CZ73194A3 - Process for preparing anti-microbial quinolonyl-lactams - Google Patents

Description

Způsob přípravy antimikrobiálních

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobů výroby antimikrobiálních sloučenin. Sloučeniny vyrobené tímto postupem podle vynálezu obsahují', jako jednotící substituent, chinolonovou skupinu a skupinu, obsahující laktam.

gaaayadaX. stgy- tgafr&iicí

Chemická a lékařská literatury popisuje velké množství sloučenin, o kterých lze prohlásit, že jsou antimikrobiální, tjj. sehopné přerušit¹ nebo potlačit růst nebo reprodukci mikroorganismů, jako jsou bakterie. Konkrétně zahrnuli antibakteriálně účinné látky velké množství přirozeně se vyskytujících (antibiotik), syntetických nebo semi-syntetických sloučenin. Tyto mohou být (například) klasifikovány jako. aminoglykosidy, ansamakrolidy, beta-laktamy (včetně penicilinů a cefalosporinů), linkosaminidy, makrolidy, nitrofurany, nukleosidy, oligosacharidy, peptidy a polypeptidy, fenaziny, polyeny, polyethery, chinolony, tetracykliny a sulfonamidy. Tatoké antibakteriálně účinné látky nebo jiné antimikrobiálně účinné látky jsou popsány v Antibiotics, Chemotherapeutics and* Antibacterial Agenta for Disease Control (Bt.Graysoa, vydav., 1982) a E.Gale a spol., The Molecular 3asis of Antibiotics Actioi® 2.vydání (1981). Obě práce jsou zde zahrnuty jako odkazy pro úplnost.

V poslední době byla objevena, nová třída vysoce potehtních antimikrobiálních, širokosŘektrýoh látek, kombinujících beta-laktamové skupiny s chinolonovými skupinami.

Tyto sloučeniny byly označeny jako Quinolonyl Lactam Antimicrobialss (zde dále označována jako OLA). Takové sloučeniny jsou popsány v evropské patentové přihlášce 366189, White a Demuth, publikované 2.května 1990, v evropské patentové přihlášce 366193, Demuth a White, publikované 2. května 1990, v evropské patentové publikaci 366640, Demuth

-2a White, publikované 2.května 1990 a v evropské patentové publikaci 366641, White a Desmuth, publikované 2.května 1990. Jiné takové sloučeniny jsou popsány v australské patentové publikaci 87/75009, Albrecht a spol., publikované 7*ledna 1988; australské patentové publikaci 88/27554, publikované 6'.června 1989, evropské patentové publikaci 335297, Albrecht a spol., publikované 4.října 1989 a v práci Albrechta a spol·, Dual-Action Cephalosporin: Cephalosporin 3'-Qulnolone Carbamatess, 34 J.Medicinal Chemistry 2857 (1991).

Výroba QLA obecně zahrnujme syntézu vhodně chráněných substituentů beta-laktaasových a chinolonových skupin, proces spojení' a vhodné deprotekční stupně· Specifický proces spojení samozřejmě závisí na specifickém; použitém laktamové® a chinolonovém substituento skupin jakož i na typu požadovaného spojeni. Některé takové postupy spojováni byly popsány v literatuře. Nicméně jsou výtěžky· těchto postupů často nízké, zejména při přípravě OLA, majícíofe pěněno vou substituovanou skupinu.

Nyní bylo nalezeno, že urfilté spojovací procesy, využívající fosgem, jsou vhodné pro přípravu OLA, zejména těc&, které mají penem substituent o vou skupinu. Tyto procesy umožňují účinnou syntézu: QLA s vysokými výtěžky·

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje metody výroby sloučehin obecného vzorce /Q - L¹/ -L- /L²-S/, kde

-3I) Q je struktura vzoroe X

kde Ά) 1)

A.'

2)

3)

4)

53)

6)

7)

je lf neb© C(B*^), kde

1) B^ je vodík, hydroxy, alkoxy, nitro, kyano, halogen, alkyl nebo B(B⁸)(B^) a ii) R⁸ a 3^ jsou, nezávisle, H^8a, kde

B^8a je vodík, alkyl, alkenyl, karbooyklický krufc nebo heterooyklieký kruk, neb©

B⁸ a B? spolu tvoří heterooyklieký kruifc, zahrnujíaí dusík, ke kterému jsou připojeny, je B nebo C(R²), kde B² je vodík, nebo halogen., je B neb© C(R^), kde R^ je vodík, je vodík, alkyl, karbooyklický kruk, heterocyklický kruifc, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl neb© N(B⁸)(B⁹), je vodík, halogen, alkyl, karbooyklický kruh nebo; heterooyklieký kruifc, je hydroxy a je vodík, halogen, nitro nebo B(B⁸)(R^),

-43:) R¹⁸ je R^1T, -Y¹ nebo -CH(Y²) (r^{1 7}),

4) R^⁹ je R^ ⁷, ary laiky·!., heteroarylalkyl,

-C(R²²) (R²³)C00ff, -C(=O)O-R^{1 7} nebo -C(=O)®H-R¹⁷, kde R²² a R²³' jsou nezávisle na sobě', R^ ⁷ nebo spolui uzavírají karbocyklický krufc nebo heterocyklický kruh, obsahující atom uhlíku, ke kterému jsou; R²² a R²³ navázány,

5) R²⁰ je R¹⁹, halogen, -Y¹, neb© -CH(Y²)(R¹⁷)_r

6) Y¹ je -C(=Q)0R²¹, -C(=O)R²¹ř -®(R²⁴)R²¹, -s(0) R²⁹ neb© -OR²⁹ a X² j;e X^ neb© —OH, -SH neb©

-SOjK,.

a) p je celé čísl© od 0 ďo 2,

b) R²⁴ je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický krufe, heterocyklický kruh, -C(=O)R²^, neb© když R¹⁸ je -Cff(ff(R²⁴)R²¹ )(R¹⁷), R²⁴ může obsahovat skupinu navázanou k R za vzniku hetesro cyklického kruhu ac) R²⁵ jie R¹⁷, Nff(R^í7), ®(R¹⁷)(R^26ř)_r 0(R²⁶) nebo

S:(R²⁶), kd; R^2g je alkyl, alkenyl, karbocyklický krtxhi, heterocyklický krtafc nebo když R²⁵ je H(R^{1 7}) (R²^), R²⁶ může být skupina navázaná k R ' za vzniku heterooyklickéh© kruhu a

7) R²¹ je H²⁹ neb© voďík, kdet R²⁹ je alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyi, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, nebo, když X jés H(R²⁴)R²¹ a R²¹ je R²⁹, mohou R²^ a R²⁴ spolu tvořit heterocyklický kriafc, zahrnující' atom dusíku, ke kterému je R²⁴ navázán,

3) R¹¹ j_e vodík,, halogen, alkoxy nebo R²⁷C(=0)NH-, kde R²⁷ je vodík, nebo alkyl,

4eu 3) s podmínkou, 717 ) že když A je C(R'), R' a R’ mohou spolu uzavírat he terocyklický krub, obsahující H* a a\

2) když A² je C(R²), R² a R^ mohou spolui uzavírat -O-(CHó) -O- , kde n je celé číslo od? 1 do 4,

3) když A je C(R²), R* a ír mohou spolu; uzavírat heterocyklický kruh, obsahující' atomy uhlíku, ke kterým jsou R^ a R^ navázány a atom uhlíku vzorce I, ke kterému jsou uvedená uhlíkové atomy připojeny &

4) když A^ je C(R^), R¹ a R^ mohou spolu tvořit heterocyklický krub, obsahující' N* a sousední uhlík, ke kterému je R^ navázán,

7

0)s podmínkou, že jeden z R , R nebce R* musí být nula,

IX) 3 je struktura vzorce II

kde

A) R¹® je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, karbooyklioký krub, heterocyklický kruh, R^8a-Q-, S^8aCB=K-_r (R⁸) (R⁹)K-, a¹⁷-C(=CHR²⁰)-C(sQ)RB-,

R^{1 7}-C(=N0-R¹⁹)-C-(=04NB- nebo

C(=O)NH*·, kde·

1) m je celé čísl® od O do 9,

2) R¹⁷ je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh neb® heterocyklický krub,

-5G) vazba a* je jednoduchá vazba nebo není přítomna a vazba *b* je jednoduchá vazba, dvojná vazba nebo není přítomna,s tím, že vazba a a vazba b nejeou obě nepřítomné

D) R ge -C(K^8a)- nebo; -CHk-R²⁸-, kde R²⁸ je -C(R ^a),

-0- nebo -N- a R²® je přímo navázán k K* ve vzorci

II za vznik© 5ti členného kruhu: s tou podmínkou 1 2 že je-li vazba a nepřítomna, potom je R 1 ) -C-(R^8a)(X¹ )- kde

i) X¹ je -R²¹ ,30

-OR³⁰, -S(0)_rR- , kde r je celé číslo od 0 do 2,

-00*0 )R³⁰ nebo N(S³°)R³¹ a ii.) R³⁰ a R³^ jsou nezávisle na sobě alkyl, alkenyl, karbocyklioký kruh: nebo heterocyklický kruřr, nebo R³⁰ a R³¹ spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku:, ke kterému jsouL R³⁰ a R³¹ navázány, neb©

2) -CB^-R³²-, kde R³² je -C(R^8a)(R²¹), -O- nebo

-N.R®^a a R³² je přímo navázán k R* ve vzorci II za vzniku 5-ti člennéh© kruh©,

B) 1) jestliže b' je jednoduchá vazba, je R¹³ -CHdř³³)-, neb© -e(0)NHS0₂-, jestliže vazba a* není přítomna, neb© -G^ÍR³³)— jeeMiže R^⁴ obsahuje R³⁸ skupinu, jie-li vodík neb© COOBT a (ř je přípojem k R³⁶ za vznik©

3-člennéh© kruhu,

2) jestliže ^Mb* jě dvojná vazba, jje R¹³ -C<R³³)=, nebo

3) není-Ii. vazba *b* přítomna, R¹³ je vodík, -SO-JI, -PO(OR³⁴)OR, -C(O)KBSO₂řT(R³⁴) (R³⁵), -OSO^H, -CH(R³⁵)COOE neb© -0CH(R³⁴)C00H, kde H³⁴ je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklioký krok nebo heterocyklický kruh a R³^ je vodík, alkyl, alkenyl, nebo -NHR^8a, nebo je-li R¹³ -G(O)WHS<Uí(R³⁴)(R³⁵, R³⁴ a R³⁵ mohou spolu tvořit

-6heterocyklický krufc, obsahující dusík, ke kterému* jsou R³⁴ a B?5 navázány a

F) 1) jestliže vazba *a* neb© b* nejsou přítomny, potom R¹⁴ není přítornám,

2) jestliže vazba a* a *b* jsou jednoduché vazby, R¹⁴ je>

-r-G**»G(R^Sa)-B³^-, něho -V-G**_nebQ5

3) jestliže “a” je jednoduchá vazba a vazba ^Mb* je dvojná vazbo, B¹⁴ je-C(B^8a)(B³⁸)-»-0^,'-B³⁷-, -/-Oía^KB³⁸)-:·'-»¹⁷- nebo -W-C'-H³⁷-, kde

a) W je O, S(0)_g, kde s je oelé čísl© od? 0 do 2 neb© C(H^3S)* kde Β³θ jé vodEík, alkyl nebo alkoxy,

b) ť je O neb© C(R³⁸),

o) B³^ je vodík, alkyl, alkenyl, -COOff, nebo, je-li R¹³ _C*(r33) * mlže? r³⁶ být připojen fc (f za vzniku 3-člennéh© karbocyklického kruh©,

d) R³'? není pří torné©, znamenÉ alkyl* alkenyl, karbocyklioký kruh neb© heterocyklický kruh a

e) G** je přímo navázán k B^^3, za vzniku 5- neb® 6-členného kruhu a

IH) (A) (3) (c)

I» jfe -G(=0)- a je připojen k L³ a L⁴

I? je I»³' neb© R¹^L³, kde

1) ΐΛ je dusík,

2) je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heterocyklieký kruh, karbooyklický kruh nebo B* spolu s l? je heteroalkyl neb© heterocyklický kruh a 3;) L¹ je navázán k© Q v místě připojení' R¹, R& neb©

B^ kde kterýkoliv není přítomen,

1? je L⁴, nasb® -X^-R^-L⁴, kde

1) L⁴ je kyslík,

2) je kyslík neb© S(0)„, kde w je fl, 1 neb© 2,

3) X³· je dusík, K(B⁴⁰), F(b⁴¹)(B⁴²) nebo B^4í-K('H⁴¹ ) a je připojen, k R¹⁴ jednoduchou nebo dvojnou vazbou nebo, je-li B¹⁴ nepřítomen, je X³ připojen k 3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, kde

-7a) K⁴⁰ je H^8a, -OR⁸® neba -C(=O)R^8a,

b) R⁴¹ a R⁴^ jsou, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, nebo je-li B&

R¹ ^X, potom: R⁴¹ a R⁴^ spolu a Q* mohou tvořit heterocyklický kruh jako R¹^,

o) B⁴³' je IT(B⁴¹), kyslík nebo síra,

4) t je Q nebo 1,

5) B³⁹ je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh; nebo heterocyklický kruh a čď) a) je-li vazba *a* . a..v *b* nepřítomna, potom L je na12 11 vázán přímo k B nebo Β , nebo b) je-li vazba a^M nebo vazba b* přítomna, potom je L navázáni k R¹⁴, a jejich farmaceuticky přijatelných solí st jejich biohydrolyzovatelných esterJt a jejich hydrátů, zahrnující stupně?

) reakce laktamové sloučeniny vzorce 3-L⁴-2 e fosgenear za vznikla meziproduktové sloučeniny vzorce 3-3L⁴-C (=0)-01 st

2) kopulací uvedené meziproduktové sloučeniny $ chinolonovou sloučeninou vzorce Q-lA-R⁴⁴, kde R⁴⁴ je voďík, Si(R⁴^)^ něho Sn^R⁴^)^ a R⁴^ je nižSí alkyl.

Výhodně proces navíc obsahuje stupně před reakčním! a kopulačními stupni, při kterých se připraví estery laktamových a chinolonových sloučeninu Také výhodně zahrnuje kopulační stupen přídavek roztoka, obsahujícího chinolonovou sloučeninu^ k roztoku, obsahujícíma meziproduktovou sloučeninu- Stupně přípravy se také výhodně provádějí při teplotě v rozmezí od asi -80 ďo asi 0 ®G. Výhodné antimikrobiální sloučeniny vyrobené těmito postupy jsou ty, kde B^⁴ je -r-C**-R³^-_r výhodněji kde W je S(O)_s·

-8Předložený vynález poskytuje metody pro přípravu určitých QLA. Týto sloučeniny jsou vhodné pro léčení infekčních: chorob u lidských nebo jiných živočišných subjektů·. Sloučeniny vyrobené podle tohoto vynálezu musí tedy být farmaceuticky přijatelné'·. Jak je zde použito, taková farmaceuticky přijatelná složka je taková, která je vhodná pro použitf u lidí a/nebo zvířat aniž by působila nežádoucí vedlejší účinky (jako je toxicita, drážděni nebo alergická odezva) u přfjemoe s přijatelným poměrem výhoda/riziko·

QLA

SELoučeniny (QLA) vyrobené metodami podle vynálezu tvoří jakákoliv z mnoha laktamových skupin připojená, spojující skupinou, k chinolonové skupině v poloze 1-, 5- nebo 7- chinolonuu Έ-y to sloučeniny zahrnují ty, které mají vzore® /Q - L^j/-L-/L² - E/ kde

I) q je struktura veoroe I (I)

-9kde (A) (1) A¹ i) ii) (2) A² (3) A³ (4) R¹ ($) R³ je řt ne ba C(R?), kde

R^ je vodík, hydroxy, alkoxy, nitro, kyano, halogene, alkyl nebo NCR^Hr^) (výhodně vodík nebo halogen) a

R® a jsou, nezávisle, B®^a kde R®^a je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh. nebo heteroΘ 9 cyklický kruh, nebo R a R spolu tvoří heterocyklický krufit, obsahující dusík, ke kterému jsou navázány, p p je íf nebo (výhodně) C(R ), kde R je vodík nebo: halogen, je HF nebo (výhodně) C(R^), kde R^ je vodík, je vodík, alkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl nebo ÍT(R®)(R^) (výhodně alkyl nebo karbocyklický kruh), je vodík, halogen, alkyl, karbocyklický krufe nebo heterocyklický krufe (výhodně heterocyklický kruh), (6) R^ je hydroxy a (7) R^ je vodík, halogen, nitro nebo R(R®)(R^)

3) s podmínkou, že (1 ) když A^ je' G(R^) mohou R^ a R? spolu tvořit heterocyklický kruh, zahrnující K* a A¹, (2?) když A² je C(R²), mohou R² a R³ spolu tvořit -O-(CH„) -0 kde n je celé čísl© od 1 do 4, (3) když A³ je C(R³), R^ a R^ mohou spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující uhlíkové atomy, ke kterým

5

3sou: R a R^z navázány a atom uhlíku vzorce I, ke kterému jsou uvedené uhlíkové atomy navázány e (4) když A³ je C(R^), mohou R¹ a R^ spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující H* a sousední uhlík, ke kterému je R'’ připojen,

-101 ój 7 (O a s výjimkou, že jedem z R¹,. R^tt nebo R‘ nesmí být přft omem_t

II) B je struktura vzoroe II

(II) kde (A) R¹⁰ je vodík, halogen, heteroalkyl, karbocyklický kruft, heterocyklický kriafc, Ηθ®-0-, R ^aCH=N-, (R⁸)(R^)K-, R¹⁷-C.(=GSR²⁸)-C(=0)řfB- neb® (výhodně) alkyl, alkenyl, R^{1 7}-C-(=NO-R¹⁹)-C-(=0)NB-, nebo R¹⁸-(G^)_e -C(=Q)NH^_ř kde

1) m je celá ěíslo od 0 do 9 (výhodně oď 0 do 3),

2) r! ⁷ je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický krulfc neb© heterocyklický kruh (výhodně alkyl,, karbocyklický kruh nebo heterocyklický krufc),

J) R¹⁸ je R¹⁷, -Y¹ neb©-CH(Y^?) (R¹⁷),

4·) R¹⁹ je R¹⁷, arylalkyl, heteroarylalkyi,

-G(R²²')(R²³)GO0H,. -C(=0)-0-R¹⁷ neb© -GÍ^OM-R^{1 7} kde R²² a R²⁵ jscu, nezávisle, R^⁷ neb® spolu tvoří karbocyklický kruh nebe heterocyklický kruft, obsahující atom uhlíku, ke kterému jsou?

R²² a R²^ navázány (výhodně R^⁷ nebo -C(R²²) (R²^)C00K)

5) R²⁰ je R¹⁹, halogene, -I¹ neb® -CH(Y²) (R¹⁷), výhodně R¹⁹ nebo halogem),

6) Y¹ je

7) R²¹ j

B)Rⁿ je

G) vazba

D) R^{1 2} j

-C(=0)0R²¹, -C(=O)R²¹, -BF(R²⁴)R²¹r -S(O)_pR²⁹, neb© -OR²⁹ a Y² je neb© -OH, -SH neb© -SO^H,

a) p je celé čísl© od 0 do 2 (výhodně 0),

b) a²⁴ je voďík, alkyl, alkenylheteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, -SO^B, -C(=0)R²^,. neb© když

R¹⁸ je -CB(R(R²⁴)R ²¹)(R¹⁷), R²⁴ může 21 obsahovat skupin© navázanou k R za vzniku heterocyklického kruhu· a

c) R²⁶ je R¹⁷, NB(R¹⁷), BÍR¹⁷)(R²⁶), 0(R²⁶) neb©

SÍR²⁶) (výhodně R^{1 7}, NH(R¹⁷),. NÍR^{1 7}) (R²⁶)),

Oív kde R je alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, nebo (výhodně) když je R²⁵ B(R¹⁷)(R²⁶), může R²⁶ být skupina navázaná k R ' za vzniku heterocykliokého kruhu a > R²⁹ neb© vodík, když je R²⁹ alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruha, nebo, když je Y N(R²⁴)R²¹ a R²¹ je R²⁹, S²¹ a R²⁴ mohou spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, ke kterému je R²⁴ navázán (výhodně vodík, alkyl, karbocyklický kruB nebo heterocyklický kruh), vodík, halogen, alkoxy, neb© R²⁷G(=0)NB- (výhodné vodík neb© alkoxy), když R²⁷ je vodík nebo alkyl (výhodně vodík), *a* je jednoduchá vazba nebo není přítomna a vazba b* je jednoduchá vazba, dvojná vazba nebo není přítomna, s podmínkou, že vazba *a* a vazba *b* nejsou obě nepřítomny, . -C(R^8a)- neb© -CHg-R²⁸-,(výhodně -C(R^8a)-)_r když R²⁸ je -C(R^8a), -0- neb© -Ji- a R²⁸ je přím© navázán k R* ve vzorci II za vzniku 5-ti členného kruhu s podmínkou, že je-li vazba **a^M nepřítomna, pak jé R¹²

121) (výhodně) -Q(R^8a)(X¹)-, kde

1) X¹ je? -R²¹, -OR³⁰, -S(O)_rR³⁰, když je r celé čísl© od O do 2 (výhodně 0), -OC=O)R³⁰, nebo NtR³⁰)R³¹ &

ii) R^° a R³¹ jsouc, nezávisle, alkyl, alkenyl, karbooyklický kruh nebo heterocyklický kruh, nebo R³⁰ a R³^ spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahující atom dusíku, ke kterému jsou R³⁰ a R³¹ navázány, nebo

2) -CHTR³², kde R³² je -C(R^8ař(R²¹), -0-, nebo -NR^8a a R³² je přím© navázán k Ν’ ve vzorci II za vzniku- 5-ti členného kruhu,

B) 1) je-li vazba *b* jednoduchá vazba, je R^³ (výhodně)

-CIF(R³³')- nebo -C(O)NHSO₂-, je-li vazba a” nepřítomna, nebo -C^(R³³) jestliže R¹⁴ obsahuje R³^ skupin©} kde R³³ je vodík nebo (výhodně)

COOFT a C* jee připojen k R³® za vzniku 3-členného kruhu,

2) je-li vazba ^Mb* dvojná vazba, je R¹³ -C(R³³)— neb©

3.) je-li vazba b” nepřítomna, je R¹³ vodík,. -SO^B,

-P0(0R³⁴)0H, -G(O)NHSO2N-(R³⁴) (H³⁵), -OSO^B, -CH(R³⁵)GOOH nebo -0Cff(R³⁴)G00ff (výhodně -SO^H nebo -C(O)NHSO2N(R³⁴)(R³⁵), kde R³⁴ je vodík, alkyl, alkenyl, karbooyklický kruh; nebo heterocyklický kruh a R³-? je vodík, alkyl, alkenyl, nebo -NHR^8a, neb© (výhodně) je-li R¹³ -CÍOÍRHSOgMR³⁴) (R³⁵), mohou R³⁴ a R³^ spol© tvořit heterocyklický krulfc, obsahující dusík, ke kterému jsou R³⁴ a R³^ připojeny a

F) 1) je-li vazba *a* nebo vazba *b* nepřítomna, potom j;e?

R^⁴ nepřítomen,

2) jsou-li vazba a b* jednoduché vazby, je R¹⁴ -W-C^M‘*=C(R^8a)-R³^-, neb®_í-W-C**(R³^)-R³'⁷-, neb©

3) (výhodně) je-li vazba a* jednoduchá vazba a vazba ^Mb^M j> dvojná vazba, jie R¹⁴ -G(R^8a) (R^⁸)-W-C^m -R³^neb© (výhodhě) -mr'-C(R^8a) (R^3S)-C*'-R³⁷-, neb© -W-C*'-R kde

-13a) W je O, S(O)_g, kde s je celé číslo od 0 do 2 (výhodně O), nebo C(R³⁸), kde R³⁸ je vodík, alkyl nebo alkoxy,

b) r* je O, nebo C(R³⁸),

c) R³⁸ je vodík, alkyl,, alkenyl, -COOIf, nebo, je-li R^{1 3} -C*(R³³), může R³⁶ být připojen k C* za vzniku 3-člennéh© karbocyklického kruhu,

d) R³? není přítomen, nebo znamená alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, nebo heterocyklický kruh a

e) C** je přímo navázán k R¹³ za vzniku 5- neb©

6-ti členného kruhu; a

XII) (A) L je —C(—0)— a je navázán k L³ a L⁴ (3) I? je L·³ neb® R¹^L³, kde 1 ) L·³ je dusík,

2) R¹5 je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, hetero1 ÍC >

cyklický kruh nebo R spolu s L^a je heteroalkyl nebo heterocyklický kruh,

3) L¹ jé navázán ke Q v místě připojení R¹, R⁸ nebo R’, z nichž kterýkoliv není přítomen, (C) L² je L⁴, -X²t-R³⁹-L⁴ neb® -X³t-R³⁹-L⁴, kde

1) L⁴ je kyslík,

2) X² je kyslík neb® 3(0) , kde v jé? 0, 1 nebo 2,

3) X³ je dusík, N(R⁴⁰), IT(R⁴¹)(R⁴²) nebo R⁴³-N(R⁴¹) a jé připojén k R¹⁴ jednoduchou nebo dvojnou vazbou, nebo, je-li R¹⁴ nepřítomen, j;e X^3, připojen k 3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou; (výhodně je X·³ dusík, HT(R⁴⁰) neb® N*(R⁴¹)(R⁴²)), kde

a) R⁴⁰ je R^8a, -0R^8a neb© -0(=0ÍR^8a (výhodněR^8a),

b) R⁴¹ a R⁴² jsou, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, heterocyklické kruhy, nebo, je-li. R⁸ R¹^X, potom R⁴¹ a R⁴² spolu s Q* mohou; tvořit heterocyklický kruh jak© R^⁸,

-14c) R^ je N(R^¹), kyslík nebo- síra,

4) t je 0 neb© 1,

5) r39 je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbooyklický kruir nebo beterocyklický krařt,

6c) a) je-li vazba a* nebo vazba *b nepřítomna, potom je L² navázán přím© k R¹² neb© R¹\ nebo

b) je-li vazba a a vazba b přítomna, ? 1 A potom L je navázán k R , a jejích farmaceuticky přijatelná soli a biohydrolyzovatelné estery? a jejich hydráty’. Preferované antimikrobiální sloučeniny vyrobená způsobem podle vynálezu zahrnují ty, kde R^ není přítomen a obsahují vazbu k I? a ty, kde R^ není přítomen a obsahují vazbu, k L¹.

Definice a použití výrazů:

Následuje seznam de£Lni© zde používaných termínů:

Heteroatom” je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomú mohou obsahovat různé heteroatomy·

Alkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný? nasycený uhlovodíkový radikál, mající od 1 do 8 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné alkylové skupiny zahrnují (například) methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl·

Heteroalkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný’ nasycený radikál s řetězcem, majícím 3 až 8 členů, obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.

Alkenyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový'· řetězec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2

-15až 4 atomy uhlíku a mající alespoň: jednu olefinickou dvojnou vazbu.

Karbocyklický kruh jě nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený neb® aromatický, uhlovodíkový kruhový radikál* Karbocyklické kruhy jsou monocyklické ne bo jsou fúzované, můstkové nebo spiropolycyklické kruhovésystémy* Monocyklické kruhy obsahují od 3 do 9 atomů, výhodně 1 až 6 atomů* Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, výhodně 7 až 13 atomů*

Cykloalkyl** je nasycený karbocyklický kruhový radikál. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnují (například) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.

Heterocyklický kruh je nensubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický kruhový radikál, obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo více heteroatomů v kruhu* Heterocyklické kruhy jsou monocyklické nebo jsou fúzované, můstkové nebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahují 3 až 9 atomů, výhodně 3 až 6 atomů* Polycyklické kruhy obsahují 7 až 17 atomů, výhodně 7 až 13 atomů*

Aryl* je aromatický^ karbocyklický kruhový radikál. Preferované arylové skupiny zahrnují (například) fenyi, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Heteroaryl je aromatický heterocyklický kruhový radikál* Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují (například) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.

Alkoxy j:e kyslíkový radikál, mající substituent s> uhlovodíkovým řětezce, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl n

-16— nebo alkenyl (tj. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Preferované alkoxyskupiny zahrnuji' (například) methoxy, ethoxv, propoxjr a allyloxy.

Alky lamino je aminový radikál, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (tj. -N-alkyl).

Arylalkyl* jie alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkylskupiny zahrnují benzyl a fenylethyl.

Arylamino* je aminový radikál substituovaný arylovou skupinou (tj. -NH-aryl).

Acyl* nebo karbonyl* je radikál vytvořený odstraněním hydr oxy lui z karboxylová kyseliny (tj. B-C(O)-). Preferované alkylacylskupiny zahrnují (například) aoetyl, formyl a propionyl.

Aoyloxy je kyslíkový radikál, mající acylový substltuemt (tj. -O-acyl), napři klaď-O-C(5áO)-alkyl.

Acylamino( je aminový radikál, mající acylový substituemtt (tj. -N-acyl), například! -NH-C(=O)-alkyl.

Halo, halogen nebo halogeniď* je radikál atomu chlo ru, bromu, fluoru nebo jodu. Preferovanými halogenidy jsou chlor a fluor.

Nižší* uhlovodíková skupina jak je zde uvedena (např*. nižší* alkyl) je? uhlovodíkový řetězec, obsahující ad3 1 do 6, výhodně oď 1 do 4 atomů uhlíku.

Farmaceuticky přijatelná sůl je kationiokď sůl vytvořená s jakoukoliv acidiokou (např. karboxylovou) skupinou, nebo aniontové sůl vytvořená s? jakoukoliv bázickou (např.

-17amino) skupinou. Mnoho takových solí je v oboru známo, jak uvádí v PCT patentové publikaci 87/05297 Johnston a spol., publ. 11.září 1987 (zde zahrnuta pro úplnost).. Preferované kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík nebo draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Preferované aniontové soli zahrnují halogenidy (jako jsou chloridové soli).

**3iohydrolyzovatelný ester” je ester QLA, který v poďstatě neinterfaruje- s antimikrobiální aktivitou sloučenin, nebo který snadněji metabolizuj© lidský nebo nižší živočišný subjekt za poskytnutí antimikrobiáoně aktivního chinolonyl-laktamu. Takové estery zahrnují ty, které neinterferují s biologickou aktivito® chinolonových arctimikrobiálních látek nebo beta-laktamových antimikrobiálních látek (např. cefemy). M_noho takových esterů je známo v oboru¹, jak je popsáno v PCT patentové publikaci 87/05297, Johnston a spol., publikované 11.září 1987, (inkorporována jako odkaz). Takové estery zahrnují nižší alkylestery, nižší acyloxy-alkylestery (jako je acetoxamethyl, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl a pivaloyloxyethylestery), laktonylestery (jako je ftalidyl a thioftalidylester), nižší alkoxyacyloxyalkylester (jak© je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl, a isopropoxykarbonyloxyethylester), alkoxyalkylestery, cholinestery a alkylacylaminoalkylestery (jako je acetamidomethylester).

^ak je definováno výše a zde užíváno, mohou skupiny substituentú být samy o sobě substituovány. Takovou substituci může tvořit jeden nebo více substituentú. Tyto substituenty zahrnují (například) ty, které jsou’ uvedeny v seznamu C.Hansche a A.Leo-a, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), který je zde citován jako odkaz, pro úplnost. Preferované substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino

-18aminoalkyi (např· aminomethyl, atd.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboeýhoxy atď·), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atď.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace·

Také, jak je použito v definici struktury sloučenin podle vynálezu, mohou být jednotlivé radikály definovány pro použiti jak© substituent v násobných lokaoíoh· Například je substituent R⁸ definován jako potenciální substi»7?

tuent R*', ale je také inkarporován do definice jiných substitueortů (jako je R¹ R⁸ a S¹⁰. Jak je zde použito je takový radikál nezávisle vybrán vždy, když je použit (např.

g

R nesmí být alkyl va váeck případech v definici dané sloučeniny podle vynálezu).

Laktaee-nbsahujíoí skupina.:

Skupiny R^í2, R^ a R^, spolu s vazbami, “a* a **b* vzoar ce 1, tvoří jakoukoliv z různých laktam-obsahujících skupin·..; známých v oboru, jak© mající antimikrobiálni aktivitu. Takové skupiny, kde bu3 vazba a* nebo vazba *b* nejsou (ij.neexistují) jsou monooyklická, jestliže obě vazby existují, jsou struktury bicyklické· Výhodně je vazba *a jednoduchá vazba a vazba b* je dvojná vaxba.

Výhodná laktamové skupiny zahrnují oxacefemy a karbacefemy vzorce

COOH

-19kde, jak je uvedeno u vzorce II, je vazba *a jednoduchá vazba, vazba b* je dvojná vaz.ba, R¹² je -C(R^Sa)-, kde R^8a je vodík, S¹³' je -CHÍR³³), kde R³³ je COOff a R¹⁴ je -ir*-C(R^8a)(R^38>)-C*'-R³⁷, kde S^8a a R³⁸ jsou vodík, R³⁷ je methylen a W* je O (pro oxacefemsv) nebo G(R³®) (pro karbacefemy).

Jiné preferované laktamové skupiny zahrnují isocefemy a iso-oxacefemy vzorce

kde, jak je definováno u vzorce II, je vazba a jednoduchá vazba, vazba b je dvojná vazba, R¹² je -C(R^8a), kde R^8a je vodík, R¹³ je -C(R³³)=. kde R³³ je COOff a R¹⁴ je -C(R^8a)(R³⁰)-W-C**-R³⁷, kde R^Óa a R³⁸ jsou každý vodík, R³⁷ je methylem a I jé S (pr© isocefemy) neb© O )pro iso-oxacefemy).

Jiné preferované laktam-obsahující skupiny zahrnují penemy, karbapenemy a claveay, vzorce

COOH

-20kde, jak je definováno u vzorce II, je vazba V jednoduchá vazba, vazba ”b* je dvojná vazba, S¹² je -C(R^Sa), kde R^8a je vodík, R¹³ je -C(R³³)=, kde R³³ je COOH a R¹⁴ je -W-C**-R³^, kde R³^ je mathylem a W je S (pro penemy), C(R³⁸) (pro karbapenemy) neb© O (pro olavemy). Taková laktamové skupiny jsou popsány v následujících, článcích, která jsou zde váeohny uvedeny jako reference: R-Wise, In Vitro and Pharmaookinetic Properti.es of the Carbapenems, 30 Antimicrobial. Agemts anď Chemotherapy 343 (1986), a S.McCombie a spol·, Synthesls and In Vitro Aotivity of the Penem Antibiotios**·, 8 Medicína! Research Reviews 393 (1988).

Jiné preferované laktam-obsahujícf skupiny podle vynálezu zahrnují peniciliny vzorce

kde, jak je uvedeno u vzorce II, jé vazba ”a jednoduchá vazba, vazba ”b* je jednoduchá vazba, R¹² je -C(R⁸®)-, kde B⁸® je vodík, R¹³ je -CHÍR³³)- gde R³³ j® COOH a R¹⁴ je -V^c*' kde R³® je methyl, R³? je methylem a V je

S.

21Jiné výhodné laktam-obsahujícf skupiny zahrnují monocyklické beta-laktamy vzorce

kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba a”' je jednoduchá vazba, vazba *b* není přítomna, R¹^ je -C(R^8a)-, kde R^8a je vodík, R^ není přítomen a R¹^ je -SO^H (prct monobactans), -PO(Or34)QI£ (píro monof osf am), -C(0)NHS0₂IT(R^) (R^^) pro monokarbant), -OSO^H (pro monosulfaktam), -CH(R^)COOH (pro nooardiciny) nebo -OCR(^ZR^^>COOR. Takové' laktamové skupiny jsou popsány v práci, jejímž autorem je C.Cimarusti a spol., Monocyclíe 8-laktam Anttibioticss**, 4 Medicinal Researcfc Rewiewe 1 (1984), která je zde uvedena pro úplnost jako odkaz*

Jiné· preferované laktamové skupiny zahrnují monocyklické beta-laktamy vzorce

R¹'

XrI³/ kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba a nebí přítomna, vazba b je jednoduchá vazba, R¹^ je -C(R^8a) (R^^)y, kde oba R^Sa a R²⁹ jsou vodík a R^14: není přítomen.

22—

Jiné výhodné laktamové skupiny zahrnuji clavamy vzorce

*a* je jednoduchá ¹² je -C(R^8a)->

R³³ je COOH a R¹⁴ B³⁷ je methylen, kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba vazba, vazba *b“ je jednoduchá vazba, R kde K^8a je vodík, R¹³ je -CffíR³³)-, kde je (R⁸®)-!*³⁷-, kde R^8a je vodík a r je 0.

Jiná preferovaná laktamové skupiny zahrnují 2,3-methylenopenemy a -karbapenemy vzorce

V jednoduché

-G(R^8a)—, kde, jak je uvedeno u vzorce II, je vazba vazba, vazba b** je jednoduchá vazba, R^² je , , kde Br® je vodík, R¹³ je’ -C?(B³³)* kde R³³ je COOH a R¹⁴ je lF-C'**(R^3g)-R.³^, kde R³⁷ není přítomen, R³⁶ je připojen k C* za vzniku 3-členného karbocykliokého kruhu a W je CÍR³⁸) nebo síra*

Laktamové skupiny podle tohoto vynálezu také zahrnují lactivicinavé analogy vzorce:

-23.-

kde, jak je uvedeno u vzorce II, vazba a není přítomna, vazba **b* je jednoduchá vazba, R¹² je -GBL-R³²r kde R³² je O, R^ ³' je -GRdt³³)-, kde R³³ j_e COOH a není přítomen·.

#Lné laktamové skupiny zahrnují pyrazol iďinony vzorce

kde, jak je uveden© u vzorce II, vazba a je jednoduchá vazba, vazba b* je dvojná vazba, a¹² je-CH2«a²®-r kde R²⁸ je -B-, R¹³' je -C(R³^)-, kde R³³ je COOH a R ^1< je V-C**-R³'⁷-_r kde R³⁷ je methylen a W je CÍR³⁸)·.

Jiné laktamové skupiny zahrnují gama-laktamy vzorce:

-24kde, jak je uvedeno u vzorce II, je vazba a jednoduchá vazba, vazba b není přítomna, R¹² je -CH2-R²®-, kde R²⁰ je -C(R^Sa) a R^8a je vodík, R¹³ je -SO^ff, -PO(OR³⁴)OR, -G(O)NHSO2N(R³⁴) (Η³⁵), -OSO₃H, -CR(R³⁵)COOH neb© -OCIF(R³⁴)COOH a R¹⁴ není přítomen.

Výhodné, laktam obsahující skupiny zahrnují isocefemy, iso-oxacefemy, oxacefemy, karbacefemy, peniciliny, penemy, karbapenemy a monocyklické beta-laktamy. Preferovanější jsou penemy, karbapenemy a monocyklické beta-laktamy.

Zvláště preferovanými laktam-obsahujícími skupinami pro sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu jsou penemy.

R¹® ve vzorci I je jakýkoliv radikál,který může být substituován v aktivní stereoisomerní poloze uhlíku sousedícího s laktam-karbonylem antimikrobiálně účinného laktamu. (Jakoje zde použito, výraz (antimikrobiálně účinný laktam** označuje laktam-obsahující sloučeninu, bez skupiny chinolonylového substituentia, která má antimikrobiélní aktivitu). Touto “aktivní polohou je beta (tj. 7-beta) pro oxacefemy a karbacefemy (například). Aktivní poloha je alfa pro penemy, karbapenemy, dáveny a clavamy.

Vhodtné R¹® skupiny budou odborníkům v oboru zřejmé. Mno ho takových R¹⁰ skupin je známo v oboru, jak je popsáno v následujících dokumentech ( všechny jsou zde uvedeny jak© reference): Cephalosporins and? Pěnicillins: Chemistry and? Biology (E.Plynn, vyd., 1972), Chemistry and Biology o# b-Lactam Antibiotics (R.Morin a spol., vyd., 1987), The Cephalosporins Antibiotics: Seminar-in-Print34 Drogs (Supp.2) 1 (J.Williama.,. vyď, New Beta-Lactam Antibiotics:

A Review from Chemistry of Clinical Effioacy of the New Cephalosporins (H.Neu, vyd. 1982), M.Sassiver a spol., v© Structure? Activity Relationahips arnong the S_Rmi-synthetic

-25Antibiotica (D.Perlman, vyd., 1977), V. Duirokheimer' a spol., Recenlt Developments in the Fielď of Beta-Lactam Antibiotics*, 24 Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 180 (1985), G.Rolinson, 3eta-Lactam: Antibiotica, 17 J.Antimicrobial Chemitherapy 5 (1986), evropská patentová publikace 187456, Jun#, publikovaná 16.července 1986 a PCT patentová' publikace 87/05297, Johnston a spol.,. publikované 11,září 1987.

Pro penemy, karbapenemy, clavemy a clavamy, je Η¹θ výhodně nižší alkyl nebo hydroxy-substituovaný nižší alkyl. Zvláště výhodné R¹® skupiny zahrnují vodík, hydroxymethyl, ethyl,. /1 (R)-hydroxyethyl/, /1 (R)-/(hydroxysulfonyl)oxyethyl//, a /14methyl-1-hydroxyethyl/.

Mimo penemiS, karbapenemů, clavemů a clavamů jsou; preferovanými R¹® skupinami, amidy jako jé: acetylamino, výhodně substituovaný arylem, heteroarylem;, aryloxy, hetea?oarylthio; a nižší alkylthio-substituenty; arylglycylamino, výhodně N-substituovaný heteroarylkarbonylemi a cykloheteroalkylkarbonylsubstituemty, arylkarbonylamino, heteroarylkarbonylamine a nižší alkoxyiminoacetylamino, výhodně substituovaný aryl a heteroarylsubstituemty. Zvláště preferované R^O skupiny zahrnují amidy obecného vzorce R¹⁸-(Cff2)_m-^<*(=O)NHa R¹⁸ je R¹Příklady takových preferovaných R¹® skupin zahrnují':

/(2-amino-5-halogen-4-thiazolyl)acetyl/amina, /(4-aminop,yrid$n-2-yl )acetyl/amino, //(3,5-dichlor-4-oxo-1 (4H')-pyridinyl)acetyl/amino/, ///2-(aminomethyl)fenyl/acetyl/amino/, /(1H-tetrazol-1-ylácetyl)amino/, /(kyanoacetyl)amino/, /(2-thienylacetyl)amino/, //(2-aTino-4-thiazoyl)acetyl/amino; a;

3-/-2-amino/-2-oxoethyl-sydnon.

-26Jestliže je R¹⁰ R¹⁸-(0¾)^-0(0=0)0- a R¹⁸ je -Y¹ _r preferované R¹⁰ skupiny zahrnují následující: /sulfamoylfenylacetyl/amino, //(4-pyridinylthio)acety1/amino/, ///(kyanome thyl)thio/acetyl/amino/₉ (S)-///(2-amino-2-karboxyethyl)thio/acetyl/amino/, ///(trifluormethyl)thio/acetyl/amino/ a (E)-///(2-aminokarbonyI-2-fluorOethenyl)thio/acetyl/amino/·

Jestliže R¹⁰ je R¹⁸-(CH₉) -C(=O)NR- a R¹⁸ je -0ff(Y²) (R^{1 7}), 10 i» zahrnují výhodné R skupiny následující:

/karboxyfenylacety1/amino , /(fenoxykarbonyl)fenylaoety1/amino, /4-methyl-2,3-dÍoxo-1-piperazinkar bonyl-D-fenylglycyl/amino, ///3-(2-furylmethylenamino)-2-oxo-1-imidazolidinyl/«karbonyl/amino/fenyl/acetyl/amino _t (R) -/ (ami nof eny lac e ty 1) amino / , (R)-//amino(4-hy d roxyfeny1)ac e ty1/amino/, (R)-/(amino-1,4-oyklohexadienn1-ylaoetyl)amino/, / (hydroxyfenylaoetyl)amino/, (R)-////(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl/amin©(4-hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (Hj-Z/Z/íy-karboxy-lH-imidazol-4-yl)karbonyl/amino/fenylacety l/amino/, (R)-////(4-hydroxy-6-methyl-3-pyridinyl)karbonyl/amino/(4hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (R)-/(fenyls ulfonylacetyl)amino/, (2R, 3S)-//2-//(4-ethy1-2,3-dioxo-1-piperazinyl)karbonyl/amino/-3-hydroxy-1-oxobuty1/amino/, //karboxy(4-hydroxyfenyI)acety1/amino/, (R)-//amino/3-/(ethylsulfonyl )amino/f enyl/acetyl/amino/, (R)-//amino(.benzo/b/thien-3-yl)acetyl/amino/, (R)-//amino(2-nafty1)acety1/amino/, (R)-//amino(2-amino-4-thiatzoyl)aoetyl/amino/,

-27////(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran>-3-yl )karbonyl/amino/(4-hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (R, R)-//2-/4-/2-amino-2-kar boxyethyloxy kar bony l/aminofenyl/2-hydroxyacetyl/amino/ a (S)-//(5-hydroxy-4-ox o-1(4H )-pyridin-2-y1)kar bonylamino(2amino-4-thiazolyl)acetyl/amino/.

Jinou preferovanou R¹® skupinou je R¹^-C(=CHR²®)-G(=O)NH-. Jinou preferovanou třído® R¹⁰ preferovaných skupin (pro laktam-obsahujíoí skupiny jiné než penemy, karbapenemy, clavemy a clavamy) zahrnuje skupiny vzorce:

R¹ ^CCsNO-R^{1 9}Ú-G(=O)NH-.

Příklady této výhodné třídy R¹⁰ skupin zahrnují! 2-fenyl-2-hydroxyiminoacetyI,

2-thienyl-2-methoxyiminoacetyl a

2-/4- (gama-D-glutamyloxy )fenyl/-2-hydroxyiminoacetyl. (&)//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/, //C2-f urany lL(me thoxy imin©)aoe ty l/amino/_r (Z)-// (2. amino- 4- thiazolyl) / (1 -karboxy-1 -me thyl.) e thoxy imino/acetyl/amino/, (Z) -// (2-amino-4-thiazolyl.) (1 -karboxymethoxyimino )ace tyl/amino, //(2-amino-4-thiazolyl)/ (1 H-imidazol-4-ylmethoxy)imino/acetyl/amino/, (Zl-//(2-amino-4-thiazolyI-3-oxiď) (methoxyimincOacetyl/aoino/ a (S^?, Z,)-//'(2-amino-4- thiazolyl )/karboxy (3,4-dihydroxyfenyl)methoxyimino/acetyl/amino/.

Vhodné R¹' skupiny jsou ve velkém množství v obore známé a zahrnují i ty, které jsou definovány v následujících dokumentech (všechny jsou zde zahrnuty pro úplnost jak© reference). W.Durckheimexr a spol.,. Recentt Developments in the

28Field of 3eta-Lactam Antibiotice, 24 Angew,Cheax. Int .Ed.

Engl. 180 (1985)$ G.Rolinson, Beta-Laotanl· Antibiotion*,

ď.Antimicrobial Chemitherapy 5 (1986) a evropská patentová publikace 187458, Jung, publikovaná 16.červenoe 1988. Preferované R¹¹ skupiny zahrnují vodík, methoxy, ethoxy, propoxy, thiomethyl, halogen, kyano, formy! a formylamino. Zvláště preferované R^ skupiny zahrnují vodík, methoxy, halogen a formylamino.

Chinolonové skupiny:

Skupiny A*, A², a\ R¹, R^ a R^ vzorce¹ I tvoří skupino (zde chinolonovou skupinu;*) přítomnou v jakýchkoliv různých chinolonových, naftyridinových nebo; odvozených heterocyklických sloučeninách známých v oboru jak© mající antimikrobiální aktivita, lakové heterocyklické skupiny jsou v oboru; dobře známé, jak já popsáno v následujících článcích, které jsou zde zahrnuty jako odkazy: J-Wolfsom a spol., The Fluoroquinolones: Struotures, Mechanisme of Actiom and Resisstanoe and Spec tra of Aotivity In Vitrn, 28 Antimic robial Agent® and Chemitherapy 581 (1985) a T.Rosen a spol.,

ď.Med.Chem. 1586 (1988), T.Rosen a spol., 31 J.Med.Chem.

1598 (1988), G.Klopman a spol., 31 Antimiorob.Agenta. Chemothexr. 1831 (1987)$ 31 :1831-1840$ J.P.Sanchea a spol., 31 J. Med.Chem.983 (1988)$ J.M.Domagala a spol., 31 J.Med.Chem.

991 (1988)$ M.P.Wentlanď e spol., ve 20 Ann.Rep .Med. Chem.

145 (D.M.Baily, vyď.1986)$ ď.S.Cornett a spol., ve 21 Ann.Rep. Med.Chem. 139 (D.M.Bailey, vyd. 1988)$ P.S.Fernandes a spol., ve 22 Ano.Rep.Med.Chem. 117 (D.M.Qailey, vyd., 1987)$ H.A1brechfc, 21 Prog.Drug Researoh 9 (1977) a P.B.Fernandes a spol., ve 23 Ann.Rep.Med.Chem. (R.C.AlIen, vyď. ,1987).

Preferované chinolonové skupiny zahrnují ty, kde A¹ je C(R^), A² je C(R²) a A? je C(R^)(tá.chinolony)} A^ je dusík,

-29A² je CÍS²) a A³ je C(R^)(tj. naftyrídiny), A¹ je C(R⁷),

A² je CÍH²) a A³' je ďUsík (tj. deriváty kyseliny cinnolinnvé) a kde A¹ je dusík, A² je dusík a A³ je C(R⁶) (tj. pyrldopyrimidinové deriváty). Preferovanější chinolonové skupiny jsou ty, kde A¹ je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ je C(R⁹) (tj. chinolony), a kde A¹ je dusík, A² je C(R²) a A³ je C(R⁶) (tj.naftyrídiny). Zvláště preferovaná chinolonové skupiny/ jsou ty, kde A¹ je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ je C(R⁶) (tj. chinolony).

R¹ 3® výhodně alkyl, aryl, cykloalkyl a alkylamino. Výhodněji je R¹ ethyl, 2-fluorethyI, 2-hydroxyethyl, terč. butyl, 4-fluorofenyl, 2,4-difluorfenyl, methylamino a cyklopropyl. Cyklopropyl je zvláště výhodná R¹ skupina. Preferované' chinolonové skupiny také zahrnují ty, kde A¹ je C(R⁷) a a R⁷ spolu tvoří 6-ti členný heterocyklický kruh), obsahující atom kyslíku nebo síry.

o 2

R 3® výhodně vodík neb© halogen. Výhodněji je R chlor 2 nebo fluor. Fluor je zvláště preferovanou skupinou R .

Preferované R³ skupiny zahrnují heterocyklické kruhy/, obsahující dusík. Zvláště výhodné jsou heterocyklické kruhy, obsahující dusík, mající 5 až 8 členů. Heterocyklický kruh může obsahovat další heteroatomy jako je kyslík, síra nebo dusík, výhodně dusík. Takové heterocyklické skupiny jsou popsány v US patent© 4599334, Petersen a spol., vydaném 8. července 1986 a US patentu 467044, Grohe a spol., vydaném:

2.června 1987 (oba zde zahrnuty jako reference). Preferované R³ skupiny zahrnují nesubstituované nebo substituované pyridiny, piperidiny, morfoliny, diazabicyklo/3·1.1/heptany, diazabicyklo/2.2.1/heptany, diazabicyklo/3.2.1/oktany, diazabicyklo/2.2 .2/oktany, thiazolidiny, imidazolidiny, pyrroly a thiamorfoliny jakož i následující zvláště preferované R³ skupiny, zahrnují piperaziny, 3-methylpiperazin, 3-amino-30piperaziny, 3-aminopyrrolidiny, 3-aminomethylpyrolidin, N,Ndimethylaminomethylpyrrolidin·, N-methylaminomethylpyrrolidio, N-ethylaminomethylpyrrolidin, pyridin, N-methylpiperazin a 3,5-dimethylpiperazin.

Specifické fy ikální, chemické a farmakologické vlastnosti chinolinyl-laktamů podle vynálezu závisí na jednotlivé kombinací Integrální laktam-obsahující skupiny, ohinolonové skupiny a spojovací skupiny ve sloučenině. Například selekce jednotlivých integrálních skupin může ovlivnit relativní susoeptibilitu ohinolonyl-laktamu k mechanismu bakteriální rezistence (např. beta-laktamasové aktivitě).

Preferované laktamové skupiny, ohinolonové skupiny a QLA jsou popsány v následujících, dokumentech, které jsou zde všechny uváděny jako odkazy: evropská patentová publikace 366 189, White a Demuth, publ.2.května 1990, evropská patentové publikace 335297, Albrecht a spol., publikované 4.října 1989 a US patentová' přihláška č. 07/511483, D«muth a White, podaná 18.dubna 1990.

Způsoby výroby

Způsob podle vynálezu zahrnuje stupně:

1) reakce laktamové sloučeniny vzorce B-L⁴-H s fosgenem za vzniku meziproduktová sloučeniny vzorce

3-L⁴-C (=0)-01 a

2) kopulaci uvedené meziproduktové sloučeniny s chinolonovou sloučeninou vzorce Q-L³-R⁴⁴, kde R⁴⁴ je vodík, Sí(R⁴^)j, nebo Sn(R⁴^)^ a R⁴^ je nižší alkyl.

Výhodně tato způsoby dále zahrnují stupně chránění laktamovýoh a chinolonových sloučenin před stupni reakce a ko1 4 ΤΛ pulace. Zejména jsou karboxylátové skupiny v R a R ,11

-31chráněny použitím esterové skupiny. Vytvořená sloučenina se pak po kopulačním stupni zbaví chránících skupin, odstraněním esterových skupin za vzniku;, sloučeniny -volné kyseliny.

V souladu s tím, preferovaný způsob podle vynálezu dále zahrnuje:

a) stupeň, před uvedeným reakčním stupněm, kde se vytvoří ester uvedené laktamové sloučeniny,

b) stupeň' před uvedeným kopulačním stupněm, kde se vytvoří ester uvedené chinolonová sloučeniny a

o) stupně deprotekce, po uvedeném kopulačním stupni, kde se uvedené skupiny^ odstraní.

Vhodné hydrolyzovatelné estery použitelné v těchto: chránících stupních jsou v oboru dobře známé. Zahrnují například ally, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl, methyl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2-methylthioethyl, trimethylsilyl, terč.butyldif enylsilyl, terc.butyl a tributylstannylestery. Tyto estery a vhodné chránící a reakce pro odstranění chránících skupin z karboxylátů a jiných funkčních skupin jsou popsány v práci, jesjímž autorem je? T.W.Greeně, Protective? Groups in Organic* Synthesis, J.Wiley and Sons (1981), která je zde citována jako odkaz.

Dále, v závislosti na specifických laktamových sloučeninách a chinolonových použitých sloučeninách, jiné funkční skupiny (např. substituent nebo laktamová sloučenina) mohou vyžadovat ochraňuj nebo blokování za účelem zabránění nežádoucím souběžným vedlejším reakcím, ke kterým dochází během kopulačního stupně. Chránící skupiny pro hydroxylsubstituenty zahrnují ethery, estery a karbonáty a chránící s upiny pro aminosubstituenty zahrnují karbamáty a amidy

-32Jestliže se použijí různé chránící skupiny, potom může být vyžadován vhodný deprotekční stupen, který nebude rozkládat kopulovaný konjugát, pro získání antibakteriálně účinnýcfc produktů* Chemismus vhodný pra stupně chránění a odstranění chránících skupin je velmi dobře znám z chemické? literatury^.

Ve výhodném postup© se použije silylatovaná chinolonová sloučenina v kopulaěním stupni, kde chinolonové sloučeniny je Si(R^^)^ _a r45 j_e nižší alkyl, Výhodně je methyl nebo ethyl. Také skupiny mohou být nezávisle vybrány tak, že Si(R⁴^) skupina nemusí obsahovat tři stejné 4 κ ·*

R ^z substituenty.

Jakékoliv z mnoha v oboru- známých silylačních činidel může být použito pro tvorbu- silylované chinolonové sloučeniny, reakcí silylačního činidla s chinolonovou sloučeninou, kde je vodík· Taková silylační činidla zahrnují, například, chlortrimethylsilan,. N-methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamiá, Ν,Ν-bis(trimethylsilyl)močovinu, 1-trimethylsilylimidazoL, bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid a; Ν,Ο-bis (trimethylsilyl )aoetamid'. Dále, použití silylačního činidla za vzniku silylované chinolonové sloučeniny mů4 že také poskytnout silylester R karboxylátu chinolon© jako. chránící skupiny. Tento ester může být odstraněn za použiti dobře známého- deprotekčního chemismus.

Reakční stupen a kopulační stupeň se provádějí v roztoku za použití mnoha různých vhodných rozpouštědel. Taková' rozpouštědla například zahrnuji: halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla jako je methylenchlorid, chloroform, a dichlorethan, ethery jako je diethylether a tetrahydrofuran (THF), aromatická rozpouštědla jako je benzen a toluen, a jejich směsi. Preferována jsou halogenuhlovodíkovó rozpouštědla. Výhodné kopulační stupeň zahrnuje přidání roztoku,

-33obsahujíoího chinolonovou sloučeninu k roztoku, obsahujícímu meziproduktovou sloučeninu.

Reakční stupeň a kopulační stupeň se výhodně provádějí při nízkých teplotách, od -92 °C do asi 22 °C. Výhodně jsou teploty od asi -80 ®0 do asi O °C, výhodněji od asi -80 °C do asi -40 °C. Výhodně se reagencie smísí v reakčním a kopulačním stupni tak, že teplota nepřestoupí uvedené rozmezí.

Postupy pro výrobu velkého množství' laktamových a chinolonových výchozích materiálů jsou v oboru dobře známé. Například jsou postupy pro přípravu laktam-obsahujícícft. skupin popsány v? následujících odkazech, které jsou zde všechny zahrnuty pro úplnost: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry anď Biology (Ε«.Η.ϊΊγηη, vyď., 1972) kapituly 2,3,4, 5,63,.7,15 a příloha I; Recent Advances in the Chemistry of

-Lacíam Antiblotleas (A.G.Srowna and! S.&Ufiobeartts, vyď., 1985)? Topioss in Antibiotics Chemistry, Vol.3 (díl 3) a V_O1. 4, (P.So,,es vyd., 1980) } Re cent Advances in the- Chemistry of -laotam Antibiotios; (J.Elkse, vyd., 1976)} Structure-Activity Relatioasfrips Among S^misyntheti© Antibiotics; (D. Perlman, vyď, 1977)? kapt.1,2,3,4; Antibiotics, Chemotherapeutics anď Antibacterial Agents for* Disease Control (M. Grayson, vyd., 1982); Chemistry and- Biology oí -laotam Antibioticss, vol.1-3 (K.3. Morirr a M.Gormam, vyd., 1982);

Medicína! Research Reviews 1-24 (1984); 8 Medicinal Research Re view 393:-440 (1988); 24 Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 180-202 (1985); 40 J.Antibiotics 182-189 (1987); evropské patentové přihláška 266060; 42 J.Antibiotics; 993 (1989)}

US patent. 4742053; Chem.Pharm.3ull. 1903-1909 (1987);

J»Med.Chem., 601-604 (1989)> US patent 4791106; japonská^ patentová publikace 62/158291 ; 31 J.Meď.Chem. 1987-1993 (1988); 30 ď.Med.Chem., 514-522 (1987); 28 Tet.*et. 285288 (1987); 28 Tet.Let. 289-292 (1987); 52 J.Qrg.Chem., 4007-344013- (1987) jí 40 J.Antibiotics, 370-384 O 987); 40 J.Antibiotios, 1636-1639 (1987); 37 J.Antibiotics, 685-688 (1984) 23 Heterocycles^, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 31 Chem.Pharm.3ulI. 4371-4381 (1985); 28 Tet.Let, 5101-5106 (1987); 51J.Org.Chem., 41154-4156 (1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355 (1986); 59 Pure and Appl.Chem., 467-474 (1987);

987 J.C.S.Chemi.Camm.; 44 Tetrahedron, 3211-3240 (1988);

Tet .Let. „ 2881-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 15631571 (1987)J 31 Chem.Pharm.3ull., 4182-4394 (1985); 17 J. Antibiotics, 57-62 (1984); US patent 4631150; 34 Chem.Pharm Suli., 999-1014 (1986); 52 J.Org.Chem., 4401-4401 (1987);

Tetrahedron, 2505-2514 (1981); 38 J.Antibiotics, 13821400 (1985); evropská patentová přihláška 053815; 40 J. Antibiotics^, 1563-1571 (1987); 40 J.Antibiotics, 1716-1732 (2987); 47 J.Org.Chem., 5160-5167 (1981); US patent 4777252 US patent 4762922, evropská patentová publikace 287734,

US patent 4762827, evropská patentová publikace 282895, evropská patentoiwS publikace 282365 a US patent 4777671»

Obecné postupy pro přípravu; chinolonových sloučenin použitelných v metodách podle vynálezu jsou popsány v nésle dujících odkazech, které jsou zde zahrnuty pra úplnost (včetně článků, jejich seznam je uveden v těchto odkazech); 21 Progrese in Drug Research, 9-104 (1977); 31 J.Med.Chem., 503-506 (1988); 32 J.Med.Chem., 1311-111S (1989); 1987 Liebigs Ann.Chem., 871-879 (1987); 14 Drugs Exptl.Clin.Res., 379-381 (1988); 31 J.Med.Chem., 981-991 (1988); 32 J.Med. Chem», 537-542 (1989); 78 J.Pharm.SoI., 585-588 (1989);

J.Het.Chem._r (1989); 24 J.Het.Chem., 181-186 (1987);

US patente 4599324, 35 Chem.PharmSull., 2281-2285 (1987);

J.Med.Chem., 2161-2169 (1985); 11 J.Med.Chem., 991-1001 (1988); 25 J.Het.Chem., 479-485 (1988); evropská patentová publikace? 266576; evropská patentová publikace? 251308; 16 Chem. Pharm.auil., 1221-1228 (1988), evropská patentová publikace?227088, evropská patentová publikace 227019,

-35evropská patentové publikace 228661 , 31 ď.^d.Chem., 15861590 (1988)? 31 ď-Med.Chem., 1598-1611 (198ff) a 23 JJted. Chem. 1358-1363 (1980). Příprava chinolonových sloučenin zde použitelných: je také popsána v: evropské patentové publi kacl 366Ί89, White a Demuth, publikovaná 2.května 1990, evropské patentové publikaci 335297, Albrecht a spol., publikované 4.října 1989, a US: patentové přihlášce č. 07/511483, Demuth a White, podané 18.dubna 1990, zahrnutá zde jak© odkaz.

Následující příklady ilustrují postlipy podle vynálezu, aniž by jakkoliv omezovaly rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Přiklaď 1

Příprava d i'and né soli /5R-/5a,6a//-3—///4-(3-karboxy-1cyklopropyl-65-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-uhinolinyl)-1 -pipera zinyI/karbonyloxy/methyV-6-/(S)-1-hydroxyethyl/-7-03KO-

-3&

Tříhrdlá, 1 li turové baňka je opatřena teploměrem pro nízkou teplotu, horním míchadlem a 50ml kapaoí nálevkou. Nařízení se vysuší a potom se ochladí přibližně na asi. -78 °C pod dusíkem na lázni suchý led/aceton. Stříkačkou se přes kapací nálevku přidá foagea (60 ml, 20$ v toluenu). Dichlac’methan se potom nalije kapací nálevkou do baňky. Roztok allylester© /5R-/5a,6a//-6-/(S)-1 -(terc.butyldimethylsilyl-oxy)e thy l/-3-hydroxyme thyl-7-ox o-4-thia-1 -azabicyklo/3.2.O/heptL2-en-2-karboxylové kyseliny (40 g) a lT,.N-diisopropyIethylaminu (20 ml) ve 150 ml dichlormethanu se převede pomocí kanyly do kapací nálevky na 1 1 baňce. Tento roztok se potom přidá k fosgenovému roztok© takovou rychlostí, že se teplota roztoku udržuje mezi -75 *0 a 70 °C (přibližně 2,5 hodiny). OddBSleně se přidá N-methyl-íf-trimethylsilyl-trifluoraoet amicB (56 ml) k suspenzi kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-371,4-dihydro-4-oxo-7- (1 -piperazinyl')-3-chinolinkarboxylové (33,1 gramů) ve 25Ό ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Výsledný roztok se přenese do kapací nálevky na 1litrové bance kanylou a přidá se k reakční směsi, takovou rychlostí, že se teploty udržuje mezi -75 a -70 ^σ<2 během přibližně

1,5 hodiny. Reakční směs se míchá přibližně 15 minut, chladící lázeň se odstraní a přidá se 50 ml vodý, potom se roztok ohřeje na přibližně -10 ^aC. Přidá se druhý podíl vody (50 ml) a směs se dále ohřeje na 10 °C.

Roztok se filtruje, extrahuje se vodou, promyje? solankou, suáí se nad síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se upraví objem na přibližně 200 ml. Za míchání se přidá k výslednému roztoku methanol (přibližně 400 ml), což vyvolá vysrážení meziproduktu j_a^₀špinavě bílé pevné látky. Po 15 minutách míchání se pevná látka odfiltruje, promyje se methanolem, potom etherem a suší za vysokého vakua, získá se přibližně 57 gramů produktu; I.

Ke směsi produktu; I (26 gr) ve 360 ml THF, obsahujícím 19 ml kyseliny octová· při teplotě místnosti se rychle přidá roztok hydrátu tetrabutylamoniumfluoriďu (32 g) ve 640 ml THP. Reakční směs se míchá 24 hodin a zahustí se dosucha ve vakuuu Zbytek se rozpustiv dichlormethanu (400 ml), extrahuje se dvakrát vodou, promyje se solankou, suší se nad síranem sodným¹, filtruje a zahustí na přibližně 250 ml. Roztok se zředí stejným objemem diethyletheru a vysráží se produkt, který se oddělí filtrací a suší vzduchem. Získá se přibližně 18 g produktu II.

K roztoku II (5,2 g·) v 500 ml dichlormethamu při 0 ®C se přidá 0,76 ml vody a chloriďU bis(trifenyIfosfin)palladia (II) (0,13 g) s následujícím rychlým přídavkem tributylcínhydridu (2,8 ml). Roztok se míchá 34 minut při 0 °C, potom se ochladí na -7 až -10 °C. áěhem: 30 minut se přikape 2-38ethylhexanoát sodný (2,6' g) ve 250 ml THF. Směs se míohá dalších 15 minut a vysrážený produkt se oddělí filtrací. Su rová pevná látka se míchá v 60 ml acetonu jednu hodinu, oddělí se odstředěním a suší se ve vakuu. Získá se 5 g titulní sloučeniny.

Následující QLA se připraví taká postupem podle uvedeného příkladu, v podstatě se stejnými výsledky.

O

COjNa

I

CO₂Na

CO₂Na

COjNa

-42Příklad 2

Příprava disodné soli kyseliny /5R-/5a,6a//-/3.-///1-(3karboxy-1-(3,4-dif luorf enyl )-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naf tyridin-7-yl/-pyrrolidin-3-y l/-amino/kar bony loxy/methyl/ 6-/(R)-1-hydroxyethyl/-7-oxas-4-thia-1-azabicykl©/3.2.0/hep t-2-en-2- kar boxy 1 o vé

K roztoku 20% fosgenu v toluenu (1,1 ml) v 11 ml diohlormethaja© se diisopropylethylaminemi (0,48 ml) při -35 °G až -45 pod atmosférou dusíku se přikape roztok allylestteru kyseliny /5R-/4b, 5a, 6a//-6-/(R)-1 - (terč..butyldimethylsilyloxy) ethyl/-3-hydroxyme thyl-4-me thy 1-7-oxo>-1-aza bicykl σ/3,»2.0/; hept-2-em-2-karboxylové kyseliny (1,0 g) v 11 ml dichlormethan©. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -35 až -45 °C, potom se ochladí na -78 °C. Kanylou se přidá ochlazený (-40 °C) roztok allylesteru kyseliny 7-(3-aminopyrroliďin-1yl)-1 -(2,4-dif luorf enyl )-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-1, θ'naf tyridín-3-karboxylové kyseliny (1,1 g) s diisapropylethylaminem (0,48 ml) ve 23. ml dichlormethan© při udržování teploty roztoku pod -7Q °G. Po 3Q minutách se reakční směs extrahuje studeným 0,1 lf HC1 a voda©. Dichlormethanová vrstva se suší nad sír.anem sodným a rozpouštědlo se odpaří za vakua, Zbytek se trituruje^ s hexany a získá se přibližně 1,8 gramu produkt© I.

-44K roztoku? produktu I (2,2 gram) při teplotě místnosti ve 40 ml THF s 1,4 ml kyseliny octové se přidá hydrát tetrabutylamoniumfluoridu (2,3 g) v 17 ml THF po kapkách. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, zbytek se vyjme do 50 ml dichlormethanu a promyje vodou a solankou. Dichlormethanová vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se triturujce? s hexany a pevná látka se odfiltruje^ rozdrtí paličkou ve hmoždíři vz etheru a potom se trituruje s etherem. Pevná látka se odfiltruje a získá se 0,80 g produktu II.

K roztoku produktu II (0,5 g) ve 40 ml dichlormethanu s bis(trifenylfosfin)palladium(II) chloridem (0,019 gr) m 0,060 ml vody při O puď atmosférou dusíkut se přidá tributylcínhydridi (0,46 ml) a směs se míchá 30 min· K výše uvedené směsi se- přidá 2-ethylhexanoát sodný (0,22 g) v 9,5 ml THF při O °C velmi pomalu během 20 min a míchá se dalších: 15 minut, po⁴ukončeni přidáváni. Sraženina se odfiltruje a promyje se etherem a acetonem.. Pevná látka se drtí ve hmoždíři paličkou s acetonem: a déle se s acetonem trituruje. Pováná látka se odfiltruje a trituruje s 1:12 směsí vodného isopropanolu· Pevná látka se odfiltruje a získá se 0,22 g titulní sloučeniny.

Následující QLA se také připraví postupem podle výše uvedeného příkladu v podstatě se stejnými výsledky.

CO₂Na

CO₂Na

CO₂Na

-46OH

CO₂Na

O

CO₂Na

-48Příklad 3

Příprava dvojsodná soli kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(1kar boxy-1 -cyklopropy l-ťř- fluor-1,4-dihydro-4-o»o- 7-chinolinyl) 6-/(R)-1-hydroxyoxyethyl/-1-piperazinylAarbonyloxy/methyl/4-aethyl-7-oxo-1 -azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-kar boxyiové'

O

C0₂Na

CO₂Na

-49301itrový reaktor se opatří teploměrem pro nízkou teplotu, horním míchadlem a umístí se do .něj dichlormethan (6 1) a toluen (1,8 1) a ochladí se na -78 ®C (vnitřní teplota). Plynný fosgen se zavádí za udržování teploty pod přibližně -60 ®C. P_n znovu ochlazení směsi na -78 se odměřovacím čerpadlem přidá k reakční směsi roztok allylesterw kyseliny /5R-/4b_r5a,6a//-6-/(R)-1-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/3-hydroxymethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2en-2-karboxylové kyseliny (1,2 kg) a B,N-diisopropylethylaminu (580 ml) ve 4,5> I dichlormethanu; takovou rychlostí, že se teplota roztoku udržuje· mezi -75 a -70 °C . Předem smíšený roztok N-methyl-N-trimethylsilyl-trifluoracetamidic (1,77 1) a 1-oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolin-karboxylové kyseliny (1 kg) v 7,5 1 dichlormethanu; se potom přidá k reakční směsi takovou rychlostí, že se reakční teplota udržuje mezí -75 a -70 °C. Reakční směs se míchá přibližně 15 minut a přidá se 1,5 1 vody, pak se roztok nechá ohřát na přibližně -10 ^aC. Přidá se druhý podíl vody (1,5 1) a: směs se dále nechá ohřát na přibližně 10 ®C. Roztok se odfiltruje, extrahuje vodou; a; promyje se solankou, suší se nad síranem sodným a zahustí na přibližně 6 1 objemu. Za použití horníhm míchadla se přidá methanol (3,2 1) k výslednému roztoku, čímž se vysráží špinavě bílý meziprodukt?. Po 15 minutách míchání se pevná látka odfiltruje·, promyje se methanolem, potom etherem a sušením se získá přibližně 2,1 kg produktu I·

Do 301itrového reaktoru se vloží THF (5,3 1), fluorid? tetrabutylamoniový (3,22 1, ÍH v THF) a kyselina octová:' (79Q ml). Pevný produkt I (870 g) se přidá při teplotě místnosti s horním mícháním a výsledná suspenze se míchá pod? dusíkem 20 až 24 hodiny. Reakční směs se přes noo stane homogenní. Do reaktoru se přidá voda (20 1), výsledhá suspenze se míchá jedmót hodinu; a potom se produkt filtruje. Surový

Surový produkt se umístí do 301itrovéh© reaktora, přidá se další' voda (20 1), suspenze se míchá' 1 hodinu a potom se produkt znovu odfiltruje, promyje se THF (51) a potom se suší, získá se přibližně 550 g produkt® II.

301itrový reaktor opatřený^ horním michadlem se naplní produktem II (200 g) a sichlormethanem (12 1). Nádoba se propláchne dusíkem· a přidá se tetrakis/trifenyl-fosfínOpalladium(O) (18 g). Reakční směs se ochladí' na -5 °C a pomalu se do reakční nádoby přidď roztok 2-ethylhexanoétu sodného (103 g) v THF (6 1) odměřovacím čerpadlem takovou rychlostí, že se vnitřní teplota udržuje mezi -5 a 0 V míchání reakční směsi se pokračuj® při. -5 dalších 1,5 hodiny po ukončení přidávání. Reakční směs se pak odstředí, supennatant se odďekantuje a produkt se promyje dalším dichlormethanem. (6 I). P_o odstředění a dekantaci se pak produkt promyje dalším dichlormethanem (6 1). Tento proces promývéní, odstřeňování a dekantaoe se opakuje ještě dvakrát. Po posledním dekantačním stupni poskytne konečné sušení produktu 180 g: titulní sloučeniny.

-517////-9 ý náhradní list

Claims (7)

1. PATENTOVÉ N A R OjKP& ξ ί I —j *c o

   o c/>

   o<

   l—. i co

   1. Způsob přípravy antimikrobiální sloučeniny vzorce /Q - L¹/ - L - /L² - 9/ kde

   I) Q má struktur© odpovídající vzorce I (I) kde

   A) (1) A¹ je R nebo C(R⁷), kde

   i) R je vodík, hydroxy, alkoxy, nitro, kyano, halo8 9 gen, alkyl nebo N(R )(R ) a ii) R⁸ a R⁹ jsou, nezávisle, R^8a, kde R^8a je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh. nebo 8 9 heterocyklický kruh, nebo S a R spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahující dusík, ke kterému jsou vázány/, náhradní list

   (2) A² je (3) A³ je (4) R¹ je (5) R³ je (6) R⁴ je (7) R⁶ je

   eyklický kruh, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl neb® K(R^S)(R⁹), vodík, halogen, alkyl, karbooyklický kruh nebo heterocyklický kruh, hydroxy a

   Q Q je vodík, halogen, nitro nebe N(R )(R⁷) (9) s podmínkou, žee je C(R⁷), rocyklioký kruh, zahrnující K* a A je C(R²),. mohou R² a R³ spolu tvořit -O-ÍCHg^ kde n je celá číslo od 1 do 4, je C(R^), mohou R⁴ a R“* spolu tvořit heterocyklický kruh, zahrnující atomy uhlíku, ke kterým jsou R⁴ a navázány? a uhlíkový atom vzorce I, ke kterému jsou uvedené uhlíková atomy navázány a

   4) když je A³ C(R^), mohou R^ a R^ spolu tvořit hetero1) když
2. 2) když
3. 3) když mohou R¹ a R spolu tvořit hete* .1 »

   C) cyklický kruh, obsahující N' a sousední atom uhlíku, ke kterému je R^ »

   a podmínkou, že pouze jeden z R nepřítomen, připojen,

   R° nebo R* musí být

   II) 3 má strukturu, odpovídající vzorce II (II) náhradní list

   -534 kde

   A) je vodík, halogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, R^8a-0-, R^8aCH*N-, (R⁸)(R⁹)R-, R¹⁷-C(=CHR²⁰)-C(=O)NH-,

   R^{1 7}-C(=řT0-R¹⁹)-G(=0)N&- nebo R¹⁸-(CH₂)^-0(=O)NHkde

   1)

   2) m je celé číslo od 0 do 9, r1 ⁷

   3)
4. 4) ,19 je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh, je R¹⁷, >17’

   -Y¹ neb© -CH(Y²)(R¹⁷),

   R je R , arylalkyl, heteroarylalkyl,
5. 5)
6. 6)

   -C(R²²)(R²³)COOH, -C(=0)0-R¹⁷ nebo -C(=0)NH-R^{1 7} kde R²² a R²³' jsou nezávisle , R^⁷ nebo spolu tvoří' karbocyklický kruh: nebo heterocyklický kruh, obsahující atom uhlíku, ke kterému jsou R²² a R²³ navázány, je R¹⁹, halogene, -Y¹ neb©-0R(Y²) (R¹⁷),

   Y¹ je -Q(=O)OR²¹, -C(=O)R²¹, -R(R²⁴)R^2V,

   -Sto) R²⁹ neb© -OR²⁹ a Y² je Y¹ neb© -Off,

   -SH nebo -SO^H,

   a) p je celé čísl© ©d 0 do 2,

   b) R²⁴ je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl-, heteroalkenyl., karbocyklický kruhu, heterocyklický kruh, -SO^H, -C(=0)R²5 nebo, když R¹⁸ je

   -CK(IÍ(R²⁴)R²¹ )(R¹⁷), R²⁴ může obsa21 hovatt skupinu navázanou k R za vzniku heterocyklického kruhu, a

   c) R²⁵ je R¹⁷, NE(R¹⁷), RÍR¹⁷) (R²⁶), OCR²⁶) neb© S(R²⁶), kde R²⁶ je alkyl, alkenyl, karbocyklický kruhu, heterocyklický kruh něho když R²^ je NÍR^KR²⁶), může R²⁶ být skupina navázaná k R¹⁷ náhradní list

   -54za vzniku heterocyklického kruhu a ?) R²¹ je R²⁹ nebe voďík, kde jer R²⁹ alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyi,. karbocyklický kruh, heterocyklický kruh neb® když Y je^: N(R²⁴)R²¹ a R²¹ je R²⁹, R²¹ a R²^ mohou spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahuoj jící' atom dusíku, ke kterému je R * navázán,
7. 9) R¹¹ je vodík, halogem, alkoxy nebo R²⁷C(=O)Nff-, kde R²⁷ je vodík nebo alkyl,

   C) vazba a* je jednoduchá vazba nebo není přítomna a vazba ”b* je jednoduchá vazba, dvojná vazba nebo není přítomna, s podmínkou že obě vazba a a b* nejsou nepřítomny,

   D) R¹² je -C(R^8a)- nebo -Cik-R²⁸-, kde R²⁸ je -C(R^8a),

   -0- nebo -N- a R je přímo navázán k N* vzore® II za vzniku 5-ti členného kruhu? s podmínkou, Že je-li vazba s nepřítomna, potom je R¹²

   1) -C(R^8a)(X¹)-, kde

   i) X¹ je -R²¹, -OR³⁰, -S(0)_rR³⁰, kde r je celé číslo od 0 do 2, -0(00)R³⁰ nebo N(R³°)R³¹ a!

   ii) R³⁰ a R³¹ jsou, nezávisle, alkyl, alkenyl, karbooyklický kruh nebo heterocyklický kruh, nebo R³⁰ a R³¹ spolu tvoří heterocyklický kruh, obsahujíoí atom důsíkw, ke kterému jsou R³⁰ a R³¹ navázány, nebo

   2) -CB₂-R³²-£ kde R³² je -C(R^8a)(R²¹), -0- nebo

   -NR^Sa a R³² je přímo navázán? k Ν’* vzorce II za vzniku 5-ti členného kruhu,

   B) 1) je-li. vazba **b* jednoduchá vazba, je R¹³' -CH(R^³)- něho -CÍOJNHSOg-, je-li vazba a* nepřítomna, nebo -C* (R³^)jestiiže R¹^ obsahuj» R³⁸ skupinu?, kde R³^ je vodík nebo COOIF a C* je připojen k R³⁸ za vzniku tříčlenného kruhu,

   2) je-li vazba *b* dvojná vazba, já R¹³ -C(R³³)=, nebo

   I náhradní list

   -553) není-li vazba b přítomna, je R¹³ vodík, -SO^H,

   -PO(OR³⁴)OR, -C(O)NHSO2N(R³⁴)(R³⁵), -oso^h, -cr(r³⁵)cooe nebo -OCIí(R³⁴) COOH, kde R³⁴ je vodík., alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh' a R³^ je' vodík,, alkyl, alkenyl nebo -NHR^8a, nebo, je-li R¹³ -C(O)NHSO2N(R³⁴)(R³⁵), mohou R³⁴ a R³⁵ spolu tvořit heterocyklický kruh, obsahující dusík, ke kterému jsou R³⁴ a R³^ navázány a

   F) 1) není-li vazba ”a nebo vazba *b* přítomna, potom R¹⁴ není přítomen,

   2) jsou-li vazba *a* a ’*b^M jednoduché vazby, je R^⁴ -W-C**=C(R^8a)-R³⁷-, neb© -W-C*'(R³⁶)-R³⁷, neb©

   3) je-li vazba ^Ma^M jednoduchá vazba a vazba b je? dvojná vazba, je S¹⁴ -C(R^8a) (R³⁸)-Vr-C*-R³⁷, -¥*-C(R^8a)(R³⁸)-C“*-R³⁷- neb® -ir-C*'-R³⁷, kde

   a) W je 0, S(O)_s, kde s je celé číslo od 0 do 2, nebo; C(R³⁸), kde R³⁸ je vodík, alkyl nebo alkoxy/,

   b) W*je O nebo C(H³⁸),

   c) R³⁸ vodík, alkyl, alkenyl, -COOH, nebo je-li R¹³

   -C*(R³³), R³^ může být spojen s C« za vzniku? 3-ůlenného kanbocyklického kruhu,

   d) R^J není přítomen, nebo znamená alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh nebo heterocyklický kruh a

   e) G** je přímo navázán, k R*³ za vzniku 5- nebo 6-ti člennéh® kruhu? a

   III) A) L je? -C(=O)- a je navázán k L³ a L⁴

   3) L¹ je L³ nebo R¹^L³, kde

   1) L³ je dusík,

   2) R ^e alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh nebo R^ spolu s L³ je? heteroalkyl nebo heterocyklický kruh a

   3) L¹ je navázán ke Q v místě napojení R , R neb© 'T

   R' z nichž kterýkoliv není přítomen,

   O L² je L⁴, -X²t-R³'9-L⁴, neb© -X³^-R³^-L⁴, kde

   1) L⁴ je kyslík,

   2) X² je kyslík nebo S(O)^, kde v je 0,1 nebo 2,

   3) X³ je dusík, H(R⁴⁰),K⁺(R⁴¹)(R⁴²) neb© R⁴³-N(R⁴¹) náhradní list

   -56a je připojeni k R¹⁴ jednoduchou nebo dvojnou vazbou, nebo, jestliže R¹⁴ není přítomen, je X³ připojen k 3 jednoduchou nebo dvojnou vazbou, kde

   a) R⁴⁰ je R^Sa, -0R^8a nebo -C)=O)R^8a,

   b) R⁴¹ a R⁴² jsou, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, heterocyklické kruhy, nebo jestliže R^ je R¹⁸X, potom. R⁴¹ a R⁴² spolu a Q

   1 fi mohou; tvořit heterocyklický kruh jak® R ,

   c) R⁴³ je řf(R⁴¹ ), kyslík nebo síra,

   4) t je 0 nebo 1,

   5) R³⁹ je alkyl, alkenyl,. heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh neb® heterocyklický krůto ai 6') a) je-li vazba ^Ma^H nebo vazba b” nepřítomna, potom L je navázán přím® k R nebo R ^J, neb® b) je-li vazba a* a vazba *b* přítomna, potom ji®

   L² navázáni k R¹⁴, a jej teto farmaoeuticlty přijatelných solí a biohydrolyzovatelných esterů a jejich hydrátů, vyznačující se tí my ž® zahrnuje stůně

   1) reakce laktamové sloučeniny vzorce B-L⁴-If a fosgenem za vzniku meziproduktu vzorce 3-L⁴-C(«0)-Cl a

   2) kopulace uvedeného meziproduktu; a chinolonovou sloučeninou vzore® Q-L³-R⁴⁴, kde R⁴⁴ je vodík, Si(R⁴^)j. neb© StoíR⁴⁵)^ a R⁴^ je nižší alkyl, kde uvedeným reakční' stupeň* a uvedený kopulační stupeň se provádějí při teplotě^ od asi 80 °C do asi 0 °C a kde způsob dále zahrnuj®

   a) stupeň, před¹ uvedeným reakčním stupněm, kdy se tvoří ester uvedené laktamové sloučeniny,

   b) stupeň, přeď uvedeným kopulačním stupněm, kdy se tvoří ester uvedené chinolonové sloučeniny a· náhradní list

   -57o) stupně deprotekne, po uvedeném kopulačním stupni, když se uvedené estery odstraní.

   2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m, že uvedený kopulační stupeň zahrnuje? přidání roztoku, obsahujícího uvedenou chinolonowou· sloučeninu k roztoku, obsahujícímu uvedenou meziproduktovou sloučeninu.

   3· Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že uvedené roztoky jsou halogenouhlovodíkovém rozpouštědle?.·

   4· Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že uvedené halogenouhlovodíkové rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, zahrnující methylenchloriď, chloroform, dichlorethan a jejich směsi.

   5* Způacb podle nároku 1,vyznačující se t í m, že uvedená teplota já cd asi -80 ^QC do asi -40 °C.

   6.. Způsob podle nároku 4,vyznačující se t i m, že R⁴⁴ je Si(R⁴^)y

   7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, žeR¹⁴ je-W-C*'-R³⁷-,

   8. Způsob podle? nároku 7, vyznačující se t í m, že W j> S(0)_s·

   9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m, že A¹ je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ je C(R^), nebo· já A¹ dusík, A² je G(R²) a A³ jeG(R^).

   náhradní list

   -5810. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že A¹ je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ j_e C(R⁵).,

   1Γ. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že R³ není přítomen a> je obsažena vazba k L¹.

   12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se ff 1 tím, že R není přítomen a je obsažena vazba k L .

   13· Způsob podle nároku 9,vyznačující se t í m, že uvedenou chinolonovou· sloučeninou je

   1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyIchinolin-3-karboxylové kyselina, allylester kyseliny 1-oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4oxo>7-piperazinyl-ehinolin-3-karboxylové, difenylmethylester kyseliny^ 1-oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-ox o- 7-piperazinyl-chinolin-3?-kar boxylové, tero.butylestec· 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4~oxo-7piperazinyl-ohinolin-3-karboxylové, v

   2,2,2-trichlocethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4 dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-ohinolin-3-karboxylové,

   7- (3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6^;,8-difluor-1,4dihydro-4-oxo-ohinolin-3-karboxylová li^rselina, allylester kyseliny/ 7-(3-amino-1-pyrcolidinyl)-1-oyklopropal-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-ohinolin-3-karboxylové, náhradní list

   -59allylester kyseliny 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropal-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové, allylester kyseliny 5-amino-7-(3-amino-1-p,yrrolidinyl)-1cyklopropyl-ó^, 8-dif luor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3karboxylová,

   5-aoino-1-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl 4-piperazinyl)-4-oxo-chinolin-3-karboxylové' kyselina, allylester kyseliny 7-(3-amino-1-p.yrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3karboxylové neb© allylester kyseliny 7-/3-(terč.butyloxykarbony 1)amino-1pyrrolidinyl/-1 -cyklopropyl-6,8-dif luoc>-1,4-dihydro-5hydrazino-4-oxo-chinolin-3-karboxylové.

   14* Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m, že laktamovou sloučeninou je allylester kyseliny /5S-/5a,6a//-6-/(R)-l-/(allyloxykarbonyl )oxy/ethyI/-3-hydroxymethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicykla/3*2.O/hept-2-en-2-karboxylové,

   2.2.2- trichlorethylester kyseliny/ /5R-/5a,6a//-6-/(R)-1-/(2,

   2.2- trichlonethyloxykarbonyI)oxy/ethyl/-3-hydroxymethyl-7ox ©-4-thia-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en>2-karboxylová', dif enýltne thy les ten kyseliny /5R-/5a, 6a//-6-/ (R) -1 - (terč. butyldimethylsilyloxy) ethy l/-3rhydroxymethyl-7-ox 0-4-thia—

   1 -azabicyklo/3 · 2 .0/hept-2-en-2-karboxylové, náhradní list

   -69terc.butylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-1-(terc.butyld ime thy1sily1oxy)e thyl/-3-hydr oxyme thyl-7-oxo-4-thi a-1 azabicyklo/J.2-Q/hept-2-en>2-karboxylové, allylester kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-1 -(terd.butyldime thy ls i lvioxy)e thyl/-3-hydroxyme thyl-4-me thyl-7-oxo-1azabicyklo/3..2.0/hept-2-ens-2-karboxyl.ové, allylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-1-(terč..butyldiniethyIsilyloxy)ethy1/-3-(2-hydroxyethylthio)-7-oxo-4-thia-1azabicyklo/3·2.0/hept-2-en-2-karboxylové, allylester kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-1-(terč.butyldime thyIs ilyloxy)e thyl/- 3- (2-hyčroxyethylthio)-4-me thyl- 7oxcc-1-azabicykla/3,.2.0/hept-2-en-2-karboxylové*

   15·. Způsob podle nároku 1, vyznačující se⁵ t í m, že uvedenou antimikrobiální sloučeninou je dvojsodná sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///4-(3-karboxy-1oyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo*7-chinolinyl)-1p iperaziny1/kar bonyloxy/me thy1/-6-/(R) -1 -hy droxy e thyi/-7oxo-4-thia-1-azabicyklo/3.2oO/hept-2-en-2-karboxylává, dvojsodná sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(3-karboxy-1oykloprop.yl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1piperazinyl/karbonyloxy/methylZ-e-/(R)-1-hydroxyethyl/-4methyl-7-οχσ-Ι -azabicyklO'/3o2*0/hept-2-en-2-karboxylavjá, dvojsodná sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-////4-(3-karboxy-1cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-(S)3-p.yrrolidinyl/amino/karbon,yloxy/methyl/-6-/(R)-1-hydroxyethyl’/-7-oxo-4-thÍa-1-azabicyklo/3»2.0/hept-2-en-2-karboxylové, náhradní list

   -61dvojsodné sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-////4-(3-karboxy-1cyklopropyi-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-(S)3-pyrrolid inyl/amino/kar bony 1 oxy/me thyl!/-6-/(R)-1-hydr oxyethyl/-4-<nethyl-7-oxo-1-azabicykla/3.2.0/hept-2-en-2karboxylové, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-////4-/3-karboxy-1-(2,4 difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naft.yridin-1-yl/(S)-3-pyrrolidinyl/arnino/karbonyloxy/methyl/-6-/(R)-1hydroxyethyl/-7-oxo-4-thia-1-azabicyklo/3.2 .0/hept-2-en2-kar boxy lové;, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-////4-/3-karboxy1- (2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridiro-1 -yl/- (S )-3“P,yrrolidinyi/amino/karbonyloxy/methyl/6- / (R) -1 -hyd r oxye thyl/- 4-me thyl - 7- σχσ>-1 - aza bicykl o/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylové, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///4~(5-amino-3-karboxy-1-cyklopropyl-6,8-flifluar-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyI)-2,6-dimethyl-4-piperazinyl/karbonyloxy/methyl/-6/(R)-1-hydroxyethyl/-7-oxo.-4-thia-1-azabicyklo/3.2.0/hept2- en-2-karboxylovét, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(5-amino-3karboxy-1-c.yklopropyl-6,8-difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7chinolinyl)~2,6)-dime thyl-4-piperazinyl/karbonyloxy/methyl/6-/ (R) -1 -hyd roxye thyl/- 4-me thyl- 7-ox o-1 -a za bi cyklo/3.2.O/— hept-2-ero-2-karboxylové, dvojsodné sůl kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///2-/7-((S)-3-amino1 -pyrrolidinyl)-3-karboxy-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1 ,4náhradní list

   -62dihydro-4-oxo-5-chinolinyl/-1-hydrazino/-karbonyloxy/methyl/ 6-/(R)-1-hydroxyethyl/-7-oxo-4-thia-1-azabioykl0/3.2.0/— hept-2-en-2-karboxylové- aebo dvojsodná sůl kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///2-/7-((S)—3— auino-1-pyrrolidinyl)-3-karboxy-1-cyklopropyl-6,8-difluor1 ,4-dihydro-4-ox<o-5-chinolJJnyl/-1 -hydrazino/karbonyloxy/ me thyl/-8-/(R)-1 -hydroxyethyl/-4-meth.yl-7-oxo-1 -azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylové.