Iw)
    (Iw)
    ce:
    in der A17 A„, A- und B die vorstehende Bedeutung haben, oxidiert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre nicht-toxischen Salze überführt.
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