ES2295031T3

ES2295031T3 - Nuevos moduladores de interleucina-1 y factor de necrosis tumoral, sintesis de dichos moduladores y metodos de uso de dichos moduladores.

Info

Publication number: ES2295031T3
Application number: ES00932408T
Authority: ES
Inventors: Michael Palladino; Emmanuel A. Theodorakis
Original assignee: University of California; Nereus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: University of California; Nereus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-05-14
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2020-05-12
Also published as: AU2006200240A1; KR20060135080A; IL182272A0; KR100840925B1; EP1591437B1; KR20060110013A; NZ529505A; CA2372962C; AU2006200240B2; JP5059996B2; JP2003500464A; ATE370928T1; ATE449754T1; IL182272A; US20030040640A1; US6881857B2; DE60036101T2; EP1591437A2; CA2372962A1; DK1178952T3

Abstract

Compuesto que tiene la siguiente estructura química: en la que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C1-C12, haluros de acilo C1-C12, residuos de acilo C1-C12, ésteres C1-C12, amidas secundarias C1-C12, amidas terciarias (C1-C12)(C1-C12), alcoholes C1-C12, éteres (C1-C12)(C1-C12), alquilos C1-C12, alquilos substituidos C1-C12, alquenilos C2-C12, alquenilos substituidos C2-C12, y arilos C5-C12; R2 y R9 se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-C12, alquilos substituidos C1-C12, alquenilo C2-C12, alquenilo substituido C2-C12, alquinilo C2-C12, alcohol C1-C12, acilo C1-C12, y arilo C5-C12; R3-R5, R7, R8 y R11-R13 se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C1-C12, alquilos substituidos C1-C12, alquenilo C2-C12, alquenilo substituido C2-C12, alquinilo C2-C12, y arilo C5-C12;

Description

Nuevos moduladores de interleucina-1 y factor de necrosis tumoral, síntesis de dichos moduladores y métodos de uso de dichos moduladores.

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos químicos y composiciones farmacéuticas, incluyendo nuevos compuestos químicos y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles en el tratamiento de varias enfermedades y estados patológicos. La invención también se refiere a métodos para sintetizar productos naturales y nuevos compuestos químicos estructuralmente relacionados. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos análogos y a procesos para la preparación de compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos útiles en el tratamiento de, por ejemplo, inflamación, cáncer, caquexia, enfermedades cardiovasculares, diabetes, otitis media, sinusitis y rechazo de transplantes.

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Antecedentes de la invención

Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae), la cual se encuentra en forma nativa en la Isla Cheju, República de Corea, se ha utilizado tradicionalmente como remedio para, por ejemplo, neuralgia, parálisis y lumbago. Varios componentes útiles, incluyendo el ácido acantoico, un compuesto que tiene la estructura química de la Fórmula (I), se ha aislado de la corteza de la raíz de este árbol. Además, ciertos análogos del compuesto de Fórmula (I), por ejemplo, en donde el grupo COOH se reemplaza por un grupo metanólico, por un éter metil-acetílico, por un grupo metilo y por un éster metílico también se han aislados cada uno de la corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae). Ver Kim, Y. H. y Chung, B. S. J. Nat. Prod., 51, 1080-83 (1988). (Los nombres químicos apropiados de estos análogos se proporcionan en esta referencia).

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El compuesto de Fórmula (I), también conocido como ácido acantoico, se ha reportado que tiene ciertos efectos farmacológicos, incluyendo, por ejemplo, actividad analgésica y anti-inflamatoria. El compuesto de Fórmula (I) también exhibe una toxicidad muy baja; 1000 mg/kg es la dosis letal mínima (MLD) cuando se administra a una rata. Ver Lee, Y. S., "Pharmacological Study for (-)-Pimara-9(11),15-diene-19-oic Acid, A component of Acanthopanax koreanum Nakai", Tesis doctoral, Dept. de Famacia, Seoul National University, Korea (1990). El compuesto de la Fórmula (I) y/o sus análogos que existen de manera natural, pueden exhibir estos efectos farmacológicos conocidos inhibiendo la migración de leucocitos y la síntesis de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) y es un efector sospechoso de producción tanto de interleucina-1 (IL-1) como del factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha). Adicionalmente, un proceso para la preparación del ácido acantoico y el uso del ácido acantoico para el tratamiento de enfermedades inmunes se encuentran descritos en la Publicación de Patente Internacional WO 95/34300 (21 de diciembre de
1995).

Fernanda S. Knudsen et al., "Phytochemistry", vol.25, no. 5, 1986, páginas 1240-1242, describe derivados de diterpene útiles en medicina.

También, el compuesto de la Fórmula (IA), ácido kauranoico y el análogo del éster metílico correspondiente del compuesto de la Fórmula (IA), así como los análogos de reducción metanólica del compuesto de la Fórmula (IA) se han aislado de la corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae). Ver Kim, Y. H. y Chung, B. S. J. Nat. Prod., 51, 1080 (1988). (El nombre químico apropiado del ácido kauranoico, ácido (-)-kaur-16-en-19-oico y de los análogos conocidos del ácido kauranoico se proporcionan en esta referencia).

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El Factor-\alpha de Necrosis Tumoral (en la presente "TNF-\alpha" o "TNF") y/o la interleucina-1 (en la presente "IL-1") se encuentran involucrados en varias vías bioquímicas y, así son moduladores altamente deseados de la actividad o la producción de TNF-\alpha y/o IL-1, especialmente moduladores nuevos de la actividad de TNF-\alpha y/o IL-1 o compuestos nuevos que influencien la producción de cualquiera de TNF-\alpha o IL-1 o ambos. Tales compuestos y clases de compuestos serían valiosos para mantener el sistema inmune humano y para tratar enfermedades tales como por ejemplo, pleuresía tuberculosa, pleuresía reumatoide y enfermedades que convencionalmente no se consideran que sean trastornos inmunes, tales como cáncer, enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, infección viral, diabetes y rechazo de transplantes.

Aunque se conocen numerosas enfoques para regular la producción del Factor-\alpha de Necrosis Tumoral y de Interleucinas, son altamente deseables nuevos enfoques, compuestos y formulaciones farmacéuticas para regular la producción de Factor-\alpha de Necrosis Tumoral y de Interleucinas y durante mucho tiempo se han buscados por aquellos expertos en la técnica.

Sumario de la invención

De acuerdo con lo anterior, es un objetivo de la presente invención proporcionar procesos para la preparación sintética y semi-sintética de los compuestos de la Fórmula (I) y (IA) y sus análogos estructurales, incluyendo análogos novedosos, de los compuestos de la Fórmula (I) y (IA).

Los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (II) y compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (IIA). Con respecto a los compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (II), la invención incluye:

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en la que los grupos R se definen como sigue: si cualquiera de R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} no es hidrógeno, R_{2} o R_{6} o R_{9} no es metilo o R_{10} no es CH_{2}, entonces R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{1}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{1}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{1}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{1}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12}, sin embargo, si todos los R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} son hidrógeno, R_{2}, R_{6} y R_{9} son cada uno metilo y R_{10} es CH_{2}, entonces R_{1} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{2}-C_{12}, amidas secundarias C_{2}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{2}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}) diferentes del éter metil-acetilo, alquilos C_{2}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12} y arilos C_{2}-C_{12}.

R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, acilo C_{1}-C_{12}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}.

R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12}. En modalidades particularmente preferidas, R_{11} es un alquilo C_{1}-C_{6} o alquilos substituidos C_{1}-C_{6} y todos los otros grupos R son hidrógeno.

R_{6} se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12} y alquinilo C_{2}-C_{12}.

R_{10} se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}.

R_{14} y R_{15} se seleccionan separadamente de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilos substituidos C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6} y arilo C_{5}-C_{6}.

Con relación a los compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (IIA), la invención incluye:

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en la que, si cualquiera de R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} no es hidrógeno, R_{2} o R_{6} no es metilo, R_{10} no es CH_{2} o si no es verdad que R_{10} es CH_{2}OH y R_{11} es OH, entonces R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{1}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})( C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{1}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})( C_{1}-C_{12}), alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12}; excepto

si todos los R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} son hidrógeno, R_{2} y R_{6} son cada uno metilo y R_{10} es CH_{2} o CH_{2}OH, entonces R_{1} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{2}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})( C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{2}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{2}-C_{12}, alquilos substituidos C_{2}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12} y alquenilos substituidos C_{2}-C_{12};

R_{2} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilos C_{2}-C_{12}, acilo C_{1}-C_{12}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12};

R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} se seleccionan cada uno de manera separada de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12}. En modalidades particularmente preferidas, R_{11} es un alquilo C_{1}-C_{6} o alquilos substituidos C_{1}-C_{6} y todos los otros grupos R son hidrógeno;

R_{6} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12} y alquinilo C_{2}-C_{12};

R_{10} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}; y

R_{14} y R_{15} pueden ser estereoespecíficos y se seleccionan de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6} y anilo C_{5}-C_{6}.

Es un objetivo adicional de la invención proporcionar compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (IIB) y proporcionar procesos para la preparación sintética y semi-sintética de compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (IIB). Con relación a dichos compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (IIB), por ejemplo, los compuestos en la presente designados TTL1, TTL2, TTL3, TTL4 y sus análogos y derivados, la invención incluye:

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en la que los grupos R se definen como sigue: R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{1}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{1}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12}. Bajo estas condiciones, R_{1} se selecciona preferentemente de COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12} y ésteres C_{1}-C_{12} y se selecciona más preferentemente de COOH y los ésteres C_{1}-C_{6}.

R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, acilo C_{1}-C_{12}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}.

R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} se seleccionan cada uno de manera separada de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilos C_{2}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. En modalidades particularmente preferidas, R_{11} es un alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo substituido C_{1}-C_{6} y todos los otros grupos R son hidrógeno.

R_{14} y R_{15} son estereoespecíficos y se seleccionan de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6} y arilo C_{5}-C_{6}.

También se apreciará que los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} pueden seleccionarse de modo que se forme un sistema cíclico. Por ejemplo, ambos R_{13} y R_{12} pueden ser porciones de etileno y pueden incluir un enlace C-C covalente entre sus carbonos terminales respectivos, generando un anillo de seis miembros adicionales en el compuesto de la Fórmula (IIB). Como un ejemplo adicional, pueden formarse anillos bicíclicos seleccionando especies químicas apropiadas para los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} de la Fórmula (IIB).

Los compuestos de la invención incluyen los ésteres de prodroga de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB) y las sales de adición ácida de los compuestos de la Fórmulas (II), (IIA) y (IIB) y composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos descritos, incluyendo sus ésteres de prodroga y sus sales de adición ácida, opcionalmente en conjunto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son útiles como, por ejemplo, analgésicos, anti-inflamatorios, en el tratamiento de trastornos inmunes y auto-inmunes, como agentes anti-cáncer o anti-tumor y son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, infección viral, diabetes, otitis media, sinusitis y/o rechazo de transplantes. Particularmente, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmulas (II), (IIA) o (IIB) o un éster de prodroga y sal de adición ácida de un compuesto de la Fórmulas (II), (IIA) o (IIB), puede utilizarse como un agente anti-cáncer, anti-tumor, agente anti-viral y puede ser útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, infección viral, diabetes, otitis media, sinusitis y/o rechazo de trasplante.

La invención también proporciona métodos nuevos para sintetizar los compuestos descritos anteriormente y sus análogos, que comprende la etapa de realizar una reacción de Diels-Alder haciendo reaccionar un dieno que tiene dos o más anillos con un compuesto dienófilo, para producir un compuesto resultante que tiene tres o más anillos; y proporcionar el compuesto sintético deseado. La reacción de Diels-Alder, junto con la selección del dieno y el dienófilo, proporciona flexibilidad en la síntesis de una variedad de compuestos de la invención y permite el uso de archivos químicos combinatoriales de compuestos de la invención, para usarse en ensayos biológicos, incluyendo pruebas clínicas.

Breve descripción de las figuras

Ciertas modalidades preferidas de la invención se ilustran en las Figuras. Las Figuras solamente ilustran ciertas modalidades preferidas de la invención, y/o ciertos métodos preferidos para hacer y/o usar la invención. Las Figuras no se proponen limitar el alcance de la invención descrita y reivindicada en la presente.

La Fig. 1 representa la estructura del ácido acantoico y el éster metílico del ácido acantoico, una vista estereoquímica del ácido acantoico y una vista de tipo estructura principal de ciertos compuestos de la invención.

La Fig. 2 representa el análisis retrosintético y asociaciones de enlaces estratégicas de ciertos compuestos de la invención.

La Fig. 3 representa enfoques seleccionados para la construcción del anillo AB de ciertos compuestos de la invención, incluyendo: el enfoque de Wenkert para la síntesis del ácido (\pm) podocárpico, el enfoque de Welch a la síntesis del ácido (\pm) podocárpico y el enfoque de DeGrot a la síntesis del ácido (\pm) podocárpico.

La Fig. 4 representa un esquema sintético esquemático (Esquema 1) de la síntesis del sistema de anillo AB del ácido acantoico y ciertos compuestos de la invención.

La Fig. 5 representa un esquema sintético (Esquema 2) por el cual puede completarse la síntesis del ácido acantoico y de ciertos compuestos de la invención.

La Fig. 6 representa el modelo minimizado, tridimensional del dieno 42, como se describe en la descripción detallada de la invención.

La Fig. 7 representa un esquema sintético (Esquema 3) para el desarrollo y aplicación del catalizador 49, como se describe en la descripción detallada de la modalidad preferida de la invención, una reacción asimétrica de Diels-Alder.

La Fig. 8 representa un esquema sintético (Esquema 4) para la síntesis del compuesto de la Fórmula (I) y ciertos compuestos de la invención basada en la metodología asimétrica de Diels-Alder.

La Fig. 9 representa la relación de estructura y actividad y el enfoque de los estudios de la relación de estructura y actividad del ácido oleanoico y sus derivados y ciertos compuestos de la invención.

La Fig. 10 representa sitios identificados para la alteración estructural y estudios de la relación de estructura y actividad del Compuesto 1.

La Fig. 11 representa ejemplos preferidos y representativos de análogos del Compuesto 1 para usarse en estudios de la relación de estructura y actividad y estudios químico biológicos.

La Fig. 12 representa ciertos derivados preferidos y representativos del Compuesto 1 para estudios de etiquetado de foto afinidad.

La Fig. 13 representa ciertos ejemplos preferidos y representativos de dímeros y/o conjugados del Compuesto 1.

La Fig. 14 representa una síntesis química completa de ciertos compuestos de la invención, identificados en la presente como TTL1 y TTL3 en la Figura 17.

La Fig. 15 representa una síntesis química de un compuesto preferido etiquetado ^{14}C de la invención, identificado como TTL3 en la Figura 17.

La Fig. 16 representa la síntesis química completa del compuesto de la Fórmula (I).

La Fig. 17 representa un resumen de la síntesis de ciertos compuestos de la invención y las propiedades físicas de estos compuestos. Los compuestos TTL1, TTL2, TTL3 y TTL4 se definen como se representa en esta Figura.

La Fig. 18 representa un resumen de la síntesis del Ejemplo 1.

La Fig. 19 representa las estructuras del ácido (-) acantoico y el ácido (+) pimárico.

La Fig. 20 representa el análisis retrosintético del ácido (-) acantoico del Ejemplo 1.

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La Fig. 21 representa el esquema sintético (Esquema 5) de compuestos preferidos de la Fórmula (IIB) como se describen en los Ejemplos 1-6. Los reactivos, condiciones y porcentajes de rendimiento de cada etapa fueron como sigue: (a) 0.1 equiv. PTSA (CH_{2}OH)_{2}, benceno, 80ºC, 4 hr, 90%; (b) 2.2 equiv. Li, NH_{3} líquido, 1.0 equiv. tBuOH, -78 a -30ºC, 30 minutos después isopreno (exceso), -78 a 50ºC, 1.1 equiv. NC-CO_{2}Me, Et_{2}O, -78 a 0ºC, 2 hr, 55%; (c) 1.1 equiv. NaH, HMPA, 25ºC, 3 hr; 1.1 equiv. MoMCl, 25ºC, 2 hr, 95%; (d) 7.0 equiv. Li, NH_{3} líquido, -78º a -30ºC, 20 minutos; CH_{3}I (exceso), -78º a -30ºC, 1 hr, 61%; (e) HCl 1 N, THF, 25ºC, 15 minutos, 95%; (f) 1.6 equiv. acetiluro de Li, Et_{2}O, 25ºC, 1 hr, 91%; (g) catalizador de Lindlar (20% por peso), H_{2}, dioxano/piridina 10/1, 25ºC, 10 minutos, 95%; (h) 4.4 equiv. BF_{3}\cdotEt_{2}O, benceno/THF 4/1, 80ºC, 5 hr, 95%; (i) 13 equiv. del compuesto 103, puro, 8 hr, 25ºC, 100%; (j) 1.4 equiv. NaBH_{4}, THF/MeOH: 10/1, 30 minutos, 25ºC, 94%; (k) 1.1 equiv. p-Br-C_{6}H_{4}COCl, 1.5 equiv. piridina, 0.1 equiv. DMAP, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 2 hr, 95% para el compuesto 116, 97% para el compuesto 117.

La Fig. 22 representa la representación Chem3D de los dibujos ORTEP del compuesto 116 y el 117, mostrando solamente átomos de hidrógeno seleccionados para claridad.

La Fig. 23 representa el esquema sintético (Esquema 6) del núcleo tricíclico del ácido (-) acantoico del Ejemplo 1. Los reactivos, condiciones y porcentajes de rendimiento de cada etapa fueron como sigue: (a) 3.0 equiv. PhSH, 0.05 equiv. AIBN, xilenos, 120ºC, 18 hr, 86%, (b) 1.1 equiv. POCl_{3}, HMPA, 25ºC, 1 hr; 1.1 equiv. de piridina, 150ºC, 18 hr, 81%; (c) 3.0 equiv. del compuesto 103, 0.2 equiv. SnCl_{4} (1 M en CH_{2}Cl_{2}), CH_{2}Cl_{2}, -20 a 0ºC, 20 hr, 84%; (d) 1.4 equiv. NaBH_{4}, EtOH, 25ºC, 30 minutos; (e) Ni Raney (exceso), THF, 65ºC, 10 minutos, 91% (en dos etapas); (f) 1.3 equiv. periodinano de Dess-Martin, CH_{2}Cl_{2}, 25ºC, 30 minutos; (g) 2.7 equiv. P_{3}PhCH_{3}Br, 2.2 equiv. NaHMDS (1.0 en THF), THF. 25ºC, 18 hr, 86% (en dos etapas); (h) 3.0 LiBr, DMF, 160ºC, 3 hr, 93%.

Descripción detallada de la realización preferida

Ciertos compuestos de la invención tienen la estructura química mostrada en la Fórmula (II).

6

Los grupos R del compuesto de la Fórmula (II) pueden seleccionarse de la siguiente manera. En el caso de que (1) cualquiera de R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} no sea hidrógeno, (2) R_{2}, R_{6} o R_{9} no es metilo o (3) R_{10} no es CH_{2}, R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{1}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{1}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12}. Bajo estas condiciones, R_{1} preferentemente se selecciona de COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12} y ésteres C_{1}-C_{12} y más preferentemente se selecciona de COOH y los ésteres C_{1}-C_{6}.

Sin embargo, en el caso de que (1) todos los R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} sean hidrógeno, (2) R_{2}, R_{6} y R_{9} sean cada uno metilo y (3) R_{10} sea CH_{2}, R_{1} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{2}-C_{12}, amidas secundarias C_{2}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{2}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}) diferentes del éter metil-acetilo, alquilos C_{2}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12} y arilos C_{2}-C_{12}. Bajo estas condiciones, R_{1} se selecciona preferentemente de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12} y ésteres C_{2}-C_{12} y más preferentemente es un éster C_{4}-C_{8}.

R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, acilo C_{1}-C_{12}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12}. Preferentemente, R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de los residuos de alquilo y alquenilo. Más preferentemente, R_{2} y R_{9} son cada uno residuos de metilo, aunque uno de R_{2} y R_{9} puede ser metilo y el otro no metilo en modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (II).

R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} se seleccionan cada uno de manera separada de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilos C_{2}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. Preferentemente, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} son cada uno hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} y más preferentemente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} son cada hidrógeno. Sin embargo, cualquiera de los varios de R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} puede ser hidrógeno, mientras los otros pueden no ser hidrógeno, en modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (II).

R_{6} se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12} y alquinilos C_{2}-C_{12}. Preferentemente, R_{6} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{2}-C_{6}. Más preferentemente, R_{6} es un alquilo C_{1}-C_{6} y más preferentemente, R_{6} es metilo.

R_{10} se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. El enlace que une a R_{10} al resto del compuesto de la Fórmula (II) es preferentemente un doble enlace C-C, pero puede ser un enlace simple C-C, un enlace simple C-H o un enlace simple heteroatómico. Preferentemente, R_{10} es CH_{2} o CH_{2}R', en donde R' es un alquilo C_{1}-C_{6} o un alquilo substituido C_{1}-C_{6}. Más preferentemente, R_{10} es CH_{2}.

R_{14} y R_{10} se seleccionan de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6} y arilo C_{5}-C_{6}, siendo más preferidos el hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}.

También se apreciará que los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} pueden seleccionarse de modo que se forme un sistema cíclico. Por ejemplo, ambos R_{13} y R_{12} pueden ser porciones de etileno y pueden incluir un enlace C-C covalente entre sus carbonos terminales respectivos, generando un anillo de seis miembros adicional en el compuesto de la Fórmula (II). Como un ejemplo adicional, pueden formarse anillos bicíclicos seleccionando especies químicas apropiadas para los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} de la Fórmula (II).

Ciertos compuestos preferidos de la presente invención tienen la estructura mostrada en la Fórmula (IIA).

7

Los grupos R del compuesto de la Fórmula (IIA) pueden seleccionarse de la siguiente manera. En el caso de que cualquiera de R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} no sea hidrógeno, R_{2} o R_{6} no es metilo, R_{10} no es CH_{2} o si no es verdad que R_{10} es CH_{2}OH y R_{11} es OH, R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{1}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{1}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12}. Bajo estas condiciones, R_{1} preferentemente se selecciona de COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12} y ésteres C_{1}-C_{12} y más preferentemente se selecciona de COOH y los ésteres C_{1}-C_{6}.

En el caso de que todos los R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8}, R_{11}-R_{13} sean hidrógeno, R_{2} y R_{6} son cada uno metilo y R_{10} es CH_{2} o CH_{2}OH, R_{1} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{2}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcohol C_{2}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{2}-C_{12}, alquilos substituidos C_{2}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12} y alquenilos substituidos C_{2}-C_{12}. Bajo estas condiciones, R_{1} se selecciona preferentemente de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12} y ésteres C_{2}-C_{12} y más preferentemente es un éster C_{4}-C_{8}.

R_{2} se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, acilo C_{1}-C_{12}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. Preferentemente, R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de los residuos de alquilo y alquenilo. Más preferentemente, R_{2} y R_{9} son cada uno residuos de metilo, aunque uno de R_{2} y R_{9} puede ser metilo y el otro no metilo en modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (IIA).

R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. Preferentemente, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} son cada uno hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} y más preferentemente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} son cada uno hidrógeno. Sin embargo, cualquiera o varios de R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} puede ser hidrógeno, mientras los otros pueden no ser hidrógeno, en modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (IIA).

R_{6} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12} y alquinilo C_{2}-C_{12}. Preferentemente, R_{6} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferentemente, R_{6} es un alquilo C_{1}-C_{6} y más preferentemente, R_{6} es metilo.

R_{10} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. El enlace que une a R_{10} al resto del compuesto de la Fórmula (IIA) es preferentemente un doble enlace C-C, pero puede ser un enlace simple C-C, un enlace simple C-H o un enlace simple heteroatómico. Preferentemente, R_{10} es CH_{2} o CH_{2}R', en donde R' es un alquilo C_{1}-C_{6} o un alquilo substituido C_{1}-C_{6}. Más preferentemente, R_{10} es CH_{2}.

También se apreciará que los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} pueden seleccionarse de modo que se forme un sistema cíclico. Por ejemplo, ambos R_{13} y R_{12} pueden ser porciones de etileno y pueden incluir un enlace C-C covalente entre sus carbonos terminales respectivos, generando un anillo de seis miembros adicional en el compuesto de la Fórmula (IIA). Como un ejemplo adicional, pueden formarse anillos bicíclicos seleccionando especies químicas apropiadas para los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} de la Fórmula (IIA).

Ciertos compuestos preferidos de la presente invención, incluyendo compuestos en la presente designados TTL1, TTL2, TTL3 y TTL4 tienen la estructura química descrita en la Fórmula (IIB).

8

Los grupos R del compuesto de la Fórmula (IIB) pueden seleccionarse en la siguiente manera: R_{1} se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{1}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{1}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12} y arilos C_{5}-C_{12}. Bajo estas condiciones, R_{1} se selecciona preferentemente de COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12} y ésteres C_{1}-C_{12} y se selecciona más preferentemente de COOH y los ésteres C_{1}-C_{6}.

R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, acilo C_{1}-C_{12}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. Preferentemente, R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de los residuos de alquilo y alquenilo. Más preferentemente, R_{2} y R_{9} son cada uno residuos de metilo, aunque uno de R_{2} y R_{9} puede ser metilo y el otro no metilo en modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (IIB).

R_{3}, R_{4} y R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. Preferentemente, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} son cada uno hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} y más preferentemente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} son cada uno hidrógeno. Sin embargo, cualquiera o varios de R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} puede ser hidrógeno, mientras los otros pueden no ser hidrógeno, en modalidades preferidas del compuesto de la Fórmula (IIB).

R_{10} se selecciona de hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12}. El enlace que une a R_{10} al resto del compuesto de la Fórmula (II) es preferentemente un doble enlace C-C, pero puede ser un enlace simple C-C, un enlace simple C-H o un enlace simple heteroatómico. Preferentemente, R_{10} es CH_{2} o CH_{2}R', en donde R' es un alquilo C_{1}-C_{6} o un alquilo substituido C_{1}-C_{6}. Más preferentemente, R_{10} es CH_{2}.

También se apreciará que los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} pueden seleccionarse de modo que se forme un sistema cíclico. Por ejemplo, ambos R_{13} y R_{12} pueden ser porciones de etileno y pueden incluir un enlace C-C covalente entre sus carbonos terminales respectivos, generando un anillo de seis miembros adicional en el compuesto de la Fórmula (IIB). Como un ejemplo adicional, pueden formarse anillos bicíclicos seleccionando especies químicas apropiadas para los diversos grupos R, más particularmente R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} de la Fórmula (IIB).

Definiciones

Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa cualquier hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado, siendo preferidos los hidrocarburos C_{1}-C_{6} no ramificados, saturados y no substituidos y siendo más preferidos el metilo, etilo, isobutilo y ter-butilo. Entre los hidrocarburos saturados y substituidos, se prefieren los hidrocarburos C_{1}-C_{6} saturados y substituidos por mono-, di- y per-halógeno y los hidrocarburos substituidos por amino, siendo los más preferidos el perfluorometilo, perclorometilo, perfluoro-ter-butilo y percloro-ter-butilo. El término "alquilo substituido" significa cualquier hidrocarburo no ramificado o ramificado, substituido y saturado, las aminas secundarias de alquilo C_{1}-C_{6} no ramificado, alquil aminas secundarias de C_{1}-C_{6} substituido y las aminas terciarias de alquilo C_{1}-C_{6} no ramificado, se encuentran dentro de la definición de "alquilo substituido", pero no son preferidas. El término "alquilo substituido" significa cualquier hidrocarburo no ramificado, substituido y saturado. Los compuestos cíclicos, tanto hidrocarburos cíclicos como compuestos cíclicos que tienen heteroátomos, se encuentran dentro del significado de "alquilo".

Como se utiliza en la presente, el término "substituido" significa cualquier substitución de un átomo de hidrógeno con un grupo funcional.

Como se utiliza en la presente, el término "grupo funcional" tiene su definición común y se refiere a porciones químicas preferentemente seleccionadas del grupo que consiste de un átomo de halógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} substituido, alquilo perhalogenado, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, bencilo, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano y nitro. Los grupos funcionales también pueden seleccionarse del grupo que consiste de -SR_{S}, -OR_{O}, -NR_{n1}R_{n2}, -N^{+}R_{n1}R_{n2}R_{n3}, -N=N-R_{n1}, -P^{+}R_{n1}R_{n2}R_{n3}, -COR_{C}, -C(=NOR_{O})R_{C}, -CSR_{C}, -OCOR_{C}, -OCONR_{n1}R_{n2}, -OCO_{2}R_{C}, -CONR_{n1}R_{n2}, -C(=N)NR_{n1}R_{n2}, -CO_{2}R_{O}, -SO_{2}NR_{n1}R_{n2}, -SO_{3}R_{O}, -SO_{2}R_{O}, -PO(OR_{O})_{2}, -NR_{n1}CSNR_{n2}R_{n3}. Los substituyentes de estos grupos funcionales R_{n1}, R_{n2}, R_{n3}, R_{O} y R_{S} preferentemente se selecciona cada uno de manera separada del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo substituido C_{1}-C_{20}, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, bencilo, heteroarilo, heteroarilo substituido y puede constituir parte de un heterociclo alifático o aromático. R_{C} preferentemente se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo substituido C_{1}-C_{20}, alquilo perhalogenado, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, arilo, arilo substituido, bencilo, heteroarilo, heteroarilo substituido y ciano.

Como se utiliza en la presente, los términos "halógeno" y "átomo de halógeno" se refieren a cualquiera de los átomos radio-estables de la columna 17 de la Tabla Periódica de los Elementos, preferentemente fluor, cloro, bromo o yodo, siendo particularmente preferidos el fluor y el cloro.

Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" significa cualquier hidrocarburo insaturado no ramificado o ramificado, substituido o no substituido, siendo preferidos los hidrocarburos no substituidos C_{1}-C_{6} no ramificados, mono-insaturados y di-insaturados y siendo más preferidos los hidrocarburos mono-insaturados di-substituidos con halógeno. El término "alquenilo substituido" significa cualquier hidrocarburo insaturado substituido, no ramificado o ramificado, substituido con uno o más grupos funcionales, con las aminas secundaria de alquenilo C_{2}-C_{6} no ramificado, las aminas de alquenilo secundario C_{2}-C_{6} substituido y las aminas terciarias de alquenilo C_{2}-C_{6} no ramificado encontrándose dentro de la definición de "alquenio substituido". El término "alquenilo substituido" significa cualquier hidrocarburo insaturado substituido no ramificado o ramificado. Los compuestos cíclicos, tanto los hidrocarburos cíclicos insaturados como los compuestos cíclcicos que tienen heteroátomos, se encuentran dentro del significado de "alquenilo".

Como se utiliza en la presente, el término "alcohol" significa cualquier alcohol saturado o insaturado, no ramificado o ramificado, siendo más preferidos los alcoholes C_{1}-C_{6} no substituidos, saturados y no ramificados y siendo más preferido el alcohol metílico, etílico, isobutílico y ter-butílico. Entre los alcoholes substituidos y saturados, se prefieren los alcoholes saturados C_{1}-C_{6} mono- y di-substituidos. El término "alcohol" incluye alcoholes alquílicos substituidos y alcoholes alquenílicos substituidos.

Como se utiliza en la presente, el término "arilo" incluye los términos "arilo substituido", "heteroarilo" y "heteroarilo substituido", que se refieren a anillos de hidrocarburo aromáticos, que preferentemente tienen cinco o seis átomos que constituyen el anillo. Los términos "heteroarilo" y "heteroarilo substituido" se refieren a anillos de hidrocarburo aromático en los cuales al menos un heteroátomo, por ejemplo un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, se encuentra en el anillo, junto con al menos un átomo de carbono. "Arilo", más generalmente y "arilo substituido", "heteroarilo" y "heteroarilo substituido" más particularmente, se refieren a anillos de hidrocarburo aromáticos, que preferentemente tienen cinco o seis átomos y que más preferentemente tienen seis átomos que constituyen el anillo. El término "arilo substituido" incluye arilos mono- y poli-substituidos, substituidos con, por ejemplo, grupos alquilo, arilo, alcoxi, azida, amina y amino. "Heteroarilo" y "heteroarilo substituido", si se utilizan separadamente, se refieren específicamente a anillos de hidrocarburo aromáticos en los cuales al menos un heteroátomo, por ejemplo, un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, está en el anillo junto con al menos un átomo de carbono.

Los términos "éter" y "alcoxi" se refieren a cualquier éter no ramificado o ramificado, substituido o no substituido, saturado o insaturado, siendo preferidos los éteres C_{1}-C_{6} no ramificados, saturados, no substituidos, siendo más preferidos los éteres dimetílico, dietílico, metil-isobutílico y metil-ter-butílico. Los términos "éter" y "alcoxi", más generalmente y "cicloalcoxi" y "éter cíclico" más particularmente, se refieren a cualquier anillo de hidrocarburo no aromático, que preferentemente tiene de cinco a doce átomos que constituyen al anillo.

El término "éster" se refiere a cualquier éster no ramificado o ramificado, substituido o no substituido, saturado o insaturado, siendo preferidos los éstres C_{1}-C_{6} no ramificados, satrados, no substituidos, siendo más preferidos el éster metílico y el éster isobutílico.

El término "éster de prodroga", especialmente cuando se refiere a un éster de prodroga del compuesto de la Fórmula (I), se refiere a un derivado químico del compuesto que se transforma rápidamente in vivo para producir el compuesto, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. El término "éster de prodroga" se refiere a derivados del compuesto de la presente invención formados por la adición de cualquiera de varios grupos que forman éster que se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de grupos de éster de prodroga incluyen el pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como tales otros grupos conocidos en la técnica, incluyendo un grupo (5-R-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo. Otros ejemplos de grupos de éster de prodroga pueden encontrarse en, por ejemplo, T. Higuchi y V. Stella, en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); y "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (que proporciona ejemplos de esteres útiles como prodrogas para compuestos que contienen grupos carboxilo).

El término "sal farmacéuticamente aceptable", especialmente cuando se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I), se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto y preferentemente se refiere a una sal de adición ácida de un compuesto. Los ejemplos preferidos de sal farmacéuticamente aceptable son las sales de metales alcalinos (sodio o potasio), las sales de metales alcalino térreos, (calcio o magnesio) o sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo alquilamina C_{1}-C_{7}, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina o tris-(hidroximetil)-aminometano. Con respecto a compuestos de la invención que son aminas básicas, los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición ácida de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo ácido hidrohálico, sulfúrico, fosfórico o ácido carboxílico o sulfónico alifático o aromático, por ejemplo acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metansulfónico, p-toluensulfónico o naftalenosulfónico. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la presente invención incluyen sales y ésteres de prodroga farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmulas (II), (IIA) y (IIB).

Los términos "purificado", "substancialmente purificado" y "aislado" como se utilizan en la presente se refieren al compuesto de la invención que está libre de otros compuestos diferentes con los cuales el compuesto de la invención se encuentra normalmente asociado en su estado natural, de modo que el compuesto de la invención comprende al menos 0.5%, 1%, 5%, 10% o 20% y más preferentemente al menos 50% o 75% de la masa, por peso, de una muestra dada. En una modalidad preferida, estos términos se refieren al compuesto de la invención que comprende al menos 95% de la masa, por peso, de una muestra dada.

Los términos "anti-cáncer", "anti-tumor" y "que inhiben el crecimiento tumoral", cuando modifican el término "compuesto" y los términos "que inhiben" y "que reducen", cuando modifican los términos "compuesto" y/o el término "tumor", significa que la presencia del compuesto sujeto está correlacionada con al menos la disminución de la velocidad de crecimiento del tumor o masa cancerosa. Más preferentemente, los términos "anti-cáncer", "anti-tumor", "que inhiben el crecimiento tumoral", "inhibición" y "reducción" se refieren a una correlación entre la presencia del compuesto sujeto y al menos el cese temporal del crecimiento del tumor o el crecimiento de la masa cancerosa. Los términos "anti-cáncer", "anti-tumor", "que inhiben el crecimiento tumoral", "inhibición" y "reducción" también se refieren, particularmente en la modalidad más preferida de la invención, a una correlación entre la presencia del compuesto sujeto y al menos la reducción temporal en la masa el tumor. Estos términos se refieren al cáncer y a varios tumores malignos en animales, específicamente en mamíferos y más específicamente en
humanos.

El término "enrojecimiento cutáneo" significa cualquier enrojecimiento de la piel, especialmente un enrojecimiento cutáneo crónico que tiene un origen neurogénico, consistente con, pero no limitado por, su significado en EP 7744250.

El término "infección viral" significa cualquier infección de origen viral, incluyendo rhinovirus y preferentemente, pero no exclusivamente, se refiere al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus humano y virus de la hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C.

El término "enfermedad cardiovascular" se refiere a las diversas enfermedades del corazón y sistema vascular, incluyendo pero no limitándose a insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción cardíaca, lesión por reperfusión y varias anormalidades circulatorias periféricas conocidas. "Enfermedad cardiovascular" se refiere a tales enfermedades en animales, específicamente en mamíferos y más específicamente en humanos.

Como se utiliza en la presente, el término "diabetes" se refiere a las diversas enfermedades relacionadas a niveles elevados de insulina, resistencia a insulina o diabetes, incluyendo la diabetes de tipo I, diabetes de tipo 2 y varias condiciones relacionadas, incluyendo pero no limitándose a el Síndrome de Stein-Leventhal o el Síndrome de Ovario poliquístico (PCOS).

Como se utiliza en la presente, el término "rechazo de transplante" se refiere a las condiciones y síntomas relacionados conocidos como rechazo de aloinjertos, rechazo de xenoinjerto y rechazo de autoinjerto y en modalidades preferidas de la invención, se refiere a rechazo de aloinjertos humano-humano.

Como se utilizan en la presente, los términos "modulador" o "modulación" se refieren a la capacidad de un compuesto o curso de tratamiento de alterar la presencia o producción de un compuesto modulado, especialmente TNF-\alpha o IL-1, en un individuo. Más preferentemente, "modulador" o "modulación" se refieren a la capacidad de un compuesto o curso de tratamiento de reducir la presencia o producción de un compuesto modulado.

Como se utilizan en la presente, los términos TTL1, TTL2, TTL3, TTL4 y TTL5 se refieren a las entidades químicas específicas identificadas, entre otras figuras, en la Figura 17.

Todos los otros términos químicos, médicos, farmacológicos o de otra manera técnicos usados en la presente van a entenderse como se entenderían por personas de experiencia ordinaria en la técnica.

Interleucina-1 (IL-1)

La interleucina-1 (IL-1) es un factor regulador que participa en un amplio rango de mecanismos inmunes e inflamatorios de mamíferos y otros mecanismos defensivos, especialmente mecanismos en el cuerpo humano. Ver, por ejemplo, Dinarello, D. A. FASEB J., 2, 108 (1988). IL-1, se descubrió primero como producida por macrófagos activados, se secretó por varias células, por ejemplo, fibroblastos, queratinocitos, células T, células B y astrocitos del cerebro y se ha reportado que tiene varias funciones que incluyen: estimular la proliferación de células CD4+T, Ver Mizel, S. B., Immunol. Rev. 63, 51 (1982), estimular el efecto de eliminación celular de células T_{C} tímicas a través de su unión a un receptor de la célula T, TCR, Ver McConkey, D. J., et al., J. Biol. Chem., 265, 3009 (1990); inducir la producción de varios materiales que participan en los mecanismos inflamatorios por ejemplo, PGE_{2}, fosfolipasa A_{2} (PLA_{2}) y colagenasa, Ver Dejana, E., et al., Bolid. 69, 695-699 (1987)); inducir la producción de proteínas de fase aguda en hígado, Ver Andus, T. et al., Eur. J. Immunol., 123, 2928 (1988)); elevar la presión sanguínea en el sistema vascular, Ver Okusawa, S., et al., J. Clin. Invest., 81, 1162 (1988)); e inducir la producción de otras citocinas, por ejemplo, IL-6 y TNF-\alpha, Ver Dinarello, C. A. et al., J. Immunol. 139, 1902 (1987). También se sabe que la modulación de IL-1 afecta la artritis reumatoide, Ver Nouri, A. M., et al., Clin. Exp. Immunol., 58, 402 (1984); rechazo de transplantes, Ver Mauri y Teppo, Transplantation, 45, 143 (1988); y septisemia, Ver Cannon, J. G. et al., Lymphokine Res. 7, 457 (1988) e IL-1 puede inducir fiebre y dolor cuando se administra en grandes dosis. Ver Smith, J. et al., Am. Soc. Clin. Oncol., 9, 710 (1990)).

La existencia de septicemia, artritis, inflamaciones y condiciones relacionadas en modelos animales puede disminuirse inhibiendo la IL-1 que se une a sus receptores empleando inhibidores receptores de IL-1 que existen naturalmente (IL-1 Ra), Ver Dinarello, C. A. y Thompson, R. C., Immunol. Today, 12, 404 (1991) y se han propuestos ciertos métodos para inhibir la actividad de IL-1 empleando anticuerpos particulares, Ver Giovine, D. F. S. y Duff, G. W., Immunol. Today, 11, 13 (1990). En el caso de IL-6, la proliferación de mielocitos en un paciente que sufre de mieloma que es causada por una excesiva secreción de IL-6 se ha suprimido al emplear anticuerpos contra IL-6 o el receptor de IL-6, Ver Suzuki, H., Eur. J. Immuno., 22, 1989 (1992)).

Factor-\alpha de Necrosis Tumoral (TNF-\alpha)

El TNF-\alpha humano se purificó primero en 1985. Ver Aggarwal, B. B.; Kohr, W. J. "Human tumor necrosis factor. Production, purification and characterization". J. Biol. Chem. 1985, 260, 2345-2354. Poco después, se realizaron la clonación molecular del cADN del TNF y la clonación del locus del TNF humano. Ver Penniaca, D.; Nedwin, G. E.; Hayflick, J. S. et al., "Human necrosis factor: precursor structure, expression and homology to lymphotoxin" Nature 1984, 312, 724-729. Wang, A. M.; Creasy, A. A.; Ladner, M. B. "Molecular cloning of the complementary DNA for human Tumor Necrosis Factor". Nature 1985, 313, 803-806. TNF-\alpha es un polipéptido trimérico de 17 kDa producido principalmente por macrófagos. Este péptido se expresa inicialmente como una proteína de transmembrana de 26 kDa, de la cual la subunidad de 17 kDa se divide y libera siguiendo la división proteolítico por una enzima conocida como TACE. Este trabajo clarificó las inmensas y multifacéticas implicaciones biológicas del TNF-\alpha y estimuló el desarrollo de enfoques terapéuticos que buscaban su sobre-producción.

El factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) se produce típicamente por varias células, por ejemplo, marófagos y fibroblastos activados. Se ha reportado que el TNF-\alpha induce la producción de IL-1, Ver Dinarello, D. A., FASEB J., 2, 108 (1988), destruye las células del fibrosarcoma L929, Ver Espevik y Nissen-Meyer, J. Immunol. Methods, 95, 99 (1986); estimula la proliferación de fibroblastos, Ver Sugarman, B. J., et al., Science, 230, 943 (1985); induce la producción de PGE_{2} y ácido araquidónico, los cuales pueden estar involucrados en respuestas inflamatorias, Ver Suttys et al., Eur. J. Biochem., 195, 465 (1991); e induce la producción de IL-6 u otros factores de crecimiento, Ver Van Hinsbergh et al., Blood, 72, 1467 (1988)). También se ha reportado que el TNF-\alpha participa, ya sea directa o indirectamente, en varias enfermedades tales como enfermedades infecciosas portadas por cepas de tripanosoma del género Plasmodium, Ver Cerami, A., et al., Immunol. Today, 9, 28 (1988)); enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico (SLE) y la artritis, Ver Fiers, W., FEBS, 285, 199 (1991); Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA), Ver Mintz, M., et al., Am. J. Dis. Child., 143, 771 (1989); septisemia, Ver Tracey, K. J., et al., Curr. Opin. Immunol., 1, 454 (1989); y ciertos tipos de infecciones, Ver Balkwill, F. R., Cytokines in Cancer Therapy, Oxford University Press (1989).

TNF-\alpha y Respuesta Inflamatoria

La infección y la lesión del tejido inducen una cascada de cambios bioquímicos que desencadenan el inicio de reacciones inciertas del sistema inmune, referido colectivamente como respuesta inflamatoria. La evolución de esta respuesta está basada, al menos en parte, en la vasodilatación local o incremento de la permeabilidad vascular y activación del endotelio vascular, lo que permite que las células blancas sanguíneas circulen eficientemente y migren al sitio dañado, incrementando por medio de esto sus posibilidades de unirse y destruir cualquier antígeno. Se considera que el endotelio vascular se encuentra entonces activado o inflamado. Por lo general, la inflamación es una respuesta inmune bienvenida a una variedad de estímulos inesperados y como tal exhibe un rápido inicio y una duración corta (inflamación aguda). Su actividad persistente o no controlada (inflamación crónica) tiene, sin embargo, efectos perjudiciales al cuerpo y resulta en la patogénesis de varias enfermedades inmunes, tales como: choque séptico, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino e insuficiencia congestiva cardíaca. Ver "Tumor Necrosis Factors. The molecules and their emerging role in medicine", B. Beutler, Ed., Raven Press, N. Y. 1992, páginas 1-590.

El desplegado de una respuesta inmune efectiva típicamente requiere el reclutamiento de una variedad de células y la orquestación de una serie de eventos biológicos. Esta compleja coordinación e interacción intercelular se encuentra mediada por un grupo de proteínas de peso molecular bajo secretadas localmente que se denominan colectivamente citicinas. Estas proteínas se unen a receptores específicos sobre la superficie celular y desencadenan vías de transducción de señales que finalmente alteran la expresión de genes en las células objetivo, regulando por medio de esto una respuesta inflamatoria eficiente.

Las citocinas pueden exhibir propiedades de pleiotropismo (una proteína dada ejerce diferentes efectos sobre diferentes células), redundancia (dos o más citicinas median funciones similares), sinergismo (el efecto combinado de dos citocinas es más grande que el efecto aditivo de cada proteína individual) y antagonismo (el efecto de una citocina que inhibe el efecto de otra). Para este fin, algunas de las citocinas son pro-inflamatorias (inducen inflamación) mientras que algunas otras son anti-inflamatorias (inhiben la inflamación). La clase de citocinas pro-inflamación incluyen: interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y el factor-alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha). Ver "Tumor Necrosis Factors. The molecules and their emerging role in medicine", B. Beutler, Ed., Raven Press, N. Y. 1992, páginas 1-590. Estas citocinas se secretan por macrófagos poco después del inicio de la respuesta inflamatoria e inducen coagulación, incrementan la permeabilidad vascular y activan la expresión de moléculas de adhesión sobre células endoteliales vasculares (por ejemplo, el TNF-\alpha estimula la expresión de la selección E, que se une y recluta neutrófilos al sitio del daño). Subsecuentemente y durante una respuesta inmune más sistémica, estas citicinas actúan sobre varios órganos del cuerpo, incluyendo médula ósea e hígado, para asegurar la producción incrementada de células blancas sanguíneas y la síntesis de hormonas y proteínas de fase aguda apropiadas. Además, actúan sobre el hipotálamo e inducen fiebre, que ayuda a inhibir el crecimiento de agentes patógenos e incrementan la reacción inmune general.

TNF-\alpha y la Patogénesis de Varias Enfermedades y Condiciones

Como con cualquier otra citocina, el TNF-\alpha no es ni completamente benéfico ni completamente destructivo al huésped. Más bien, se mantiene el balance de su producción y regulación para asegurar que el huésped pueda reaccionar efectivamente a microorganismos invasores sin comprometer el bienestar del huésped en el proceso. Siendo un mediador de la inflamación, el TNF-\alpha ayuda al cuerpo en su lucha contra infecciones bacterianas y lesiones tisulares fomentando una respuesta inmune apropiada. Sin embargo, su sobreproducción da lugar a inflamación crónica, tiene efectos perjudiciales al cuerpo y desempeña un papel principal en la patogénesis de varias enfermedades, algunas de las cuales se encuentran resumidas abajo.

Choque séptico bacteriano. Esta enfermedad típicamente se desarrolla después de la infección por ciertas bacterias gram negativas, tales como E. coli, Enterobacter aerogenes y Neisseria meningitidis. Estas bacterias llevan sobre sus paredes celulares ciertos lipopolisacáridos (endotoxinas) que estimulan a los macrófagos a sobreproducir IL-1 y
TNF-\alpha, los cuales a su vez causan el choque séptico. Los síntomas de esta condición, los cuales son frecuentemente fatales, incluyen una caída en la presión sanguínea, fiebre, diarrea y coagulación sanguínea extendida. En los Estados Unidos de América solamente, esta condición afecta a cerca de 500,000 personas por año y provoca más de 70,000 muertes. El costo anual para tratar esta enfermedad es un estimado de \textdollar 5-10 mil millones de dólares.

Artritis reumatoide. Esta es la enfermedad autoinmune humana más común, afectando a cerca de 1% de la población del Oeste y es la fuente principal de incapacidad, la cual en su forma severa da lugar a la muerte. Ver Szekanecz, Z., Kosh, A. E.; Kunkel, S. L.; Strieter, R. M. "Cytokines in rheumatoid arthritis. Potential targets for pharmacological applications". Clinical Pharmacol. 1998, 12, 377-390. Camussi, G.; Lupin, E. "The future role of anti-tumor necrosis factor products in the treatment of rheumatoid arthritis". Drugs 1998, 55, 613-620. Esta condición se caracteriza por inflamación y proliferación celular de la sinovia, lo que da como resultado la invasión de la matriz de cartílago adyacente, su erosión subsecuente y finalmente la destrucción del hueso. Aunque los orígenes de esta respuesta inflamatoria se entienden pobremente, se ha encontrado una expresión incrementada de TNF-\alpha e IL-1 alrededor del área de erosión del cartílago. Más recientemente, el papel patogénico del TNF-\alpha en este trastorno se ha estudiado extensivamente y verificado experimentalmente. Además, los datos clínicos sugieren que la neutralización del TNF-\alpha puede ser una aproximación terapéutica para reducir el proceso erosivo. A la fecha, sin embargo, la terapia actual, aunque proporciona alivio temporal no altera los mecanismos fundamentales del progreso o proceso de la enfermedad.

Enfermedades inflamatorias del intestino y condiciones relacionadas. Esta clase de enfermedades que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa son trastornos debilitantes, caracterizados por inflamación crónica de la mucosa intestinal y la lamina propia. Aunque los eventos que desencadenan su inicio son desconocidos, se encuentran asociados con infiltración significativa de leucocitos y producción local de mediadores solubles. Por lo tanto se considera que el TNF-\alpha es un mediador clave en la patogénesis de estas condiciones, ya sea por una acción citotóxica directa o como un orquestador de la cascada inflamatoria. Ver, por ejemplo, Armstrong, A. M.; Gardiner, K. R.; Kirk, S. J.; Halliday, M. J.; Rowlands, B. J. "Tumor necrosis factor and inflammatory bowel disease". Brit. J. Surgery 1997, 84, 1051-1058. Los datos basados en modelos animales aceptados también soportan la razón fundamental para un estudio terapéutico en IBD humano, dirigido a reducir el efecto del TNF. Ver Van Deventer, S. J. H. "Tumor necrosis factor and Crohn's disease" Gut, 1997, 40, 443.

Insuficiencia cardíaca congestiva. La activación de las citocinas y especialmente del TNF-\alpha, ocurre en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica e infarto al miocardio agudo. Ver Ferrari, R., "Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine", Cardiovascular Res. 1998, 37, 554-559. Por otro lado, se ha demostrado que el TNF-\alpha desencadena el proceso apoptótico en miocitos cardíacos de tanto directamente (uniéndose y reprogramando genéticamente estas células)e indirectamente (a través de la producción local de NO, lo cual también conduce a la muerte celular).

Replicación del VIH. La replicación del VIH se activa por el factor de transcripción inducible NF-\kappaB, lo cual a su vez se induce por el TNF-\alpha. La expresión del VIH puede ser inducida por TNF en líneas de macrófagos y clones de células T infectadas crónicamente con el virus. La infusión de TNF recombinante en un pequeño número de pacientes con sarcoma de Kaposi relacionada al SIDA pareció provocar un incremento en el nivel del antígeno p24 del VIH, un marcador de actividad replicativa viral. Ver "Therapeutic modulation of cytokines" CRC Press, Inc., N. Y., 1996, páginas 221-236. Estos resultados proporcionan una base mecanística para considerar el uso de un bloqueador del TNF para reducir la carga del VIH infeccioso.

Otras patologías mediadas por TNF. Existe una lista siempre en incremento de condiciones en las cuales existe alguna evidencia de que el TNF está involucrado. "Therapeutic modulation of cytokines", CRC Press, Inc., N. Y., 1996, páginas 221-236. En algunos casos, tales como trasplantes, enfermedad de injerto-contra-huésped e isquemia/lesión por reperfusión el mecanismo potencial de patogénesis implica la actividad pro-inflamatoria del TNF-\alpha a una variedad de células de tejido. Otros, tales como la supresión de la respuesta a insulina en diabetes no dependiente de insulina, se relaciona a acciones más selectivas del TNF-\alpha que parecen caer fuera del modelo pro-inflamatorio estándar. El
TNF-\alpha se ha detectado localmente en pacientes afectados con otitis media (infección del oído interno, con o sin efusión), Ver por ejemplo, Willett, D. N., Rezaee, R. P., Billy, J. M., Tighe, M. A. y DeMaria, T. F., Ann. Rhinol. Laryngol., 107 (1998); Maxwell, K., Leonard, G. y Kreutzer, D. L., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. Vol. 123, página 984 (Sept. 1997) y con sinusitis, Ver por ejemplo Nonoyana, T., Harada, T., Shinogi, J., Yoshimura, E., Sakakura, Y., Auris Nasus Larynx, 27 (1), 51-58 (Enero 2000); Buehring, I., Friedrich, B., Schaff, J., Schmidt, H., Ahrens, P., Zielen S., Clin. Exp. Immunol. 109 (3), 468-472, Sept. 1997).

Modulación de TNF-\alpha e IL-1 Como Enfoques Terapéuticos

Antes del aislamiento del TNF-\alpha, los enfoques terapéuticas empleadas para las enfermedades anteriores se dirigieron a la reducción de la inflamación crónica y se basaban en el tratamiento anti-inflamatorio esteroidal y no esteroidal. Sin embargo, nuestro reciente entendimiento del TNF-\alpha ha dado lugar al desarrollo de estrategias alternativas basadas en su inhibición selectiva. Estas estrategias generales se encuentran resumidas más adelante.

Tratamiento esteroidal. Este tratamiento, que incluye el uso de corticoides, provoca la reducción en el número y la actividad de las células del sistema inmune. El mecanismo de acción de los corticoesteroides involucra el cruce de la membrana plasmática y unión sobre receptores en el citosol. Los complejos resultantes se transportan entonces al núcleo de la célula, en donde se unen a secuencias de ADN reguladoras específicas, sub-regulando por medio de esto la producción de citocina. Aunque actualmente empleada, esta estrategia tiene varias desventajas puesto que no es específica para TNF-\alpha, sino también sub-regula varias otras citocinas que pueden desempeñar papeles importantes en una reacción inmune efectiva. Por otro lado, el uso de esteroides también está implicado con el desarrollo del cáncer (por ejemplo cáncer de próstata).

Tratamiento anti-inflamatorio no esteroidal. Esta estrategia incluye el uso de compuestos tales como aspirina, que indirectamente reducen la inflamación. Esto se lleva a cabo usualmente inhibiendo la vía de la ciclooxigenasa por la cual se producen las prostaglandinas y los tromboxanos. Esta acción reduce la permeabilidad vascular y proporciona alivio temporal. Para este fin, esta estrategia no regula la producción de citocinas y tiene poco o ningún efecto en enfermedades asociadas con la inflamación crónica.

Anticuerpos anti-TNF monoclonales diseñados. Esta estrategia involucra una selección de anticuerpos monoclonales que son capaces de unirse y neutralizar el TNF-\alpha. Aunque los estudios clínicos preliminares han mostrado algunos resultados positivos, este enfoque está todavía en su infancia y no se acepta en general. Uno de los problemas a abordarse es que los anticuerpos monoclonales son de origen murino y en humanos producen respuestas inmunes anti-inmunoglobulinas que limitan su uso clínico. Las técnicas de ingeniería recombinante se encuentran siendo seguidas para crear versiones "humanizadas" de los anticuerpos de roedores que mantendrán su actividad contra el TNF-\alpha y serán aceptados más fácilmente por el sistema inmune humano.

Uso de receptores solubles de TNF-\alpha. El uso de receptores solubles contra TNF-\alpha es un nuevo enfoque terapéutico. Aunque estos receptores se crean para unirse y neutralizar el TNF-\alpha, también incrementan su actividad prolongando su tiempo de vida en la circulación sanguínea. Además, la respuesta inmunológica a largo plazo a este tipo de tratamiento está siendo evaluada.

Terapia génica. El objetivo de este enfoque es disminuir la inflamación no disminuyendo la expresión del TNF-\alpha, sino incrementando la producción local de citocinas anti-inflamatorias. El tratamiento consiste de la inyección directa de vectores de expresión de cADN que codifican citocinas anti-inflamatorias al área inflamada, que podrían antagonizar el efecto del TNF. La eficacia de este método está actualmente bajo investigación en estudios preclínicos y sus efectos a largo plazo sobre la respuesta inmune permanecen desconocidos.

Otros estados y condiciones patológicas. Adicionalmente, el TNF-\alpha y/o IL-1 se han identificados más recientemente como participantes en la modulación del factor de crecimiento endotelial vascular angiogénico (VEGF), Ver E. M. Paleolog et al., Arthritis & Rheumatism, 41, 1258 (1998) y puede participar en pleuresía tuberculosa, pleuresía reumatoide y otros trastornos inmunes, Ver T. Söderblom, Eur. Respir. J., 9, 1652 (1996). También se ha reportado que el TNF-\alpha afecta la expresión de ciertos genes de células cancerosas para la proteína asociada a la resistencia a drogas múltiples (MRP) y la proteína de resistencia de pulmón (LRP), Ver V. Stein, J. Nat. Canc. Inst., 89, 807 (1997) y participar en insuficiencia cardíaca crónica y congestiva y enfermedades cardiovasculares relacionadas, Ver por ejemplo R. Ferrari, Cardiovascular Res., 37, 554 (1998); C. Ceconi et al., Prog. Cardiovascular Dis., 41, 25 (1998) y mediar directamente o indirectamente la infección viral, Ver D. K. Biswas et al., J. Acquired Immune Defic Syndr. Hum. Retrovirol., 18, 426-34 (1998) (replicación de VIH-1); R. LeNauor et al., Res. Virol. 145, 199-207 (1994) (igual); T. Harrer et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 6, 865-71 (1993) (igual); E. Fietz et al., Transplantation 58 (6), 675-80 (1994) (regulación de citomegalovirus humano (CMV)); D. F. Zhang et al., Chin. Med. J., 106, 335-38 (1993) (infección con VCH y VBH). Además, también han mostrado ser útiles los antagonistas del TNF-\alpha en el tratamiento del enrojecimiento cutáneo de origen neurálgico. Ver Patente Europea EPO-774250-B1 (para De Lacharriere
et al.).

El TNF-\alpha también se ha identificado como expresado en niveles elevados en humanos diagnosticados como obesos o que exhiben resistencia a la insulina y es así, un modulador de la diabetes. Ver Hotamisligil, G., Arner, P., Atkinson, R., Speigelman, B. (1995), "Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-\alpha (TNF-\alpha) in human obesity and insuline resistance". J. Clin. Invest. 95: 2409-2415. El TNF-\alpha también se ha identificado como un modulador importante del rechazo de transplantes. Ver Imagawa, D., Millis, J., Olthoff, K., Derus, L., Chia, D., Sugich, L., Ozawa, M., Dempsey, R., Iwaki, Y., Levy, P., Terasaki, P., Busuttil, R., (1990) "The role of tumor necrosis factor in allograft rejection" Transplantation, Vol. 50, No. 2, 219-225.

Estas observaciones subrayan la importancia y deseabilidad de identificar nuevas estrategias y/o nuevos compuestos y clases de compuestos que selectivamente influyan en la producción de TNF-\alpha y/o IL-1. Moléculas pequeñas que inhiben selectivamente estas citocinas son por lo tanto particularmente importantes medicinalmente y biológicamente en, por ejemplo, mantener un sistema inmune activo y para tratar las enfermedades basadas en la inflamación.

Métodos Preferidos de Síntesis de La Presente Invención

Ciertas modalidades de la invención incluyen métodos nuevos para hacer los compuestos que tienen la estructura química de la Fórmulas (II), (IIA) o (IIB), así como métodos nuevos para hacer análogos conocidos de los compuestos conocidos que tienen la estructura química de la Fórmulas (II), (IIA) o (IIB), por ejemplo, los compuestos de la Fórmulas (I) y (IA).

Los compuestos de la presente invención y específicamente los compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (II), (IIA) o (IIB), pueden prepararse ya sea sintéticamente o semi-sintéticamente. Si se preparan sintéticamente, pueden utilizarse materiales de inicio comúnmente disponibles, incluyendo, pero sin limitarse a compuestos bicíclicos que tienen porciones de haluro reactivas. Los compuestos con al menos tres anillos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo a varias reacciones de cierre de anillo. Tales reacciones incluyen, pero no se limitan a la reacción de Diels-Alder y la reacción de condensación de Dieckmann. La reacción de Diels-Alder preferentemente involucra la reacción de un dieno y una porción de alquenilo substituida, de tal manera que se forma el tercer anillo del compuesto deseado. La reacción de condensación de Dieckmann puede ser preferentemente seguida por la reducción de la porción de ciclocetona resultante. Los compuestos de la presente invención pueden purificarse y aislarse, siguiendo tales métodos sintéticos y otros métodos sintéticos muy conocidos, mediante el uso de procedimientos, tales como cromatografía o HPLC, también conocidas por aquellos de experiencia en la
técnica.

Alternativamente, de acuerdo con la presente invención, los compuestos que tienen la estructura química de las Fórmulas (I) y (IA) y ciertos análogos específicos y derivado de las mismos, pueden extraerse y aislarse, al menos en forma de un extracto crudo que comprende ácido acantoico, de la corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai. Tal extracto preferentemente puede producirse de acuerdo al siguiente método:

Se obtuvo aproximadamente un kilogramo de corteza de raíz seca de A. koreanum Nakai, se trituró y se cubrió con entre 1 l a 3 l y preferentemente 2 l de un disolvente adecuado, más preferentemente metanol. Esta mezcla se mantuvo a una temperatura que vario de 20º a 60º y puede mantenerse a temperatura ambiente, por al menos 10 horas y preferentemente 12 horas. La mezcla se filtró después para retirar y retener el filtrado. Este procedimiento se repitió, preferentemente al menos dos veces adicionales y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener un extracto.

Aproximadamente 100 gramos del extracto se dividieron con 200 ml a 400 ml, preferentemente 300 ml, de una solución acuosa, preferentemente agua y de 200 ml a 400 ml, preferentemente 300 ml, de una solución orgánica, preferentemente éter dietílico. La fracción orgánica se separó de la misma y después se concentró bajo una presión reducida para obtener un extracto adicional. Dicho extracto adicional se purificó, preferentemente mediante cromatografía de columna y aun más preferentemente por el uso de una columna de gel de sílice, usando una mezcla de disolventes orgánicos adecuados, preferentemente hexano y acetato de etilo como eluyente para obtener ácido acantoico aislado.

Este compuesto aislado de las Fórmulas (I) y (IA) puede modificarse entonces sintéticamente para producir ciertos compuestos de la presente invención, específicamente los compuestos que tienen la estructura química de la Fórmula (II) o (IIA). Por ejemplo, los análogos del éster R_{1} del ácido acantoico pueden formarse de acuerdo a la adición nucleofílica catalizada por ácido de un alcohol alquílico a la porción de ácido carboxílico del ácido acantoico. Los análogos de R_{1} de éter del ácido acantoico pueden formarse a partir de cualquier haluros de alquilo primarios o alcohol, de acuerdo a la síntesis de éter de Williamson o a través de la reducción de una porción de alcohol primario. Los análogos de R_{10} de alquilo, alquenilo y alcohólicos del ácido acantoico pueden formarse a través de hidrogenación catalítica del grupo alquenilo o a través de la adición electrofílica de, preferentemente, HCl o HBr u otro haluro de alquilo adecuado. Los análogos de substitución en las otras posiciones R del ácido acantoico pueden formarse por reacciones de desplazamiento que involucran haluros de alquilo, siempre y cuando se empleen grupos reactivos adecuados y grupos protectores relacionados para fomentar la reacción deseada. De acuerdo a esta reacción y otras reacciones sintéticas muy conocidas, la producción del rango completo de los compuestos de la presente invención, dada la descripción de estos compuestos proporcionados en la presente, se encuentra dentro de la experiencia de aquellos en la técnica.

Los enfoques totalmente sintéticos para la preparación de los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos de las Fórmulas generales (I), (IA), (II), (IIA) y (IIB) se describen en la presente. Esta síntesis incluye uno o más análisis retrosintéticos del ácido acantoico y sus análogos, síntesis de ácido acantoico y sus análogos marcados radioactivamente, síntesis de dímeros y conjugados de los compuestos de las Fórmulas generales (I), (IA), (II), (IIA) y (IIB). Aquellos expertos en la técnica también apreciarán que estos enfoques son también totalmente aplicables a la preparación del ácido kauranoico y sus análogos.

El Compuesto de la Fórmula (I) y sus Análogos que existen de Manera Natural

La corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae), que se encuentra de forma nativa en la Isla Cheju, República de Corea, se ha utilizado tradicionalmente como un tónico y sedante, así como un remedio para el tratamiento del reumatismo y la diabetes. Durante la investigación de esta medicina tradicional, Chung y colaboradores identificaron a partir de sus extractos farmacológicamente activos dos nuevos diterpenos tricíclicos: ácido acantoico (Compuesto 1) y su éster metílico (Compuesto 2), como se representa en la Figura 1. Ver Kim, Y. H.; Chung, B. S.; Sankawa, U. "Pimaradiene diterpenes from Acanthopanax koreanum". J. Nat. Prod., 1988, 51, 1080-1083. El ácido acantoico es un pimarano (3). Sin embargo, en agudo contraste a los otros miembros de la familia de pimaranos, 1 se distingue por una relación estereoquímica inusual entre los centros C8 y C10 que proporciona un modo único de conectividad del sistema de anillos BC.

Antes de esta invención, no existía una síntesis química completa para la producción del compuesto químico que tiene la estructura de la Fórmula (I) o sus análogos. De forma importante, la estructura química de la Fórmula (I), 1, (Figura 1) posee un perfil biológico como un agente anti-inflamatorio. Más específicamente, estudios in vitro con monocitos/macrófagos activados (inflamados) revelaron que el tratamiento con 1 (aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.0 microgramos/ml durante 48 horas) dio lugar a una inhibición de aproximadamente 90% de la producción de TNF-\alpha e IL-1. Esta inhibición fue dependiente de la concentración y específica de la citocina, puesto que bajo las mismas condiciones la producción de IL-6 o IFN-\gamma (interferón gamma) no se afectaron. Los efectos in vivo del ácido acantoico se evaluaron en ratones que sufrían de silicosis (inflamación crónica de los pulmones) y cirrosis (inflamación del hígado y fibrosis hepática). El análisis histológico reveló que el tratamiento con el compuesto 1 dio lugar a una reducción substancial de los granulomas fibróticos y una recuperación notable de las células del hígado cirrótico. Estos dramáticos resultados pueden ser atribuidos, al menos parcialmente, a la inhibición de citocinas pro-inflamatorias, tales como el TNF-\alpha e IL-1, mediada por 1. El compuesto 1 también muestra muy poca toxicidad en ratones y solamente administrando oralmente una alta concentración (DL>300 mg/100 g de peso corporal). Ver Kang, H.-S.; Kim, Y.-H.; Lee, C.-S.; Lee, J.-J.; Choi, I.; Pyun, K.-H.; Cellular Immunol. 1996, 170, 212-221. Kang, H.-S.; Song, H. K.; Lee, J.-J.; Pyun, K.-H.; Choi, I.; Mediators Inflamm. 1998, 7, 257-259.

La estructura química de la Fórmula (I) así tiene potentes efectos anti-inflamatorios y anti-fibróticos y reduce la expresión de TNF-\alpha e IL-1. El ácido acantoico se utiliza así como un prototipo químico para el desarrollo de los nuevos compuestos de la invención.

Análisis Retrosintético de los Compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (IIB)

Los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (IIB) y preferentemente el compuesto de la Fórmula (I) y los compuestos de las Fórmula (IIB) designados TTL1, TTL2, TTL3 y TTL4 en la presente, pueden sintetizarse de acuerdo a un aspecto de la invención. Las desconexiones de enlaces de los compuestos de las Fórmulas (I) se muestran en la Figura 2. La disposición estructural novedosa de los anillos BC y la presencia del centro C13 cuaternario constituyen un motivo inusual y dan lugar a una estrategia nueva que es un aspecto de la invención. Este motivo se fija, en una etapa, en la estereoquímica deseada empleando una metodología de Diels-Alder. Un dieno, por ejemplo 14 y un dienófilo, tal como 15 (Y: auxiliar basado en oxazolidinona), se identificaron como las materias primas adecuadas para una reacción de Diels-Alder endo selectiva. Para asegurar adicionalmente el resultado regioquímico deseado de esta cicloadición, el dieno 14 se funcionalizó de forma transitoria con un heteroátomo (por ejemplo X = OTBS o SPh), el cual se eliminaría subsecuentemente del producto 13. La endo preferencia generalmente observada de esta reacción se utilizó para predecir la relación estereoquímica entre los centros C12 y C13 como se muestra en el producto 13, mientras que la selectividad diastereofacial del proceso se controlará ya sea por un auxiliar quiral en el centro del carbonilo del dienófilo o usando un catalizador quiral. Ver Xiang, A. X.; Watson, D. A.; Ling, T.; Theodorakis, E. A. "Total Synthesis of Clerocidin via a Novel, Enantioselective Homoallenylboration Methodology". J. Org. Chem. 1998, 63, 6774-6775.

El dieno 14 puede formarse por una construcción catalizada por paladio (0) del enlace C8-C11, revelándose la cetona 16 como su progenitor sintético. Esta cetona se formó a partir de la conocida cetona de Wieland-Miescher (17), la cual a su vez estuvo fácilmente disponible por condensación de la metil vinil cetona (19) con la 2-metil-1,3-ciclohexano diona (18) (Figura 2).

En un aspecto de la invención, se reconoce que las funcionalidades y estereoquímica relativa del sistema de anillos AB del ácido acantoico (1) son semejantes a aquellas en la estructura del ácido podocárpico (20). Ver "The total synthesis of natural products". ApSimon, Ed.; John Wiley & Sons, Inc., 1973, Volumen 8, páginas 1-243. Entre las diversas estrategias sintéticas hacia 20, los puntos sobresalientes de los que pueden ser relevantes para nuestra síntesis propuesta de 1 se muestran en la Figura 5. De acuerdo a la invención, estos enfoques permitieron la predicción del resultado estereoquímico de la síntesis de los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y el contrario estereoquímico de los compuestos de las Fórmulas (IIB) y los compuestos de las Fórmulas (IIB) que se designan TTL1, TTL2, TTL3 y TTL4 en la presente.

Síntesis Completa de los Compuestos de la Fórmulas (I), (II) y (IIB)

La etapa inicial de la síntesis del ácido acantoico (1) y de todos los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (IIB), involucra la reacción de una cetona de Wieland-Miesher (17). Este compuesto se encontró fácilmente disponible a partir de los compuestos 18 y 19 como un solo enantiómero mediante una secuencia de adición de Michael/anulación de Robinson usando cantidades catalíticas de (R)-prolina. La protección selectiva del grupo carbonilo C9 más básico de 17, seguido por una alquilación reductiva de la enona 34 con cianoformato de metilo dio origen al cetoéster 36. La transformación de 36 a 39 se basó en estudios previos, Ver Welch, S. C.; Hagan, C. P. "A new stereoselective method for developing ring A of podocarpic acid compounds" Synthetic Commun. 1972, 2, 221-225, como se representa en la Figura 3. La reducción de la funcionalidad de éster de 39, seguido por la sililación del alcohol resultante y la desprotección catalizada por ácido de la unidad cetal proporcionó entonces la cetona 40. La conversión de 40 al dieno deseado 42 se realizó por una secuencia de dos etapas que involucró la transformación de 40 a su derivado de triflato de enol correspondiente, seguido por acoplamiento catalizado por paladio con vinil estanano 41. Ver Farine, V.; Hauck, S. I.; Firestone, R. A. "Synthesis of cephems bearing olefinic sulfoxide side chains as potential b-lactamase inhibitors", Bioorg. & Medicinal Chem. Lett. 1996, 6, 1613-1618.

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Las etapas que se utilizaron en la terminación de la síntesis del ácido acantoico (1) y se utilizaron en la terminación de la síntesis de los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (IIB) se encuentran representadas en la Figura 5, como esquema 2. Una cicloadición de Diels-Alder entre el dieno 42 y el dienófilo 43, seguida por desulfurización reductiva con Ni Raney produce el sistema tricíclico 44 con la estereoquímica deseada. La transformación de 44 a la amida de Weinreb, seguido por reducción con DIBALH generó el aldehído 45, el cual con la reacción de Wittig dio lugar a la olefina 46. La desililación inducida por fluoruro de 46, seguida por una oxidación en dos etapas del alcohol resultante al ácido carboxílico produjo el ácido acantoico (1) y puede utilizarse para producir los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (IIB) por substitución apropiada de los intermediarios.

Una etapa importante para la síntesis de los compuestos de las Fórmulas (I) y (IA) y los compuestos de las Fórmulas (II), (IIA) y (IIB), es la reacción de Diels-Alder. Esta reacción y el uso y selección de uno o más dienos y/o dienófilos substituidos apropiadamente permite la síntesis selectiva de compuestos de la Fórmula (II) o la síntesis selectiva de compuestos de la Fórmula (IIB). Por ejemplo, los siguientes dienófilos preferidos pueden utilizarse en lugar de los dienófilos, por ejemplo, el compuesto 43 y el pimarano (103), como se representa en la presente, por ejemplo en las Figuras 5, 7, 8, 21 y 23, como Esquemas de Reacción 2, 3, 4, 5 y 6, para proporcionar selectivamente compuestos de las Fórmulas (II) y (IIB). Los ejemplos de dienófilos incluyen aquellos de la Fórmula (III):

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en la que los grupos R numerados (R_{9}, R_{14} y R_{15}) son como se designaron anteriormente para los compuestos de la Fórmula (IIB) y los grupos R no numerados pueden ser cualquiera desde R_{1} a R_{15} como se designó anteriormente para los compuestos de la Fórmula (IIB).

Además, la conformación electrónica del dieno, por ejemplo el compuesto (42) y el compuesto (112), como se representan en la presente, por ejemplo en las Figuras 5, 7, 8, 21 y 23, como Esquemas de Reacción 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente, pueden alterarse por el enlace covalente de grupos donadores de electrones o atractores de electrones, por ejemplo pHS, para el dieno. Como se ejemplificó en la presente, tal grupo donador de electrones o atractor de electrones unido covalentemente afecta la orientación del dienófilo entrante.

Así, de acuerdo a un aspecto de la invención, la naturaleza quiral del dieno 42 permite que se utilice para inducir asimetría durante la cicloadición. El examen de un modelo minimizado de 42 indica que el metilo angular en C10 influencia la selectividad facial de la reacción y permite una aproximación más eficiente del dienófilo desde la cara superior del dieno. Este enfoque produce el aducto que conduce a los compuestos de las Fórmulas (IIB). Este enfoque también permite el desarrollo de una variante asimétrica catalítica de la reacción de Diels-Alder. Los beneficios de usar catalizadores quirales, opuesto a los auxiliares quirales, son obvios y se encuentran bien documentados en la literatura reciente.

Una modalidad preferida de la invención es el uso del catalizador 49, que se desarrolló y aplicó por Corey hacia una síntesis asimétrica mejorada del cassiol (Esquema 3). Ver Corey, E. J.; Imai, N.; Zhang, H.-Y. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3611. Se demostró que el compuesto 49 permite la cicloadición de Diels-Alder de un dieno 47 electrónicamente rico con metacroleína (48) y produce exclusivamente el aducto endo en un rendimiento y excesos enantioméricos excelentes (83% de rendimiento, 97% ee).

La aplicación de la metodología anterior a nuestra síntesis se representa en la Figura 8, como esquema 4. El uso del catalizador 49 proporciona versatilidad adicional y acorta significativamente la cantidad total de etapas requeridas para la terminación de la síntesis total de 1.

Síntesis de Compuestos Radioetiquetados de la Fórmula (I)

Una muestra radioetiquetada de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (IIA) o (IIB) puede sintetizarse y es útil en estudios farmacológicos y farmacocinéticos. Por ejemplo, un carbono de metileno etiquetado con C14 se incorpora en el compuesto de las Fórmulas (I) utilizando el aldehído 52 como material de inicio (como se representa en la Figura 4, Esquema 4). El rendimiento del C14 etiquetado requerido para la química de Wittig, se prepara en dos etapas a partir de iodometano etiquetado C14 y trifenilfosfina, seguido por tratamiento con una base, tal como NaHMDS. La desprotección inducida por base del éster metílico produce un compuesto radioetiquetado de las Fórmulas (I), (II), (IIA) o (IIB).

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Objetivos de la Síntesis de los Compuestos de las Fórmulas (II), (IIA) y (IIB)

Un aspecto de la invención es la identificación de nuevas drogas anti-inflamatorias que tienen la estructura de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB). La evaluación biológica de los intermediarios sintéticos y compuestos diseñados racionalmente de la Fórmula (II) proporciona información y guía los requerimientos de diseño.

El diseño y síntesis de análogos de los compuestos de la Fórmula (II) se basan en los siguientes objetivos: (a) definir los requerimientos estructurales y funcionales mínimos de los compuestos de la Fórmula (II) que son responsables de la actividad moduladora de TNF-\alpha e IL-1 (farmacóforo mínimo); (b) mejorar la actividad moduladora de TNF-\alpha e IL-1 de los compuestos de la Fórmula (II) alterando la estructura, particularmente los grupos R del farmacóforo mínimo (por ejemplo, estudios de SAR y experimentos de reconocimiento molecular); (c) examinar el modo de acción de los compuestos de la Fórmula (II) por estudios de etiquetado de fotoafinidad; (d) modificar y mejorar la solubilidad y permeabilidad de membrana de los compuestos de la Fórmula (II); (e) sintetizar y estudiar dímeros o conjugados de los compuestos de la Fórmula (II); unidades de suministro selectivo y (f) rediseñar y redefinir la estructura objetivo evaluando los datos biológicos obtenidos.

De particular significado para el diseño racional de nuevos compuestos de las Fórmulas (II), (IIA) y (IIB) son los recientes reportes de que la modificación de los anillos A y C del ácido oleanolico (53), como se representa en la Figura 9, da lugar a una actividad incrementada antiproliferativa y antiinflamatoria. Ver Honda, T.; Rounds, B. V.; Gribble, G. W.; Suh, N.; Wang, Y.; Sporn, M. B.; "Design and synthesis of 2-cyano-3,12-dioxolean-1,9-dien-28-oic acid, a novel and highly active inhibitor of nitric oxide production in mouse macrophages" Biorg. & Medic. Chem. Lett. 1998, 8, 2711-2714. Suh, N. et al., "A novel synthetic oleanane triterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid, with potent differentiating, antiproliferative and anti-inflamatory activity" Cancer Res., 1999, 59, 336-341. Más específicamente, estudios de SAR con 53 comercialmente disponible y derivados semisintéticos del mismo han dado lugar al reconocimiento de que: (a) la unión de grupos electro-atrayentes, tales como nitrilo, en la posición C2 incrementa la potencia biológica de 53 (Figura 9); (b) una funcionalidad de cetona \alpha,\beta-insaturada en el anillo C es un fuerte mejorador de la potencia. La combinación de estas observaciones dio lugar a la semisíntesis de un triterpenoide diseñado 54 (Figura 9), que mostró ser 500 veces más activo que cualquier otro triterpenoide conocido en la supresión de las enzimas inflamatorias iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) y COX-2 (ciclooxigenasa-2)
(Figura 9).

Síntesis de los Compuestos de las Fórmulas (II), (IIA) y (IIB)

La síntesis de trece pasos de los compuestos de las Fórmulas (II), (IIA) y (IIB) (como se muestra en las Figuras 4 y 8, Esquemas 1 y 4, respectivamente) es eficiente y como tal, permite la preparación de una variedad de análogos útiles en estudios de SAR. El significado biológico del andamiaje tricíclico inusual de los compuestos de las Fórmulas (II), (IIA) y (IIB) (el epímero C8 se construye utilizando el catalizador de Diles-Alder apropiado). Los sitios que son fácilmente alterados vía el enfoque sintético de la invención o por modificaciones estándar de nuestros intermediarios sintéticos se muestran en la Figura 10 y ejemplos representativos de los compuestos de la Fórmula (II) se muestran en la Figura 11.

El andamiaje químico deseado de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB) también puede incorporarse en un soporte sólido tal como, por ejemplo, una resina de Wang. Esto permite la fácil construcción de archivos combinatoriales de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB). Además, de acuerdo a la invención, los moduladores de TNF-\alpha e IL-1 pueden identificarse y evaluarse más rápidamente que lo actualmente posible.

Estudios de etiquetado de fotoafinidad. La estructura principal de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB) es también preferentemente etiquetada con un reactivo reticulador, que es útil en estudios de etiquetado de fotoafinidad. Estos estudios ayudan en la identificación del objetivo in vivo de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB) y proporcionan revelaciones fundamentales sobre el modo de acción del ácido acantoico y sobre la activación del
TNF-\alpha. El ácido carboxílico de C19 o el aldehído de C15 (precursor de 1) son útiles en experimentos de reticulación con los reactivos fotosensibles apropiados (ver 60 y 61, Figura 12).

Síntesis de dímeros y conjugados de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB)

Se han aislado formas diméricas de los compuestos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB), tales como por ejemplo 62 (n = 1), a partir de fuentes naturales y, además, el conjugado 63 de dexametasona-ácido acantoico proporciona resultados biológicamente interesantes hacia una droga que busca un receptor de esteroide con implicación potencial en investigación en cáncer. Ver Chamy, M. C.; Piovano, M.; Garbarino, J. A.; Miranda, C.; Vicente, G. Phytochemistry 1990, 9, 2943-2946. Aunque no se han realizado estudios biológicos de esta clase de compuestos, de acuerdo a la invención, se evalúan análogos diméricos de la Fórmula (II), (IIA) y (IIB). El ácido acantoico sintético o análogos bioactivos de 1 se usan como asociados monoméricos y su acoplamiento se realiza utilizando técnicas estándar, incluyendo aquellas descritas en la presente.

Técnicas Experimentales

Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de argón en disolventes secos, destilados recientemente bajo condiciones anhidras, a menos que se indique de otra manera. El tetrahidrofurano (THF) y el éter dietílico (Et_{2}O) se destilaron de sodio/benzofenona; el diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), la hexametil fosforamida (HMPA) y el tolueno de hidruro de calcio y la dimetil formamida (DMF) de cloruro de calcio. Los rendimientos se refieren a materiales homogéneos cromatográfica y espectroscópicamente (RMN de ^{1}H), a menos que se indique de otra manera. Los reactivos se adquirieron en su calidad comercial más alta y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se indique de otra manera. Las reacciones se monitorearon por cromatografía de capa fina, llevada a cabo sobre placas de gel de sílice de 0.25 mm de E. Merck (60F-254) utilizando luz UV como agente de visualización y ácido fosfomolíbdico etanólico al 7% o solución de p-anisaldehido y calor como agentes de revelado. Se usó gel de sílice E. Merck (60, tamaño de partícula 0.040-0.063 mm) para la cromatografía instantánea. Las separaciones de la cromatografía en capa fina preparativa se realizaron sobre placas de sílice de 0.25 o 0.50 mm de E. Merck (60F-254). Los espectros de RMN se registraron en instrumentos Varia de 400 y/o 500 MHz y se calibraron usando un disolvente no deuterado residual como referencia interna. Las siguientes abreviaturas se utilizaron para explicar las multiplicidades: s = singulete; d = doblete, t = triplete; q = cuarteto, m = multiplete, b = ancho. Los espectros de IR se registraron en un espectrómetro Nicolet Avatar 320 FT-IR. Las rotaciones ópticas se registraron en un polarímetro Perkin Elmer 241. Los espectros de masa de alta resolución (HRMS) se registraron en un espectrómetro de masas VG 7070 HS bajo condiciones de ionización química (CI) o en un espectrómetro de masas VG ZAB-ZSE bajo condiciones de bombardeo con átomos rápidos (FAB).

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Tricetona 2. Una solución de la dicetona 1 (50 g, 0.40 moles) en acetato de etilo (500 ml) se trató con trietilamina (72 ml, 0.52 moles) y metil vinil cetona (36 ml, 0.44 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 70ºC por 10 horas y después se enfrió a 25ºC. El disolvente de eliminó bajo presión y el material crudo resultante se sometió a cromatografía directamente (10-40% de éter en hexanos) para producir la tricetona 2 (61 g, 0.31 moles, 78%). 2: aceite incoloro; Rf = 0.25 (sílice, 50% éter en hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2.75-2.59 (m, 4H), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.10 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 3H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.24 (s, 3H).

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Cetona de Wieland-Miescher (3). Una solución de tricetona 2 (61 g, 0.31 moles) en dimetil sulfóxido (400 ml) se trató con D-prolina finamente molida (1.7 g, 0.01 moles). La solución se agitó a 25ºC durante 4 días y después se agitó a 40ºC durante 1 día más. La solución coloreada púrpura resultante se enfrió a 25ºC, se diluyó con agua (300 ml) y salmuera (100 ml), se vertió en un embudo de separación. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 800 ml). Las capas orgánicas se concentraron (sin secar) y se sometieron a cromatografía (10-40% de éter en Hexanos) para dar 59 g de un aceite rojizo-violeta crudo. El material se sometió de nuevo a cromatografía (10-40% de éter en Hexanos) y se concentró para proporcionar 57 g de un aceite amarillo. El aceite se disolvió en éter etílico (400 ml) y se mantuvo a 4ºC durante 30 minutos, después de este tiempo una capa de Hexano (100 ml) se agregó sobre la parte superior del éter. La solución de dos capas se sembró con unos cuantos cristales y se colocó en un refrigerador (-28ºC) toda la noche. Los cristales resultantes se recolectaron por filtración, se enjuagaron con Hexanos enfriados en Hielo (2 x 100 ml) y se secaron bajo presión. La concentración del licor madre proporcionó otra cosecha y la combinación de los cristales proporcionó la cetona de Wieland-Miescher (3) (43 g, 0.24 moles, 78%). 3: cristales color canela. Rf = 0.25 (sílice, 50% de éter en Hexanos); [\alpha]^{25}D: -80.0 (c = 1, C_{6}H_{6}); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.85 (s, 1H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.44 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 210.7, 198.0, 165.6, 125.7, 50.6, 37.7, 33.7, 31.8, 29.7, 23.4, 23.0.

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Acetal 4. Una solución de la cetona 3 (43 g, 0.24 moles) en benceno (700 ml) se trató con ácido p-toluenosulfónico (4.6 g, 0.024 moles) y etilen glicol (15 ml, 0.27 moles). La reacción se calentó a reflujo con un aparato de Dean-Stark y condensador a 120ºC. Una vez que el agua dejó de colectarse en el aparato de Dean-Stark, la reacción se completó (aproximadamente 4 horas). Dejar la reacción por periodos de tiempo más prolongados tiende a obscurecer la mezcla de reacción y baja el rendimiento total. La reacción se enfrió a 25ºC, se enfrió con trietilamina (5 ml, 0.036 moles) y se vertió en un embudo de separación que contenía agua (300 ml) y bicarbonato de sodio saturado (200 ml). La mezcla resultante se extrajo después con éter (3 x 800 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (10-40% de éter en Hexanos) para proporcionar el acetal 4 (48 g, 0.22 moles, 90%). 4: aceite amarillo; Rf = 0.30 (sílice, 50% de éter en Hexanos); [\alpha]^{25}D: -77 (c = 1, C_{6}H_{6}); IR (película) ^{\nu}max 2943, 2790, 1667, 1450, 1325, 1250; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.80 (s, 1H); 3.98-3.93 (m, 4H), 2.43-2.35 (m, 3H), 2.34-2.20 (m, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.34 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 198.9, 167.5, 125.5, 112.2, 65.4, 65.1, 45.1, 34.0, 31.5, 30.1, 26.9, 21.8, 20.6.

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Cetoéster 5. Una solución de litio (0.72 g, 0.10 moles) en amoniaco líquido (400 ml) a -78ºC se trató gota a gota con una solución de acetal 4 (10 g, 0.045 moles) y alcohol tert-butílico (3.7 ml, 0.045 moles) en éter (40 ml). La mezcla azul resultante se dejó calentar y se agitó a reflujo (-33ºC) durante 15 minutos y después se enfrió a -78ºC de nuevo. Se agregó gota a gota suficiente isopreno (aproximadamente 8 ml) para descargar el color azul residual de la mezcla de reacción. La reacción se calentó después en un baño de agua (50ºC) y el amoniaco se evaporó rápidamente bajo una corriente de nitrógeno seco. El éter restante se eliminó bajo presión para dejar una espuma blanca. Después de 5 minutos adicionales bajo alto vacío, la atmósfera de nitrógeno se restauró y el enolato de litio de suspendió en éter seco (150 ml) y se enfrió a -78ºC. Se agregó entonces cianoformato de metilo (4.0 ml, 0.050 moles) y la reacción se agitó durante 40 minutos a -78ºC. La reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 1 Hora más. Se agregaron agua (300 ml) y éter (200 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía cloruro de sodio saturado (100 ml). Después de separar la capa orgánica, la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (10-40% de éter en Hexanos) para proporcionar el cetoéster 5 (7.0 g, 0.025 moles, 55%). 5: precipitado pulverulento blanco; Rf = 0.40 (sílice, 50% de éter en Hexanos; [\alpha]^{25}D: -2.9 (c = 1, C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 2943, 1746, 1700; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4.00-3.96 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (d, 1H, J = 13.2Hz), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.79-1.50 (m, 5H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.21 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 205.4, 170.0, 111.9, 65.2, 65.1, 59.9, 52.0, 43.7, 41.6, 37.5, 30.3, 29.8, 26.2, 22.5, 14.0; HRMS, calculado para C_{15}H_{22}O_{5} (M+Na^{+}) 305.1359, encontrado 305.1354.

16

Éster 6. Una solución del cetoéster 5 (7.0 g, 0.025 moles) en HMPA (50 ml) se trató con hidruro de sodio (0.71 g, 0.030 moles). Después de agitar durante 3 horas a 25ºC, la mezcla de reacción amarillo-café resultante se enfrió con éter clorometil metílico (2.3 ml, 0.030 moles) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas adicionales a 25ºC. La mezcla blanco-amarillenta resultante se vertió después en un embudo de separación que contenía hielo-agua (100 ml), bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y éter (200 ml). Después de que se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos etéreos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice, 10-40% de éter en hexanos) para producir éster 6 (7.7 g, 0.024 moles, 95%). 6: aceite amarillo; Rf = 0.45 (sílice, 50% de éter en hexanos); [\alpha]^{25}D: +26.3 (c = 1, C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 2951, 1728, 1690, 1430, 1170; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 4.89 (dd, 2H, J = 22.8, 6.4 Hz); 3.93-3.91 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.24 (bs, 2H), 1.80-1.42 (m, 4H), 1.37-1.15 (m, 2H), 0.960 (s, 3H), 0.95-0.80 (m, 2H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 167.8, 150.5, 115.8, 112.1, 93.0, 65.2, 65.1, 56.3, 51.3, 40.7, 40.3, 30.3, 26.4, 23.6, 22.9, 22.3, 13.9; HMRS, calculado para C_{17}H_{26}O_{6} (M+Na^{+}) 349.1622, encontrado
349.1621.

17

Acetal 7. Una solución de litio (1.1 g, 0.17 moles) en amoniaco líquido (400 ml) a -78ºC se trató gota a gota con una solución del éster 6 (7.7 g, 0.024 moles) en 1,2-DME (30 ml). La mezcla de reacción azul se dejó calentar y se agitó a reflujo (-33ºC) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió después a -78ºC de nuevo y se enfrió rápidamente con un exceso de iodometano (15 ml, 0.24 moles). La pasta blanca resultante se dejó agitar a reflujo (-33ºC) durante 1 hora, después de este tiempo la reacción se calentó en un baño de agua (50ºC) con agitación durante 1 hora, permitiendo que se evaporara el amoniaco. La mezcla de reacción se enfrió con agua (100 ml), bicarbonato de sodio (100 ml) y éter (200 ml) y se vertió a un embudo de separación. Después de que separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos etéreos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice, 10-30% de éter en hexanos) para proporcionar el acetal 7 (4.1 g, 0.014 moles, 61%). 7: aceite amarillo semi-cristalino; Rf = 0.80 (sílice, 50% de éter en hexanos); [\alpha]^{25}D: +16.9 (c = 10, C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 2934, 1728, 1466, 1379, 1283, 1125, 942; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3.95-3.80 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.84-1.37 (m, 11H), 1.16 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.87 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.7, 112.9, 65.2, 64.9, 51.2, 44.0, 43.7, 38.1, 30.7, 30.3, 28.8, 23.4, 19.1, 14.7; HMRS, calculado para C_{16}H_{26}O_{4} (M+H^{+}) 283.1904, encontrado 283.1904.

18

Cetona 8. Una solución del acetal 7 (4.1 g, 0.014 moles) en THF (50 ml) se trató con HCl 1 M gota a gota (aproximadamente 15 ml) a 25ºC con agitación. La reacción se monitoreó por cromatografía en capa fina y se neutralizó con bicarbonato de sodio (30 ml) una vez que despareció el material de inicio. La mezcla resultante se vertió en un embudo de separación que contenía agua (100 ml) y éter (100 ml). Después de que se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los extractos etéreos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice, 10-20% de éter en hexanos) para proporcionar cetona 8 (3.3 g, 0.014 moles, 95%). 8: cristales blancos; Rf = 0.70 (sílice, 50% de éter en hexanos); [\alpha]^{25}D: +3.5 (c = 1.0, C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 2943, 1728, 1449, 1239, 1143, 1095, 985; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3.62 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.92-1.95 (m, 5H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.90 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 214.8, 177.0, 54.4, 51.3, 49.3, 44.2, 37.9, 37.7, 33.1, 28.6, 26.4, 22.8, 18.8, 17.0; HMRS, calculado para C_{14}H_{22}O_{3} (M+Na^{+}) 261.1461, encontrado 261.1482.

19

Alquino 9. Una solución de cetona 8 (2.0 g, 8.3 mmoles) en éter (50 ml) se trató con acetiluro de litio (0.40 g, 13 mmoles). La reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora y después se enfrió con bicarbonato de sodio (20 ml) y agua (30 ml). La mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice, 10-30% de éter en hexanos) para proporcionar el alquino 9 (2.0 g, 7.6 mmoles, 90%). 9: sólido blanco; Rf = 0.65 (sílice, 50% de éter en hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 3.64 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.92-1.40 (m, 12H), 1.18 (s, 3H), 1.17-1.01 (m, 1H), 0.81 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) 177.6, 86.8, 76.5, 75.0, 51.2, 50.5, 43.9, 52.5, 37.9, 35.3, 33.4, 28.8, 23.5, 22.5, 19.1, 11.5; HMRS, calculado para C_{16}H_{24}O_{3} (M+H^{+}-H_{2}O) 247.1693, encontrado 247.1697.

20

Alqueno 10. Una solución del alquino 9 (0.50 g, 1.9 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) y piridina (2 ml) se trató con catalizador de Lindlar (100 mg). La mezcla se sometió a hidrogenación bajo presión [2.1 kg/cm^{2} (30 lbs/pulgada^{2})] durante 7 minutos. La mezcla de reacción se diluyó después con éter (10 ml), se filtró a través de una cama de Celita y se lavó con éter (2 x 50 ml). El disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el alqueno 10 (0.48 g, 1.8 mmoles, 95%). 10: aceite incoloro; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6.58 (dd, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 4H), 1.61 (s, 2H), 1.52-1.25 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.17-0.90 (m, 2H), 0.89 (s, 3H).

21

Dieno 11. Una solución del alqueno 10 (0.48 g, 1.8 mmoles) en benceno (80 ml) y THF (20 ml) se trató con eterato de trifluoruro de boro (1 ml, 7.9 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la reacción se enfrió con NaOH 1 N (1 ml, 26 mmoles) y la mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía agua (100 ml) y éter (100 ml). Después de separar las capas, la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice, 5% de éter en hexanos) para proporcionar el dieno 11 (0.42 g, 1.7 mmoles, 95%). 11: aceite incoloro; Rf = 0.95 (sílice, 50% de éter en hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6.26-6.23 (dd, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.253 (d, 1H, J = 19.2 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 3.64 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.60-1.44 (m, 3H), 1.378 (d, 1H, J = 13.6), 1.21 (s, 1H), 1.19-1.00 (m, 2H), 0.86 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.7, 146.7, 136.1, 121.9, 113.3, 53.0, 51.2, 43.9, 38.0, 37.9, 37.4, 28.5, 27.8, 20.5, 19.5,
18.3.

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22

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Aldehído 12. Una solución de metacroleína (0.5 ml, 5.2 mmoles) y el dieno 11 (0.1 g, 0.40 mmoles) se agitó durante 8 horas a 25ºC bajo condiciones sin disolvente. El exceso de metacroleína se eliminó después bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía (sílice, 10-20% de éter en hexanos) para proporcionar los aldehídos 12 y 12* (0.13 g, 0.40 mmoles, 100%) como una mezcla de diastereoisómeros (relación de 3:1 - 4:1 en C13). 12 y 12*: aceite incoloro: Rf = 0.55 (sílice, 25% de éter en hexanos); 12: IR (película): ^{\nu}max 3441, 2936, 1726, 1451, 1233, 1152; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.70 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.96-1.62 (m, 6H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 207.6, 177.7, 148.3, 188.6, 51.3, 47.8, 47.0, 44.2, 41.2, 39.3, 38.8, 38.1, 29.5, 28.4, 22.9, 22.5, 21.8, 20.6, 20.5, 19.7; 12*: [\alpha]^{25}D: +36.8 (c = 0.7, C_{6}H_{6}); IR (película): ^{\nu}max 3441, 2936, 1726, 1451, 1233, 1152; RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.64 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.29-2.10 (m, 4H), 2.09-1.84 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 207.3, 177.5, 147.4, 114.6, 55.8, 51.3, 47.3, 44.5, 40.7, 40.4, 38.4, 37.5, 31.5, 28.6, 25.0, 24.2, 21.9, 19.9, 19.6,
18.7.

La manera preferida para purificar los aldehídos diastereoméricos es reducirlos con borohidruro de sodio en MeOH y separar los alcoholes. El compuesto principal (diastereómero superior) puede entonces oxidarse al aldehído 12 deseado con el tratamiento con periodinano de Dess-Martin.

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23

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Alqueno 13: (TTL3). Una solución de bromuro de (metil)-trifenil-fosfonio (357 mg, 1.0 mmoles) en THF (40 ml) se trató con NaHMDS 1 M en THF (0.86 ml, 0.86 mmoles). La mezcla amarilla resultante se dejó agitar a 25ºC durante 30 minutos. Después de este tiempo, se agregó una solución del aldehído 12 (91 mg, 0.29 mmoles) en THF (10 ml) a la reacción vía cánula. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 8 horas y después se enfrió con bicarbonato de sodio (30 ml) y agua (20 ml). La mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía éter (50 ml). Después de separar las capas, la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se condensaron y se sometieron a cromatografía (sílice, 10% de éter en hexanos) para proporcionar el alqueno 13 (84 mg, 0.28 mmoles, 97%). 13: aceite incoloro; Rf = 0.75 (sílice, 25% de éter en hexanos); 13: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.96 (dd, 1H, J = 16.8Hz), 5.50 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.69-1.51 (m, 3H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.36-1.24 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.90 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.9, 149.1, 143.8, 117.9, 111.7, 51.2, 47.7, 44.4, 41.4, 41.2, 38.9, 38.3, 37.7, 34.8, 30.4, 28.4, 24.8, 23.1, 22.3, 22.2, 20.6, 19.8.

24

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Ácido 14 (TTL1). Una solución del alqueno 13 (84 mg, 0.28 mmoles) en dimetil sulfóxido (20 ml) se trató con LiBr (121 mg, 1.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 180ºC durante 2 días. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía (sílice, 30% de éter en hexanos) para proporcionar el ácido carboxílico 14 (TTL1) (78 mg, 0.26 mmoles). 14: sólido blanco; Rf = 0.30 (sílice, 30% de éter en hexanos); RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.96 (dd, 1H, J = 14.4, 9.6Hz), 5.52 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 2.20-1.72 (m, 10H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.57-1.37 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 182.9, 149.3, 143.9, 118.1, 111.9, 47.5, 44.2, 41.3, 41.2, 38.9, 38.0, 37.6, 34.8, 28.4, 24.7, 23.0, 22.4, 21.9, 20.3, 19.5.

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Preparación de Ph_{3}P=^{14}CH_{2}

Se agregó trifenilfosfina (0.16 g, 0.61 mmoles) en un matraz de reacción de 15 ml y se secó toda la noche bajo vacío a 25ºC. A este matraz se agregaron 2 ml de THF (se secó y desgasificó al vacío), seguidos por ^{14}CH_{3}I (50 mCi, 53 mCi/mmol, 0.9 mmoles) disuelto en 1 ml de THF y la mezcla se agitó durante 24 horas bajo argón. Se agregó después hexametildisililamina de potasio (2.5 ml, 1.25 mmoles, 0.5 M en tolueno) y la mezcla rojiza-amarillenta se dejó agitar durante 3 horas a 25ºC.

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Reacción de Wittig con Ph_{3}P=^{14}CH_{2}

La mezcla anterior se enfrió a -78ºC y se trató con el aldehído 12 (63 mg, 0.2 mmoles) en THF seco (1.5 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a 25ºC, se agitó durante 8 horas y se enfrió con bicarbonato de sodio (10 ml) y agua (10 ml). La mezcla se extrajo con éter (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (sílice, 10% de éter en hexanos) para proporcionar el alqueno 13.

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Alcohol 15. Una solución del alquino 9 (1.10 g, 4.2 mmoles), tiofenol (1.37 g, 12.4 mmoles) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 34.5 mg, 0.21 mmoles) en xileno (25 ml) se agitó a 110ºC (bajo argón) durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se enfrió con bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml). La capa orgánica se extrajo con éter etílico (3 x 50 ml), se colectó, se secó (MgSO_{4}), se concentró y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 2-5% de etil éter en hexanos) para proporcionar el alcohol 15 (1.35 g, 3.6 mmoles, 85.7%); 15: líquido incoloro; Rf = 0.51 (sílice, 5% de éter etílico en hexanos); [\alpha]^{25}D = +24.20 (c = 1.0, benceno); IR (película): ^{\nu}max 2946.8, 1724.5, 1472.6, 1438.4, 1153.5, 740.0, 690.9; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7.20-7.60 (m, 5H), 5.23 (d, 1H, J = 10.5Hz), 5.12 (d, 1H, J = 10.0Hz), 3.62 (s, 3H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.16-1.92 (m, 9H), 1.09 (s, 3H), 0.86-1.02 (m, 2H), 0.68 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.8, 151.7, 133.9, 133.7, 128.8, 127.9, 118.2, 54.9, 53.5, 51.1, 44.3, 40.4, 38.1, 37.3, 28.7, 27.7, 25.5, 23.5, 19.5, 18.5.

26

Dieno 16. A una solución del alcohol 15 (1.10 g, 2.94 mmoles) en hexametil fosforamida (HMPA, 10 ml) se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (0.50 g, 3.3 mmoles) y la mezcla se agitó a 25ºC hasta que fue clara. Después se agregó piridina (0.26 ml, 3.23 mmoles) y la mezcla se agitó a 150ºC (bajo argón) durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se enfrió con bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml). La capa orgánica se extrajo con éter etílico (3 x 60 ml), se colectó, se secó (MgSO_{4}), se concentró y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 2-5% de etil éter en hexanos) para proporcionar el dieno 16 (0.85 g, 2.38 mmoles, 81%); 16: líquido incoloro; Rf = 0.60 (sílice, 5% de éter etílico en hexanos); [\alpha]^{25}D: -17.30 (c = 1.08, benceno); IR (película): ^{\nu}max 2957.0, 1726.6, 1581.6, 1478.3, 1439.0, 1234.7, 1190.8, 1094.8, 1024.4, 739.1; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7.20-7.60 (m, 5H), 6.43 (d, 1H, J = 15.0Hz), 6.36 (d, 1H, J = 14.5Hz), 5.72 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.48-2.32 (m, 10H), 1.43 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.88 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177.9, 133.7, 129.1, 128.9, 128.6, 127.5, 126.2, 123.4, 120.9, 52.8, 51.1, 43.7, 37.7, 37.3, 30.2, 28.3, 27.7, 20.1, 19.3, 18.3.

27

Aldehído 17. A una solución del dieno 16 (0.51 g, 1.43 mmoles) y metacroleína (0.30 g, 4.30 mmoles) en diclorometano (5 ml) a -20ºC se agregó bajo argón gota a gota cloruro de estaño (IV) (0.29 ml de solución 1 M en diclorometano, 0.29 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 0ºC en 1 hora y se agitó a 0ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y la capa orgánica se extrajo con éter etílico (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 10-15% de éter en hexanos) para proporcionar el aldehído 17 (0.51 g, 1.19 mmoles, 83.7%); 4: líquido incoloro; Rf = 0.48 (sílice, 10% de éter etílico en hexanos); [\alpha]^{25}D: +30.0 (c = 1.13, benceno); IR (película): ^{\nu}max 2930.8, 2871.4, 1724.9, 1458.4, 1226.4, 1149.8; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.51 (s, 1H), 7.20-7.60 (m, 5H), 5.57 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.20-2.32 (m, 15H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 203.6, 177.9, 153.7, 133.6, 133.5, 128.9, 127.8, 117.1, 51.3, 49.1, 47.7, 44.2, 41.6, 38.7, 38.1, 31.2, 28.3, 27.8, 26.9, 21.7, 20.2, 19.3, 18.6.

28

Alcohol 18. A una solución del aldehído 17 (0.50 g, 1.17 mmoles) en etanol anhidro (5 ml) se agregó en porciones borohidruro de sodio (50 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado(10 ml) y la mezcla se extrajo con éter etílico (3 x 20 ml). La capa orgánica se recolectó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató con un exceso de Níquel Raney bajo argón a 65ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 2-5% de éter en hexanos) para proporcionar el alcohol 18 como un compuesto principal (0.21 g, 0.65 mmoles, rendimiento total 56.1%. Nota: el rendimiento total para las dos reacciones anteriores es de 91%); 18: líquido incoloro; Rf = 0.39 (sílice, 30% de éter etílico en hexanos); [\alpha]^{25}D: -6.70 (c = 1.0, benceno); IR (película): ^{\nu}max 3436.8, 2929.0, 2872.2, 1728.1, 1433.9, 1260.6, 1029.7, 801.6; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.37 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.28 (bs 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.20-2.00 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178.2, 150.4, 116.4, 73.6, 51.2, 47.9, 44.2, 41.9, 38.8, 38.2, 34.3, 33.9, 28.3, 28.2, 27.8, 22.1, 20.3, 20.1, 18.9.

29

Alqueno 19. A una solución del alcohol 18 (20.0 mg, 0.062 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agregó periodinano de Dess-Martin (35 mg, 0.08 mmoles) en porciones y la mezcla se agitó a 25ºC durante 30 minutos. La reacción se enfrió con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con éter etílico (3 x 10 ml). La capa orgánica se recolectó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (0.5 ml) y se agregó bajo argón a una suspensión amarilla de bromuro de (metil) trifenil-fosfonio (60 mg, 0.17 mmoles) y bis(trimetilsilil) amida de sodio (0.14 ml de 1.0 M en THF) en THF (1.5 ml). Después de agitar a 25ºC durante 18 horas, la mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con éter etílico (3 x 10 ml). La capa orgánica se recolectó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 2-5% de éter etílico en hexano) para proporcionar el alqueno 19 (16.8 mg, 0.05 mmoles, el rendimiento general para las reacciones de dos etapas es de 86%); 19: líquido incoloro; Rf = 0.74 (sílice, 5% de éter etílico en hexano); [\alpha]^{25}D: -14.40 (c = 0.50, benceno); IR (película): ^{\nu}max 2929.5, 2873.4, 1726.8, 1637.7, 1460.7, 1376.8, 1225.1, 1150.4, 997.8, 908.7; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.82 (dd, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.85-4.94 (dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.30 (bs, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.20-1.68 (m, 7H), 1.18 (s, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 178.3, 150.4, 125.6, 116.6, 109.2, 51.2, 47.9, 44.3, 41.9, 41.8, 38.3, 38.2, 37.4, 34.8, 30.2, 29.6, 28.6, 28.4, 27.8, 22.1, 20.4, 19.0.

30

Compuesto de la Fórmula (I). A una solución del alqueno 19 (16.8 mg, 0.05 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agregó bromuro de litio (5.0 mg, 0.06 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo a 190ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después a 25ºC, se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se recolectó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró y el residuo se sometió a cromatografía (sílice, 15-20% de etil éter en hexanos) para proporcionar la Fórmula (I) (14.9 mg, 0.05 mmoles, 92.6%);

Compuesto de la Fórmula (I) es un líquido incoloro; Rf = 0.20 (sílice, 30% de éter etílico en hexanos); [\alpha]^{25}D: -6.0 (c = 0.33, benceno); IR (película): ^{\nu}max 3080.6, 2928.9, 2857.6, 1693.6, 1638.2, 1464.7, 1413.8, 1376.4, 1263.1, 1179.3, 1095.9, 1027.5, 999.2, 909.2, 801.7; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5.82 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.85-4.95 (dd, 2H), 2.30 (bs, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.10-1.70 (m, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.00-1.10 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta: 150.3, 149.9, 116.7, 109.2, 47.9, 41.8, 41.7, 38.3, 38.2, 37.4, 34.8, 31.8, 28.6, 28.5, 27.7, 22.6, 22.4, 22.1, 20.3, 18.9.

Métodos para utilizar la invención

Los métodos in vitro e in vivo descritos anteriormente como parte de la presente invención también establecen la selectividad de un modulador de TNF-\alpha o IL-1. Se reconoce que los compuestos químicos pueden modular una amplia variedad de procesos biológicos o ser selectivos, paneles de células basadas en la presente invención pueden utilizarse para determinar la especificidad del modulador candidato. La selectividad es evidente, por ejemplo, en el campo de la quimioterapia, en donde la selectividad de un compuesto químico va a ser tóxico hacia las células cancerosas, pero no hacia las células no cancerosas, es obviamente deseable. Los moduladores selectivos son preferibles debido a que tienen menos efectos secundarios en el ambiente clínico. La selectividad de un modulador candidato puede establecerse in vitro probando la toxicidad y efecto de un modulador candidato sobre una pluralidad de líneas celulares que exhiben una variedad de vías y sensibilidades celulares. Los datos obtenidos de estos estudios de toxicidad in vitro pueden extenderse a modelos animales, incluyendo estudios en modelos animales y pruebas clínicas humanas aceptados, para determinar la toxicidad, eficacia y selectividad del modulador candidato.

La presente invención también incluye las composiciones, producidas por los métodos de la invención, en composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable preparadas para almacenamiento y subsecuente administración, que tienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de los productos descritos anteriormente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son muy conocidos en la técnica farmacéutica y se encuentran descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Conservadores, estabilizadores, colorantes y aun agentes saborizantes pueden ser provistos en la composición farmacéutica. Por ejemplo, el benzoato de sodio, ácido ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico pueden agregarse como conservadores. Además pueden utilizarse agentes antioxidantes y dispersantes.

Estas composiciones moduladoras de TNF-\alpha o IL-1 pueden formularse y utilizarse como tabletas, cápsulas o elíxires para administración oral; supositorios para administración rectal; soluciones estériles, suspensiones para administración inyectable; parches para administración transdermal y depósitos sub-dermales y lo similar. Las composiciones inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina, albúmina, glutamato de sodio, hidrocloruro de cisteína y lo similar. Además, es deseable que las composiciones farmacéuticas inyectables puedan contener menores cantidades de substancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes amortiguadores de pH y lo similar. Si se desea, pueden utilizarse preparaciones que mejoren la absorción (por ejemplo, liposomas).

La cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición moduladora TNF-\alpha o IL-1 requerida como una dosis dependerá de la ruta de administración, el tipo de animal a tratarse y las características físicas del animal específico bajo consideración. La dosis puede diseñarse para lograr un efecto deseado, pero dependerá de tales factores como peso, dieta, medicaciones concurrentes y otros factores que reconocerán aquellos de experiencia en las técnicas médicas.

Al practicar los métodos de la invención, los productos o composiciones pueden utilizarse solas o en combinación con otras o en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. Estos productos pueden utilizarse in vivo, normalmente en un mamífero, preferentemente en un humano o in vitro. Al emplearlos in vivo, los productos o composiciones pueden administrarse al mamífero en una variedad de formas, incluyendo parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscuar, colónicamente, rectal, vaginal, nasal o intraperitonealmente, empleando una variedad de formas de dosis. Tales métodos también pueden aplicarse para probar la actividad química in vivo.

Como será fácilmente aparente para alguien de experiencia en la materia, la utilidad de la dosis a administrarse in vivo y el modo particular de administración variará dependiendo de la edad, peso y especie mamífera tratada, el compuesto particular empleado y el uso específico para el cual se emplean estos compuestos. La determinación del nivel de dosis efectiva, que es el nivel de dosis necesario par lograr el resultado deseado, puede realizarse por alguien de experiencia en la materia utilizando métodos farmacológicos de rutina. Típicamente, las aplicaciones clínicas humanas de los productos se inician en niveles bajos de dosis, con niveles de dosis incrementados hasta que se logra el efecto deseado. Alternativamente, pueden utilizarse estudios in vitro aceptables para establecer las dosis y rutas de administración útiles de las composiciones identificadas por los presentes métodos utilizando los métodos farmacológicos establecidos.

En estudios animales no humanos, las aplicaciones de productos potenciales se inician a niveles de dosis mayores, disminuyéndose las dosis hasta que se logra el efecto deseado o desaparecen los efectos colaterales. La dosis para los productos de la presente invención pueden variar ampliamente dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Típicamente, las dosis pueden estar entre aproximadamente 10 microgramos/kg y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 100 microgramos/kg y 10 mg/kg de peso corporal. De manera alternativa, las dosis pueden basarse y calcularse sobre el área superficial del paciente, como se entiende por aquellos de experiencia en la materia. La administración es preferentemente oral de base diaria o dos veces al día.

La formulación, ruta de administración y dosis exactas pueden seleccionarse por el médico individual en vista de las condiciones del paciente. Ver por ejemplo, Fingl et al., en The Pharmacological Basis Therapeutics, 1975. Debe notarse que el médico que atiende deberá saber como y cuando terminar, interrumpir o ajustar la administración, debido a la toxicidad o a disfunciones orgánicas. De manera inversa, el médico que atiende también deberá saber ajustar el tratamiento a niveles mayores si la respuesta clínica no fue adecuada (prevención de toxicidad). La magnitud de la dosis administrada en el manejo del trastorno de interés variará con la severidad de la condición a tratarse y a la ruta de administración. La severidad de la condición puede, por ejemplo, evaluarse en parte por métodos de evaluación pronósticos estándar. Además, la dosis y quizá la frecuencia de la dosis, también variará de acuerdo a la edad, peso corporal y respuesta individual del paciente. Un programa comparable al anteriormente tratado puede utilizarse en medicina veterinaria.

Dependiendo de la condición específica a tratarse, tales agentes pueden formularse y administrarse sistémica o localmente. Puede encontrarse una variedad de técnicas para la formulación y administración en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Las rutas de administración adecuadas pueden incluir la administración oral, rectal, transdermal, vaginal, transmucosal o intestinal; suministro parenteral incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea e intramedularmente, así como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular.

Para inyecciones, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o amortiguador salino fisiológico. Para tal administración transmucosal, se utiliza en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a ser penetrada. Tales penetrantes se conocen en general en la materia. Dentro del alcance de la invención se encuentra el uso de vehículos farmacéuticamente aceptables para formular los compuestos descritos en la presente para la práctica de la invención en dosis adecuada para administración sistémica. Con la selección apropiada del vehículo y la práctica de elaboración adecuada, las composiciones de la presente invención, en particular, aquellas formuladas como soluciones, pueden administrarse parenteralmente, tal como por inyección intravenosa. Los compuestos pueden formularse fácilmente utilizando vehículos bien conocidos en la materia en dosis adecuadas para la administración oral. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención formularse como tabletas, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y lo similar para ingestión oral por un paciente a
tratarse.

Los gentes propuestos para administrarse intracelularmente pueden administrarse utilizando técnicas bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Por ejemplo, tales agentes pueden encapsularse en liposomas, administrándose después como se describió anteriormente. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa en el momento de la formación del liposoma se incorporan en el interior acuoso. El contenido liposomal tanto se protege del micro-ambiente externo como, debido a que los liposomas se funden con las membranas celular, se suministran eficientemente en el citoplasma celular. Adicionalmente, debido a su hidrofobicidad, pequeñas moléculas orgánicas pueden administrarse directamente de manera intracelular.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse como se describe en la presente incluyen las composiciones en donde se encuentran contenidos los moduladores TNF-\alpha o IL-1 en una cantidad efectiva para lograr el propósito modulador de TNF-\alpha o IL-1. La determinación de las cantidades efectivas se encuentra dentro de la capacidad de aquellos de experiencia en la materia, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente. Además de los ingredientes activos, esas composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Las preparaciones formuladas para administración oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas, cápsulas o soluciones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden elaborarse de manera que se conoce por si misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levitación, emulsificación, encapsulación entrampado o liofilización.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección apropiadamente oleosas. Tales solventes o vehículos lipofílicos incluyen aceites grasos tal como aceite de ajonjolí u otros aceites orgánicos tales como aceites de soya, toronja o almendra, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las soluciones acuosas para inyección pueden contener substancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrán. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que incrementen la solubilidad del compuesto para permitir la preparación de soluciones altamente
concentradas.

Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con el excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, agregando después auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de tabletas o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; las preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, fécula de maíz, fécula de trigo, fécula de arroz, fécula de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetill-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden agregarse agentes de desintegración tales como polivinil pirrolidona degradada, agar, o ácido algínico o un sal de los mismos tal como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polvinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a las cubiertas de tabletas o grageas para identificación o para diferentes combinaciones de caracterización de la dosis del compuesto activo. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polvinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de tabletas o grageas para identificación o para diferentes combinaciones de caracterización de la dosis del compuesto activo. Tales formulaciones pueden elaborarse utilizando métodos conocidos en la materia (ver por ejemplo, las Patentes de U.S. Nos. 5,733,888 (composiciones inyectables); 5,726,181 (compuestos pobremente solubles en agua); 5,707,641 (proteínas o péptidos terapéuticamente activos); 5,667,809 (agentes lipofílicos); 5,576,012 (agentes poliméricos de solubilización); 5,707,615 (formulaciones anti-virales); 5,683,676 (medicamentos particulados); 5,654,286 (formulaciones tópicas); 5,688,529 (suspensiones orales); 5,445,829 (formulaciones de liberación extendida); 5,653,987 (formulaciones líquidas); 5,641,515 (formulaciones de liberación controlada) y 5,601,845 (formulaciones esferoides).

Los compuestos de la presente invención pueden evaluarse para la eficacia y toxicidad utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicidad de un compuesto particular de la presente invención, o de un subconjunto de los compuestos de la presente invención que comparten ciertos fragmentos químicos, pueden establecerse mediante la determinación in vitro de la toxicidad hacia una línea celular, tal como una línea celular de mamífero y preferentemente humana. Los resultados de tales estudios con frecuencia son predictivos de la toxicidad en animales, tales como mamíferos o más específicamente humanos. De manera alternativa, la toxicidad de los compuestos particulares de la presente invención en un animal modelo, tal como ratones, ratas, conejos o monos, puede determinarse utilizando métodos conocidos. La eficacia del compuesto particular de la presente invención puede establecerse utilizando varios métodos reconocidos en la materia, tales como métodos in vitro, modelos animales o pruebas clínicas en humanos. Existen modelos in vitro reconocidos en la técnica para casi cada clase de condición, incluyendo las condiciones abatidas por la presente invención, incluyendo cáncer, enfermedad cardiovascular y varias disfunciones inmunes. De manera similar los modelos animales aceptables pueden utilizarse para establecer la eficacia de los compuestos químicos para tratar tales condiciones. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el técnico experto puede guiarse por el estado de la técnica para seleccionar un modelo apropiado, dosis y ruta de administración y el régimen. Por supuesto, las pruebas clínicas en humanos también pueden utilizarse para determinar la eficacia del compuesto de la presente invención en humanos.

Cuando se utiliza como un agente anti-inflamatorio, un agente anti-cáncer, un compuesto que inhibe el crecimiento de tumor o como un medio para tratar enfermedades cardiovasculares, los compuestos de las Fórmulas (II), (IIA) y preferentemente (IIB) pueden administrarse ya sea mediante trayectoria oral o no oral. Cuando se administra oralmente, puede administrarse en cápsula, tableta, gránulo, rocío, jarabe u otras formas semejantes. Cuando se administra de manera no oral, puede administrarse como una suspensión acuosa, una preparación oleosa o lo similar o como una purga, supositorio, ungüento, pomada o lo similar, cuando se administra a través de inyección, subcutáneamente, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, intradérmicamente, o lo similar. De manera similar, puede administrarse tópicamente, rectalmente o vaginalmente según se considere apropiado por aquellos de experiencia en la técnica para poner el compuesto de la inyección en contacto óptimo con el tumor, inhibiendo así el crecimiento del tumor. También se contempla la administración local en el sitio del tumor u otra condición de enfermedad, ya sea antes o después de la resección del tumor o como parte de un tratamiento de la condición de enfermedad reconocido en la materia. Se contemplan de manera similar las formulaciones de liberación controlada, las formulaciones de depósito y el suministro por bomba de infusión.

Los compuestos de las fórmulas (II) y (IIA) y preferentemente (IIB), cuando se utilizan como un agente anti-tumor o como un tratamiento para cualquier otra condición de enfermedad anteriormente identificada pueden administrarse oralmente o no oralmente a un paciente humano en la cantidad de aproximadamente 007 mg/día a aproximadamente 7,000 mg/día del ingrediente activo, y más preferentemente aproximadamente 0.07 mg/día a aproximadamente 70 mg/día del ingrediente activo a, preferentemente una vez por día, o menos preferentemente, más de dos a aproximadamente diez veces por día. De manera alternativa y también preferentemente, el compuesto de la invención puede administrarse preferentemente en cantidades establecidas continuamente por, por ejemplo, por goteo intravenoso. Así, para pacientes que pesan 70 kilogramos, la dosis diaria preferida del ingrediente activo anti-tumor sería aproximadamente 0.0007 mg/kg/día a aproximadamente 35 mg/kg/día, y más preferentemente 0.007 mg/kg/día a aproximadamente 0.035 mg/kg/día. Sin embargo, se entenderá por aquellos de experiencia en la materia, que en ciertas situaciones puede ser necesario administrar el compuesto anti-tumor de la invención en cantidades que excedan, o exceden por mucho, los rangos de dosis preferidos anteriormente establecidos para tratar efectiva y agresivamente los tumores particularmente avanzados o letales.

Para formular el compuesto de la Fórmula (II), el compuesto de la Fórmula (IIA), o el compuesto de la Fórmula (IIB) como un inhibidor del crecimiento del tumor o compuesto anti-viral pueden utilizarse los agentes conocidos activos de superficie, excipientes, agentes de regulación, agentes de suspensión y substancias formadoras de película farmacéuticamente aceptables y auxiliares de recubrimiento y lo similar. Preferentemente pueden utilizarse como agentes activos de superficie alcoholes, ésteres, alcoholes sulfatados alifáticos y lo similar; pueden utilizarse como excipientes sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalizada, manitol, silicato anhídrido ligero, aluminato de magnesio, aluminato de metasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de calcio, carbonato de ácido sódico, fosfato de hidrógeno de calcio, carbometil celulosa de calcio y lo similar; pueden utilizarse como agentes reguladores estarato de magnesio, talco, aceite hidrogenado y lo similar; como agentes de suspensión o lubricación puede utilizarse aceite de coco, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de cacahuete, soya; como agentes de suspensión puede utilizarse pfalato de acetato de celulosa como derivado de un carbohidrato tal como celulosa o azúcar o copolímero de metiacetato metacrilato como un derivado de polivinilo; y pueden utilizarse como agentes de suspensión los plastificantes tales como éster pftalatos y lo similar. Además de los ingredientes preferidos anteriores, pueden agregarse endulzantes, fragancias, colorantes, conservadores y lo similar a la formulación administrada del compuesto de la invención, particularmente cuando el compuesto se administra
oralmente.

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En el caso de utilizar el compuesto de la Fórmula (II), Fórmula (IIA) y/o Fórmula (IIB) como un medio de tratar el enrojecimiento cutáneo, alternativamente el compuesto puede administrarse tópicamente como un ungüento o pomada, en conjunto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En el caso de utilizar el compuesto de la Fórmula (II), Fórmula (IIA), o la Fórmula (IIB) como un reactivo de prueba bioquímica, como se describió anteriormente, el compuesto de la invención puede disolverse en un solvente orgánico o solvente orgánico hidratado y se aplica directamente a cualquiera de los diversos sistemas celulares de cultivo. Los solventes orgánicos usables incluyen, por ejemplo, metanol, metilsulfóxido y lo similar. La formulación puede, por ejemplo, ser un polvo, inhibidor sólido o granular, o un inhibidor líquido preparado utilizando un solvente orgánico o un solvente orgánico hidratado. Aunque una concentración preferida del compuesto de la invención para uso como inhibidor del ciclo celular se encuentra en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mum/ml, la cantidad de uso más apropiado varía dependiendo del tipo de sistema celular de cultivo y los propósitos de uso, como se apreciará por las personas de experiencia ordinaria en la materia. También, en ciertas aplicaciones puede ser necesario o preferido por las personas de experiencia ordinaria en la materia utilizar un cantidad fuera del rango anterior.

La presente invención también comprende las composiciones de la Fórmula (II), Fórmula IIA), y/o Fórmula (IIB) en las composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden prepararse para almacenaje y administración subsecuente. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la materia farmacéutica, y se describe por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, tales composiciones pueden formularse y utilizarse como tabletas, cápsulas o soluciones para administración oral; supositorios para administración rectal o vaginal; soluciones estériles o suspensiones para administración inyectable. Las composiciones inyectables pueden preparase en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, salina, dextrosa, manitol, lactosa, lecitina. albúmina, glutamato de sodio, hidrocloruro de cisteína, y lo similar. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes amortiguadores de pH y lo similar. Si se desea, pueden utilizarse preparaciones mejoradoras de la absorción (por ejemplo,
liposomas).

La cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición requerida como dosis dependerá de la ruta de administración, el tipo de animal a tratar y las características físicas del animal especifico bajo consideración. La dosis puede diseñarse para lograr un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como peso, dieta, medicaciones concurrentes y otros factores que reconocerán aquellos de experiencia en las técnicas médicas.

Los productos o composiciones de la invención, como se describió anteriormente, pueden utilizarse solos o en combinación con otros, o en combinación con otros agentes terapéuticos o de diagnóstico. Estos productos pueden utilizarse in vivo o in vitro. La dosis útil y los modos más útiles de administración variarán dependiendo de la edad, peso y animal tratado, los compuestos particulares empleados, y el uso específico par el cual se emplea esa composición o composiciones. La magnitud de la dosis en la administración o tratamiento para un trastorno particular variará con la severidad de la condición a tratarse y la ruta de administración, y dependerá de la condición de enfermedad y su severidad, las composiciones de la presente invención pueden formularse y administrarse ya sea sistémica o localmente. Una variedad de técnicas para formulación y administración puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., Mack Publishing Co. Easton, PA (1990).

En la presente se citan varias referencias, publicaciones y patentes. Hasta el grado permitido por la ley, cada una de estas referencias, publicaciones y patentes se incorporan en la presente mediante la presente referencia en su
totalidad.

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Ejemplos

Los siguientes ejemplos son el medio para ilustrar las modalidades preferidas específicas de la invención, y no intentan limitar el alcance de la protección proporcionada por la invención. Los siguientes ejemplos, específicamente los Ejemplos 1-8 demuestran que se han sintetizado los compuestos representativos de las clases de los compuestos descritos en la presente. Los Ejemplos 9-17 exhiben, en células de mamífero que presentan un modelo preliminar aceptable para eficacia y seguridad humana, tratados con dosis incrementadas del compuesto de la Fórmula (I), como se sintetiza en el Ejemplo 1, y los compuestos de la Fórmula (IIB), como se designan en la presente TTL1 a TTL4, como se sintetizan de acuerdo con los procesos del Ejemplo 1, y más particularmente, como en los Ejemplos 2-5, a concentraciones tan altas como 10 \mug/ml mostraron viabilidad similar en comparación a los controles no tratados indicando que los efectos inhibitorios de los compuestos evaluados en la síntesis de TNF-\alpha no se mediaron por un efecto citotóxico directo.

Estudios subsecuentes con ciertos compuestos preferidos de la invención demuestran que TTL1 exhibe aproximadamente diez (10) veces mayor actividad comparado al Compuesto sintético de la fórmula (1) al inhibir la síntesis de TNF-\alpha e IL-1. TT3 que contiene una modificación química adicional exhibió apropiadamente 100 veces mayor actividad que TTL1. Es importante notar que similar a los compuestos de la Fórmula (1), ni TTL1 ni TTL3 inhiben significativamente la síntesis de IL-6.

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Ejemplo 1

Síntesis Estereoselectiva de los Compuestos de las Fórmulas (I) y (II)

Se ha realizado la primera síntesis estereoselectiva del Compuesto de la Fórmula (I). Nuestro plan sintético se aparta de la cetona (-) Wieland-Miesher (107), ver la Figura 18, y convoca a la reacción de cicloadición Diels-Alder para la construcción del anillo C 101. La síntesis descrita confirma el propósito estereoquímico de 101 y representa una entrada eficiente en una clase no explorada de diterpenos biológicamente activos.

La corteza de la raíz de Acanthopanax koreanum Nakai (Araliaceae), un arbusto caducifolio que crece en la República de Corea, se ha utilizado tradicionalmente como un tónico, sedativo y como un remedio para el reumatismo y diabetes. (Medicinal Plants of East and Southeast Asia, Perry, L. M.; Metzger, J. Eds.; MIT Press, Cambridge, MA y Londres 1980). En su estudio de los extractos farmacológicamente activos de esta medicina tradicional, Chung y colaboradores han aislado y caracterizado estructuralmente un nuevo diterpeno, que se llamó subsecuentemente ácido acantoico (101). ((a) Kim, Y.-H.; Chung, B. S.; Sankawa, U. J. Nat. Prod. 1988, 51, 1080-1083; (b) Kang, H.-S.; Kim, Y.-H.; Lee, C.-S.; Lee J.-J.; Choi, I.; Pyun, K.-H. Cellular Immunol. 1996, 170, 212-221; (c) Kang, H.-S.; Song, H. K.; Lee J.-J.; Pyun, K.-H.; Choi, I. Mediators Inflamm. 1998, 7, 257-259).

Desde el punto de vista de la biosíntesis, 101 pertenece a una familia más bien grande de diterpenos de pimaradienos, que pueden representarse mejor por el ácido pimárico (102). (Ruzicka, L.; Sternbach, L.; J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2081-2085; Ireland R. E.; Schiess, P. W. Tetrahedron Lett. 1960, 25, 37-43; Wenkert, E.; Buckwalter, B. L. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4367-4372; Wenkert, E. Chamberlin, J. W. J. Am Chem. Soc. 1959, 81, 688-693). La estructura del compuesto de la Fórmula (I) se distingue por una conectividad no común a través del núcleo tricíclico rígido, que puede ser responsable de su perfil farmacológico. Verdaderamente, el reciente aislamiento de este compuesto ha permitido los estudios en su actividad biológica y verificado su potencial médico. (Kang, H.-S.; Kim, Y.-H.; Lee, C.-S.; Lee J.-J.; Choi, I.; Pyun, K.-H. Cellular Immunol. 1996, 170, 212-221; Kang, H.-S.; Song, H. K.; Lee J.-J.; Pyun, K.-H.; Choi, I. Mediators Inflamm. 1998, 7, 257-259). Más específicamente, se encontró que el ácido acantónico exhibe prometedoras actividades anti-inflamatorias y antifibróticas que presumiblemente surgen al inhibir la producción de citocinas pro-inflamatorias: factor \alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) e interleucina-1 (IL-1). Ver Tumor Necrosis Factors. The Molecules and their Emerging Rol in Medicine, B. Beutler, Ed.; Raven Press N.Y. 1992; Aggarwal, B.; Puri, R. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy; Blackwell Science, Inc.; E.U.A., 1995; Thorpe, R.; Mire-Sluis, A. Cytokines; Academic Press: San Diego, 1998; Kurzrock, R.; Talpaz, M. Cytokines: Interleukines and Their Receptors; Kluwer Academic Publishers; E.U.A., 1995; Szekanecz, Z.; Kosh, A. E.; Kunkel, S. L.; Strieter, R. M. Clinical Pharmacol. 1998, 12, 377-390; Camussi, G.; Lupin, E. Drugs 1998, 55, 613-620; Newton, R. C.; Decicco, C. P. J. Med Chem. 1999, 42, 2295-2314.

Esta inhibición dependió de la concentración y citocina específica ya que bajo las mismas condiciones la producción de IL-6 o IFN-\gamma (gamma-interferón) no se afectó. Además se encontró que el ácido acantoico fue activo después de la administración oral y mostró mínima toxicidad en los experimentos realizados en ratones y ratas.

La combinación de la estructura no común y la prometedora actividad farmacológica mostrada por 101 nos impulsó a extender nuestros estudios sintéticos ver Xiang, A. X.; Watson, D. A.; Ling T.; Theodorakis, E. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6774-6775; Ling T.; Xiang, A. X.; Theodorakis, E. A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38 3089-3091, para esta familia de metabolitos biológicamente importantes. Este ejemplo proporciona una síntesis estereoselectiva total del ácido acantoico (-) y los compuestos de la Fórmula (II) y, como se muestra en los Ejemplos 2-6 proporciona la base par la síntesis total de los compuestos de la Fórmula (IIB). Este Ejemplo también confirma la estructura y estereoquímica absoluta de 101.

La estrategia retrosintética hacia el ácido acantónico se ilustra en la Figura 20. El anillo C de 101 se prevee que se construye por una reacción de cicloadición de Diles-Alder, revelando mediante esto el dienófilo 103 y un dieno apropiadamente substituido, tal como 104, como el compañero de acoplamiento ideal. Ver Oppolzer, W. en Comprehensive Org. Synthesis, Trost, B. M. Ed.; Oxford, N. Y.; Pergamon Press, 1991, 315-399. Esta reacción introduce tanto la instauración en el enlace C9-C11 como la esteoquímica deseada en los carbonos C8 y C13, permitiendo un punto de ramificación conveniente entre la síntesis de los compuestos de la Fórmula (II) y los compuestos de la Fórmula (IIB). El dieno 104 podría producirse mediante la funcionalización de la cetona 105, cuyo centro cuaternario C4 se proyectó para formarse por una alquilación estereocontrolada de \beta-cetoéster 107. Este análisis sugiere el uso de la cetona (-) de Wieland-Miesher 107 como un material de inicio putativo. La aplicación de tal plan a la síntesis del ácido acantónico se representa en las Figuras 21 y 23, como los Esquemas 5 y 6. Todos los compuestos exhiben datos analíticos y espectrales satisfactorios.

La síntesis inicia con enona 107 ópticamente pura, que estuvo fácilmente disponible a través de una anulación Robinson asimétrica mediada por Prolina D (produjo 75-80%, >95% ee). Ver Buchschacher, P.; Fuerst, A.; Gutzwiller, J. Org. Synth. Coll. Vol VII 1990, 368-3372.). La cetalización selectiva del grupo cetona C9 de 107, seguida por la alquilación reductiva a través de la funcionalidad enona con cianoformato de metilo produjo el cetoéster 106 en 50% de rendimiento total. Ver Crabtree, S. R.; Mander, L. N.; Sethi, P. S. Org. Synth, 1992, 70 256-263. Para introducir la funcionalización deseada en la posición C4, se implementó un segundo procedimiento de alquilación reductiva, ver Coates, R. M.; Shaw, J. E. J. Org Chem. 1970, 35, 2597-2601; Coates, R. M.; Shaw, J. E. J. Org Chem. 1970, 35, 2601-2605. El compuesto 106 se transformó primero al metoximetil éter correspondiente 108, que en el tratamiento con litio en amoniaco líquido y iodometano produjo el éster 110 en 58% de rendimiento total y como un diastereómero simple. Ver Welch, S. C.; Hagan, C. P. Synthetic Comm. 1973, 3, 29-32; Welch, S.C.; Hagan, C.P. Kim, J. H.; Chu, P. S. J. Org. Chem. 1977, 42, 2879-2887; Welch, S. C.; Hagan, C.P.; White, D. H.; Fleming, W. P.; Trotter, J. W. J. Amer. Chem Soc. 1977, 99, 549-556. La estereoselectividad de esta adición se origina de la fuerte presencia del enolato intermediario 109 que experimenta alquilación en el sitio ecuatorial menos obstaculizado.

Con el núcleo bicíclico a mano, se construyó el anillo C. El anillo C se formó a través de la reacción de Diles-Alder entre la metacroleina 103, ver por ejemplo, la Figura 21, y el dieno que contiene azufre 104. La síntesis de 104 se inició con una desprotección del ácido catalizado del cetal C9 de 110, seguida por la alquilación de la cetona resultante 105 con el complejo diamino acetilida-etileno. Ver Das, J.; Dickinson, R. A.; Kakushima, M.; Kingston, G. M.; Reid, G. R.; Sato, Y.; Valenta, Z. Can. J. Chem. 1984, 62, 1103-1111). Esta secuencia produjo el alquino 111 como una mezcla diastomérica 8:1 en C9 (a favor del isómero mostrado) y en 86% de rendimiento total. En este punto, se evaluó la selectividad diasterofacial de la reacción de Diles-Alder, según fue la viabilidad total de utilizar un dieno no funcionalizado tal como 112. Para este fin, la mezcla diastereomérica de los alcoholes propargílicos 111 se redujo parcialmente (H_{2}, catálisis de Lindlar) y se deshidrató (BF3\cdotEt_{2}O) para producir el dieno 112 en 90% de rendimiento. (Coisne, J.-M.; Pecher, J.; Declercq, J.-P.; Germain, G.; van Meerssche, M. Bull. Soc. Chim. Belg. 1980, 89, 551-557). La cicloadición de Diles-Alder entre 112 y la metacroleína (103) bajo condiciones sin mezcla a 25ºC, produjo en rendimiento cuantitativo una mezcla de dos aldehídos diastoméricos que se separaron después de la reducción con borohidrato de sodio. Los alcoholes resultantes 114 y 115 se transformaron hacia los ésteres de p-bromobenzoato correspondientes (compuestos 116 y 117 respectivamente), que en la recristalización con diclorometano/etanol produjo cristales adecuados para el análisis por rayos X (Figura 22).

Los resultados del análisis por rayos X establecieron que el sistema tricíclico tuvo la estereoquímica esperada en la posición C4 y confirmó que la reacción de Diles-Alder procedió con orientación endo exclusiva. La metacroleína mostró producir productos exo de Diles Alder cuando reaccionó con ciclopentanodieno: Kobuke, Y.; Fueno, T.; Furukawa, J. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6548-6553. Esta sorprendente observación se razonó en base al rechazo estérico exhibido por el grupo metilo: Ion, T.; Danishefsky, S. J.; de Gala, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 853-855). Segundo, después de la reducción, el producto mayor de la cicloadición mostró ser el alcohol 114, que tuvo la estereoquímica deseada en el centro del C8, demostrando mediante esto una fuerte preferencia del dieno 112 para experimentar la reacción con 103, ver por ejemplo, la Figura 21, a partir de la cara-\alpha (ataque del lado inferior). Además estos datos indican que la síntesis del ácido acantoico requeriría una inversión en la orientación del dienófilo entrante.

Como se trata en los Ejemplos 2-8, a continuación, en inversión ausente del dienófilo entrante, se sintetizaron compuestos totalmente nuevos de la Fórmula (IIB). La selección de un dienífilo apropiadamente substituido permite esencialmente la selección sin límites de los grupos R_{11} y R_{12} de los compuestos de la Fórmula (IIB).

La inversión del dienófilo requerido para la síntesis del compuesto de la Fórmula (I), sus análogos que ocurren de manera natural, y los compuestos de la Fórmula (II) y (IIA), se realizaron al alterar los coeficientes orbitales atómicos en la terminal del dieno, que soporta el uso de un dieno que contiene heteroátomo, tal como 104, durante la cicloadición. Ver en general Overman, L. E.; Petty, C. B.; Ban, T.; Huang, G. T. J. Am Chem Soc. 1983, 105, 6335-6338; Trost, B. M.; Ippen, J.; Vladuchick, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8116-8118: Cohen, T.; Kozarych, Z. J. Org. Chem. 1982, 47, 4008-4010; Hopkin, P. B.; Fuchs, P. L. J. Org. Chem. 1978, 43, 1208-1217; Petrzilka, M.; Grayson, J. I. Synthesis; 1981, 753-786). La construcción del dieno 104 y su utilización para la síntesis de 101 se muestra en la Figura 23, Esquema 6.

El compuesto 104 producido por una adición radical de tiofenol en el alquino 111 (Greengrass, C. W.; Hughman, J. A.; Parsons P. J. J. Chem Soc. Chem Commun. 1985, 889-890), seguida por la deshidratación mediada por POCl_{3} del alcohol alílico resultante (Trost, B. M.; Jungheim, L. N. J. Am Chem. Soc. 1980, 102, 7910-7925; Mehta, G.; Murthy, A. N.; Reddy, D. S.; Reddy, A. B.; J. Am Chem. Soc. 1986, 108, 3443-3452) (2 etapas, 70% de producción). De manera interesante, esta deshidratación también se intentó con BF3\cdotEt_{2}O, pero probó inefectividad es este caso. Con una cantidad substancial de 104 en la mano, investigamos la reacción de Diles-Alder, utilizando 103 como el dienófilo. Se probaron varias condiciones de Diles-Alder, térmicas (-78 a 80ºC) y catalizadas por el ácido de Lewis (BF3\cdotEt_{2}O, TiCl_{4}, ACl_{3} y SnCl_{4}). Los mejores resultados se obtuvieron con SnCl_{4} en cloruro de metileno a -20ºC y produjo el aldehído 118 en 84% de producción como una mezcla de diastereómeros de 4.2:1. Para simplificar la caracterización del producto y permitir la adecuada separación, esta mezcla se redujo con NaBH_{4} y se desulfurizó reductivamente utilizando Raney Ni. Los alcoholes 119 y 120 se obtuvieron de este modo en 91% de producción total. La estructura de estos compuestos se asignó por comparación a los productos aislados de la reacción entre 103 y 112. El tratamiento del mayor diasterómero 120 con periodinano de Dess-Marti, seguido por metilenación Witting instaló la funcionalidad alquena en el centro de C13 y produjo el 121 en 86% de producción total. Se desprotegió entonces el ácido carboxílico C-19. La exposición de 121 a LiBr en reflujo DMF originó el ácido acantoico 101 en 93% de producción a través de un desplazamiento tipo SN^{2} de la funcionalidad aciloxylo. Ver Bennet, C. R.; Cambie, R. C.; Tetrahedron 1967, 23, 927-941. El sintético 101 tuvo idénticos datos espectroscópicos y analíticos a los reportados para el producto natural.

Este ejemplo proporciona una síntesis estero selectiva concisa del Compuesto 101. La estrategia sintética se destaca por la implementación de una reacción de Diles-Alder entre el dieno 104 y la metacroleina (103), que establecen la estereoquímica en los centros de carbono C13 y C8. La síntesis descrita de 101 requiere catorce etapas (iniciando con la enona 107) y procede en aproximadamente 9% de producción total. La eficiencia y versatilidad total de nuestra estrategia establece el fundamento para la preparación de análogos diseñados con perfiles farmacológicos mejorados.

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Ejemplos 2-8

Síntesis de Estereoselectividad de los Compuestos de la Fórmula (IIB)

El procedimiento delineado en el Ejemplo 1, y representado en la Figura 23, Esquema 6, puede modificarse o truncarse para producir los compuesto de la Fórmula (II) o la Fórmula (IIB).

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Ejemplo 2

El compuesto designado en la presente TTL4 se sintetizó al seguir los procedimientos del Ejemplo 1, como se representa en la Figura 21, para producir el compuesto 114, designado en la presente TTL4.

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Ejemplo 3

El compuesto designado en la presente TTL2 se sintetizó al seguir los procedimientos del Ejemplo 1, como se representa en la Figura 21, para producir el compuesto 114. Similar a la reacción representada en la Figura 23, etapa (h), el compuesto 114 se hizo reaccionar con 3.0 equivalentes de LiBr, en DMF, a 160ºC, durante aproximadamente tres horas, para un rendimiento de aproximadamente 93% del compuesto designado en la presente TTL2.

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Ejemplo 4

El compuesto designado en la presente TTL3 se sintetizó al seguir los procedimientos como se representa en la Figura 14, para producir el compuesto 13. Este compuesto se designa en la presente TTL3.

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Ejemplo 5

El compuesto designado en la presente TTL1 se sintetizó al seguir los procedimientos como se representa en la Figura 14, para producir el compuesto 13. Este compuesto se designa en la presente TTL1.

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Ejemplo 6

Un compuesto de las Fórmulas (IIB) en donde R_{15} es un hidrógeno y R_{9} y R_{15} se seleccionan de manera separada del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo substituido C_{1}-C_{6} se sintetiza al seguir los procedimientos para los mismos en el Ejemplo 1, excepto que el dienófilo se selecciona de uno de los compuestos de las Fórmulas (III) en donde R_{15} es un hidrógeno y R_{9} y R_{15} se selecciona de manera separada del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo substituido C_{1}-C_{6}, como en este Ejemplo.

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Ejemplo 7

Específicamente, un compuesto de las Fórmulas (IIB) en donde R_{14} es un hidrógeno y R_{9} y R_{15} seleccionados de manera separada del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo substituido C_{1}-C_{6}, se sintetiza al seguir los procedimientos para los mismos en el Ejemplo 1, excepto que el dienófilo se selecciona de uno de los compuestos de las Fórmulas (III) en donde R_{14} es un hidrógeno y R_{9} y R_{15} se selecciona de manera separada del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo substituido C_{1}-C_{6}, como en este Ejemplo.

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Ejemplo 8

Un compuesto de las Fórmulas (IIB) en donde R_{14} es un hidrógeno y R_{9} y R_{15} se seleccionan de manera separada de alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6} y arilo C_{5}-C_{6}, se sintetiza al seguir los procedimientos para los mismos en el Ejemplo 1, excepto que el dienófilo se selecciona de uno de los compuestos de las Fórmulas (III) en donde R_{14} es un hidrógeno y R_{9} y R_{15} se seleccionan de manera separada de alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6} y arilo C_{5}-C_{6}, como en este Ejemplo.

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Ejemplos 9-17

Materiales y métodos

Las células macrófagas murinas RAW 264.7 (1 x 10^{6}/ml) se pre-trataron durante 30-60 minutos con dosis variantes del compuesto sintético de la Fórmula (I), el compuesto sintético de la fórmula (I) y un panel de análogos (diluidos en 0.5% de DMSO) antes de la estimulación con varios agentes tales como lipopolisacáridos (LPS) o un agente gram positivo similar a Staph aureus destruido por calor (SAC). Los sobrenadantes recolectados durante un periodo de 72 horas se analizarán para los niveles de TNF-\alpha, IL-1, IL-6, IL-10, IL-18 y otras citocinas ya sea por elisa o bioensayo. También se realizaron estudios adicionales para evaluar los efectos del compuesto sintético de las Fórmulas (I), (II), (IIA) y (IIB) en trayectorias de señalización específicas para citocinas tal como actividad de Caspasa (Nr-1, Nr-3), NF-kB, actividad de MAP-quinasa (P38, ERK y JNK).

Resultados

Estudios pre-clínicos demostraron que las células murinas RAW 264.7 tratadas con dosis incrementadas de los compuestos sintéticos de las Fórmulas (I) y (IIB), específicamente aquellos designados en la presente TTL1 y TTL3, a concentraciones tan altas como 10 ug/ml mostraron vialidad similar comparados a los controles no tratados indicando que los efectos inhibidores de los compuestos sintéticos de las Fórmulas (I) y (IIB) en la síntesis de TNF-\alpha no se mediaron por un efecto citotóxico directo.

Estudios subsecuentes con el compuesto de la Fórmula (I) según se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1, TTL1 (como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 2) y TTL3 (como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 4) demostraron que TTL1 exhibió aproximadamente 10 veces mayor actividad comparada al compuesto de la Fórmula (I) como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1 al inhibir la síntesis de TNF-\alpha e IL-1. TTL3, como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 4, contiene una modificación química adicional exhibiendo aproximadamente 100 veces mayor actividad que TTL1, como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 2. Se observa que similar al compuesto de la Fórmula (I) como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1, ni el análogo de TTL1 ni TTL3 inhiben significativamente la síntesis de IL-6. TTL1 exhibe una actividad diez (10) veces mayor comparado al compuesto de la Fórmula (I) como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1 al inhibir la síntesis de TNF-\alpha e IL-1.

TTL3 que contiene una modificación química adicional exhibió aproximadamente 100 veces mayor actividad que TTL1. Es de nuevo importante notar que similar al compuesto de la Fórmula (I) como se sintetizó de acuerdo al Ejemplo 1, ningún análogo inhibió significativamente la síntesis de IL-6.

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Se han mostrado y descrito en detalle realizaciones específicas de la invención y se han ejemplificado para ilustrar la aplicación y los principios de la invención.

Claims

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1. Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

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en la que

R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{1}-C_{12}, amidas secundarias C_{1}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{1}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12}, y arilos C_{5}-C_{12};

R_{2} y R_{9} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, alcohol C_{1}-C_{12}, acilo C_{1}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12};

R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{13} se seleccionan cada uno de manera separada de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12};

R_{6} se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, y alquinilo C_{2}-C_{12}.

R_{10} se selecciona de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12}; y

R_{14} y R_{15} se seleccionan separadamente de entre hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilos substituidos C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{6}, y arilo C_{5}-C_{6};

en el que el compuesto incluyen los ésteres de prodroga de los compuestos anteriores, y las sales de adición ácida de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} no son simultáneamente metilo.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que:

R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{2}-C_{12}, amidas secundarias C_{2}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{2}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{2}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12}, y arilos C_{5}-C_{12}.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:

R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, COOH, ácidos carboxílicos C_{1}-C_{6}, haluros de acilo C_{1}-C_{6}, residuos de acilo C_{1}-C_{6}, ésteres C_{1}-C_{6}, amidas secundarias C_{1}-C_{6}, amidas terciarias (C_{1}-C_{6})(C_{1}-C_{6}), alcoholes C_{1}-C_{6}, éteres (C_{1}-C_{6})(C_{1}-C_{6}), alquilos C_{1}-C_{6,} alquilos substituidos C_{1}-C_{16,} alquelinos C_{2}-C_{6}, alquelinos substituidos C_{2}-C_{12,} y arilos C_{5}-C_{6}.
5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en ésteres C_{2}-C_{6} y residuos de acilo C_{1}-C_{6}.
6. Compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es una amida secundaria C_{1}-C_{12}.
7. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} se selecciona de entre el grupo que consiste en ésteres C_{2}-C_{6}.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, en el que R_{10} se selecciona de entre el grupo que consiste en grupos de alquilo C_{2}-C_{6} y grupos de alquelino C_{2}-C_{6}.
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9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 7 y 8, en el que R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{g}, R_{11}-R_{15} son cada uno hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 9, en el que R_{3}-R_{5},R_{7,}R_{8,}R_{11-}R_{15} son cada uno hidrógeno, R_{2}, R_{6} y R_{9} son cada uno metilo; y R_{10} es CH_{2}.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 10, en el que R_{15} es hidrógeno, y R_{14} se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, y ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12}, haluros de acilo C_{1}-C_{12}, residuos de acilo C_{1}-C_{12}, ésteres C_{2}-C_{12}, amidas secundarias C_{2}-C_{12}, amidas terciarias (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alcoholes C_{2}-C_{12}, éteres (C_{1}-C_{12})(C_{1}-C_{12}), alquilos C_{2}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilos C_{2}-C_{12}, alquenilos substituidos C_{2}-C_{12}, y arilos C_{5}-C_{12}.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 11, en el que R_{15} es hidrógeno y R_{14} se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, alcoholes C_{2}-C_{6}, alquilos C_{2}-C_{6}, alquilos substituidos C_{1}-C_{6}, alquelinos C_{2}-C_{6}, alquelinos substituidos C_{2}-C_{6} y arilos C_{5}-C_{6}.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 12, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en

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Y los ésteres de prodroga y las sales de adición ácida de los mismos.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 13, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en

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Y los ésteres de prodroga y las sales de adición ácida de los mismos.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 14, para utilizarse en tratar una condición patológica seleccionada de entre el grupo que consiste en inflamación, pleuresía tuberculosa, pleuresía reumatoide, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, diabetes, rechazo de trasplantes, otitis media (infección del oído interno), sinusitis y infección viral.
16. Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

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en el que R_{1} y R_{1'} se enlazan covalentemente, y en el que R_{1} y R_{1'} se seleccionan cada uno de entre el grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{6}, alquilos substituidos C_{1}-C_{6}, alquenilos C_{2}-C_{6}, y alquenilos substituidos C_{2}-C_{6},

R_{2} y R_{9} y R_{2'} y R_{9'} se seleccionan cada uno de manera separada de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y acilo C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12};

R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{15} y R_{3'}-R_{5'}, R_{7'}, R_{8'} y R_{11'}-R_{15'} se seleccionan cada uno de manera separada de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12};

R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, y alquinilo C_{2}-C_{12}; y

R_{10} y R_{10'} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12}.
17. Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

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en el que R_{1} y R_{1'} se enlazan covalentemente, y en el que

R_{1} y R_{1'} se seleccionan cada uno de entre el grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{6}, alquilos substituidos C_{1}-C_{6}, alquenilos C_{2}-C_{6}, y alquenilos substituidos C_{2}-C_{6},

R_{2} y R_{9} y R_{2'} y R_{9'} se seleccionan cada uno de manera separada de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y acilo C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12};

R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{15} y R_{3'}-R_{5'}, R_{7'}, R_{8'} y R_{11'}-R_{15'} se seleccionan cada uno de manera separada de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12};

R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, y alquinilo C_{2}-C_{12}; y

R_{10} y R_{10'} se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12}.
18. Compuesto que tiene la siguiente estructura química:

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en el que R_{1} y R_{1'} se enlazan covalentemente, y en el que

R_{1} y R_{1'} se seleccionan cada uno de entre el grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{6}, alquilos substituidos C_{1}-C_{6}, alquenilos C_{2}-C_{6}, y alquenilos substituidos C_{2}-C_{6};

R_{2} y R_{9} y R_{2'} y R_{9'} se seleccionan cada uno de manera separada de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12} y acilo C_{1}-C_{12} y arilo C_{5}-C_{12};

R_{3}-R_{5}, R_{7}, R_{8} y R_{11}-R_{15} y R_{3'}-R_{5'}, R_{7'}, R_{8'} y R_{11'}-R_{15'} se seleccionan cada uno de manera separada de ente el grupo consistente en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, alquinilo C_{2}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12};

R_{6} y R_{6'} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, un halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilos substituidos C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, alquenilo substituido C_{2}-C_{12}, y alquinilo C_{2}-C_{12}; y

R_{10} y R_{10'} se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno, un halógeno, CH_{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo substituido C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquenilo substituido C_{2}-C_{6}, alcohol C_{1}-C_{12}, y arilo C_{5}-C_{12}.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que R_{1} y R_{1'} comprenden juntos la estructura:

-CH_{2}-O-CO-(CH_{2})_{n}-CO-O-CH_{2}-,

y

en el que n es un entero positivo no mayor que ocho.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, para utilizarse en el tratamiento de una condición patológica seleccionada de entre el grupo que consiste en pleuresía tuberculosa, pleuresía reumatoide, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enrojecimiento cutáneo, diabetes, rechazo de transplantes, otitis media (infección del oído interno) sinusitis e infección viral.
21. Método sintético para elaborar el compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 14 que comprende las etapas de:

realizar una reacción de Diles-Alder haciendo reaccionar un dieno que tiene dos o más anillos con un compuesto dienófilo para producir un compuesto resultante que tiene tres o más anillos; y

producir el compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 14.