CZ95496A3 - Pharmaceutical preparation for oral administration containing high dosage of mycophenolate mofetil, process of its preparation and use - Google Patents

Pharmaceutical preparation for oral administration containing high dosage of mycophenolate mofetil, process of its preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CZ95496A3
CZ95496A3 CZ96954A CZ95496A CZ95496A3 CZ 95496 A3 CZ95496 A3 CZ 95496A3 CZ 96954 A CZ96954 A CZ 96954A CZ 95496 A CZ95496 A CZ 95496A CZ 95496 A3 CZ95496 A3 CZ 95496A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
flavor
mycophenolate mofetil
pharmaceutical composition
dye
sodium
Prior art date
Application number
CZ96954A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291231B6 (cs
Inventor
Deborah M Lidgate
Li-Hua Wang-Kessler
Bindu Joshi
Sayee G Hegde
Leo Gu
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of CZ95496A3 publication Critical patent/CZ95496A3/cs
Publication of CZ291231B6 publication Critical patent/CZ291231B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Harvesting Machines For Root Crops (AREA)

Description

-o-uopci-rz.c γpíu orální podávání, kter^, obsahuji vysokou dávku , mykofenolátového mofetilu^ty^9>^ČL jeCr
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká mykofenolátového mofetilu a kyse+tnymykofenolové, zejména jejich zlepšených prostředků a konKrétné.
suspenzních prostředků pro orální podávání, které obsahují vys^óG^isviA . dávku. avyn * 1
Dosavadní stav techniky
Mykofenolová kyselina (MPA) byla původně popsána jako slabě {aktivní antibiotikum nalezené v živné fermentační půdě Pen brevicompactum a má následující vzorec I:
. O ~ 6 S cilli um *f ‘0
(I) kyselina mykofenolová
MPA a určité příbuzné sloučeniny, jako je mykofenolátový mofetil (morfolinoethylester MPA), který má následující vzorec II:
(II) mykofenolátový mofetil byly nověji popsány jako látky, které mají výhodné terapeutické vlastnosti, např. jako imunosupresanty. Viz, například, US patenty č. 3,880,995; 4,727,069; 4,753,935 a 4,786,637, které jsou zde všechny uvedeny jako reference.
MPA a mykofenolátový mofetil, navzdory zlepšeným orálním charakteristikám biodostupnosti u mykofenolátového mofetilu, vyžadují denní dávky 2,0 až 3,5 nebo 4,0 gramu denně (nebo dokonce 5,0 gramu denně v případě MPA, jak je popsáno například v US patentu č. 3,880,995) v závislosti na pacientovi a nemoci, která se má léčit. Při použití běžných dávek prostředku, které obsahují 250 mg v kapsuli standardní velikosti 1 (objem 0,48 cm3), je potřeba pro podání dávky 3,0 gramu denně dvanáct kapsuli, což omezuje pohodlí pacienta.
Hrubé disperse jako jsou orální suspenze, obsahují jemně rozetřený nerozpustný materiál suspendovaný v kapalném mediu. To je popsáno například v Remingtonů Pharmaceutical Sciences (15. vydání, kapitoly 22 a 83, 1975) a jednotlivé produkty jsou uvedeny v Physicianů Desk Reference (46. vydání, Medical Economics Dáte, 1992). Orální suspenze jsou známy pro své snadné podávání, například dětem nebo starým dospělým, a obvykle se nepoužívají za účelem dosažení prostředků, které obsahují vysoké dávky. Pro použití pro uvedené sloučeniny existují určitá suspenzní vehikula připravená k použití jako je Ora-Plus™ spolu s Ora-Sweet™ (obě dostupná od Paddock Laboratories, lne. Minneapolis, MN), ale jejich vhodnost pro určité aktivní činidlo se musí stanovit případ od případu. Navíc, taková vehikula kontraindikována pro dlouhodobou stabilitu a proto jsou vhodná pouze pro krátkodobé použití.
Suspenze pro orální podávání mykofenolátového mofetilu byly popsány, například v US Patentu č. 4,753,935 (viz příklad 7), ale při relativně nízké dávce což znamená 1 gram aktivní složky ve 100 ml. Ačkoliv jsou takové suspenze funkční, omezují pohodlí pacienta stejně jako uvedené kapsule, které obsahují nízkou dávku.
Je tedy žádoucí poskytnout prostředky pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku MPA a mykofenolátového mofetilu, zejména s ohledem na potřebu podávání relativně vysokých dávek.
Podstata vynálezu
STRUČNÝ POPIS VYNÁLEZU
Předkládaný vynález se týká suspenzí pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku mykofenolátového mofetilu nebo kyseliny mykofenolové a způsobů jejich výroby.
V prním aspektu se vynález týká suspenzí pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku, které mají následující složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil
nebo kyselina mykofenolová 7,5 až 30
suspendační/viskozitní činidlo 0,1 až 3,0
zvlhčující činidlo 0 až 0,5
sladidla 30,0 až 70,0
příchuť 0,1 až 2,0
zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost 0 až 1,0
pufr na pH 5,0 až 7,0 0,5 až 1,5
antimikrobiální činidlo 0 až 10,0
barvivo 0 až 0,01
čištěná voda zbytek do 100
V preferovaném aspektu se vynález týká suspenzí pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku mykofenolátového mofetilu, které mají následující složení:
Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok Lycasin®(maltitolový sirup) sacharosa % (hmotnost/objem) 20 0,25 0,25 0,1 až 50 10 až 30 0 až 10
fruktosa 0 až 10
aspartam 0 až 0,5
lecithin 0 až 0,1
kyselina citrónová 0,02 až 0,25
hydrogenfosforečnan sodný 0,19 až 0,67
methylparaben 0 až 0,18
propylparaben 0 až 0,02
příchuť (vybraná z vinné, (nepovinně s
anýzovou), třešňové, jahodové nebo mátové) 0,3 až 1,0
Magnasweet® 0 až 1
barviva (vybraná z červeně 28, červeně 40
modři 1, modři 2 nebo zeleně 3) 0 až 1
čištěná voda zbytek do 100
V dalším preferovaném aspektu se vynález týká suspenzí pro orální
podávání, které obsahují vysokou dávku mykofenolát ového mofetilu, které
mají následující složení:
Složka % (hmotnost/ot 3jem)
mykofenolátový mofetil 20
mikrokrystalická celulosa 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70% roztok 30 až 50
Lycasin®(maltitólový sirup) 10 až 30
sacharosa 0 až 10
fruktosa 0 až 10
aspartam 0 až 0,5
lecithin 0 až 0,5
kyselina citrónová 0,02 až 0,25
hydrogenfosforečnan sodný 0,19 až 0,8
methylparaben 0 až 0,18
propylparaben 0 až 0,02
příchuť (vybraná z vinné, (nepovinně s anýzovou), třešňové, jahodové, mátové, pomerančové, lesních plodů nebo
ovocné směsi) 0,1 až 3,0
Magnasweet® barviva (vybraná z červeně 28, červeně 40, červeně č. 3, žlutí č. 6, modři 1, modři 2 0 až 1
nebo zeleně 3) 0,005
čištěná voda zbytek do 100
V dalším aspektu se vynález týká prostředku mykofenolátového mofetilu ve formě suchého granulátu, ze kterého se s vodou připraví suspenze pro
orální podávání, která obsahuje vysokou dávku, která má následující
složení:
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil nebo mykofenolová kyselina 75 až 300
suspendační/viskozitní činidlo 1 až 30
zvlhčující činidlo 0 až 10
sladidla 1 až 1200
příchuť 0,1 až 100
zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost 0 až 50
antimikrobiální činidlo 0 až 10
barvivo 0 až 2
(* koncentrace po smíchání s vodou).
V dalším preferovaném aspektu se vynález týká prostředku mykofenolátového mofetilu ve formě suchého granulátu, ze kterého se s vodou připraví suspenze pro orální podávání, která obsahuje vysokou
dávku, která má následující složení:
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil 200
xanthanová pryskyřice 1 až 1,5
koloidní oxid křemičitý 5 až 10
sorbitol 0 až 550
aspartam sojový lecithin methylparaben sodný příchuť (vybraná z vinné, (nepovinně s anýzovou), třešňové, jahodové, mátové, pomerančové, lesních plodů nebo ovocné směsi) barvivo (červeň, modř a nebo žluť, jako doplněk k příchuti) až 3 1 až 2 0 až 10
0,01 až 0,1
0,01 až 0,1 (* koncentrace po smíchání s vodou).
PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU
Definice a obecné údaje
Následující definice jsou uvedeny jako ilustrace a definují význam a rámec různých pojmů, které jsou použity pro popis předkládaného vynálezu.
Odkaz na aktivní činidlo použité v prostředcích podle předkládaného vynálezu, mykofenolátový mofetil, zahrnuje také jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Pojem ''účinné množství'' znamená dávku postačující k léčení nemoci, která se má léčit. To může záviset na pacientovi, nemoci a léčení, které má proběhnout.
Pojem % hmotnost/objem nebo procenta hmotnost/objem označují množství excipientu a/nebo léčivové složky, měřené hmotnostně (gramy), který je obsažen ve finálním objemu (v mililitrech) suspenze. Množství excipientu a/nebo léčivové složky je vyjádřeno jako procenta celkového, konečného objemu kapalného produktu.
Parametry výroby
Pojem zbytek do znamená přidání množství, které postačuje k dosažení uvedené funkce, např. zředění roztoku na žádaný objem (tj. 100%).
Pokud není uvedeno jinak, popsané postupy se provádějí za atmosférického tlaku v teplotním rozmezí 5°C až 100°C (s výhodou 10°C až 50°C; nejvýhodněji za laboratorní teploty, např. 20°C).
Pokud není uvedeno jinak, procenta prostředku, časové údaje a podmínky jsou přibližné, např. přídavek asi 10% hmotnost/objem při přibližně atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí 5°C až 100°C (s výhodou asi 10°C až asi 50°C; nejvýhodněji asi 20°C) po dobu asi 1 až asi 10 hodin). Parametry uvedené v příkladech provedení vynálezu jsou ovšem určité a ne přibližné.
Materiály
Mykofenolátový mofetil lze vyrobit postupem popsaným v US Patentu č. 4,753,935, který zde již byl uveden jako reference. V současné době se preferuje výroba mykofenolátového mofetilu tak, jak je popsáno v US Patentu č. 5,247,083, který je zde uveden jako reference. Mykofenolová kyselina je komerčně dostupná, např. od Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Zdroje různých excipientů jsou popsány dále, např. v těch případech kdy nejsou materiály běžně dostupné nebo kdy je preferován produkt z určitého zdroje.
Suspendační a/nebo viskozitu zvyšující činidla použitelná do prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: hydroxypropylmethylcelulosu (s výhodou USP: hydroxypropylmethylcelulosa 2910), xanthanovou pryskyřici (s výhodou NF: xanthanová pryskyřice, a nejvýhodněji Keltrol® CR, dostupný od Kelco, San Diego, CA), mikrokrystalickou celulosu (což je koloidní suspendační činidlo, s výhodou NF: mikrokrystalická celulosa, a nejvýhodněji Avicel® RC-591 dostupný od FMC Corporation, Philadelphia, PA), sodnou sůl karboxymethylcelulosy (s výhodou USP: sodná sůl karboxymethylcelulosy nebo BP: karmelát sodný nebo sodná sůl karboxymethylcelulosy) a koloidní oxid křemičitý (s výhodou NF: koloidní oxid křemičitý a výhodněji Cab-o-sil® M-5, dostupný od Cabot Corporation, Tuscola, IL).
Zvlhčující činidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: lecithin (spolu s nebo bez sojového lecithinu) a poloxamer (dostupný jako pluronic F68 od BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ).
Sladidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například: sorbitol, 70% roztok (s výhodou USP: sorbitolový roztok), maltitolový sirup (s výhodou USP nebo NF, nejvýhodněji Lycasin®, dostupný od Roquette Corporation, Gurnee, IL), sacharosa (s výhodou NF nebo BP/EP), fruktosa (s výhodou USP), aspartam (s výhodou NF), xylitol, mannitol (s výhodou USP nebo BP), sorbitol, práškový (s výhodou NF nebo BP), maltitol, krystalický (s výhodou Maltisorb® SF, dostupný od Roquette Corporation, Gurnee, IL). V případech kde lze vybrat fyzikální formu, používají se s výhodou pro suspenzní prostředky kapalná sladidla a pro suché granuláty se používají s výhodou suchá sladidla. Sladidla (kromě aspartamu) také působí jako činidla zvyšující viskozitu a/nebo antimikrobiální ochranné prostředky).
Příchutě použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují, například: mátovou, jahodovou, třešňovou, pomerančovou, lesní plody, ovocnou směs a vinnou, (nepovinně smíchanou s anýzovou). Jsou dostupné od Tastemaker, Cincinatti, OH, Crompton & Knowles Corporation, Mahwah, NJ a International Flavors & Fragrances lne., Camden, NJ.
Zlepšené příchutě (nebo příchutě maskující hořkost) použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například Magnasweet® (dostupný od MacAndrews & Forbes Company, Camden, NJ).
Pufry použitelné v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují takové složky jako je například kyselina citrónová (s výhodou USP) a dihydrogenfosforečnan sodný (s výhodou USP).
Antimikrobiální činidla použitelná v prostředcích podle předkládaného vynálezu zahrnují například benzoát sodný, methylparaben sodný (s výhodou NF: methylparaben sodný), methylparaben (s výhodou NF: methylparaben nebo BP: methylhydroxybenzoát nebo EP: methylis parahydroxybenzoas), propylparaben (s výhodou NF: propylparaben nebo BP/EP: propylhydroxybenzoát) a sorbát draselný (s výhodou NF nebo BP).
Barviva použitelná do prostředků podle předkládaného vynálezu zahrnují například: FD&C červeň 28, FD&C červeň 40, FD&C červeň 3, FD&C modř 1, FD&C modř 2, FD&C žluť 6 a FD&C zeleň 3.
SUSPENZE PRO ORÁLNÍ PODÁVÁNÍ, KTERÉ OBSAHUJÍ VYSOKOU DÁVKU
Složení
Suspenze pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku podle předkládaného vynálezu mají následující obecné složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil
nebo kyselina mykofenolová 7,5 až 30
suspendační/viskozitní činidlo 0,1 až 3,0
zvlhčující činidlo 0 až 0,5
sladidla 30,0 až 70,0
příchuť 0,1 až 2,0
zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost 0 až 1,0
pufr 0,5 až 1,5
antimikrobiální činidlo 0 až 10,0
barvivo 0 až 0,01
čištěná voda zbytek do 100
Zejména pokud je aktivní činidlo MPA, pH se musí udržet pod 7,0, aby
se zabránilo rozpouštění.
Preferované suspenze pro orální podávání podle předkládaného
vynálezu mají následující složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil 20
hydroxypropylmethylcelulosa 0,25
mikrokrystalická celulosa 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70% roztok 30 až 50
Lycasin®(maltitolový sirup) 10 až 30
sacharosa 0 až 10
fruktosa 0až10
aspartam 0 až 0,5
lecithin 0 až 0,1
kyselina citrónová 0,02 až 0,25
hydrogenfosforečnan sodný 0,19 až 0,67
methylparaben 0 až 0,18
propylparaben 0 až 0,02
příchuť 0,3 až 1,0
Magnasweet® 0 až 1
barvivo 0,005
čištěná voda zbytek do 100
Ještě preferovanější suspenze pro orální podávání podle předkládaného vynálezu mají následující složení:
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil 20
mikrokrystalická celulosa 0,2
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70% roztok 30 až 50
Lycasin®(maltitolový sirup) 10 až 30
sacharosa 0 až 10
fruktosa 0 až 10
aspartam 0 až 0,5
lecithin 0 až 0,5
kyselina citrónová 0,02 až 0,25
hydrogenfosforečnan sodný 0,19 až 0,8
methylparaben 0 až 0,18
propylparaben 0 až 0,02
příchuť 0,1 až 1,0
Magnasweet® 0 až 1
barvivo 0,005
čištěná voda zbytek do 100
Způsob zpracování
1. K ohřáté vodě (70°C) se přidalo antimikrobiální činidlo a dispergovalo se, následně se přidalo suspendační a/nebo viskozitní činidlo (s výhodou mikrokrystalická celulosa následovaná xanthanovou pryskyřicí).
2. Za míchání se rozpustil(y) pufr(y) (s výhodou kyselina citrónová, následovaná dihydrogenfosforečnanem sodným), následně sladidlo(a), zvlhčující činidlo(a), barvivo(a), zlepšená příchuť(e) a příchuť(e).
3. Ke směsi z kroku 2 se přidala aktivní složka (mykofenolátový mofetil nebo kyselina mykofenolová) a kapalina se dobře zamíchala, aby vznikla suspenze.
PROSTŘEDKY VE FORMĚ SUCHÉHO GRANULÁTU
Složení
Prostředky ve formě suchého granulátu podle předkládaného vynálezu mají následující obecné složení:
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil nebo
mykofenolová kyselina 75 až 300
suspendační/viskozitní činidlo 10 až 30
zvlhčující činidlo 3 až 10
sladidla 200 až 1200
příchuť 3 až 100
zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost 0 až 50
antimikrobiální činidlo 0 až 10
barvivo 0 až 2
(* koncentrace po smíchání s vodou).
Preferovaný prostředek ve formě suchého granulátu má následující složení:
Složka mg/ml* mykofenolátový mofetil 200 sodná sůl karboxymethylcelulosy 20 sacharosa 0 až 700
fruktosa 0 až 700
xylitol 0 až 700
mannitol 0 až 1200
sorbitol 0 až 1080
maltitol 0 až 740
pluronic F68 4 až 8
příchuť 10
sorbát draselný 0 až 1
barvivo 0 až 1
(* koncentrace po smíchání s vodou)
Ještě preferovanější prostředek ve formě suchého granulátu podle předkládaného vynálezu má následující složení:
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil 200
xanthanová pryskyřice 1 až 1,5
koloidní oxid křemičitý 5 až 10
sacharosa 0 až 700
fruktosa 0 až 700
xylitol 0 až 700
mannitol 0 až 1200
sorbitol 0 až 1080
maltitol 0 až 740
sojový lecithin 1 až 2
příchuť 1 až 10
methylparaben sodný 0 až 10
barvivo 0 až 1
(* koncentrace po smíchání s vodou).
Způsob zpracování
1. Mykofenolátový mofetil, sladidlo(a), zvlhčující činidlo(a)
suspendační činidlo a/nebo činidlo(a) zvyšující viskozitu se navážily
smísily v mixeru.
2. Barvivo(a) a pufr(y) se rozpustily ve vodě.
3. Roztok z kroku 2 se přidal do mixeru z kroku 1, dokud se nezískal granulát žádané velikosti.
4. Granulát se pak sušil a mlel, aby se snížila velikost částic.
5. Pomocí hnětacího stroje se přidalo suspendační a/nebo viskozity zvyšující činidlo(a), příchuť(e) a antimikrobiální činidlo(a).
Při použití jako farmaceutického prostředku k podávání mykofenolátového mofetilu nebo kyseliny mykofenolové se, například přidá suchý granulovaný prostředek do vody ve vhodné nádobě. Nádoba se pak uzavře a zatřepe se s ní,aby vznikla suspenze, která se podává orálně.
Případně se granulát dodává v takové nádobě, že po doplnění příslušným objemem vody vznikne suspenze léku, která je určena na delší časový úsek (např. 90 gramů mykofenolátového mofetilu dodávaného v lahvi, která se doplní čištěnou vodou na celkový objem 450 ml, vytvoří dávku na 30 dnů).
Preferované prostředky
Preferované jsou následující prostředky.
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil 20
hydroxypropylmethylcelulosa 0,25
mikrokrystalická celulosa 0,25
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, roztok 50
sacharosa 10
Lycasin® 10
lecithin 0,1
methylparaben 0,036
propylparaben 0,004
vinná příchuť 1,0
anýzová příchuť 0,01
barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 : 10) 0,005
kyselina citrónová 0,0542
dihydrogenfosforečnan sodný 0,673
čištěná voda zbytek do 100
s pH upraveným na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil 20
mikrokrystalická celulosa 0,2
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, roztok 50
sacharosa 10
Lycasin® (maltitolový sirup) 10
sojový lecithin 0,1
methylparaben 0,04 až 0,1
příchuť, ovocná směs < 0,3
barvivo (k doplnění příchutě) 0,005
kyselina citrónová 0,06
hydrogenfosforečnan sodný 0,7
čištěná voda zbytek do 100
s pH upraveným na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 90 000
sodná sůl karboxymethylcelulosy 9 000
mannitol 180 000
aspartam 1 575
pluronic F68 1 800
sorbát draselný 225
příchuť, třešeň 4 500
barvivo (červeň 40 : modř 1, 90 : 10) 4,5
v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na
celkový objem 450 ml.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 90 000
xanthanová pryskyřice 450
koloidní oxid křemičitý 2 250 sojový lecithin 450 sorbitol 247 500 aspartam 225 methylparaben sodný 900 příchuť lesních plodů 1 350 barvivo FD&C červeň č. 3 13,5
FD&C modř č. 1 2,7 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg mykofenolátový mofetil 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloidní oxid křemičitý 2 250 sojový lecithin 450 sorbitol 135 000 aspartam 450 kyselina citrónová 225 citrát sodný 4 500 methylparaben sodný 900 příchuť lesních plodů 1 350 barvivo FD&C červeň č. 3 13,5
FD&C modř č. 1 2,7 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg mykofenolátový mofetil 90 000 xanthanová pryskyřice 675 koloidní oxid křemičitý 4 500 sojový lecithin 900 aspartam 900 methylparaben sodný 1 035 příchuť, ovocná směs 900 barvivo FD&C červeň č. 3 3,6
FD&C žluť č. 6 0,9 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 90 000
xanthanová pryskyřice 450
koloidní oxid křemičitý 2 250
sojový lecithin 450
sorbitol 247 500
aspartam 225
kyselina citrónová 225
citrát sodný 4 500
methylparaben sodný 1 035
příchuť, ovocná směs 900
barvivo FD&C červeň č. 3 2,79
FD&C žluť č. 6 0,675
v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou
celkový objem 450 ml.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 90 000
xanthanová pryskyřice 675
koloidní oxid křemičitý 4 500
sojový lecithin 900
aspartam 900
kyselina citrónová 225
citrát sodný 4 500
methylparaben sodný 450
pomerančová příchuť 450
barvivo FD&C žluť č. 6 45
v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Testování, podávání a prospěšnost
Testování
Pro určení vhodných kombinací prostředku podle předkládaného vynálezu byly provedeny následující testy. Testovací postupy jsou osobám vzdělaným v dané problematice známy.
1. Čas konstituce (pro suché prostředky).
2. Snadnost resuspendovatelnosti pevné látky(ek).
3. Vzhled.
4. Množství léku rozpuštěné v kontinuální vodné fázi.
5. Chemická stabilita (procenta značí sílu lečivové složky).
6. % vzniklých produktů degradace (např. mykofenolové kyseliny ze suspenze mykofenolátového mofetilu).
7. Viskozita.
8. Hustota.
9. Zmražení/tání (tvorba agregátů).
10. Rychlost sedimentace.
11. Objem sedimentace.
12. Homogenita léčivové složky.
13. Velikost částice.
14. Antimikrobiální účinek (USP/BP test).
15. Gravitační a vibrační namáhání (simulace dopravy).
Pro určení přijatelnosti prostředků podle předkládaného vynálezu byly provedeny následující testy. Testovací postupy jsou osobám vzdělaným v dané problematice známy.
1. Snadnost resuspendovatelnosti pevné látky(ek).
2. Vzhled.
3. Chemická stabilita (procenta značí sílu lečivové složky).
4. % produktů degradace vzniklých za určitou dobu.
5. Viskozita.
6. Hustota.
7. Homogenita léčivové složky.
8. Velikost částice.
9. Antimikrobiální účinek (USP/BP test).
Kriteria přijatelnost jsou následující.
Snadnost resuspendovatelnosti - Suspenzní sediment by měl být v obalu tak volně, aby se po minimálním protřepání sediment redispergoval a opět vytvořil původní suspenzi. Z praktického hlediska by měl být jakýkoliv sediment redispergován po 10 sekundách minimálního protřepání rukou.
Vzhled - V čerstvě připravené suspenzi by měly být všechny pevné látky homogenně dispergovány v kapalné fázi. Během času se objeví sedimentace a v ideálním případě zahrnuje objem sedimentu objem suspenze. Pokud je objem sedimentu menší než objem suspenze, sraženina, která se vytvoří by měla být čirá (poúkazuje na vyvločkované systémy).
Chemická stabilita - Množství léčivové složky musí zůstat v rozmezí 90 až 110% zamýšlené uvedené koncentrace.
% produktů degradace vzniklých za určitou dobu - Vznik ne více než 5% produktů degradace během 2 let se pokládá za přijatelný.
Viskozita - Viskozita by měla být dostatečná, aby zabránila rychlé sedimentaci. Nicméně, příliš vysoká viskozita není přijatelná z hlediska uživatele. Přijatelný rozsah je 200 až 1000 centipoíse, s preferovaným rozsahem 250 až 500 centipoise.
Hustota - V ideálním případě je hustota vehikula rovná hustotě dispergovaných pevných látek (léčivová složka), protože soulad hustot vehikula a léčiva zabrání sedimentaci. Přijatelný rozsah pro prostředky podle předkládaného vynálezu je 1,10 až 1,25 g/ml.
Homogenita - Po minimálním protřepání balení, které obsahuje suspenzi, rukou je množství léčivové složky, přítomné nahoře uprostřed a dole v balení suspenze, stejné v rozmezí 10%.
Velikost částice - Během určité doby zůstane průměrná velikost částice suspenze v rozmezí 20% od průměrné velikosti částice čerstvě připravené suspenze.
Antimikrobiální účinek - Suspenze se testuje na antimikrobiální účinek způsoby popsanými v USP a BP. Aby byla přijatelná, suspenze musí splnit tyto testy v jednotlivých předepsaných požadavcích.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou uspokojivé pokud projdou výše uvedenými testy. Jak bude osobě vzdělané v dané problematice z předkládané přihlášky jasné, volba jednotlivých složek a jejich relativní koncentrace bude měnit vyváženost charakteristik výsledných prostředků. Například 200 mg/ml mykofenolátový mofetil lze suspendovat v Ora-Plus™ spolu s Ora-Sweet™, ale výsledný prostředek je nepřijatelně viskózní a lze očekávat, že v kontinuální vodné fázi bude rozpuštěno příliš mnoho léčiva, čímž se zvýší tvorba produktů degradace a ztráta chemické stability (dané pH vehikula, tj. nižší než 5,0, nejnižší přijatelné pH pro mykofenolátový mofetil v prostředcích podle předkládaného vynálezu).
Podávání
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro orální podávání v jakémkoliv léčebném režimu pro mykofenolátový mofetil nebo mykofenolovou kyselinu. Ačkoliv stanovení dávkování pro člověka ještě nebylo ukončeno, obecně je denní dávka mykofenolátového mofetilu nebo kyseliny mykofenolové 2,0 až 5,0 gramu, s výhodou 2,0 až 3,5 gramu. Množství podávané aktivní složky bude ovšem záviset na léčené nemoci, prudkosti nemoci, plánu podávání a posouzení lékaře. Například léčebný režim pro podávání 3,0 gramu mykofenolátového mofetilu denně, který dříve představoval 12 kapsulí (250 mg) (např. šest, dvakrát denně), při podávání v prostředku podle předkládaného vynálezu představuje 7,5 ml dávku (např. polévková lžíce) dvakrát denně. Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou také zejména vhodné k podávání pomocí žaludeční laváže.
Prospěšnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro podávání mykofenolátového mofetilu nebo kyseliny mykofenolové (sloučenin) jako imunosupresivních činidel, protizánětlivých činidel, protinádorových činidel, protiproliferativních činidel, protivirových činidel a protipsoriatik (jak je detailněji popsáno níže) u savců, ať domestikovaných (hovězí dobytek, prasata, ovce, kozy, koně), domácích (kočky, psi) nebo s výhodou u lidí. Sloučeniny jsou inhibitory inosinmonofosfát dehydrogenasy (IMPDH) a tím inhibují syntézu purinů de novo, mají protiproliferativní efekty (např. proti buňkám hladkého svalstva a jak proti B a T lymfocytům) a inhibují tvorbu protilátek a glykosylaci buněčných adhesních molekul v lymfocytech a endotheliálních buňkách.
Jako imunosuprešivní činidla jsou sloučeniny využitelné v léčení nemocí, které souvisí s autoimunitním systémem, například: diabetes mellitus typu I, zánětlivé onemocnění vnitřností (např. Crohnova nemoc nebo vředová kolika), lupénka, chronická hepatitida, roztroušená skleróza, Graveova nemoc, Hašimotova thyrotida, Behcétův syndrom, Sjogrenův syndrom, anémie, idiopatická adrenální nedostatečnost a polyglandurální autoimunní syndromy typů I a II.
Sloučeniny jsou také použitelné jako terapeutická imunosupresivní činidla v léčení astmatu, imunohemolytické anemie, glomerulonefritidy a hepatitidy. Preventivní použití sloučenin jako imunosupresivních činidel zahrnuje léčení odhojení transplantátů, například srdce, plic, slinivky, ledvin, jater, kůže a korneálních transplantátů a prevenci onemocnění štěp vs. hostitel.
Sloučeniny jsou použitelné pro inhibicí proliferativních reakcí na vaskulární zranění, například, stenóza, následovaná narušením stěny krevní cévy při post-angioplastické restenóze a post-srdeční operativní restenóze.
Sloučeniny jsou použitelné jako protizánětlivá činidla, například při léčení revmatické artritidy, juvenilní revmatické artritidy a uveitidy.
Jako protinádorové činidlo jsou sloučeniny použitelné při léčení pevných nádorů a nádorů maligního nebo lymforetikulárního původu. Například použití sloučenin pro léčení pevných nádorů zahrnuje: rakoviny hlavy a šíje, včetně skvamózního buněčného karcinomu, rakovinu plic, mediastinální nádor, rakovinu jícnu, včetně skvamózního buněčného karcinomu a adenokarcinomu, rakovinu pankreasu, rakovinu hepatobiliárního systému, včetně hepatocelulárního karcinomu, cholangiokarcinom, rakovinu žlučníku a karcinom biliárního traktu, rakovinu tenkého střeva včetně adenokarcinomu, sarkom, lymfom a karcinoidy, rakovinu konečníku včetně rakoviny tlustého střeva, matastatické rakoviny, rakoviny genitourinámího systému, včetně rakoviny vaječníkú, sarkom dělohy a ledvinových buněk, rakoviny močové trubice, močového měchýře, prostaty, močovodu, vulvy, vagíny, děložní sliznice a vejcovodů, rakovinu prsu, rakovinu endokrinního systému, sarkomy měkké tkáně, malignantní mesotheliomy, rakoviny kůže včetně skvamózního buněčného karcinomu, basálního buněčného karcinomu a melanomu, rakovinu centrálního nervového systému, maligní nádory kostí a neoplasmy plasmových buněk.
Jako protirakovinná činidla pro léčení nádorů maligního nebo lymforetikulárního původu, jsou sloučeniny použitelné přo léčení, například: lymfomy a leukemie, včetně B a T promonocytových buněčnýchlinií, Mycoses Fungoides, ne-Hodgkinsova lymfomu, Burkittových lymfomatických buněk a jiných EBV-transformovaných B-lymfocytů, lymfomy vzniklé Epsteinovou-Barrovou virovou infekcí u příjemce transplantátu, chronická lymfocytická leukemie, akutní lymfocytická leukemie a leukemie vlasových buněk.
Jako antivirová činidla jsou sloučeniny použitelné pro léčení, například: retrovirů, včetně virů lidské T-leukemie, typů I a II (HTLV-1 a HTLV-2), virů získaného selhání imunity, typů I a II (HIV-1 a HIV-2) a virů lidského nasofaryngeálního karcinomu (NPCV) a při léčení herpes virů, včetně EBV infikovaných B-lymfocytů, CMV infekce, herpes virů typu 6, herpes simplex, typy 1 a 2 (HSV-1, HSV-2) a herpes zoster.
Jako antipsoriatikum jsou sloučeniny použitelné pro léčení, například lupénky a psoriatické artritidy.
Příklady provedení vynálezu
Následující přípravy a příklady jsou zde uvedeny, aby osoba vzdělaná v dané problematice jasněji porozuměla provedení předkládaného vynálezu. Nejsou zamýšleny jako omezení rámce vynálezu, ale pouze jako jeho ilustrace a reprezentace.
Příklady 1 až 24
Tyto příklady ilustrují přípravu suspenzních prostředků pro orální podávání, které obsahují vysokou dávku. V každém příkladu byl prostředek zpracován jednou z následujících alternativních metod:
A. 1. Do ohřáté vody se přidala a dispergovala se hydroxypropylmethylcelulosa.
2. Do disperse z bodu 1 se přidala a dispergovala mikrokrystalická celulosa.
3. Do směsi z bodu 2 se přidala xanthanová pryskyřice a dispergovala se.
4. Do směsi z bodu 3 se za míchání postupně přidala sladidla, příchutě, barviva a lecithin.
5. V malém množství vody se rozpustila kyselina citrónová a hydrogenfosforečnan sodný, pak se vše přidalo ke směsi z bodu 4 a pH se upravilo dle předpisu.
6. V malém množství vody (ohřáté na 80°C) se rozpustil methylparaben a propylparaben a vše se přidalo ke směsi z bodu 5.
7. Ke směsi z bodu 6 se přidal mykofenolátový mofetil a vše se dobře zamíchalo, aby vznikla suspenze vhodná pro orální podávání.
B. 1. V ohřáté vodě (73 až 75°C) se za míchání rozpustil methylparaben sodný.
2. Do disperse z bodu 1 se přidala a dispergovala mikrokrystalická celulosa.
3. Do disperze z bodu 2 se přidal a zamíchal roztok sorbitolu. Do této směsi se přidala a dispergovala xanthanová pryskyřice. Pak se za míchání přidal roztok maltitolu.
4. Do zvláštní nádoby, která obsahovala čištěnou vodu se přidala a rozpustila kyselina citrónová a následně bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný. Pak se rozpustila sacharosa a přidal se a dispergoval sojový lecithin. Přidal a dispergoval se mykofenolátový mofetil.
5. Disperze z kroků 3 a 4 se spojily a smíchaly.
6. Připravil se zásobní roztok barviva. Barvivo a příchuť se přidaly zamíchání do disperze z bodu 5.
7. Disperze z bodu 6 se naředila na příslušný objem čištěnou vodou jak je třeba.
Příklad 1
Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok sacharosa
Lycasin® (maltitolový sirup) lecithin methylparaben propylparaben vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 : 10) Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný % (hmotnost/objem)
0,25
0,25
0,1
0,1
0,036
0,004
1,0
0,01
0,005
0,241 0,547 pH 6 čištěná voda zbytek do 100
Příklad 2 Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok sacharosa
Lycasin® (maltitolový sirup) lecithin methylparaben propylparaben vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90
Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný čištěná voda
Příklad 3 Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok sacharosa
Lycasin® (maltitolový sirup) vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 :
% (hmotnost/objem) 20 0,25 0,25 0,1 50 10 10 0,1
0,036
0,004
1,0
0,01 : 10) 0,005
0,0542 0,673 pH 7 zbytek do 100 % (hmotnost/objem) 20 0,25 0,25 0,1 50 10 10 1,0 0,01
10) 0,005
Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný 0,0542 0,673
čištěná voda pH 7 zbytek do 100
Příklad 4
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok sacharosa 20 0,2 0,2 0,075 50 10
Lycasin® (maltitolový sirup) lecithin 10 0,1
vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 : 10) Pufr: 1,0 0,01 0,005
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný 0,0962 0,219
čištěná voda pH 6 zbytek do 100
Příklad 5
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok 20 0,25 0,25 0,1 50
sacharosa 10
Lycasin® (maltitolový sirup) 10
lecithin vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 : 10) Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný čištěná voda
Příklad 6 Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok sacharosa
Lycasin® (maltitolový sirup) vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 : 10) Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný čištěná voda
Příklad 7 Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa
0,1
1,0
0,01
0,005
0,0217 0,269 pH 7 zbytek do 100 % (hmotnost/objem)
0,35
0,3
0,125
0,75
0,01
0,005
0,0217
0,269 pH 7 zbytek do 100
S ř
% (hmotnost/objem)
0,25
0,25 g
i i
xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok sacharosa
Lycasin® (maltitolový sirup) lecithin vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90
Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný čištěná voda
Příklad 8 Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok Lycasin® (maltitolový sirup) aspartam lecithin vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90
Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný čištěná voda
0,1
0,1
1,0
0,01 : 10) 0,005
0,142 0,438 pH 6 zbytek do 100 % (hmotnost/objem) 20 0,25 0,25 0,1 30 10 0,5 0,1 1,0 0,01 : 10) 0,005
0,0217 0,269 pH 7 zbytek do 100
Příklad 9 Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok sacharosa
Lycasin® (maltitolový sirup) lecithin vinná příchuť anýzová příchuť barvivo (červeň 28 : modř 1, 90
Pufr:
kyselina citrónová dihydrogenfosforečnan sodný čištěná voda
Příklad 10 Složka mykofenolátový mofetil hydroxypropylmethylcelulosa mikrokrystalická celulosa sorbitol, 70% roztok sacharosa
Lycasin® (maltitolový sirup) lecithin vinná příchuť anýzová příchuť
Magnasweet® barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 : Pufr:
% (hmotnost/objem) 20 0,25 0,25 0,1 30 10 30 0,1 1,0 0,01 : 10) 0,005
0,136 0,192 pH 5 zbytek do 100 % (hmotnost/objem) 20 1
0,25
0,1
1,0
0,01
10) 0,005
kyselina citrónová 0,0217
dihydrogenfosforečnan sodný 0,192
čištěná voda pH 7 zbytek do 100
Příklad 11
Složka % (hmotnost/objem)
mykofenolátový mofetil 20
mikrokrystalická celulosa 0,2
xanthanová pryskyřice 0,1
sorbitol, 70% roztok 50
sacharosa 10
Lycasin® (maltitolový sirup) 10
sojový lecithin 0,1
kyselina citrónová 0,06
dihydrogenfosforečnan sodný (pH 7) 0,7
methylparaben 0,04 až 0,1
příchuť < 0,3
barvivo (k doplnění příchutě) 0,005
čištěná voda zbytek do 100
Příklad 12
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného
vynálezu.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 3 000
sodná sůl karboxymethylcelulosy 300
sorbitol, práškový 3 000
xylitol 2 000
maltitol 2 000
pluronic F68 60
příchuť, máta 150
FD&C zeleň 3 0,1
Uvedené složky se smísí a míchají, aby vytvořily směs, za přídavku příslušného množství čištěné vody, aby se získala vhodná velikost granulí. Směs se granuluje a pak se suší, aby se získal suchý granulát vhodný pro použití jako farmaceutický prostředek po přidání 15 ml čištěné vody a protřepání, aby vznikla suspenze, která obsahuje 3,0 gramu mykofenolátového mofetilu v 15 ml.
Příklad 13
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného vynálezu.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 2 000
sodná sůl karboxymethylcelulosy 200
mannitol 4 000
aspartam 35
pluronic F68 60
příchuť, třešeň 100
FD&C červeň 40 0,1
FD&C modř 1 0,01
Příklad 14
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného
vynálezu.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 2 000
sodná sůl karboxymethylcelulosy 200
sorbitol, práškový 10 000
pluronic F68 40
příchuť, třešeň 100
FD&C červeň 40 0,1
FD&C modř 1 0,01
Příklad 15
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného vynálezu.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 2 000
sodná sůl karboxymethylcelulosy 200
mannitol 4 000
aspartam 35
sorbát draselný 5
pluronic F68 40
příchuť, třešeň 100
FD&C červeň 40 0,1
FD&C modř 1 0,01
Příklad 16
Tento příklad ilustruje přípravu suchého granulátu podle předkládaného
vynálezu.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 3 000
xanthanová pryskyřice 15
koloidní oxid křemičitý 75
sojový lecithin 15
sorbitol 8 250
aspartam 7,5
methylparaben sodný 30
příchuť, lesní plody 45
barvivo FD&C červeň č. 3 0,45
FD&C modř č. 1 0,09
v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 15 ml.
Příklad 17
Složka mg mykofenolátový mofetil 3 000 xanthanová pryskyřice 15 koloidní oxid křemičitý 75 sojový lecithin 15 sorbitol 4 500 aspartam 15 kyselina citrónová 67,5 citrát sodný 150 methylparaben sodný 30 příchuť, lesní plody 45 barvivo FD&C červeň č. 3 0,45
FD&C modř č. 1 0,09 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 15 ml.
Příklad 18
Složka mg mykofenolátový mofetil 3 000 xanthanová pryskyřice 15 koloidní oxid křemičitý 75 sojový lecithin . 15 sorbitol 8 250 aspartam 7,5 kyselina citrónová 7,5 citrát sodný 150 methylparaben sodný 34,5 příchuť, ovocná směs 30 barvivo FD&C červeň č. 3 0,093
FD&C žluť č. 6 0,0225 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 15 ml.
Příklad 19
Složka mg
mykofenolátový mofetil 2 000
sodná sůl karboxymethylcelulosy 200
mannitol 4 000
aspartam 35
sorbát draselný 5
pluronic F68 40
příchuť, třešeň 100
FD&C červeň 40 0,1
FD&C modř 1 0,01
Příklad 20
Tento příklad ilustruje suchý granulát podle předkládaného vynálezu, dodávaný jako nádobka, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
Složka mg
mykofenolátový mofetil 90 000
sodná sůl karboxymethylcelulosy 9 000
mannitol 180 000
aspartam 1 575
pluronic F68 1 800
sorbát draselný 225
příchuť, třešeň 4 500
barvivo (červeň 40 : modř 1, 90 : 10) 4,5
Příklad 21
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného
vynálezu ve formě suchého granulátu.
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil 200,0
xanthanová pryskyřice 1,0
koloidní oxid křemičitý 5,0
sojový lecithin 1,0
sorbitol 300,0
aspartam 1,0
kyselina citrónová 0,5
citrát sodný 10,0
methylparaben sodný 2,0
příchuť, lesní plody 3,0
barvivo FD&C červeň č. 3 0,034
FD&C modř č. 1 0,006
(* koncentrace po smíchání s vodou).
Aby se připravil suchý granulát, mykofenolátový mofetil, sorbitol, aspartam, sojový lecithin a xanthanová pryskyřice se mísily v mixeru po dobu 5 minut. Barvivo se spolu s citrátem sodným a kyselinou citrónovou rozpustily v čištěné vodě při teplotě 45 až 55°C. Roztok se ochladil na
laboratorní teplotu. Pak se tento roztok přidal do mofetolové směsi v
chlazené nádobě mixeru rychlostí 60 ml/min za míchání. Při granulační
teplotě, která přesáhne 30°C, se míchání zastaví a granulát se nechá
vychladnout na 20 až 24°C. Jakmile granulační teplota dosáhne 20 až
24°C, míchá se po dobu dalších 2 až 8 minut a pak se suší. Pokud je to nutné granulát se mele, aby se snížila velikost částic. Pomocí hnětacího stroje se pak přidal koloidní oxid křemičitý, příchuť a methylparaben
sodný.
Příklad 22 Tento příklad ilustruje přípravu prostředku vynálezu ve formě suchého granulátu. podle předkládaného
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil 200,0
xanthanová pryskyřice 1,5
koloidní oxid křemičitý 10,0
sojový lecithin 2,0
aspartam 2,0
kyselina citrónová 0,5
citrát sodný 10,0 methylparaben sodný 1,0 příchuť, pomeranč 1,0 barvivo žluť č. 6 0,1 (* koncentrace po smíchání s vodou).
Příklad 23
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu ve formě suchého granulátu.
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil 200,0
xanthanová pryskyřice 1,0
koloidní oxid křemičitý 5,0
sojový lecithin 1,0
sorbitol 550,0
aspartam 0,5
methylparaben sodný 2,0
příchuť, lesní plody 3,0
barvivo FD&C červeň č. 3 0,034
FD&C modřč. 1 0,006
(* koncentrace po smíchání s vodou).
Příklad 24
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného
vynálezu ve formě suchého granulátu.
Složka mg/ml*
mykofenolátový mofetil 200,0
xanthanová pryskyřice 1,5
koloidní oxid křemičitý 10,0
sojový lecithin 2,0
aspartam 2,0
methylparaben sodný 2,3
příchuť, ovocná směs 2,0
barvivo FD&C červeň č. 3
0,008
FD&C žluť č. 6 0,002 (* koncentrace po smíchání s vodou).
Příklad 25
Tento příklad ilustruje přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu ve formě suchého granulátu.
Složka mgZml*
mykofenolátový mofetil 200,0
xanthanová pryskyřice 1,0
koloidní oxid křemičitý 5,0
sojový lecithin 1,0
sorbitol 550,0
aspartam 0,5
kyselina citrónová 0,5
citrát sodný 10,0
methylparaben sodný 2,3
příchuť, ovocná směs 2,0
barvivo FD&C červeň č. 3 0,0062
FD&C žluť č. 6 0,0015
(* koncentrace po smíchání s vodou).
Příklady 26 až 50
Postupy popsanými v příkladech 1 až 25 a nahrazením mykofenolátového mofetilu kyselinou mykofenolovou se získají příslušné suspenze a suché granuláty.
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán s odkazem na jeho jednotlivé příklady, osoba vzdělaná v dané problematice by měla chápat, že lze provést různé změny a použít ekvivalenty aniž by došlo k vybočení z rámce předkládaného vynálezu. Navíc mnoho modifikací lze provést, aby se přizpůsobily určité situaci, materiálu, prostředku, způsobu přípravy, kroku nebo krokům způsobu přípravy, k předmětu a rámci předkládaného vynálezu. Všechny takové modifikace spadají do rámce připojených patentových nároků. Všechny patenty a publikace citované výše jsou zde uvedeny jako reference.
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou využitelné pro průmyslovou výrobu farmaceutických prostředků, které obsahují vysokou dávku mykofenolátového mofetilu nebo kyseliny mykofenolové.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje % (hmotnost/objem) mykofenolátový mofetil nebo kyselina mykofenolová 7,5 až 30 suspendační/viskozitní činidlo 0,1 až 3,0 zvlhčující činidlo 0 až 0,5 sladidla 30,0 až 70,0 příchuť 0,1 až 2,0 zlepšená příchuť/příchuť maskující hořkost 0 až 1,0 pufr na pH 5,0 až 7,0 0,5 až 1,5 antimikrobiální činidlo 0 až 1,0 barvivo 0 až 0,01 čištěná voda zbytek do 100 jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v yznačující se t í m, že obsahuje mykofenolátový mofetil % (hmotnost/objem) 20 hydroxypropylmethylcelulosa 0,25 mikrokrystalická celulosa 0,25 xanthanová pryskyřice 0,1 sorbitol, 70% roztok 30 až 50 Lycasin®(maltitolový sirup) 10 až 30 sacharosa 0 až 10 fruktosa 0 až 10 aspartam 0 až 0,5 lecithin 0 až 0,1 kyselina citrónová 0,02 až 0,25 hydrogenfosforečnan sodný 0,19 až 0,67 methylparaben 0 až 0,18
    propylparaben příchuť Magnasweet® barvivo 0 až 0,02 0,3 až 1,0 0 až 1 0,005 čištěná voda zbytek do 100 jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
  2. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že obsahuje 20% (hmotnost/objem) mykofenolátového mofetilu.
  3. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se
    t í m, že obsahuje mykofenolátový mofetil mikrokrystalická celulosa xanthanová pryskyřice sorbitol, 70% roztok Lycasin®(maltitolový sirup) sacharosa % (hmotnost/objem) 20 0,2 0,1 30 až 50 10 až 30 0 až 10 fruktosa 0 až 10 aspartam lecithin 0 až 0,5 0 až 0,5 kyselina citrónová hydrogenfosforečnan sodný methylparaben sodný propylparaben příchuť Magnasweet® barvivo 0,02 až 0,25 0,19 až 0,8 0 až 0,18 0 až 0,02 0,1 až 1,0 0 až 1 0,005 čištěná voda zbytek do 100 jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
  4. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se
    t í m, že obsahuje % (hmotnost/objem) mykofenolátový mofetil 20
    mikrokrystalická celulosa 0,2 xanthanová pryskyřice 0,1 sorbitol, 70% roztok 50 Lycasin®(maltitolový sirup) 10 sacharosa 10 sojový lecithin 0,1 kyselina citrónová 0,06 hydrogenfosforečnan sodný 0,7 methylparaben sodný 0,04 příchuť < 0,3 barvivo 0,005 čištěná voda zbytek do 100
    jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
  5. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje
    mykofenolátový mofetil nebo mg/ml mykofenolová kyselina 75 až 300 suspendační/viskozitní činidlo 1 až 30 zvlhčující činidlo 0 až 10 sladidla 1 až 1200 příchuť 0,1 až 100 zlepšená příchyť/příchuť maskující hořkost 0 až 50 antimikrobiální činidlo 0 až 10 barvivo 0 až 2
    jako suchý granulát vhodný, po smíchání s vodou, pro tvorbu suspenze pro orální podávání, kde mg/ml představuje koncentraci po smíchání s vodou.
  6. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje 200 mg/ml mykofenolátového mofetilu.
  7. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje
    mykofenolátový mofetil mg/ml 200 sodná sůl karboxymethylcelulosy 20 mannitol 400 aspartam 3,5 pluronic F68 4 sorbát draselný 0,5 příchuť, třešeň 10 barvivo (červeň 40 : modř 1, 90 : 10) 0,01 jako suchý granulát vhodný, po smíchání s vodou, pro tvorbu suspenze pro orální podávání, kde mg/ml představuje koncentraci po smíchání s vodou. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje mykofenolátový mofetil mg/ml 200 xanthanová pryskyřice 1 až 1,5 koloidní oxid křemičitý 5 až 10 sorbitol 0 až 550 aspartam 0 až 3,0 sojový lecithin 1 až 2 methylparaben sodný 0,5 až 2,5 příchuť 1 až 3 barvivo (k doplnění příchutě) 1 až 3
    jako suchý granulát vhodný, po smíchání s vodou, pro tvorbu suspenze pro orální podávání, kde mg/ml představuje koncentraci po smíchání s vodou.
  8. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje mg
    90 000 9 000 180 000 mykofenolátový mofetil sodná sůl karboxymethylcelulosy mannitol
    aspartam 1 575 pluronic F68 1 800 sorbát draselný 225 příchuť, třešeň 4 500 barvivo (červeň 40 : modř 1, 90 : 10) 4,5
    v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
  9. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje
    mykofenolátový mofetil mg 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloidní oxid křemičitý 2250 sojový lecithin 450 sorbitol 247 500 aspartam 225 methylparaben sodný 900 příchuť, lesní plody 1 350 barvivo FD&C červeň č. 3 13,5 FD&C modř č.1 2,7
    v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou na celkový objem 450 ml.
  10. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t í m, že obsahuje
    mykofenolátový mofetil mg 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloidní oxid křemičitý 2250 sojový lecithin 450 sorbitol 135 000 aspartam 450 kyselina citrónová 225 citrát sodný 4 500
    methylparaben sodný 900 příchuť, lesní plody 1 350 barvivo FD&C červeň č. 3 13,5 FD&C modř č.1 2,7 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou celkový objem 450 ml. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující s t í m, že obsahuje mg mykofenolátový mofetil 90 000 xanthanová pryskyřice 675 koloidní oxid křemičitý 4 500 sojový lecithin 900 aspartam 900 methylparaben sodný 1 035 příchuť, ovocná směs 900 barvivo FD&C červeň č. 3 3,6 FD&C žluť č. 6 0,9 v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněna čištěnou vodou i celkový objem 450 ml. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující s t í m, že obsahuje mg mykofenolátový mofetil 90 000 xanthanová pryskyřice 450 koloidní oxid křemičitý 2250 sojový lecithin 450 sorbitol 247 500 aspartam 225 kyselina citrónová 225 citrát sodný 4 500 methylparaben sodný 1 035 příchuť, ovocná směs 900
    barvivo FD&C červeň č. 3 2,79 FD&C žluť č. 6 0,675 v nádobce, na které je vyznačeno, celkový objem 450 ml. že má být doplněna čištěnou vodou 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující s t í m, že obsahuje mg mykofenolátový mofetil 90 000 xanthanová pryskyřice 675 koloidní oxid křemičitý 4 500 · sojový lecithin 900 aspartam 900 kyselina citrónová 225 citrát sodný 4 500 methylparaben sodný 450 příchuť, pomeranč 450 barvivo FD&C žluť č. 6 45 v nádobce, na které je vyznačeno, ; celkový objem 450 ml. že má být doplněna čištěnou vodou i 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující s tím, že je v nádobce, na které je vyznačeno, že má být doplněi čištěnou vodou na celkový předem stanovený objem. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, nezbytně obsahuje % (hmotnost/objem) mykofenolátový mofetil 20 hydroxypropylmethylcelulosa 0,25 mikrokrystalická celulosa 0,25 xanthanová pryskyřice 0,1 sorbitol, roztok 50 sacharosa 10 Lycasin® 10 lecithin 0,1
    methylparaben 0,036 propylparaben 0,004 vinná příchuť 1,0 anýzová příchuť 0,01 barvivo (červeň 28 : modř 1, 90 : 10) 0,005 kyselina citrónová 0,0542 dihydrogenfosforečnan sodný 0,673 čištěná voda zbytek do 100 s pH upraveným na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání. 18. Farmaceutický prostředek, vyzn a č u j í c í se tím, že nezbytně obsahuje % (hmotnostZobjem) mykofenolátový mofetil 20 mikrokrystalická celulosa 0,2 xanthanová pryskyřice 0,1 sorbitol, roztok 50 Lycasin® 10 sacharosa 10 lecithin 0,1 kyselina citrónová 0,06 dihydrogenfosforečnan sodný 0,7 methylparaben sodný 0,04 příchuť < 0,3 barvivo (k doplnění příchutě) 0,005 čištěná voda zbytek do 100
    s pH upraveným na 7, jako kapalná suspenze vhodná pro orální podávání.
    19. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává z kroků:
    a. do ohřáté vody (70°C) se přidá a disperguje antimikrobiální činidlo a následně se přidají suspendační a/nebo viskozitní činidla (s výhodou mikrokrystalická celulosa následovaná xanthanovou pryskyřicí);
    b. za míchání se rozpustí pufr(y) (s výhodou kyselina citrónová a následně hydrogenfosforečnan sodný), následně se přidá sladidlo(a), zvlhčující činidlo(a), barvivo(a), zlepšovač(e) příchutě a příchuť(ě), a
    c. ke směsi z kroku b. se přidá aktivní složka (mykofenolátový „ mofetil nebo kyselina mykofenolová) a kapalina se následně dobře zamíchá, aby vznikla suspenze.
    20. Způsob přípravy suchého granulátu podle nároku 6, vyznačující se tím, že sestává z kroků:
    a. mykofenolátový mofetil, sladidlo(a), zvlhčující činidlo(a) a ' suspendační činidlo a/nebo činidlo(a) zvyšující viskozitu se smísí v mixeru;
    b. barvivo(a) a pufr(y) se rozpustí ve vodě;
    c. roztok z kroku b. se přidá do mixeru kde je směs z kroku a. a míchá se dokud se nezíská granulát žádané velikosti;
    d. granulát se pak suší a mele, aby se snížila velikost částic; í
    e. pomocí hnětacího stroje se ke granulátu z kroku d. přidá suspendační a/nebo viskozitu zvyšující činidlo(a), příchuť(e) a antimikrobiální činidlofa).
    21. Použití suchého granulátu podle nároku 6 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení imunosupresivních [ nemocí, zánětlivých nemocí, nádorů, proliferativních nemocí, virových nemocí a lupénky.
CZ1996954A 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy CZ291231B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13034393A 1993-10-01 1993-10-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ95496A3 true CZ95496A3 (en) 1996-06-12
CZ291231B6 CZ291231B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=22444241

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021625A CZ301771B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy
CZ1996954A CZ291231B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021625A CZ301771B6 (cs) 1993-10-01 1994-09-27 Farmaceutický prostredek ve forme suchého granulátu obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou a zpusob jeho prípravy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5688529A (cs)
EP (2) EP1475091A1 (cs)
JP (1) JP3844491B2 (cs)
CN (1) CN1089583C (cs)
AT (1) ATE303143T1 (cs)
AU (1) AU678303B2 (cs)
BR (1) BR9407728A (cs)
CZ (2) CZ301771B6 (cs)
DE (1) DE69434474T2 (cs)
DK (1) DK0721335T3 (cs)
ES (1) ES2248793T3 (cs)
FI (2) FI116773B (cs)
HU (1) HU228672B1 (cs)
IL (1) IL111116A (cs)
LT (1) LT4099B (cs)
LV (1) LV11428B (cs)
NO (1) NO310673B1 (cs)
NZ (1) NZ274678A (cs)
PL (1) PL177323B1 (cs)
PT (1) PT721335E (cs)
RO (1) RO115412B1 (cs)
RU (1) RU2150942C1 (cs)
SG (1) SG55007A1 (cs)
TW (1) TW427914B (cs)
UA (1) UA39962C2 (cs)
WO (1) WO1995009626A1 (cs)
ZA (1) ZA947683B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5346703A (en) 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5843470A (en) 1995-10-06 1998-12-01 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions
ID18663A (id) * 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
US5759579A (en) * 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
CA2316248A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
AU6037499A (en) * 1998-09-14 2000-04-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating viral disease
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
DK1178952T5 (da) 1999-05-14 2008-03-17 Univ California Hidtil ukendte modulatorer af interleukin 1 og tumornekrosefaktor a, syntese af nævnte modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse af nævnte modulatorer
US6726922B1 (en) 1999-06-28 2004-04-27 Minu, L.L.C. Process and composition for temporarily suppressing pain
CA2400642A1 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Vertex Pharmaceuticals (San Diego) Llc Modified fluorescent proteins
ES2402045T3 (es) * 2000-11-16 2013-04-26 The Regents Of The University Of California Taxón de actionomiceto marino para el descubrimiento de fármacos y de productos de fermentación
FR2819721B1 (fr) * 2001-01-19 2005-02-04 L M D Traitement des escarres avec sucre non metabolisable et un absorbant polymerique
DK1372669T3 (da) * 2001-01-23 2005-10-17 Gador Sa Bisphosphonatholding sammensætning til forebyggelse og/eller behandling af metaboliske knoglesygdomme, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne sammensætninger og anvendelse deraf
EP1232746B1 (en) * 2001-02-14 2006-06-14 Forte IQ B.V. Pharmaceutical composition comprising xanthan gum
EP1275377B1 (en) 2001-07-11 2003-06-18 Apr Applied Pharma Research S.A. Granulates containing liposoluble substances and process of preparation thereof
US20040186158A1 (en) * 2001-10-02 2004-09-23 Oh Choon K. Novel composition of carvedilol
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
AU2003261354A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 The Regents Of The University Of California New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AU2003296908A1 (en) * 2002-09-27 2004-05-04 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
NZ544588A (en) * 2003-06-20 2010-06-25 Nereus Pharmaceuticals Inc Use of salinosporamide A and analogs thereof for the treatment of cancer, inflammation and infectious diseases
EP2441767B1 (en) * 2003-06-20 2015-06-10 The Regents of The University of California Salinosporamides and methods for use thereof
CA2445420A1 (en) 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
WO2005025622A1 (ja) * 2003-09-12 2005-03-24 Ryukakusan Co. Ltd. 苦みマスキング粒状ゼリー飲料
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
US7087369B2 (en) * 2003-12-17 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Cornea preservation medium
ATE509018T1 (de) * 2004-01-23 2011-05-15 Nereus Pharmaceuticals Inc Als antimikrobielle mittel geeignete bisindolpyrrole
CA2553881A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for preparation of mycophenolic acid and ester derivatives thereof
US20050250773A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-10 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
EP2266988A1 (en) 2004-04-30 2010-12-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. [3.2.0] Heterocyclic compounds and methods of using the same
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
EP2583678A3 (en) 2004-06-24 2013-11-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
CN101052631A (zh) * 2004-07-20 2007-10-10 特瓦药厂私人有限公司 结晶霉酚酸钠
US20060051428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Nelson Ayala Aspartame and citrate flavored phosphate salt laxative
US20060093629A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
CN103230394B (zh) * 2004-12-03 2016-04-20 达纳-法伯癌症研究公司 治疗肿瘤性疾病的化合物及其用途
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
EP1912932B1 (en) 2005-07-21 2012-05-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
US20070082061A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-12 Nelson Ayala Reduction of saltiness with sweeteners
CA2640283A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Novartis Ag High dosage of mycophenolic acid (mpa)
US7985429B2 (en) 2006-03-03 2011-07-26 C. B. Fleet Company, Inc. Flavored colonic cleansing system
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US7998510B2 (en) * 2006-08-17 2011-08-16 C. B. Fleet Company, Inc. Low dose colonic cleansing system
FR2911506B1 (fr) * 2007-01-18 2009-07-03 Ceva Sante Animale Sa Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
US8999395B2 (en) * 2007-02-09 2015-04-07 Ceva Sante Animale Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions
USD683210S1 (en) 2007-03-01 2013-05-28 C.B. Fleet Company, Inc. Container for colonic cleansing kit
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
CN101820893A (zh) * 2007-10-12 2010-09-01 龙角散株式会社 药用粒状凝胶饮料及其生产方法
TW200932240A (en) * 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
JP2011519975A (ja) 2008-05-12 2011-07-14 ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤としてのサリノスポラミド誘導体
US20100010082A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Aspreva International Ltd. Formulations for treating eye disorders
CN101671706B (zh) * 2009-09-05 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法
RU2012113844A (ru) * 2009-09-10 2013-10-20 Биал-Портела Энд К.А., С.А. Пероральные суспензионные лекарственные формы ацетата эсликарбазепина
US20130005722A1 (en) * 2010-03-23 2013-01-03 Manoj Senapati Pharmaceutical Composition of Mycophenolate Mofetil and Process for Preparing Thereof
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
UA116648C2 (uk) 2013-03-14 2018-04-25 Алкермес Фарма Айерленд Лімітед Фумарати як проліки та їх застосування при лікуванні різних захворювань
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
US9604922B2 (en) 2014-02-24 2017-03-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
IL285760B2 (en) 2014-09-02 2025-03-01 Bhupinder Singh Deuterated or a non-deuterated molecule and pharmaceutical formulations
US10751317B2 (en) 2014-10-08 2020-08-25 Pacific Northwest Research Institute Methods and compositions for increasing the potency of antifungal agents
TW201615195A (zh) * 2014-10-24 2016-05-01 朗齊生物醫學股份有限公司 阿那格雷藥物應用於癌症治療
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US12011429B2 (en) 2016-06-02 2024-06-18 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
WO2017210262A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
WO2018167628A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Ftf Pharma Private Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
WO2019191119A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Herbalife International Of America, Inc. Acetylation of polysaccharides
GB2591396B (en) 2018-08-18 2023-06-07 Ftf Pharma Private Ltd Pharmaceutical suspension for oral dosage
CN112315962B (zh) * 2020-11-17 2022-03-29 北京化工大学 霉酚酸在治疗和预防柯萨奇病毒感染中的应用
CN117883379A (zh) * 2021-02-12 2024-04-16 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
ZA717826B (en) * 1970-11-27 1973-06-27 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH653550A5 (de) * 1981-10-20 1986-01-15 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich.
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US4727069A (en) 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
AU658577B2 (en) * 1990-08-10 1995-04-27 Smithkline Beecham Corporation Immunosuppressive compositions
US5247083A (en) * 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
AU7920594A (en) 1995-05-01
IL111116A (en) 1998-04-05
EP0721335A1 (en) 1996-07-17
DE69434474D1 (de) 2005-10-06
HU228672B1 (en) 2013-05-28
NO310673B1 (no) 2001-08-13
PL313772A1 (en) 1996-07-22
AU678303B2 (en) 1997-05-22
DE69434474T2 (de) 2006-05-18
LT4099B (en) 1997-01-27
RO115412B1 (ro) 2000-02-28
TW427914B (en) 2001-04-01
PL177323B1 (pl) 1999-10-29
EP0721335B1 (en) 2005-08-31
ES2248793T3 (es) 2006-03-16
FI20060003L (fi) 2006-01-02
DK0721335T3 (da) 2006-01-09
NO961325L (no) 1996-04-01
US5688529A (en) 1997-11-18
UA39962C2 (uk) 2001-07-16
SG55007A1 (en) 1998-12-21
FI116773B (fi) 2006-02-28
JPH09509648A (ja) 1997-09-30
LT96039A (en) 1996-10-25
FI961466L (fi) 1996-04-01
ATE303143T1 (de) 2005-09-15
BR9407728A (pt) 1997-02-12
LV11428A (lv) 1996-08-20
NZ274678A (en) 1999-07-29
PT721335E (pt) 2005-11-30
IL111116A0 (en) 1994-11-28
CN1132479A (zh) 1996-10-02
CZ301771B6 (cs) 2010-06-16
EP1475091A1 (en) 2004-11-10
HU9600838D0 (en) 1996-05-28
HUT73675A (en) 1996-09-30
FI961466A0 (fi) 1996-04-01
LV11428B (en) 1996-12-20
ZA947683B (en) 1996-04-01
JP3844491B2 (ja) 2006-11-15
NO961325D0 (no) 1996-04-01
RU2150942C1 (ru) 2000-06-20
CN1089583C (zh) 2002-08-28
FI117502B (fi) 2006-11-15
WO1995009626A1 (en) 1995-04-13
CZ291231B6 (cs) 2003-01-15
HK1012583A1 (en) 1999-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ95496A3 (en) Pharmaceutical preparation for oral administration containing high dosage of mycophenolate mofetil, process of its preparation and use
US4321253A (en) Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration
EP0557065B1 (en) Spheroid formulation
US10201519B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
US20050069585A1 (en) Diphenhydramine tannate liquid and semi-solid compositions and methods of use
ES2391912T3 (es) Formulación en polvo del valganciclovir
US20030190334A1 (en) Low dose liquid entecavir formulations and use
WO2022144930A1 (en) Pharmaceutical oral suspensions of riociguat
CA2172506C (en) Mycophenolate mofetil and mycophenolic acid high dose oral suspensions
HK1070593A (en) Mycophenolate mofetil - high dose oral suspensions
HK1012583B (en) Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions
EP1051969A1 (en) Coated antibiotic granules

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140927