CZ97191A3

CZ97191A3 - heterocyclic compounds

Info

Publication number: CZ97191A3
Application number: CS91971A
Authority: CZ
Inventors: Terence James Ward; Janet Christine White
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1991-04-08
Filing date: 1991-04-08
Publication date: 1993-04-14
Also published as: CZ281898B6

Description

Heterocyklické sloučeniny

Oblast techniky '-''Z

VYnález se týká heterocyklických sloučenin, zejména nových amidů a esterů, způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Nové látky je možno.užít jako antagonisty specifických 5-hydroxytryptaminových (5-HT) receptorů.

Dosavadní stav techniky

Celá řada patentových spisů popisuje 5-HT antagonisty s různou strukturou. Ode například o EP 200 444, GB 2 153 821, GB 2 125 398 a EP 323 077.

Nové sloučeniny podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem I

kde r! znamená atom vodíku nebo jeden nebo~větší počet substituen1 'tů ze skupiny nižší alkyl, hydroxyskupina, nižší alkoxyl, ·_ atom halogenu, methylendioxyskupina, nižší halogenalkyl, nitroskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina a nižší dialkylaminoskupina,

2

X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NR -, kde R znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, skupinu obecného vzorce -(CH₂)_r-Y-R⁸, v němž r je celé číslo 1 až 4, Y znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR' , kde R³ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a R znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší cykloalkyl, dále skupinu obecného vzorce -Z- , která je připojena v poloze 8 aromatického kruhu za vzniku heterocyklického kruhu o 5 až 7 atomech v kruhu, přičemž Z znamená jednu nebo větší počet methylenových skupin, popřípadě substituovaných jednou nebo větším počtem nižších alkylových skupin a popřípadě heteroskupinu ze skupiny atom síry, atom kyslíku, S0₂ nebo NR⁵, kde R⁵ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

3

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NR , kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a

B znamená nasycený azabicyklický kruh nebo kde nasycený azabicyklický kruh je možno ným vzorcem jeho N-oxid, vyjádřit obec-

(II) kde m znamená 2, 3 nebo 4 a je atom vodíku nebo nižší alkyl, nebo

(III) nebo (CH₂)_p n-R

(IV) kde p je celé číslo 1, 2 nebo 3 a má svrchu uvedený význam, nebo

kde q znamená celé Číslo 0, 1 nebo 2f vynález se rovněž týká adiČních solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Pod pojmem nižší” se rozumí, že zbytek obsahuje 6 atomů uhlíku, s výhodou 4 atomy uhlíku. Nižší alkylový zbytek může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a může jít o methyl, ethyl, propyl nebo butyl. Výhodným příkladem nižší alkenylové skupiny je allyl. Nižší alkoxylovou skupinou může být methoxyl, ethoxyl, propoxyl nebo butoxyl. Nižší cykloalkylovou. skupinou může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohecyl. Arylovým zbytkem je s výhodou fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů, uvedených ve významu R^. V případě, že R^ znamená jeden nebo větší počet atomů halogenu, jde s výhodou o chlor nebo fluor. Nižším halogenalkylem je s výhodou trifluormethyl. Výhodným přikladeni nižší cykloalyklalkylové skupiny je cyklopropylmethyl. Nižší arylalkyl je s výhodou benzyl, popřípadě substituovaný, v němž jednotlivé substituenty mohou být například ty, které byly uvedeny pro R^.

o 9

V případě, že X znamená skupinu -NR kde R znamená skupinu -Z-, je možno sloučeninu vyjádřit obecným vzorcem

O O

Substituenty, kde Z s výhodou znamená skupinu -(CH₂)_n- , kde n znamená celé číslo 2 nebo 3, alkylsubstituovaný dimethylenový nebo trimethylenový řetězec, například řetězec -CH₂CH(nižší alkyl)-, -CH₂C(nižší alkyl)₂- nebo řetězec, který je tvořen alkylenovou skupinou, popřípadě substituovanou nižším alkylovým zbytkem a heteroskupinou, například skupinou -0CH₂-, -0C(nižŠi alkyl)₂-, -S.CH₂CH₂- a -CH₂0CH₂-.

Ve zbytku obecného vzorce II znamená m s výhodou 2 a R^ nižší alkyl, s výhodou methyl. Zbytek, v němž n = 2 a je methyl, je znám jako tropan-3-yl nebo 8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl.

Zbytek vzorce III je znám jako chinuklidinyl, nebo l-azabicyklo/2.2.2/okta-3-yl.

λ

Ve zbytku obecného vzorce IV je p s výhodou 2 a R s výhodou alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště methyl.

Ve zbytku obecného vzorce V má q s výhodou hodnotu 1.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet uhlíkových atomů, takže mohou existovat v různých stereoisomerních formách. Mohou existovat například jako..racemáty nebo jako opticky aktivní formy. Tyto formy je možno získat rozdělením racemátů nebo použitím výchozí:' látky v opticky aktivní formě. Mimoto mohou například zbytky vzorce II a IV existovat v různých konfiguracích, které odpo vídají například endokonfiguraci tropinu a exokonfiguraci pseudotropinu. Endokonfigurace je výhodnější.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit ze známých výchozích látek nebo z látek, které je možno získat známým způsobem. Produkty je možno získat různými způsoby. Například amid obecného vzorce I, v němž Y znamená -NR^ se získá tak, že se acyluje amin obecného vzorce VI

NHR³B kde iP a B mají svrchu uvedený význam, působením kyseliny obecného vzorce VII (VI)

(VII) kde r! a X mají svrchu uvedený význam, nebo jejího acylačního derivátu. Acylačním derivátem může být halogenid, například chlorid, azid, anhydrid, imidazolid, získaný například z karbonyldiimidazolu, dále aktivovaný . ester nebo Q-acylmočovina, které je možno získat z karbodi_ ,1 imidu jako dialkylkarbodiimidu, zejména dicyklohexylkarbodiimidu. Amin se s výhodou acyluje kyselinou za přítomnosti í vazného činidla jako dicýklohexylkarbodiimidu, l,l'-karbonyldiimidazolu, isobutylchlormravenčanu nebo difenyl! fosfinylchloridu.

Ester podle vynálezu, v němž Y znamená atom kyslíku je možno získat esterifikací kyseliny svrchu uvedeného vzorce | VII působením alkoholu obecného vzorce VIII !

; B - OH (VIII) kde B má svrchu uvedený význam.

Esterifikaci je možno provádět známým způsobem. Je například možno uvést alkohol do reakce s halogenidem kyseliny například za přítomnosti látky, která váže kyselinu.

Kyseliny obecného vzorce VII jsou známé nebo je možno je připravit známým způsobem. Například kyselina, v níž X znamená skupinu -NR může být připravena podle následujícího reakčního schématu:

COOH

Další postup pro výrobu amidů, v nichž Y znamená -NR spočívá v cyklizaci sloučeniny obecného vzorcelX

- 7 r⁶ooc

conr³b (IX) kde

R¹, R², R³ a B mají svrchu uvedený význam a

R⁶ znamená nižší alkyl, například ethyl.

Cyklizaci je možno provádět za přítomnosti cyklodehydratačního činidla, například kyseliny fosforečné. Výchozí materiál obecného vzorce IX je možno připravit tak, že se uvede do reakce-.Tamin obecného vzorce X

kde

2

R a R mají svrchu uvedený význam, s nenasycenou sloučeninou obecného vzorce XI

B⁷0\

C0QR conr³b kde

R³, R^, a B mají svrchu uvedený význam a R⁷ znamená nižší alkyl, s výhodou ethyl.

(XI) i

Reakce se s výhodou provádí tak, že se reakční složky zahřejí bez rozpouštědla nebo za přítomnosti vhodného rozr pouštědla.

Jiným postupem pro výrobu sloučenin, v nichž X znamená 2 2 skupinu -NR -, kde R znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl^ nižší cykloalkylalkyl, nižší arylalkyl nebo skupinu O

-(CH2)_r-Y~R je postup, při němž se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XII

R¹

(XII)

2 kde R , R , Y a B mají svrchu uvedený význam a

R je odštěpitelné skupina, například atom halogenu jako fluoru nebo chloru, alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupína.

Cyklizaci je možno provést působením silné baze, například hydridu sodíku. Výchozí látky obecného vzorce XII je možno připravit způsoby, které jsou známé pro známé slou-čeniny.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X znamená skupinu 2 2

-NR kde R znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkylalkyl, aryl, nižší

Q arylalkyl nebo skupinu -(CF^Íp-Y-R je možno připravit alkylací odpovídající sloučeniny, v níž X znamená skupinu -NH-. Alkylaci je možno provádět například reakcí s nižším alkylovým zbytkem, nižším alkenylovým nebo alkinylovým zbytkem, nižším cykloalkYlovým nebo cykloalkylalkylovým zbytkem, arylo8 vým nebo nižším arylalkylovým zbytkem nebo zbytkem -(CF^p-Y-R vždy ve formě halogenidu za přítomnosti baze. Výchozí látkw_f v níž X znamená skupinu -UH- je možno získat způsobem, analogickým postupu, který byl svrchu popsán pro substituované sloučeniny obecného vzorce VII.

Sloučeniny, v nichž B znamená N-oxid zbytků obecného vzorce II až V je možno připravit tak, že se oxiduje sloučenina, v niž B znamená zbytek II až V například působením peroxidu vodíku nebo perkyseliny.

V případě, že v některém se svrchu uvedených postupů obsahuje reakční složka skupinu, které by se mohly účastnit reakce za použitých reakčních podmínek, je tuto skupinu možno chránit a použitou ochrannou skupinu po ukončení reakce opě odstranit.

V případě, že se při svrchu uvedených postupech získá výsledná látka ve formě adiční soli s kyselinou, je možno získat volnou látku alkalizací roztoku adiční soli s kyselinou. Obráceně v případě, že se získá volná látka, je možno získat adiční sůl s kyselinou, zvláště s kyselinou, přijatelnou ža farmaceutického hlediska tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a na roztok se působí kyselinou způsobem, běžným pro výrobu adiční soli s kyselinou z baze.

Příkladem adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, vinnou, fumarovou, maleinovou, citrónovou, octovou, mravenčí, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, šíavelovou a jantarovou.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu jsou farmaceuticky účinné. Zejména antagonizují tyto látky specifické receptory 5-hydroxytryptaninu (5-HT) u teplokrevných živočichů. Vzhledem k této účinnosti je možno tyto látky použít tam, kde je tento antagonistický účinek žádoucí. Tyto látky jsou také nazývány antagonisty neuronového receptoru pro

5-hydroxytryptamin nebo antagonisty serotoninového (5-hydroxy tryptaminového) M-receptoru.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na uve děnou účinnost na krysím vagu následujícím způsobem.

Bylo užito postupu podle publikace Ireland a Tyers, Br. J. Pharmac., 1987, 90, 229 - 238, který je závislý na schopnosti 5-HT depolarizovat vagus in vitro.

Segmenty nervu vagu krys kmene Sprague-Dawley byly uloženy do komor z průhledné plastické hmoty perspexu a byly promývány Krebsovým roztokem. Elektrody, které byly umístěny na každém konci úseku nervu zaznamenávaly rozdíly potenciálu, které vznikly po přidání různých koncentrací 5-HT na jeden konec úseku nervu. Křivky odpovědí na různé koncentrace 5-HT byly provedeny tímto způsobem před a po dosažení rovnovážného stavu úseku nervu v Krebsově roztoku, který obsahoval zkoumanou látku. Tyto výsledky byly podrobeny analýze podle Schilda, čímž byla získána míra antagonistické účinnosti, vyjádřená jako hodnota pA₂· Při tomto postupu bylo prokázáno, že sloučenina podle vynálezu s representativním účinkem, tj. (endo)-N-/8-aza-8-methylbicyklo/3.2.l/oktan-3-yl/-l-methylchinolin-4-on-3-karboxamid měla hodnotu p-A₂ 8,4.

Vynález tedy postupuje sloučeninu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro použití k antagonizování receptorů 5-HTj u savců.

Tyto antagonistické látky je možno užít při léčbě neuropsychiatrických poruch, napřílad úzkosti, psYchotických poruch, jako schizofrenie, závislosti na drigách nebo jiných látkách a při poruchách poznávání, dále k léčbě poruch zažívací soustavy, například při zvracení a v případě nausey a také při léčbě migrény. Způsobem podle vynálezu je možno svrchu uvedené stavy léčit tak, že se teplokrevným~živoči11 chúm podá účinné množství některé ze sloučenin podle vynálezu nebo jejich adičních solí.

V případě některých uvedených stavů je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu je možno užít jak k léčbě, tak k profylaxi těchto stavů.

Antiemetické vlastnosti těchto látek jsou zvláště výhodné při léčbě nausey a zvracení, které byly vyvolány chemotherapeutickými látkami, užívanými při léčbě zhoubných nádorů a při léčbě záření. Tyto sloučeniny je tedy možno užívat při léčbě nádorů spolu s chemotherapeutickými látkami, které jsou cytotoxické nebo:cytostatické, například cisplatin, doxorubicin a cyklofosfamid a také při léčbě záření. Je tedy možno sloučeninu podle vynálezu zpracovat do lékové formy, která již obsahuje protinádorovou složku nebo je možno tyto látky podávat před, po nebo současně s uvedenými protinádorovými látkami.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu a nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska. Je možno užít jakýkoliv vhodný známý nosič. V uvedených prostředcích je nosič obvykle pevný nebo kapalný nebo jde o směs pevného a kapalného nosiče.

Pevné farmaceutické prostředky jsou prášky, granule, tablety, kapsle, například z tvrdé nebo měkké želatiny, čípky a pesary. Pevné nosiče mohou být také látky, které současně působí jako chuíové látky, kluzné látky, rozpouštědla, látky, napomáhající vzniku suspenze, plniva, látky pro snadnější lisování, pojivá nebo látky, napomáhající rozpadu tablet, může také jít o materiály, které vytváří na tabletách povlak. V případě prášků je nosičem jemně prášková pevná látka, která se mísí s jemně práškovou účinnou složkou. V tabletách se účinná složka mísí s nosičem, který rná vhodné vlastnosti pro slisování do vhodného tvaru a rozměru. Prášky a tablety s výhodou obsahují až

99, například 0,03 až 99, s výhodou 1 až 80 % účinné složky. Vhodným pevným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktosa, dextrin, škrob, želatina,' celulosa; methylcelulosa, sodná sůl karboxymethyl celulosy, pólyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.

Prostředkem se rozumí směs účinné složky a nosiče, popřípadě ve formě pouzdra, například ve formě kapsle, takže účinná složka popřípadě ve směsi s dalším nosičem je nosičem obklopena. Tato forma zahrnuje také prášky, uložené do oplatek nebo papírových sáčků.

Kapalné formy jsou například roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a prostředky, udržované pod tlakem. 3e napři klad možno účinnou složku rozpustit nebo uvést do suspenze v kapalném nosiči, přijatelném z farmaceutického hlediska, jako je voda, organické rozpouštědlo a směs těchto látek, užít je možno také oleje nebo tuky, přijatelné z farmaceutického hlediska. Kapalný nosič může obsahovat další vhodné látky, jako pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, chuíové látky, látky, které napomáhají vzniku suspenze, zahušiovadla, barviva, regulátory viskozity nebo osmotického tlaku a stabilizátory. Vhodným příkladem kapalného^osiče pro perorální a parenterální podání je vody,“zejména s přísadami jako jsou deriváty celulosy, s výhodou sodná sůl karboxymethylcelulosy, dále je možno použít alkoholy, a to jednosytné alkoholy i vícesyt^ né alkoholy, například glycerol a glykoly a také jejich derriváty a oleje, například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej. Pro'parenterální podání je možno užít také este ry nasycených alifatických kyselin i nenasycených kyselin, například ethyloleát a isopropylmyristát. Pro sterilní kapalné prostředky pro parenterální podání je nutno použít sterilní kapalné nosiče.

Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno užít například pro nitrosvalové, podkožní nebo intraperitoneální injekce. Sterilní roztoky je možno podávat také nitrožilně. V případě, že je sloučenina účinná perorálně, je možno zvolit při perorálním podání kapalný nebo pevný prostředek.

Sloučeniny podle vynálezu je-možno podávat také nosní cestou. Při zpracování pro podání do nosu může prostředek obsahovat sloučeninu podle vynálezu v kapalném nosiči. Tyto prostředky se podávajínapříklad ve formě spreje nebo kapek. Kapalným nosičem může být voda, která popřípadě dále obsahuje ještě složky, které udržují požadovanou viskozitu nebo činí roztok isotonickým. Prostředky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, například konzervační látky, povrchově aktivy ní látky a podobně. Prostředky mohou být plněny do aplikátoru pro podání do nosu, který dovoluje podání prostředku ve formě kapek nebo ve formě spreje. Pro podání prostředku ze zásobníku ve formě aerosolu je nutno do zásobníku naplnit jednak farmaceutický prostředek a jednak hnací plyn.

Farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro léčbu a/nebo prevenci nausey nebo zvracení, mohou kromě sloučenin podle vynálezu a popřípadě nosiče obsahovat jako svou další účinnou složku ještě inhibitor cyklcfxygenázy. Příkladem inhibitoru cyklooxygenázy mohou být látky uvedeného typu. které mají systemický účinek, jde například o indomethacin nebo plroxicam.

Oe výhodné podávat účinné látky, zpracované do lékových forem, které obsahují dávku pro jednotlivé podání. S výhodou jde napřílad o tablety nebo kapsle. V tomto případě je farmaceutický prostředek v lékové formě rozdělen tak, že jedna jednotka této lékové formy obsahuje příslušné množství účinné látkY, určené jako vhodná dávka pro jednotlivé podání.

Může jít o rozdělené balení, například o prášky, balené po

- určitých množstvích, dále o lékovky, ampule, předem naplněné i

injekční stříkačky nebo polštářky z plastické hmoty, naplněné kapalným prostředkem. Jednotlivou dávku může obsahovat například jediná kapsle nebo tableta, nebo může být nutné užít několik tablet nebo kapslí.

Množství účinné složky ve svrchu uvedených lékových formách se může měnit v širokém rozmezí 0,5 mg nebo ještě méně až 750 mg nebo ještě více v závislosti na stavu nemocného, typu choroby, jeho věku, jeho hmotnosti a také na účinnosti zvolené účinné látky.

Do vynálezu rovněž spadají farmaceutické prostředky, které jsou tvořeny pouze účinnou látkou bez nosiče, takže v tomto případě je účinná látka sama zpracována přímo na lékovou formu.

Praktické provedení vynálezu, zejména výroba účinných látek bude popsána v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxamid

Suspenze 1,02 g, 5 mmol kyseliny 1,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,85 g, 5 mmol karbonyldiimidazolu v 15 ml dimethylformamidu se míchá a zahřívá půl hodiny na 80 °C za vzniku čirého roztoku. Pak se přidá 1,06 g, 5 mmol (endo)-3-aminotropandihydrochloridu a pak ještě 1,3 g triethylaminu a reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se směs zchladí, zředí se 25 ml vody a 1,2 g vysráženého produktu se oddělí a nechá překrystalovat ze 150 ml vody, čímž se získá 0,7 g volné výsledné látky. Tato baze se rozpouští v 7 ml ethanolu a roztok se okyselí etherem, nasyceným chlorovodíěm; čímž se ve formě sraženiny získá 0,55 g výsledného produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Příklad 2 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-butyl-4-oxochinolin-3-karboxamid

Směs 0,98 g, 4 mmol kyseliny l-butyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, 0,7 g, 4,4 mmol karbonyldiimidazolu a 12 ml dimethYlformamidu se míchá 1,5 hodiny při teplotě B0 °C. Pak se přidá 0,56 g, 4 mmol (endo)-3-aminotropanu a reakční směs se míchá ještě 1,5 hodiny při téže teplotě.

Pak se rozpouštědlo odpaří a vzniklý odparek se zředí 15 g směsi vody a ledové drti.

Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje se směsí vody a ledové drti a pak se usuší na vzduchu. Získá se volná baze, která se rozpustí v horké směsi 5 ml vody a 3 ml ethanolu, pak se zchladí směs v ledu a alkalizuje se na pH 11 přidáním kocentrovaného vodného roztoku amoniaku, čímž dojde k vysrážení krystalického produktu, který se oddělí a promyje se studeným zředěným roztokem amoniaku. Tímto způsobem se získá 0,82 g čištěné baze, která se rozpustí v 8 ml ethanolu, roztok se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí přidáním 3 ml etheru. Po zchlazení ledem se tímto způsobem získá 0,49 g výsledného hydrochloridu s teplotou tání 267 až 268 °C.

Příklad 3 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l-benzyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid

1,96 g, 7,03 mmol kYseliny 1-benzyl-l,4-dihydro~4-oxochinolin-3-karboxylové ve 20 ml bezvodého diraethylkformamidu se při teplotě místnosti smísí s 1,14 g, 7,04 mmol karbonyldiimidazolu a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 80 °C. Pak se přidá ještě 0,99 g, 7,07 mmol (endo)-3-aminotropanu a směs se zahřívá 19 hodin přeš noc za vzniku suspenze. Pak se směs zředí 40 ml vody a pH se upraví na 9 až 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku uhličitanu draselného. Pevný podíl se oddělí, důkladně se promyje vodou, vysuší se a nechá překrystalovat ze směsi 20 ml ethanolu a 20 ml vody, čímž se získá 1,72 g výsledného produktu ve formě volné baze. Tento produkt se rozpustí v 15 ml vroucího ethanolu a roztok se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se sraženina, která se oddělí, promyje se ethanolem a pak se suší ve vakuu při teplotě 80 °C. Tímto způsobem se získá výsledný produkt ve formě hydrochlorihydrátu s 1/3 ethanolátu. Získá se celkem 1,91 g tohoto výsledného produktu s teplotou tání 296 až 297 °C.

i

Příklad 4 (Endo)-N-(8-aza-8-methylbicyklo/3.2.l/oktany3-yl)chromon-3-karboxamid

a) Směs 1,25 g kyseliny chromon<3^karboxylové a 6 ml thionylchloridu se zahřívá 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí 15 ml cyklohexanu a zchladí se v ledu. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se cyklohexanem a usuší ve vakuu, čímž se získá 1,2 g chromon-3-karbonylchloridu.

b) Rozrok 1,04 g, 5,5 mmol chromon-3-karbonylchloridu ve 20 ml methylendichloridu se po kapkách přidá v průběhu 5 minut ke směsi 0,7 g, 5 mmol (endo)-3-aminotropanu, 3 g bezvodého uhličitanu draselného a 20 ml methylendichloridu, chlazené ledem. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 0,5 hodiny a pak se zředí 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 1,7 g pevné látky. Tato baze se rozpustí v 15 ml ethanolu a okyselí přidáním ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové^ čímž se vysráži 0,9 g surového hydrochloridu. Materiál se nechá třikrát překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 0,3 g částého výsledného produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Příklad 5 (Endo)-N-(9-methyl-9-azabicyklo/3.3.l/nonan-3-yD-l ,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxamid

Suspenze 1,02 g, 5 mmol kyseliny 1,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,85 g, 5 mmol karbonyldiimidazolu v 15 mi dimethylformamidu se 3 hodiny míchá a zahřívá na 85 °C za vzniku čirého roztoku. Pak se přidá ještě 1,13 g, 5 mmol (endo)-3-šminohomotropandihydrochloridu a 1,29 g, 10 mmol diisopropylethylaminu a směs se zahřívá ještě 19 hodin přes noc. Pak se rozptok zchladí na teplotu místnosti a zředí 25 ml vody. Pak se pH upraví na 10 až 11 přidáním malého množství vodného roztoku hydroxidu draselného. Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 1,25 g výsledné baze, která se nechá třčikrát překrystalovat ze směsi vody a ethanolu. Baze se rozpustí ve 12 ml horkého ethanolu a okyselí ethanolovým roztokem chlorovodíku, čímž se získá výsledný produkt ve formě hydrochloridu a 1,25 hydrátu, získá se celkem 0,92 g tohoto produktu s teplotou tání 278 až 281 °C za rozkladu.

Příklad 6 (Endo)-N-f8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l,8-ethan-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid

Suspenze 1,08 g, 5 mmol kyseliny l,8-ethan-l,4-dihydro— -4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,89 g, 5,5 mmol karbonyldiiraidazolu v 15 ml dimethylformamidu se míchá 1,25 hodin a zahřívá na 80 °C za vzniku čirého roztoku. Pak se ještě najednou přidá 0,7 g, 5 mmol (endo)-3-aminotropanu a reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se reakční směs zchladí ve směsi vody a ledové drti a zředí se 25 ml vody. Vysrážený produkt se oddělí a nechá se dvakrát překrystalovat ze směsi ethanolu a vody v poměru 2 : 1, čímž se získá 0,7 g výsledné baze. Tato baze se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 0,55 g výsledného produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Příklad 7 (Endo)-N-(8-aza-8-methylbicyklo/3.2.l/oktan-3-yD-l,4-dihydro-1,8-propanchinolin-4-on-3-karboxamid

Výsledná látka se připraví způsobem, který byl popsán v příkladu 6 s tím rozdílem, že se místo kyseliny 1,8-ethanIQ

-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové užije kyselina 1,8-propan-1,4-dihydro-4-oxuchinolin-3-larboxylová. Výsledný produkt se získá ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Příklad 8 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylchinolin-3-karboxamid

1,58 g, 6,82 mmol kyseliny 1,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylchinolin-3-karboxylové a 0,7 g, 7 mmol triethylaminu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu v argonové atmosféře. Pak se přidá najednou za míchání 1,6 g, 6,76 mmol difenylfosfinchloridu. Roztok se nechá 6 hodin stát, pak se přidá 1,0 g, 7,14 mmol (endo)-3-aminopropanu a 0,7 g, 7 mmol triethylaminu, roztok se nechá stát ještě tři dny a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a odloží. Filtrát se alkalizuje uhličitanem sodným a odpaří. Odparek se dvakrát rozetře s ethylacetátem, ethylacetát se odpaří, odparek se rozetře se 6 ml vody a 1 ml-koncentrovaného amoniaku, čímž se získá 1,34 g bílé · pevné látky. 3,68 mmol tohoto materiálu se rozpustí v 15 ml horkého ethanolu a přidá se 0,47 g, 3,73 mmol dihydrátu kyseliny šiavelové. Výsledný roztok se uloží přes noc do chladicího zařízení, vzniklá sraženina se oddělí, promyje se ethanolem a pak se usuší, Čímž se získá 1,24 g výsledného produktu ve formě oxalátu a 0,5 hydrátu s teplotou tání 227 až 231 °C.

Příklady 8 áž 14

Postupuje se způsobem podle příkladu 1,avšak kyselina

1,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin—3-karboxylová se nahradí následujícími reakčními složkami, čímž se získají dále uvedené výsledné produkty:

Příklad 9

Reakční složka:	1,4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
Produkt:	(endo)-U-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin-3-karboxamid, hydrochlorid, hemihydrát, teplota tání 298 až 302 °C.
íUihíšiRÍ ^Sožka:	1,4-dihydro-l-(2-methoxyethyl)-4-oxochinolin -3-karboxylová kyselina.
Produkt:	(endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-(2-methoxyethyl)-4-. -oxochinolin-3-karboxamid, 1 : 1 fumarát, teplota tání 243 až 245 °C.

Příklad 11

Reakční složka:	9-fluor-ó,7-dihydro-5-methyl~l-oxo-lH,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxylová kYselina.
Produkt:	(endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxamid, hydrochlorid, 1/4 hydrár, teplota tání > 320 °C.

Příklad 12

Reakční složka:	1-cyklohexyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
Produkt:	(endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktaa-3-yl)-1-cyklohexyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid, 1 : 1 oxalát, 1 1/2 hydrátu, teplota tání 217 °C.

Příklad 13

Reakční složka: l-(cyklopropylmethyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.

Produkt: (endo)-U-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l-cyklopropylmethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid, hydrochlorid, 0,75 hydrát, teplota tání 164 až 166 °C za rozkladu.

Příklad 14

Reakční složka: l<4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxachinolin-3-karboxylová kyselina.

Produkt: (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid, hydrochlorid, teplota tání 240 °C za rozkladu.

Příklad 15

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, avšak (endo)-3-aminotropan se nahradí l-azabicyklo/2.2.2/oktan-3-amin(3-aminochinuklidinem), čímž se získá N-(l-azabicyklo/2.2.2/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3karboxamidhydrochlorid hydrát s teplotou tání 179 až 181 C.

Příklad 16 (Endo)-U-(9-methyl-9-azabicyklo/3.3.l/nonan-3-yl)-l,4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin-3-karboxamid

Suspenze 1,52 g, 7 mmol kyseliny 1,4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,7 g, 7 mmol triethylaminu ! ve 20 ml dichlormethanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod argonem. Pak se přidá 0,96 g, 7,03 mmol isobutyli *

I i

i chlormravenčanu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se přidá 1,4 g, 14 mmol triethylaminu a 1,58 g, 6,96 mmol (endo)-3-amino-9-methyl-9-azabicyklo/3.3:l/nonandihydrochloridu, směs se nechá 3 dny stát, pak se přidá methanol a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozetře s 10 ml vody se 2 ml koncentrovaného amoniaku, pevný podíl se oddělí, promyje se koncentrovaným amoniakem a vysuší. Tímto způsobem se získá materiál, který se převede na sůl 1 : 1 s kyselinou fumarovou ve směsi 2 ml ΙΡΛ a 1,15 ml methanolu, čímž se získá výsledný produkt, jako 1 : 1 fumarát, 0,5 hydrát, s teplotou tání 184 až 185 °C. Výtěžek je 73,1

Příklad 17 (Endo)-N-(9-methyl-9-azabicyklo/3.3.1/nonan-3-yl)-l-butyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid

Způsobem podle příkladu 16 se uvede do reakce kyselina

1,4-dihydro-l-butyl-4-oxochinolin-3-karboxylová s (endo)-3-amino-9-methyl-9-azabicYklo/3.3.1/nonanem, čímž se jako 1 : 1 maleát získá výsledný produkt s teplotou tání 203 až 205 °C.

Příklad 18 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid

Způsobem podle příkladu 16 se uvede do reakce kyselina 1,4dihydro-l-ethyl-6-fluor-4-oxochinolin-3-karboxylvá s (endo)-3-aminotropanem, čímž se jako hydrochlorid, 0,75 hydrát získal výsledný produkt s teplotou tání 315 až 317 °C.

Příklad 19

Způsobem podle svrchu uvedených příkladů je možno při použití příslušných reakčních složek získat ještě následující sloučeniny:

(endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3. 2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-cyklopropyl-4-oxochinolin-3-karboxamid a odpovídající 1-cyklobutyl-, 1-cyklopentyl-, 1-terc.butyl- a l-(but-3-enyl)analogy, (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l,4-dihydro -l-ethyl-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-karboxamid, (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l,4-dihydro l-ethyl-7-fluor-4-oxochinolin-3-karboxamid a jejich analogy, v nichž je místo atomu fluoru v poloze 7 obsazen 7-trifluormethyl, 8-fluor, 6,7-difluor nebo 6-chlor-8-methyl.

Claims

PATENTOVÉ rn

N

N Á R OK Y

1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

R ff (I) kde r! znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny nižší alkyl, hydroxyskupina, nižší alkoxyl, atom halogenu, methylendioxyskupina, nižší halogenalkyl, nitroskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina a nižší dialkylaminoskupina,

2 2

X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NR -, kde R znamena nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, skupinu 0 obecného vzorce -(CH_O) -Y-R , v němž r je celé číslo 1 ^{z r} 5 až 4, Y znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR , c g kde R³ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a R znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší cykloalkyl, dále skupinu obecného vzorce -Z-, která je připojena v poloze 8 aromatického kruhu za vzniku heterocyklického kruhu o 5 až 7 atomech v kruhu, přičemž Z znamená jednu nebo větší počet methylenových skupin, popřípadě substituovaných jednou nebo větším počtem nižších alkylových skupin a popřípadě heteroskupinu ze skupiny atom síry,

5 5 atom kyslíku, S0₂ nebo NR , kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl,

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu Nr\ kde R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a

- 24 ~

B znamená nasycený azabicyklický kruh nebo jeho H-oxid, kde nasycený azabicyklický kruh je možno vyjádřit

obecným vzorcem /A , /^ch2w-^r (II) kde m znamená 2, 3 nebo 4 a R⁴ je atom vodíku nebo nižší alkyl, nebo A~/\ Y^CH2y (III) nebo —< (§)-’ (IV) kde p je celé číslo 1, 2 nebo 3 a

má svrchu uvedený význam, nebo V kde q znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

2. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1, v y znáčů j í c í se tím, že je možno vyjádřit obecným vzorcem jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, kde r\ B á Y mají význam, uvedený v nároku 1 a

Z znamená skupinu ~(CH₂)_n~, kde n znamená celé číslo 2 nebo 3, dimethylenový nebo trimethylenový řetězec, substituovaný alkylovým zbytkem, nebo některou ze skupin -0CH₂~, -OC(nižší alkyl)₂-, -S-CH₂CH₂- nebo -ch₂och₂-.

3. Heterocyklické sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, že Z znamená skupinu -CH₂CH₂~ nebo -ch₂ch₂ch₂-.
4. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, v y znáčů j í c í se tím, žeX znamená atom kyslíku nebo

2 2 skupinu -NR -, kde R je nižší alkyl nebo nižší cyklo alkylalkyl.
5. Heterocyklické sloučenina podle nároku 1, vyzná2 2 čující se tím, že X znamená skupinu -NR -, kde R znamená nižší arylalkyl.
6. Heterocyklická sloučenina podle nároků 1 až 5, v y 2. značující se tím, že B znamená skupinu obecného vzorce II, v němž m = 2 a R^ znamená methyl.
7. Heterocyklické sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že jde o (endo)-N-(B-methyl-B-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-methy1-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
8. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, v y zn a čující se tím, že jde o (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-butyl-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo o (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l-benzyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo o (^ndo)-N-(8-aza-8-methylbicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)chrom9n-3-karboxamid nebo o (endo)-N-(9-methyl-9Tazabicyklo/3.2.l/nonal-3-yl)-l,4-dihydrol-methyl-4-óxochinolin-3-karboxamid nebo o (endo)-N-(-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,8-ethan-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo o (endo)-N-f-8-aza-8-methylbicyklo/3,2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-1,8-propanchinolin-4-on-3-karboxamid, nebo o některou z adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
9. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že jde -o (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylchinolin-3-karbaxamid nebo o (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-l, 4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo o (endo)-N-(-3-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-(2-methoxyethyl)-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklcyÍ5.2. l/oktan-3-yl)-9-f luor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5H-benzo/IJ/chinolizin-2-karboxamid nebo (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l-cyklopropylmethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo o (endo)-N-(8-methy1-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-y1)-1-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid nebo o (endo)-3-aminotropan nebo o

N-(l-azabicyklo/2.2.2/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxamid, nebo o adiční sůl těchro sloučenin s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
10. Heterocyklické sloučenina podle nároku 1, v y z n a čující se tím, že jde o (endo)-U-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-l-cyklohexyl-l,4-dihydro-4-oxachinolin-3-karboxamid nebo o adiční sůl této sloučeniny s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
11. Způsob výroby heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) acyluje amin obecného vzorce VI

NHR³B (VI) kde R³ a B mají význam, uvedený v nároku 1, s kyselinou obecného vzorce VII (VII) *kde

A aX mají význam, uvedený v nároku 1, nebo s acylačním derivátem této látky, nebo se

b) esterifikuje kyselina obecného vzorce VII ve svrchu uvedeném významu působením alkoholu obecného vzorce VIII

3 - OH (VIII) kde B má význam uvedený v nároku 1, nebo se

c) cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX

1 ? 3 kde R , R , R a S mají význam, uvedený v nároku 1 a R⁶ znamená nižší alkyl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -NR^__> nebo se

d) cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXI (XII) kde R^, Y a 8 mají význam, uvedený v nároku 1,

R^ je nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkylalkyl, aryl nebo nižší arylalkyl nebo skupina -(^cH₂)_r-Y-R⁸- a

R znmaná snadno odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená 2 2

-NR kde R má svrchu uvedený význam, nebo se

e) alkyluje sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená

-NH- za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X 2 2 znamená -NR -, kde R znamená nižší alkyl, alkenyl nebo alkinyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkylalkyl, aryl, nižší arylalkyl nebo skupinu -(CH₂)_r-Y-R , nebo se

f) oxiduje sloučenina obecného vzorce I, v němž 8 znamená některý ze zbytků II až V na N-oxid, nebo se

g) převede volná baze obecného vzorce I na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, nebo se

h) ze soli sloučeniny obecného vzorce I uvolní volná baze.
12. Farmaceutický prostředek, vyznaču jící se tím, že-jako svou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vyrobenou podle nároku 11.

s
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje inhibitor cyklooxygenázy.
15. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že se účinné složky smísí s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
16. Sloučenina podle nároku 1 pro použití k antagonizaci receptorů 5-HTj u ^ssavce.
17. Sloučenina podle nároku 1 pro použití k léčbě úzkostných stavů , psychotických poruch, závislostirna drogách a podobných látkách, k léčbě poruch poznání, poruch zažívací soustavy nebo migrény.