CZ8095A3

CZ8095A3 - Hydrochloride of ng-monomethyl-l-arginine, process of its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use in medicine

Info

Publication number: CZ8095A3
Application number: CZ9580A
Authority: CZ
Inventors: Francis Harold Hodson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1992-07-24
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 1995-10-18
Also published as: CN1087624A; NZ254865A; PL307238A1; GB9215816D0; NO950248L; RU95105249A; IL106463A; ZA935348B; JPH07509239A; NO950248D0; DK0651741T3; KR950702528A; SK8295A3; SG46425A1; CY2085B1; NO302360B1; JP2878844B2; GR3022773T3; AU669557B2; IL106463A0

Description

Hydrochlorid N^G-monomethyl~L-argininu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití_ v medicíně

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové krystalických solí (S)-N⁵-/imino (methylamino) methyl/orníthinu, farmaceutických prostředků, které obsahuji takové soli, a jejich použití v medicíně, zvláště při ošetřování a/nebo profylaxi septického šoku, zejména hypotenze s ním spojené.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodni patentová přihláška W091/04024 (US patent č. 5 028 627) popisuje použití N^G-substituovaného argininu nebo N^G,N^G-disubstituovaného argininu pro ošetřování hypotenze. Tato patentová přihláška zvláště popisuje použití N^G-monomethyl-L-argininu (který je také znám jako (S)-N⁵-/imino(me thylamino )methyl/ornithin neboli L-NMMA) k působení proti produkci oxidu dusnatého při vyvolání hypotenze a septického šoku. Oxid dusnatý je silný vasodilatátor a cytotoxický prostředek, který se běžně produkuje v endotelu jako endogenní regulátor cévního tonusu a v makrofagech jako část hostitelova obranného mechanizmu. Nevhodné zvýšení syntézy oxidu dusnatého vede k zveličení tohoto kroku, co způsobuje trvalou a výraznou vasodilataci, vedoucí k hypofuzi různých vitálních organizmů. Kromě toho podstatné zvýšení při syntéze oxidu dusnatého v řadě buněk vede k cytotoxicitě a přímému poškození tkáně, zvláště vaskulárního endotelu.

Kilbourn a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 87.

3629 /1990/) popisuje reakci flavianátové soli L-NMMA s Dowexem 1(OH~) a triturací výsledné volné báze L-NMMA na hodnotu pH 7,2 kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochlorid se neizoluje z roztoku.

Podstata vynálezu

Původce tohoto vynálezu nalezl, že hydrochlorid L-NMMA se může dostat jako čistá sůl, například v krystalické formě, která má značné fyzikální výhody, například s ohledem na stabilitu. Počáteční pokusy připravit hydrochlorid v krystalické formě vedly k amorfní látce charakteru skla, která se nedala krystalovat. Krystaly hydrochloridu se nečekaně dostaly, pokud se amorfní látka charakteru skla ponechala v přítomnosti ethanolu několik měsíců.

Proto tento vynález skýtá hydrochloridovou sůl (S)-N⁵-/imino(methylamino)methyl/ornithinu jako v podstatě čistou sůl, například v tuhé formě a zvláště v krystalické formě. Tato hydrochloridová sůl L-NMMA je bezvodá a není hygroskopická.

Výhodně sůl je alespoň 70%, zvláště výhodně má alespoň 90% čistotu a nejvýhodněji má čistotu větší než 95 %.

Sůl se vyskytuje přinejmenším ve třech odlišných isomorfních formách (A, B a C), jak bylo zjištěno difrakční analýzou rentgenovým zářením a diferenciální skanovací kalorimetrií (DSC), a tento vynález zamýšlí zahrnout každou isomorfní formu jednotlivě nebo směs dvou nebo většího počtu isomorfních forem.

Hygroskopické studie ukazují, že forma A vlhne při 65% vlhkosti, zatímco forma B je značně méně hygroskopická. Diferenciální skanovací kalorimetrie ukazuje, že forma A je více termodynamicky stabilní. Diferenciální skanovací kalorimetrie se také používá ke stanovení teploty tání formy A a B, které odpovídají 219 ’C a přibližně 205 °C.

Tento vynález také poskytuje způsob výroby krystalického hydrochloridu L-NMMA, kde způsob spočívá v tom, že se L-NMMA nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou a hydrochlorid se nechá vykrystalovat. Výhodný molární poměr L-NMMA ke kyselině je od 1:1 do 1:5 a zvláště přibližně 1:1. Reakce se účelně provádí rozpuštěním L-NMMA v roztoku kyseliny chlorovodíkové (výhodně na 0,5 až 5 molární roztok a obvykle 2 molární roztok), při teplotě, která není neobvyklá, například za teploty od 10 do 80 *C a běžně za teploty místnosti. Výsledný roztok se s výhodou odpařuje (například při zvýšené teplotě, to znamená od 35 do 60 C, za sníženého tlaku). Odparek se potom krystaluje z vhodného rozpouštědla, například rozpuštěním odparku v minimálním množství horkého ethanolu, obvykle za teploty varu, a vody. Bylo nalezeno, že naočkování roztoku obsahujícího hydrochloridovou sůl L-NMMA napomáhá k její krystalizaci. Bez naočkování krystalizační proces může trvat několik měsíců.

Tento vynález dále poskytuje způsob výroby hydrochloridu L-NMMA, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sůl L-NMMA odlišná od hydrochloridu s kyselinou chlorovodíkovou a odstraní se ion tvořící původní sůl.

Obvykle se reakce provádí rozpuštěním acetátové soli L-NMMA ve vodné kyselině chlorovodíkové na 0,5 až 5 molární, běžně 2 molární koncentraci. Roztok se potom odpaří (například za zvýšené teploty, to znamená od 30 do 70 ’C, obvykle za teploty 60 “C, při sníženém tlaku). Odparek se nato rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném ethanolu a roztok se ochladí. Studený roztok se opět naočkuje krystaly hydrochloridová soli L-NMMA, aby se napomohlo krystalizačnímu procesu.

I když může být možné podávat hydrochlorid L-NMMA jako surovou chemickou sloučeninu, je výhodné předkládat ji jako farmaceutický prostředek. Podle dalšího znaku tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid L-NMMA (dále označovaný též jako účinná látka) dohromady s jedním nebo větším počtem jeho farmaceuticky přijatelných nosných látek a popřípadě jednou nebo větším počtem terapeutických složek. Nosná látka nebo nosné látky musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou snášenlivé s jinými složkami prostředku a nemají zhoubný vliv na svého příjemce.

Mezi prostředky podle tohoto vynálezu se zahrnují takové prostředky, které jsou vhodné pro orální, parenterální (včetně subkutánního, intradermálního, intramuskulárního, intravenózního a intraartikulárního), rektální a lokální (včetně dermálního, bukálního, sublinguálního a intraokulárního) podání, ačkoli nejvýhodnější cesta může záviset například na stavu a onemocnění příjemce. Prostředky mohou být obvykle přítomny ve formě jednotkové dávky a mohou se vyrábět libovolnými způsoby, které jsou dobře známé v oboru farmacie. Všechny takové způsoby zahrnuji stupeň uvedení do styku účinné látky s nosnou látkou, která sestává z jednoho nebo většího počtu přídatných složek. Z obecného hlediska se prostředky mohou vyrábět rovnoměrným a důkladným uvedením do styku účinné látky s kapalnými nosnými látkami nebo jemně rozmělněnými pevnými nosnými látkami, případně s oběma těmito typy nosných látek a potom, jestliže je zapotřebí, tvarováním produktu na požadovaný prostředek.

Prostředky podle tohoto vynálezu, vhodné pro orální podání, mohou být přítomny jako oddělené jednotky, jako například kapsle, kašety nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné látky, jako prášky nebo granule, jako roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo jako kapalné emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná látka může být také přítomna ve formě sousta, lektvaru nebo pasty.

Tablety se mohou zhotovovat lisování nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo větším počtem přidatných složek. Lisované tablety se mohou vyrábět ve vhodném přístroji lisováním účinné látky ve volné tekoucí formě, jako v prášku nebo granulích, která je popřípadě smíchána s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, mazivem, povrchově aktivní látkou nebo činidlem napomáhajícím dispergování. Odlévané tablety se mohou vyrábět na vhodném stroji odléváním směsi práškových účinných látek, zvlhčených inertním kapalným ředidlem. Tablety se mohou popřípadě povlékat nebo opatřit zářezem a mohou se připravovat tak, aby se dosáhlo pomalého nebo řízeného uvolňování účinné látky v nich obsažené.

Prostředky vhodné k parenterálnímu podávání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou například obsahovat antioxidační činidla, pufry, bakteriostatické přípravky a rozpuštěné látky, pomocí kterých se dosahuje isotonického stavu s krví zamýšleného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat například suspendační činidla a zahuštovadla. Prostředky mohou být přítomny v zásobnících pro jedinou dávku nebo pro větší počet dávek, například v uzavřených ampulích nebo v lékovkách, a mohou se skladovat za lyofilních podmínek (dosažených vymražováním), přičemž se bezprostředně před použitím vyžaduje toliko přídavek sterilní kapalné nosné látky, například vody pro injekce. Extemporální injekční roztoky a suspenze se mohou připravovat ze sterilních prášků, granulí a tablet druhů, které jsou popsány výše.

Prostředky k rektálnímu podávání mohou být přítomny jako čípky, které obsahuji obvyklé nosné látky, jako kakaové máslo nebo polyethylenglykol.

Prostředky vhodné k lokálnímu podání do úst, například k podáni bukálné nebo sublinguálné, zahrnují pokroutky, obsahující účinnou látku ve vhodném ochuceném základu, založeném obvykle na sacharóze a akacii nebo tragantu, pastylky, které obsahují účinnou látku v základu, jakým je želatina a glycerin nebo sacharoza a akacie.

Výhodně se sůl bude podávat ve formě vodného roztoku pufrovaného na svou vlastní hodnotu pKa.

Výhodné prostředky tvořené dávkovou jednotkou jsou prostředky, které obsahuji účinnou látku v účinném množství, odpovídajícím dávce popsané dále nebo jejímu příslušnému dílu.

Je třeba rozumět, že kromě složek zvláště uvedených výše, prostředky podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat také jiné látky obvyklé v oboru s ohledem na typ příslušného prostředku. Například prostředky vhodné k orálnímu podání mohou zahrnovat ochucovadla.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu še mohou obvykle podávat orálně nebo injekční cestou v dávce, která je v rozmezí od 1 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce za den, výhodně v rozmezí od 3 do 50 mg/kg za den. Dávky nad 3 mg/kg za den se mohou podávat v řadě menších dávek během prodlouženého časového období, to znamená infuzí během několika hodin. Dávkové rozmezí pro dospělého člověka je obecně v rozmezí od 70 mg do 7 g za den, výhodně v rozmezí od 200 mg do 3,5 g za den. Tablety nebo jiné formy pro podáváni v oddělených jednotkách mohou obvykle obsahovat množství sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je účinné v takové dávce nebo tvoři násobek takové dávky, například v jednotkách, které obsahují od 70 do 500 mg, obvykle okolo 100 až 300 mg.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se nejvýhodněji podávají orálně nebo v injekci (intravenózní nebo subkutánní). Přesné množství sloučeniny podávané pacientovi bude záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Použitá dávka však bude závislá na řadě okolností, včetně věku a pohlaví pacienta, přesném onemocněni, které se ošetřuje, a na obtížnosti onemocněni. Také cestě podáni se může měnit podle stavu onemocnění a jeho obtížnosti.

Jak již bylo uvedeno, hydrochlorid N^-monomethyl-L-argininu se může používat pro ošetřováni a/nebo profylaxi septického šoku. Proto další znak tohoto vynálezu se týká hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu k použití při výrobě léčiva pro ošetřováni a/nebo profylaxi septického šoku. Ještě další znak tohoto vynálezu poskytuje způsob ošetřování a/nebo profylaxe septického šoku, který spočívá v tom, že se podává terapeuticky účinné množství hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález bude nyní popsán ve formě příkladů.

Příklad 1

Způsob výroby hydrochloridu (S)-N⁵-/imino(methylamino)methyl/ornithinu (hydrochloridu L-NMMA)

Směs 16,86 g (100 mmol) hydrochloridu omithinu, 34,8 g (150 mmol) N,S-dimethylthiouroniumjodidu a 100 ml

2-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty 100 °C po dobu 5 hodin. Roztok se potom ochladí, upraví na hodnotu pH 3 pomoci 2-molární vodné kyseliny chlorovodíkové a vnese na sloupec pryskyřice Dowex 50W-X8 (H⁺) (vlhké lóže o objemu 200 ml). Sloupec se promývá vodou až se dosáhne neutrálního eluátu a poté se eluuje 0,5-molárním vodným roztokem hydroxidu amonného. Frakce o objemu přibližně 15 ml se odebírají a sledují chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu s vizualizací ninydrinem. Frakce 26 až 45 se spojí a odpaří za teploty 45 ’C při sníženém tlaku. Dostane se 9,5 g bezbarvé pryskyřice, která se rozpustí v 2-molární vodné kyselině chlorovodíkové a výsledný roztok se odpaří za teploty 50 ‘C při sníženém tlaku. Amorfní odparek se zpracuje se 108 ml horkého ethanolu a směs se intenzivně míchá, za teploty varu, a přitom se přikapáváním přidají 4 ml vody. Zbytek se postupně rozpustí a vzniklý roztok se naočkuje několika krystaly hydrochloridové soli, aby se začala krystalizace. Směs se ochladí a poté uloží za teploty 4 'C na dobu 2 hodin k dokončeni krystalizace. Vzniklá látka se odfiltruje, promyje ethanolem a suší ve vakuovém exsikátoru, aby se dostalo 9,6 g hydrochloridu L-NMMA jako bezvodé bezbarvé krystalické tuhé látky, která je homogenní podle chromatografie na tenké vrstvě a vysokoúčinné kapalinové chromatografie a podle ¹H NMR spektrální analýzy a hmotnostního spektra je v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 2

Způsob výroby hydrochloridu L-NMMA z monohydrátu acetátu této sloučeniny

186 g monohydrátu acetátu L-NMMA se rozpustí ve 350 ml 2-molární vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří za teploty 60 ’C při sníženém tlaku. Odparek se potom rozpustí přibližně ve 150 ml vody a odpaří ze sníženého tlaku, přičemž proces rozpouštění a odpařování se potom dvakrát opakuje. Odparek Se poté rozpustí v 25 ml horké vody, za přídavku 25 ml ethanolu ke zvýšení mobility. Stále ještě horký roztok se míchá, zpracuje s 1200 ml ethanolu, naočkuje několika krystaly a v míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Směs se udržuje za teploty 4 °C přes noc a krystalická tuhá látka se odfiltruje, promyje ethanolem a suší ve vakuovém exsikátoru, aby se dostalo 108 g hydrochlor idu L-NMMA, který je identický ve všech ohledech s látkou popsanou výše.

Příklad 3

Vzorek amorfního hydrochloridu, vyrobený jako v příkladu 1 avšak bez očkování, krystaluje poté co se ponechá v klidu pod ethanolem po dobu přibližně pěti měsíců za teploty 4 ’C. Tato látka se použije pro očkování při způsobech z příkladů 1 a 2.

Vzorky očkovacích krystalů hydrochloridu L-NMMA jsou podle potřeby dostupné od School of Chemistry, the University of Birmingham, Birmingham B15 2TT.

Claims

1. Hydrochlorid N-monomethyl-L-argininu jako v podstatě čistá sůl.

2. Hydrochlorid N^G-monomethyl-L-argininu ve formě tuhé látky.

3. Hydrochlorid N^G-monomethyl-L-argininu v krystalické formě.

4. Isomorfní forma hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu podle nároku 3, která má teplotu tání přibližně 219 °C.

5. Isomorfní forma hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu podle nároku 3, která má teplotu tání přibližné 205 'C.

6. Způsob výroby krystalického hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat N^G-monomethyl-L-arginin s kyselinou chlorovodíkovou a hydrochloridová sůl se nechá vykrystalovat.

7. Způsob podle nároku 6,vyznačující se tím, že poměr N^G-monomethyl-L-argininu ke kyselině chlorovodíkové je od 1:1 do 1:5.

8. Způsob výroby hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sůl N-monomethyl-L-argininu odlišná od hydrochloridové soli s kyselinou chlorovodíkovou, odstraní se ion tvořící původní sůl a hydrochloridová sůl se nechá vykrystalovat.

9. Způsob podle nároku 6, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se krystalizačnímu procesu napomáhá očkováním jedním nebo větším počtem krystalů hydrochloridu

N^G-monomethyl-L-argininu.

10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje hydrochlorid N^G-monomethyl-L-argininu dohromady s jeho jedním nebo větším počtem farmaceuticky _w přijatelných nosných látek a popřípadě jednou nebo větším počtem terapeutických složek. c

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tim, že obsahuje hydrochlorid N^G-monomethyl-L-argininu podle nároku 1 až 5, který je rozpuštěn ve vodě a pufrován na svou vlastní hodnotu pKa.

12. Použiti hydrochloridu N^G-monomethyl-L-argininu k výrobě léčiva pro ošetřováni nebo profylaxi septického šoku.