HUT67423A

HUT67423A - Process for the production of antimicrobal compounds containing quinolone moiety and beta-lactam moiety

Info

Publication number: HUT67423A
Application number: HU9400940A
Authority: HU
Inventors: Ronald Eugene White; Thomas Prosser Demuth
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1995-04-28
Also published as: EP0606336B1; SK37594A3; NO304599B1; PT100920B; CN1046523C; DE69218445T2; ATE150463T1; DE69218445D1; CZ73194A3; FI941490A; DK0606336T3; EP0606336A1; NO941108L; AU667837B2; CN1075146A; PT100920A; ES2101119T3; GR3023227T3; FI941490A0; HU9400940D0

Description

A találmány tárgyát mikrobaellenes vegyületek előállítása képezi, amelyek kinolonilcsoportot és -laktámcsoportot tartalmaznak.

A találmány szerint az /A/ általános képletű vegyületeket állítják elő, amelyekben a laktámcsoportok egy összekötő taggal kapcsolódnak a kinolon 1-, 5- vagy 7-helyzetéhez.

„ V'i'3

A találmány szerint úgy járunk el, hogy először a laktámvegyületet foszgénnel reagáltatva köztiterméket képeznek, és^ ezt a köztiterméket kapcsolják össze a kínolon-származék!<£-3 ·

• « · ·

58.856/ΒΕ

Eljárás kinolonilcsoportot és β-laktámcsoportot tartalmazó mikrobaellenes vegyületek előállítására

PROCTER AND GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC., NORWICH, New York,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók:

WHITE Rónáid Eugene, NORWICH, New York,

J jDEMUTH Thomas Prosser, ^r., MONTGOMERY, Ohio,

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1992. 09. 28. _v

J-d/

Elsőbbsége: 1991. 10. 01. ’/)769,615/

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US92/08246

A nemzetközi közzététel száma: WO 93/07154

A találmány tárgyát eljárás képezi mikrobaellenes vegyületek előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek alapvető szubsztituensekként egy kinoloncsoportot és egy laktámtartalmu csoportot tartalmaznak.

A kémiai és orvosi szakirodalom számtalan, mikrobaellenesnek mondott vegyületet ismertet, vagyis olyan vegyületet, amely a mikroorganizmusok, igy a baktériumok növekedését vagy szaporodását képes megsemmisíteni vagy elnyomni. A baktériumellenes anyagok főképpen a természetben előforduló vegyületek /antibiotikumok/, szintetikus vagy félig-szintetikus vegyületek széles skáláját foglalják magukba. Ezeket osztályozhatjuk például mint amino-glikozidokat, anszamakrolideket, fi -laktámokat /beleértve a penicillineket és cefalosporinokat/, linkozamidineket, makrolideket, nitrofuránokat, nukleozideket, oligoszacharidokat, peptideket és polipeptideket, fenazinokat, poliéneket, poliétereket, kinolonokat, tetraciklineket és szulfonamidokat. Ilyen baktériumellenes és más mikrobaellenes anyagokat a szakirodalom ismertetett /Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents fór Disease Control /M. Grayson, editor, 1982/, and E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2d edition /19 81/_? .

A közelmúltban felfedezték a mikrobaellenes szerek egy uj, igen hatásos,széles spektrumban ható osztályát, amely β-laktámcsoportokat kinoloncsoportokkal kombinálva tartalmaz. Ezeket a vegyületeket kinolonil-laktám mikrobaellenes szereknek /Quinolonyl Lactam Antimicrobials = QLAsJ nevezik. Ezeket a vegyületeket a 366 189, 366 193^366 640 és 366 641 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés ismertette. Más ilyen vegyületeket ismertetett a 87/75009 és 88/27554 számon nyilvánosságra hozott ausztráliai szabadalmi bejelentés és a 335 297 számon nyilvánosságra • · hozott európai szabadalmi bejelentés; továbbá Albrecht et al·, Dual-Action Cephalosporins: Cephalosporin 3'-Quinolone Carbamates, J. Medicinái Chemistry 34, 2857 /1991/.

A kinolonil-laktám mikrobaellenes szerek előállítása magába foglalja a megfelelően védett, (3-laktám- és kinoloncsoportok szintézisét^ az összekapcsolási műveletek és a védőcsoportok megfelelő eltávolítását. A specifikus kapcsolási eljárás természetesen függ az alkalmazott specifikus laktám- és kinolon-szubsztituens csoportoktól, valamint a kívánt kapcsolás típusától. Néhány ilyen kapcsolási eljárást a szakirodalom ismertetett. Ezeknek az eljárásoknak a kitermelései azonban gyakran alacsonyak, főképpen az olyan kinolonil-laktám mikrobaellenes szerek előállításánál, amelyek peném-szubsztituens csoportot tartalmaznak.

Azt találtuk, hogy bizonyos, foszgént alkalmazó kapcsolási eljárások használhatók a kinolonil-laktám mikrobaellenes szerek,főképpen a peném-szubsztituens csoporttal rendelkező ilyen vegyületek előállításánál. Ezek az eljárások a kinolonil-laktám mikrobaellenes szerek hatásos szintézisét nagy kitermelésekkel lehetővé teszik.

Az eljárás a reagáltatási és kapcsolási műveletek előtt előnyösen magába foglal még más műveleteket is, amelyek során a laktám-észtereket és a kinolon-származékokat állítjuk elő. A kapcsolási műveletet előnyösen úgy végezzük, hogy a kinolon-származékot tartalmazó oldatot a köztitermék oldatához adjuk. Az eljárási műveleteket előnyösen körülbelül -80°C és körülbelül 0°C közötti hőmérsék

létén végezzük. Az eljárással előállított előnyös mikroba„ „ 14 .

ellenes vegyületek azok, amelyek kepleteben R jelentese

-W-C^f,'-R , a képletben W előnyösen S/0/_g.

A találmány tárgyát eljárások képezik bizonyos kinolonil-laktám mikrobaellenes szerek előállítására. Ezek a vegyületek fertőzéses betegségek kezelésére alkalmazhatók emberekben és állatokban. Ezért a találmány szerinti vegyületeknek gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenni. A leírásban a gyógyszerészetileg elfogadható komponens olyan vegyület, amely megfelel embereknél és/vagy állatoknál való alkalmazásra hátrányos mellékhatások /igy toxicitás, izgató hatás és allergiás reagálás/ nélkül, elfogadható előny/kockázat arány mellett.

A találmány szerint előállított kinolonil-laktám mikrobaellenes vegyületek magukba foglalnak különböző laktámcsoportokat, amelyek egy összekötő csoporttal egy kinoloncsoporthoz kapcsolódnak, a kinolon 4-, 5- vagy 7-helyzetében. Ezek a vegyületek az /A/ általános képletüek, a képletben /1/ Q egy /1/ általános képletű szerkezet, amelyben

7 /A/ /1/ A nitrogénatom vagy C/R / és ebben /1/ R hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, ciano-, halogén- vagy alkilcsoport vagy

9

N/R //R / /előnyösen hidrogén- vagy halogénatom/_?és

9 8a /ii/ R és R egymástól függetlenül R , ami lehet hidrogénatom, alkil- vagy alkenilcsoport

- 5 karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű; vagy

9

R és R együtt heterociklusos gyűrűt képeznek, belefoglalva a nitrogénatomot, amelyhez kapcsolódnak;

2 /2/ A nitrogénatom vagy előnyösen C/R /, amely2 ben R hidrogén- vagy halogénatom;

5 /3/ A nitrogenatom vagy előnyösen C/R /, amely5 ben R hidrogénatom;

/4/ R¹ hidrogénatom, alkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, alkoxi-, hidroxi-,

9 alkenil- vagy aralkilcsoport vagy N/R //R / előnyösen alkilcsoport vagy karbociklusos gyűrű ;

/5/ R hidrogénatom, halogenatom, alkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, előnyösen heterociklusos gyűrű/;

/6/ R hidroxicsoport; és /7/ r6 hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy N/R⁸//R⁹/;

/B/ azzal a feltétellel, hogy

1,7 17 /1/ ha A jelentese C/R /, akkor R es R együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglalva az N' és az A^ csoportokat;

2 2 3 /2/ ha A jelentese C/R /, akkor R és R együtt lehet -O-/CH2/ “0-, amelyben n - 1-4 egész szám;

/3/ ha A⁸ jelentése C/R⁸/, akkor R^ és R⁸ együtt

heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefog- , 5 lalva a szénatomot, amelyhez R es R kapcsolódik és az /1/ általános képletnek azt a szénatomját, amelyhez a fenti szénatom kapcsolódik; és

5 15 /4/ ha A jelentese C/R /, akkor R es R együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglalva az N' csoportot és a szomszédos szénatomot, amelyhez R⁸ kapcsolódik;

Σ 6 7 /C/ és azzal a feltétellel, hogy R , R és R közül az egyiknek semminek kell lenni;

/11/ B egy /11/ általános képletű szerkezet, amelyben /A/ R¹⁰ hidrogénatom, halogénatom, heteroalkilcsoport,

8a karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, R -0-, R^8aCH=N-, /R⁸//R⁹/N-, R¹⁷-C/=CHR^2O/-C/=O/NH- vagy /előnyösen/ alkil- vagy alkenilcsoport, R -C/=NO19 18

-R /-C/=0/NH- vagy R -/CH₂/_m-C/=0/NH-, a képletekben /1/ m - 0 vagy 1-9 egész szám /előnyösen 0-3/;

/2/ R hidrogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkil- vagy heteroalkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű /előnyösen alkilcsoport, kaxjő^ciklusos vagy heterociklusos gyűrű/;

/3/ R¹⁸ = R¹⁷, -Y¹ vagy -CH/Y²//R¹⁷/;

17 /4/ R - R t aralkil- vagy heteroaralkilcsoport, -C/R²²//R²³/COOH, -C/=O/O-R¹⁷ vagy ···· ·· ♦ · ·· • · · · « > · • ··· ··· ··· * · · * · ·

-C/=O/NH-R¹⁷, a képletekben R²² és R³³ egy17 mástól függetlenül R vagy együtt karbociklusos gyűrűt vagy heterociklusos gyűrűt képeznek, belefoglalva a szénatomot, amelyhez 22 - 23 17

R es R kapcsolódnak /előnyösen R vagy -C/R²²//R²³/COOH/;

On 1 Q Ί 7 17 /5/ R = R , halogénatom, -Y vagy -CH/Y //R^x / /előnyösen R vagy halogenatom;

/6/ Y¹ jelentése -C/=O/OR²¹, -C/=O/R²¹, -N/R²⁴/R²¹,

29 2 1

-S/O/pR vagy -0R ; és Y - Y vagy -OH,

-SH vagy -SOgH csoport;

/a/ ρ = 0, 1 vagy 2 /előnyösen 0/;

/b/ R hidrogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkil- vagy heteroalkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, -SO^H, -C/=O/R²⁵ vagy ha R¹⁸ -CH/N/R²⁴/R²¹//R¹⁷/,

21 akkor R lehet egy R -hez kapcsolódó és azzal heterociklusos gyűrűt alkotó csoport; és /c/ R²⁵ = R¹⁷, NH/R¹⁷/, N/R¹⁷//R²⁶/, O/R²⁶/ vagy S/R²⁶/ /előnyösen R¹⁷, NH/R¹⁷/ vagy N/R¹⁷/R²⁸/; a képletekben R²⁸ alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterocikluz5 sós gyűrű vagy /előnyösen/ ha R jelentese N/R¹⁷//R²⁸/, akkor R²⁸ lehet R¹⁷-hez kapcsolódó csoport, heterociklusos gyűrűt képezve; és

29 29 /7/ R = R vagy hidrogénatom, emellett R alkil-, alkenil-, aralkil-, heteroalkil-, heteroalkenil- 8 vagy heteroaralkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű; vagy ha Y jelentése

21 21 29 21 24

N/R /R ésR = R , akkor R és R^z együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglal24 va a nitrogenatomot, amelyhez R kapcsolódik /előnyösen hidrogénatom, alkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű;

/B/ rÜ hidrogénatom, halogénatom, alkoxicsoport vagy

R C/=O/NH- /előnyösen hidrogénatom vagy alkoxi27 csoport/ es R hidrogénatom vagy alkilcsoport, /előnyösen hidrogénatom/;

/C/ az a kötés egyes kötés vagy semmi és a b kötés egyes kötés, kettős kötés vagy semmi, azzal a feltétellel, hogy az a kötés és a b kötés nem lehet mindkettő semmi;

/D/ R^2 jelentése -C/R^3a/- vagy -CI^-R³³-, előnyösen

8a 28 8a

-C/R /-; a képletben R jelentése -C/R /,

8 oxigén- vagy nitrogénatom, és R közvetlenül kapcsolódik a /11/ általános képlet Ν'' csoportjához, azzal öttagú gyűrűt képezve; azzal a feltétellel, hogy ha az a kötés semmi, akkor R jelentese

8a 1 /1/ /előnyösen/ -C/R //X /, a képletben /i/ χΐ jelentése -R³^, -OR³⁽² vagy -S/O/^R³*³, amelyben r = 0, 1 vagy 2 /előnyösen 0/;

-0C/=0/R³°/ vagy -N/R^3O/R³¹; és /ii/ R³⁰ és R³^ egymástól függetlenül alkilvagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű szubsztituens; vagy « · ♦ · ♦ 9

- 9 30 , 31

R es R együtt heterociklusos gyűrűt képez, belefoglalva a nitrogénatomot, amelyhez

R³⁰ és R³^ kapcsolódik; vagy /2/ -CH₂ ^_r32-, amelyben R³^ jelentése -C/R^3a//R³^/, δ a. 3 2 oxigénatom vagy -NR , és R° közvetlenül kapcsolódik a /11/ általános képlet N csoportjához és azzal öttagú gyűrűt képez;

/E/ /1/ ha a b kötés egyes kötés, akkor R /előnyösen/ -CH/R³³/-_; vagy -C/O/NHSO -, ha az a w 3 3 Ί 436 kötés semmi; vagy -C /R /-, ha R egy R csoportot tartalmaz, emellett R hidrogénatom _ x36 vagy előnyösen -C00H,és C az R csoporthoz kapcsolódva, azzal háromtagú gyűrűt képez;

„13 /2/ ha a b kötés kettős kötés, akkor R jelen33 tése -C/R /=; vagy /3/ ha a b kötés semmi, akkor R hidrogénatom, -so₃h, -po/or³⁴/oh,

-C/O/NHSO₂N/R //R35/, -OSC^H, -CH/R³⁵/COOH vagy -OCH/R /'COOH /előnyösen -SO^H vagy -C/O/NHSO₂N/R³⁴//R³⁵/; a képletben R³⁴ hidrogénatom, alkil- vagy alkenilcsoport, karbocik35 lusos vagy heterociklusos gyűrű; es R hidrogénatom, alkil- vagy alkenilcsoport vagy δ 3.13

-NHR vagy /előnyösen/, ha R jelentése

35 3435

-C/O/NHSO^N/R //R /, akkor R és R együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglalva 34 -35 a nitrogénatomot, amelyhez R es R kapcsolódik; és ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • ··« ··· ··· • · · · · β

- 10 /F/ /1/ /2/ ha az a kötés vagy a b kötés semmi, . ._14 akkor R semmi;

ha az a kötés és b kötés egyes kötés, akkor r!4 jelentése -W-C'' '=C/R^8a/-R³⁷- vagy

-w-c'' -/R³⁶/-\ /3/ /előnyösen/ ha az a kötés egyes kötés és a ,14 b kötés kettős kötés, akkor R jelentese -C/R^^a//R³⁸/-W-C'''-R³⁷- vagy /előnyösen/ -W'-C/R^8a//R³⁸/-C '-R³⁷- vagy -W-C '-R³⁷-;

a képletekben /a/ W jelentése oxigénatom, S/0/ , amelyben s s

Q, 1 vagy 2 egész szám /előnyösen 0/ vagy

38

C/R /, amelyben R hidrogénatom, alkilvagy alkoxicsoport;

/b/ W' oxigénatom vagy C/R³⁸/;

6 /c/ R hidrogénatom, alkil- vagy alkenil13 csoport, -COOH vagy ha R jelentese x 33 36 x —C /R !, akkor R a C csoporthoz kapcsolódhat, háromtagú karbociklusos gyűrűt képezve;

38 /d/ R és R semmi, alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű; és /e/ C''’ közvetlenül kapcsolódik az R csoporthoz és azzal öt- vagy hattagú gyűrűt képez; és /111/ /A/ L jelentése -C/=0/-, és az L vagy L csoporthoz kapcsolódik;

···· ·· «· ·· * · · · · · • ··· ··« * *· • · · ♦ « ♦ /Β/ /C/ _Τ1 τ³ _π15_τ 3 _Ί .

L = L vagy R L ; amelyben /1/ L nitrogénatom;

/2/ R alkil-, alkenil- vagy heteroalkilcsoport, heterociklusos vagy karbociklusos gyűrű vagy 15 3 r az L csoporttal együtt heteroalkilcsoportot vagy heterociklusos gyűrűt képez;

16 /3/ L a Q csoporthoz kapcsolódik az R , R vagy . R csoport kapcsolodasi pontján, amelyik semmi;

L - L , -X^-R -L vagy -X -R -L ; a képletekben /1/ L oxigénatom;

/2/ X oxigénatom vagy S/0/_v, amelyben ν = 0, 1 vagy 2;

40 + 4142 /3/ X nitrogénatom, N/R /, N /R //R / vagy

3 .-,-41, . 14. , r -N/R /; es az R csoporthoz egyes vagy „ ,14 kettős kötessél kapcsolódik; vagy, ha R semmi, akkor X a B csoporthoz egyes vagy kettős kötessél kapcsolódik- előnyösen X + 4142 nitrogénatom, N/R / vagy N/R //R/; a képletekben /a/ R^ - R^3a, -0R^^a vagy -C/=O/R^3a /előnyösen R^3a/ ;

4142 /b/ R es R egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű vagy, ha R^ jelentése R^X, akkor R^^és

2

R a Q'' csoporttal együtt heterociklusos •··· ·· ·« ♦ · « 4 · 4 • · · · ··· ··· • · · » · ·

- 12 gyűrűt képez mint R ;

41 /c/ R jelentése N/R /, oxigén- vagy kenatom;

/4/ t = 0 vagy 1;

/5/ R alkil-, alkenil-, heteroalkil vagy heteroalkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű;

/6/ /a/ ha az a kötés vagy a b kötés semmi,

12 13 akkor L közvetlenül az R vagy R csoporthoz kapcsolódik; vagy /b/ ha az a kötés és a b kötés nem semmi,

14 akkor L az R csoporthoz kapcsolódik.

A találmány tárgyát képezik a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és biohidrolizálható észterei, valamint a vegyületek hidrátjai. A találmány szerinti eljárásokkal előállított előnyös mikrobaellenes vegyületek azok, amelyek kepleteben R semmi es tartalmaz egy kötést θ az L -csoporthoz, és azok, amelyek képletében R semmi és tartalmaz egy kötést az ΐΛ csoporthoz.

A használt szakkifejezések definíciója és alkalmazása

Az alábbiakban felsoroljuk az alkalmazott szakkifejezések definícióit.

A heteroatom nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Az egy vagy több heteroatomot tartalmazó csoportok különböző heteroatomokat tartalmazhatnak.

Az alkilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált telített szénhidrogénláncu csoport 1-8 szénatommal, ·· ·· ·· ·4 • · « · · « · ♦ ··· ··♦ ·«· • · · · · előnyösen 1-4 szénatommal. Előnyös alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport·

A heteroalkilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált láncú csoport 3-8 taggal, amelyek szénatomok és egy vagy kettő heteroatom.

Az alkenilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált szénhidrogénláncu csoport 2-8 szénatommal, előnyösen 2-4 szénatommal és legalább egy olefines kettős kötéssel.

A karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telitett, telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyürüs csoport. A karbociklusos gyűrűk monociklusosak vagy kondenzált, áthidalt vagy spiro-policiklusos gyürürendszerek.

A monociklusos gyűrűk 3-9 atomot, előnyösen 3-6 atomot tartalmaznak. A policiklusos gyűrűk 7-17 atomot, előnyösen 7-13 atomot tartalmaznak.

A cikloalkilcsoport telitett karbociklusos gyűrűs csoport. Előnyös cikloalkilcsoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-s és ciklohexilcsoport.

A heterociklusos gyűrű szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telitett, telítetlen vagy aromás gyűrűs csoport, amely a gyűrűben szénatomokat és egy vagy több heteroatomot tartalmaz. A heterociklusos gyűrűk monociklusosak vagy kondenzált, áthidalt vagy spiro-policiklusos gyürürendszerek.

Az arilcsoport aromás, karbociklusos gyűrűs csoport. Előnyös arilcsoportok például a fenil-, tőül-, xilil-, kumil- és naftilcsoport.

*··· ·· ·· ·· • · < · « · • ·*· V«4 4·· • · · · « ·

A heteroarilcsoport aromás, heterociklusos gyűrűs csoport. Előnyös heteroarilcsoportok például a tienil-, furil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil-, tiazolil-, kinolil-, pirimidinil- és tetrazolilcsoport.

Az alkoxicsoport szénhidrogénlánc szubsztituenst tartalmazó oxigénatom, emellett a szénhidrogénlánc alkilvagy alkenilcsoport /vagyis -O-alkil- vagy -O-alkenilcsoport/. Előnyös alkoxicsoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi- és allil-oxicsoport.

Az alkil-aminocsoport egy vagy két alkil-szubsztituenst tartalmazó aminocsoport /vagyis -N-alkilcsoport/.

Az aralkilcsoport arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport.

Előnyös aralkilcsoportok a benzil- és a fenil-etilcsoport.

Az aril-aminocsoport arilcsoporttal szubsztituált aminocsoport /vagyis -NH-arilesoport/.

Az aril-oxicsoport aril-szubsztituenst tartalmazó oxigénatom /vagyis -O-arilcsoport/.

Az acil- vagy karbonilcsoport olyan csoport, ami egy karbonsav hidroxicsoportjának eltávolításával képződik /vagyis R-C/=O/-/. Előnyös alkil-acilcsoportok például az acetil-, formil- és propionilcsoport.

Az acil-oxicsoport acil-szubsztituenst tartalmazó oxigénatom /vagyis -O-acilcsoport/, például -0-C/=0/-alkilcsoport.

Az acil-aminocsoport acil-szubsztituenst tartalmazó aminocsoport /vagyis -N-acilcsoport/, például -NH-C/=O/-alkilcsoport.

A halogén- vagy halogenid kifejezés klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. Az előnyös halogének a klór• «·· «·« »• · · » « és a fluoratom.

A leírásban a rövidszénláncú kifejezés /például rövidszénláncú alkilcsoport/ 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogénlánc.

Egy gyógyszerészetileg elfogadható só egy kationos só, valamely savas, például karboxicsoporttal vagy egy anionos só, valamely bázisos, például aminocsoporttal képezve. A szakirodalomban számos ilyen só ismert /például a 87/05297 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi leírás/. Előnyös kationos sók az alkálifémsók, igy a nátrium- és káliumsók és az alkáliföldfémsók, igy a magnézium- és kalciumsók. Előnyös anionos sók a halogenid-, igy a kloridsók.

Egy biohidrolizálható észter a kinolonil-laktám-származéknak egy olyan észtere, amelynek lényegileg nem szabad hátrányosan befolyásolni a vegyületek mikrobaellenes hatását vagy amelyet egy emberi vagy állati lény könnyen metabolizál, s igy mikrobaellenes hatású kinolonil-laktámot eredményez..Ezek az észterek azok, amelyek a kinolon vagy /ó-laktám /például cefém/ mikrobaellenes vegyületek biológiai hatását nem befolyásolják hátrányosan. A szakirodalomból számos ilyen észter ismeretes /például a 87/05297 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi leirás_7 . Ezek az észterek a rövidszénláncu alkil-észterek, rövidszénláncú acil-oxi-alkil-észterek, igy az acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, karbamoil-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil- és pivaloil-oxi-etil-észterek, laktonil-észterek, igy a ftalidil- és tioftalidil-észterek, rövidszénláncú alkoxi-acetoxi-alkil-észterek, igy a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-etil- és • · ♦ '' · *·« • ··» «·· »<·· « • · · · · · ·

-16izopropoxi-karbonil-oxi-eti1-észterek, alkoxi-alkil-észterek , kolin-észterek és alkil-acil-amino-alkil-észterek, igy az acetamido-metil-észterek.

Amint azt már említettük és alkalmaztuk, a szubsztituenscsoportok maguk is szubsztituálva lehetnek. Az ilyen szubsztitúciónál egy vagy több szubsztituens lehet jelen. Ezek a szubsztituensek például a szakirodalomban felsoroltak jC. Hansch and A. Leó, Substituent Constants fór Correlation Analysis in Chemistry and Biology /1979/J. Előnyös szubsztituensek például az alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-,. nitro-, amino-, amino-alkil- /például amino-metilstb./, ciano-, halogén-, karboxi-, alkoxi-acetil- /például karbetoxi- stb./, tiol-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil- /például piperidil-, morfolinil-, pirrolidinil- stb./, imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, aril-oxi-, aralkilcsoport és ezek kombinációi.

Ahogyan tehát a találmány szerinti vegyületek definíciójánál használjuk, egy speciális csoportot definiálhatunk szubsztituensként több helyen való alkalmazásra. így

7 például az R szubsztituenst úgy definiáljuk, mint az R csoport potenciális szubsztituensét, de más szubsztituensek, igy az r\ R^ és R³^ csoportok definíciójába is belefoglalható. A leírásban alkalmazva egy ilyen csoportot minden alkalommal amikor használjuk, függetlenül választunk meg /pélg dául az R csoportnak nem kell minden előfordulásánál alkilcsoportnak lenni egy adott találmány szerinti vegyület definíciójánál / .

Laktámtartalmu csoport

Az /1/ általános képlet R^, R^ és R^ csoportjai és az a és b kötések a szakirodalomból mikrobaellenes hatásúnak ismert laktámtartalmu csoportok mindenféle változatát képezik. Ezek a csoportok monociklusosak, ha az a kötés vagy a b kötés semmi /vagyis nem létezik/ és biciklusosak, ha mindkét kötés létezik. Előnyösen az a kötés egyes kötés és a b kötés kettős kötés.

Előnyös laktámcsoportok az /a/ általános képletű oxacefém és karbacefémcsoportok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés egyes kötés, a b

8a8a kötés kettős kötés, R jelentése -C/R /-, amelyben R , 13 3333 hidrogénatom, R jelentese -CH/R /, amelyben R karboxicsoport és r!4 jelentése -W'-C/R^^a//R²&/-c'''-R²^, amelyben

8a 3837 r és R hidrogénatom, R metiléncsoport és W' oxigén3 8 atom /az oxacefémeknél/ vagy C/R / /a karbacefémeknél/.

Más előnyös laktámcsoportok a /b/ általános képletű izocefém- és izooxacefémcsoportok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés egyes kötés, a b kötés kettős kötés, R¹² jelentése -C/R^^a/, amelyben R^^a , 13 . , 33 33 hidrogénatom, R jelentese -C/R /=, amelyben R karboxicso-.

oο p 17 A a port és R jelentése -C/R //R /-W-C'''-R , amelyben R°

37 és R hidrogénatom, R metiléncsoport és W kénatom /izocefémeknél/ vagy oxigénatom /izooxacefémeknél/.

Más előnyös laktámtartalmu csoportok a /c/ általános képletű peném-, karbapeném- és klavémcsoportok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés egyes ♦ ··· 99 99 ·* · • · «··««· • ··< 999 999 ·

- 18 12 8a kötés, a b kötés kettős kötés, R jelentése -C/R /, amelyben R^3a hidrogénatom, R^³ jelentése -C/R³³/=, amelyben R³³

37 37 karboxicsoport és R jelentése -W-C'''-R , amelyben R

8 metiléncsoport és W kénatom /penémeknél/, C/R / /karbapenémeknél/ vagy oxigénatom /klavémeknél/. Ezeket a laktámcsoportokat az irodalomból szakcikkek ismertették /R. Wise, In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30, 343 /1986/; and S. McCombie et al., Synthesis and in Vitro Activity of the Penem Antibiotics, Medicinái Research Reviews 8, 393 /1988/J.

Még más előnyös találmány szerinti laktámtartalmu csoportok a /d/ általános képletű penicillinek, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés egyes

128 ci kötés, a b kötés egyes kötés, R jelentése =C/R /, amely8s. 13 3333 ben R hidrogénatom, R jelentése -CH/R /-, amelyben R

3637 karboxicsoport és R jelentése -W-C'''/R^J /-R^J amelyben

3637

R metilcsoport, R metiléncsoport és W kénatom.

Más, előnyös laktámtartalmu csoportok az /e/ általános képletű monociklusos β-laktámok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés egyes kötés, a ga b kötés semmi, R jelentése -C/R /, amelyben R hidro14 13 .

genatom, R smmi, es R jelentese -SO^H /monobaktamhoz/, -PO/OR³⁴/OH /monofoszfámhoz/, -C/O/NHSO₂N/R³⁴//R³³/ /mono„ 35 karbamhoz/, -OSO^H /monoszulfaktámhoz/, -CH/R /COOH /no34 kardicinekhez/ vagy -OCH/R /COOH. Ezeket a laktámcsoportokat a szakirodalom ismertette /C. Cimarusti et al., Monocyclic A -lactam Antibiotics, Medicina! Research Reviews £, 1 /1984/_/.

···· 99 ·« /)· . · ·♦· ··* 99·

·..· * ’ ..· ·

A következő előnyös laktámcsoportok az /f/ általános képletű monociklusos p-laktámok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés semmi, a b kötés egyes kötés, R¹² jelentése -C/R^8a//^r29/^-/ amelyben r es R hidrogénatom; es R semmi.

Más előnyös laktámcsoportok a /g/ általános képletű klavámok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkoz12 va - az a kötés egyes kötés, a b kötés egyes kötés, R

8a 8a Σ 3 jelentése -C/R /-, amelyben R hidrogénatom, R jelentése -CH/R³³/-, amelyben R³³ karboxicsoport és R^⁴ jelentése W-C' ' '=C-/R^8a/-R³⁷-, amelyben R^8a hidrogénatom, R³⁷ metiléncsoport és W oxigénatom.

Más előnyös laktámcsoportok a /h/ általános képletű

2,3-metiléno-penámok és -karbapenámok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés egyes kötés, a

8a b kötés egyes kötés, R jelentése -C/R /-, amelyben r ^a hidrogénatom, R jelentése -C /R^J /, amelyben R^J karboxicsoport és R¹⁴ jelentése W-C'''/R³⁶/-R³⁷, amelyben R³⁷ semmi, R³⁸ a C^X csoporthoz kapcsolódva azzal háromtagú karbociklu3 8 sós gyűrűt képez és W jelentése C/R / vagy kénatom.

A találmány szerinti laktámcsoportokhoz tartoznak az /1/ általános képletű laktivicin-analógok, a képletben -a /11/ általános képletre hivatkozva - az a kötés semmi, 12 ,32 a b kötés egyes kötés, R jelentese -CH₂~R , amelyben

13 3333

R oxigénatom, R jelentése -CH/R /-, amelyben R karb'„14 oxicsoport es R semmi.

Más laktámcsoportok a /j/ általános képletű pira···· *· ·α ·· • · · · · · · • ··* ··» ··* • · · · · · zolidinonok, a képletben - a /11/ általános képletre hivat12 kozva - a egyes kötés, b kettős kötés, R jelentese

28 1333

-CH₂ ^_r ~i amelyben R nitrogénatom, R jelentése -C/R /-,

1437 amelyben R karboxicsoport és R jelentése W-C'''-R

3738 amelyben R metiléncsoport és W jelentése C/R /.

Más laktámcsoportok a /k/ általános képletű V-laktámok, a képletben - a /11/ általános képletre hivatkozva 12 az a kötés egyes kötés, a b kötés semmi, R jelentese

28 8a 8a

-CH2^-r ~i amelyben R jelentése -C/R / és R hidrogénatom, R¹³ jelentése -SO3H, -PO/OR³⁴/OH, -C/O/NHSO2N/R³⁴//R³⁵/, -0SO₃H, -CH/R₃₅/COOH vagy -OCH/R³⁴/COOH és R¹⁴ semmi.

Előnyös laktámtartalmu csoportok az izoceférnek, izooxaceférnek, oxaceférnek, karbaceférnek, penicillinek, penémek, karbapenémek és monociklusos /3-laktámok. Előnyösebbek a penémek, karbapenémek és monociklusos 0-laktámok. A találmány szerint előállított vegyületekhez kiváltképpen előnyös laktámtartalmu csoportok a penémek.

A /11/ általános képletben R·⁴*³ bármilyen csoport lehet, amely egy mikrobaellenes hatású laktam laktám-karbonilcsoportjával szomszédos szénatom aktív sztereoizomer helyzetében szubsztituálható. /A leírásban a mikrobaellenes hatású laktam kifejezés egy kinolonil-szubsztituens nélküli laktámtartalmu vegyületre vonatkozik, amely mikrobaellenes hatással rendelkezik/. Az aktív helyzet /3 /vagyis 7 $/ az oxacefémeknél és karbacefémeknél /például/. Az aktív helyzet (X a penémeknél, karbapenémeknél, klavémeknél és klavámoknál.

A megfelelő R^^ csoportok a szakember számára • · » 4 · · · • · · · ··« ··· nyilvánvalóak. A szakterületen számos ilyen R csoport ismeretes ^Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology /E. Flynn, editor, 1972/; Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics /R. Morin et al·., editors, 1987/; The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print, Drugs /Supp. 2/ 34, 1 /J. Williams, editor, 1987/; New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins /H. Neu, editor, 1982/; M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics /D. Perlman, editor, 1977jj W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24, 180 /1985/; G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, J. Antimicrobial Chemotherapy 17, 5 /1986/; 187 456 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés és a 87/05297 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentés7.

A penémeknél, karbapenémeknél, klavémeknél és klavámoknál R^^ előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport. Kiváltképpen előnyös R¹⁰ csoportok a hidrogénatom, hidroxi-metil-, etil-, £1 /R/-hidroxi-etilj-, £l/R/-£7hidroxi-szulfonil/-oxi-etil7.J- és £l-metil-/l-hidroxi-etil /J -csoport.

Kivéve a penémeket, karbapenémeket, k.l.avémeket és klavámokat, az előnyös R¹⁰ csoportok amidok, igy acetil-aminocsoport, előnyösen szubsztituálva aril-, heteroaril-, aril-oxi-, heteroaril-tio- vagy rövidszénláncú alkil-tio-szubsztituensekkel; aril-glicil-aminocsoport,előnyösen N-szubsztituálva heteroaril-karbonil- vagy cikloheteroalkil• · * · · * * * · * · * • · · · ·

- 22 -karbonil-szubsztituensekkel; aril-karbonil-aminocsoport; heteroaril-karbonil-aminocsoport; és rövidszénláncú alkoxi-imino-acetil-aminocsoport, előnyösen szubsztituálva arilvagy heteroaril-szubsztituensekkel. Kiváltképpen előnyös r¹⁰ csoportok az R¹⁸-/CH₂/_m-C/=O/NH~ általános képletű amidok, a képletben R^⁸ = R^. ilyen előnyös R^^ csoportok a következők :

£/2-amino-5-halogén-4-tiazolil/-acetilj-amino-, f/4-amino-2-piridil/-aceti 1J-amino-, £77 3,5-diklór-4-oxo-l/4H/-piridil/-aceti1J-aminoj -, [Γ[2- / amino-metil /-fenilj-acetilj-aminoj -, £71 H-tetrazolil-acetil/-aminoj -, £7ciano-acetil/-aminoj-, f/2-tienil-acetil/-aminoj-, [El 2-amino-4-tiazolil/-acetilj -aminoj- és szidnon, 3-/2-amino/-2-oxo-étilesöpört.

In ΊΟ Ί Q

Ha R jelentése R -/CH₂/ -C/C=O/NH- és R jelentése -y\ akkor az előnyös R^^ csoportok a következők:

El szulfamoil-fenil/-acetilj -amino-, /£/ 4-piridil-tio/-acetil-aminoj-, £777ciano-metil/ -tioj-acetilj-aminoj- , / S/-£ £/72-amino-/2-karboxi-etil/J-tioj-acetilj-aminoj -, /‘//'/trifluor-metil/-tioj-acetilj-aminoj- és /E/-£ECl 2-karbamoil / -/ 2-f luor-vinil /-tioj -acetilj -aminoj -csoport.

Ha R^O jelentése R^⁸-/CH₂/ -C/=O/NH- és R^⁸ jelentése -CH/Y^/R^^/, akkor az előnyös csoportok a következők:

- 23 //karboxi-fenil /-acetilj -amino -, // fenoxi-karbonil /-fenil-acetilj-amino-, f4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonil-D-fenil-glicilJ-amino-, /7£73-/2-furil-metilén-amino/-2-oxo-l-imidazolidinilJ-karbonil? -amino-fenilj -acetilj -amino-, / F./-/7 amino- feni 1-acetil /-aminoj -, / R/ - £7 amino-1,4-ciklohexadién-l-il-acil/-aminoj -, / R/-/’/’amino-/4-hidroxi-f enil / -acetilj-aminoj-, £7/hidroxi-fenil/-acetilj-aminoj-, /F.) -[[[[/ 2,3-dioxo-l-piperazinil / -karbonilj-aminoj -/4-hidroxi-fenil /-acetilj-aminoj-, / R/^-/^-[[[15 -karboxi-lH-4-imidazolil / -karbonilj-aminoj-fenil-acetilj -aminoj -, /R/- /7/77 4-hidroxi-6-metil-3-piridil/-karbonilj-aminoj-/4-hidroxi-fenil/-acetilj-aminoj-, / R / “£7 fenil-szulfoacetil/-aminoj -, /2R,3S/-/72-/7/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonilj-aminoj-3-hidroxi-l-oxo-butilJ -aminoj -, /Jkarboxi-/4-hidroxi-fenil/-acetilj-aminoj-, / R / - /’/’amino- / 3-/7 éti 1-szulfonil / -aminoj -feni ÍJ -acetilj -aminoj-, /R/~££amino- /benzo£bj 3-tienil /-acetilj-aminoj -,

I R / “ /’/’amino- / 2-naf til· / -acetilj-aminoj - , /R/-f/amino-/2-amino-4-tiazolil/-acetilj-aminoj -, [[[[/6,7-dihidroxi-4-oxo-4H-l-/3-benzopiranil/-karbonilj -aminoJ-/4-hidroxi-fenil/-acetilJ-amino/-, /R,R/- ££2 —J4 —£2-amino-/2-karboxi-etoxi/-karboni1J-amino-fenilJ-2-hidroxi-acetilJ-aminoJ-, és « *

- 24 /S/-[[15-hidroxi-4-oxo-1/4H/-2-piridil/-karbonil-amino-/2-amino-4-tiazolil/-acetilj -aminőjcsoport.

Egy másik előnyös R^⁰ csoport az R^⁷-C/=CHR^°/-C/=O/NH-.

Egy másik osztálya az előnyös R¹⁰ csoportoknak /a peném, karbapeném, klavém és klavám csoportoktól eltérő laktámtartalmu csoportokhoz/ a következő képletű:

r¹⁷-c/=n-r¹⁹/-c/=o/nh- .

Ilyen előnyös csoportok a következők:

2-fenil-/2-hidroxi-imino/-acetil-,

2-tienil-/2-metoxi-imino/-acetil- és

2- /4- / -D-glutamil-oxi /-feni1J-2-hidroxi-imino-acetilcsoport. / Z / [[! 2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetilj-aminoj-, /77 2-furil-/metoxi-imino/-acetilj-aminoj-, / Z /-///2-amino-4-tia zolil/-/“/1-karboxi-1-metil / -etoxi-imino/-acetilj-amino/-, /Z/- //7 2-amino-4-tiazolil/-/1-karboxi-metoxi-imino/-acetilj-aminoj-, /77 2-amino-4-tiazolil /-/71H-/4-imidazolil / -metoxi / -iminoj-acetil_7-aminoj-, /Z/-///2-amino-4-tiazolil-3-oxid/-/metoxi-imino/-acetilj-aminoj- és /S,Z/-//7 2-amino-4-tiazolil/-/kartoxi-/3,4-dihidroxi-fenil/-metoxi-iminoj-acetilj -aminoj csoport.

„11

A megfelelő R csoportok a szakirodalomból jól ismert ilyen csoportok közé tartoznak, beleértve az alábbi irodalmi helyeken felsoroltakat £w. Durckheimer et al. , Recent

Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24, 180 /1985/; G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, J. Antimicrobial Chemotherapy 17, 5 /1986/; és a 187 456 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés^. Előnyös R^^ csoportok a hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, propoxi-, tiometil-, halogén-, ciano-, formil- és formil-aminocsoport. Kiváltképpen előnyös r·^ csoportok a hidrogénatom, metoxi-, halogén- és formil-aminocsoport.

Kinoloncsoportok

3 13, 4

Az /1/ általános képiét A , A , A , R , R es R csoportjai egy olyan csoportot /jelen esetben kinoloncsoportot/ képeznek, amely jelen van a kinolon-, naftiridin- vagy hasonló heterociklusos vegyületek bármely változatában, amelyekről a szakterületen ismeretes, hogy mikrobaellenes hatással rendelkeznek. Ezek a heterociklusos csoportok a szakirodalomból jól ismertek, és ezeket a következő irodalmi helyek ismertetik : J. Wolfson et al., The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro, Antimicrobial Agents and Chemoterapy 28, 581 /1985/; and T. Rosen et al., J. Med. Chem. 31, 1586 /1988/; T. Rosen et al., J. Med. Chem. 31, 1598 /1988/; G. Klopman et al. , Antimicrob. Agents Chemother. 31, 1831 /1987/; 31:1831-1840; J.P. Sanchez et al. , J. Med. Chem. 31, 983 /1988/; J. M. Domagala et al. , J. Med. Chem. 31, 991 /1988/; M.P. Wentland et al. , Ann. Rep. Med. Chem. 20, 145 /D.M. Baily, editor, 1986/; J.B. Cornett et al., Ann. Rep. Med.

- 26 Chem. 21,139 /D. M. Bailey, editor, 1986/; P.B. Fernandes et al., Ann. Rep. Med. Chem. 22, 117 /D.M. Bailey, editor, 1987/; R. Albrecht, Prog. Drug Research 21, 9 /1977/; and P.B. Fernandes et al., Ann. Rep. Med. Chem. /R.C. Allén, editor, 23, 1987/.

Előnyös kinoloncsoportok azok, amelyekben A C/R /,

2-351

A C/R / es A C/R / /vagyis kinolonok/; A nitrogénatom, A² C/R²/ és A³ C/R⁵/ /vagyis naftirid nek/; A¹ C/R⁷/, A²

C/R / és A nitrogénatom /vagyis cinnolinsav-származékok/;

2 továbbá azok, amelyekben A nitrogenatom, A nitrogenatom es

A C/R / /vagyis piridopirimidin-származékok/. Még előnyö17 22 sebb kinoloncsoportok azok, amelyekben A C/R /, A C/R /

51 és A C/R / /vagyis kinolonok/; és amelyekben A nitrogénatom,

22-35

A C/R / es A C/R / /vagyis naftiridinek/. Kiváltképpen elő17 22 nyös kinoloncsoportok azok, amelyekben A C/R /, A C/R / és A C/R / /vagyis kinolonok/.

R^ előnyösen alkil-, aril-, cikloalkil- vagy alkil-aminocsoport. Még előnyösebben R^ etil-, 2-fluor-etil-, 2-hidroxi-etil-, terc-butil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, metil-amino- vagy ciklopropilcsoport. A ciklopropilcsoport kiváltképpen előnyös R^ csoport. Előnyös kinoloncsoportok Ιοί 7 17 vábbá azok, amelyekben A C/R / és R és R együtt hattagú, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó, heterociklusos gyűrűt képeznek .

r előnyösen hidrogén- vagy halogénatom. Még elo2 nyösebben R klór- vagy fluoratom. A fluoratom kiváltképpen előnyös R csoport.

• · ·· ·· · · • · · · · · · • ··« · ♦· »· ·

Előnyös R^J csoportok a nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűk. Kiváltképpen előnyösek az 5-8 tagot tartalmazó heterociklusos gyűrűk. A heterociklusos gyűrű tartalmazhat további heteroatomokat, igy oxigént, ként vagy nitrogént, előnyösen nitrogént. Ilyen heterociklusos csoportokat ismertet a 4 599 334 és 4 670 444 számú amerikai egyesült _ 3 államokbeli szabadalmi leírás. Előnyös R csoportok a szubsztituálatlan és szubsztituált piridin, piperidin, morfolin, diaza-biciklo/j3.1.ljheptán, diaza-biciklo£2.2.ljheptán, diaza-biciklo[3.2 . ljoktán, diaza-biciklo/2.2.2_Joktán, tiazolidin, imidazolidin, pírról és tiamorfolin, valamint a „ 3 következő, kiváltképpen előnyös R csoportok: piperazin, 3-metil-piperazin, 3-amino-pirrolidin, 3-amino-metil-pirrolidin, N,N-dimetil-amino-metil-pirrolidin, N-metil-amino-metil-pirrolidin, N-etil-amino-metil-pirrolidin, piridin, N-metil-piperazin és 3,5-dimetil-piperazin.

A találmány szerinti kinolonil-laktámok specifikus fizikai, kémiai és farmakológiai tulajdonságai függhetnek a vegyületet képező alapvető laktámtartalmu csoport, kinoloncsoport és összekötőcsoport speciális kombinálásától. így például a speciális alapvető csoportok kiválasztása befolyással lehet a kinolonil-laktám rea/Jtiv érzékenységére a bakteriális rezisztencia mechanizmus iránt /például β-laktamáz aktivitás/.

• · ♦ · ν« «· · 4 ♦ · « · « · · • ··« ··· ···

Előnyös laktámcsoportokat, kinoloncsoportokat és kinolonil-laktám mikrobaellenes szereket ismertetnek a következő irodalmi helyek: a 366 189 és 335 297 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés és a 07/511 483 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés.

Előállítási módszerek

A találmány szerinti eljárás a következő műveleteket foglalja magába:

1/ egy B-L -H általános kepletü laktamvegyületet foszgennel reagáltatunk, s igy egy B-L -C/=O/-C1 általános kepletü köztiterméket képezünk; és

44 „

2/ ezt a köztitermeket összekapcsoljuk egy Q-L -R alta44 lános képletű kinolon-származekkal, amelyben R hidro45 45 - 45 génatom, Si/R /^ vagy Sn/R /^, es R rövidszénláncú alkilcsoport.

Ezek a műveletek előnyösen magukba foglalnak még más műveleteket, igy a laktám- és kinolon-származékok megvédését a reagáltatási és kapcsolási műveletek előtt. Első-

13 sorban az R és R karboxicsoportokat esztercsoportok formájában védjük meg. A kapcsolási művelet után kapott vegyület észter-védőcsoportjait eltávolítjuk, igy a vegyületet szabad sav alakjában kapjuk.

így egy előnyös találmány szerinti eljárás még a következő műveleteket foglalja magába:

/a/ a reagáltatás előtt végzett műveletet, amelyben a laktámvegyület észterét képezzük;

• ·« • · · · « • · ·· ··« • · · * · · ·

- 29 /b/ a kapcsolási művelet előtt végzett műveletet, amelyben a kinolon-származék észterét képezzük; és /c/ a védőcsoportok eltávolítását a kapcsolási művelet után.

Megfelelő hidrolizálható észterek, amelyek a csoportok megvédésében használhatók, a szakterületen jól ismertek. Ilyenek például az allil-, benzil-, ρ-metoxi-benzil-, p-nitro-benzil-, difenil-metil-, metil-, etil-, 2,2,2-triklór-etil-, /2-trimetil-szilil/-etil-, /l-metil-tio/-etil-, trimetil-szilil-, terí-butil-dif enil-szilil-, terc-butil- és tributil-sztannil-észterek. Ezeket az észtereket és a karboxilátok és más funkciós csoportok megfelelő megvédésének és a védőcsoportok eltávolításának a kémiáját a szakirodalom ismertette [T.Vl. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons /1981/J.

Az alkalmazott specifikus laktámvegyületektől és kinolon-származékoktól függően, szükség lehet más funkciós csoportok /például a laktámvegyület R^° szubsztituense/ megvédésére vagy blokkolására is, abból a célból, hogy megelőzzük nem kívánatos konkurrens mellékreakciók létrejöttét a kapcsolási művelet alatt. A hidroxi-szubsztituensek védőcsoportjai az éterek, észterek és karbonátok; és az amino-szubsztituensek védőcsoportjai a karbamátok és az amidok. Ha különböző védőcsoportokat alkalmazunk, akkor a védőcsoportok eltávolítását megfelelő módon úgy kell végezni, hogy az összekapcsolt konju^gátumot ne bontsuk el, és mikrobaellenes hatású termékeket kapjunk. A védőcsoportok alkalmazásának és ezek • · « • ·

- 30 • · « ··« ··« eltávolításának kémiája a kémiai szakirodalomból jól ismert.

Egy előnyös eljárásban szililezett kinolon-származékot használunk a kapcsolási műveletben, amelynél a kinolon44 45 .45

-származék R csoportja Si/R /3 és R rövidszénláncú al4545 kilcsoport. R előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az R csoportok egymástól függetlenül választhatók meg, igy a

545

Si/R /^ csoportnak nem kell három egyforma R szubsztituenst tartalmazni.

A szakterületen ismert számos szililező reagens közül bármelyik használható a szililezett kinolon-származék képzésére, úgy, hogy a szililező reagenst olyan kinolon- - - , 44

-származékkal reagaltatjuk, amelynek képletében R hidrogénatom. Ilyen szililező reagensek például a klór-terimetil-szilán, N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamid, N,N-bisz/trimetil-szilil/-karbamid, 1-/trimetil-szilil/-imidazol, bisz/trimetil-szilil/-trifluor-acetamid és N,O-bisz/trimetil-szilil/-acetamid. A szililezett kinolon-származék előállítása cél4 jábol a szililezőszer alkalmazása a kinolon R karboxilátjának szilil-észterét, mint védőcsoportot is eredményezi. Ez az észter azután a jól ismert védőcsoport-eltávolitó eljárásokkal eltávolítható.

A reagáltatási és kapcsolási műveletet oldatban végezzük, a különböző megfelelő oldószereket használva. Ilyen oldószerek például a halogénezett szénhidrogén oldószerek, igy a metilén-diklorid, kloroform és diklór-etán; éterek, igy a dietil-éter és tetrahidrofurán; aromás oldószerek, igy a benzol és toluol; és ezek keverékei. Előnyösek a halogénezett szénhidrogén oldószerek. A kapcsolási műveletet ···· ·« ·· · ♦ • · · · * · · • · · · ··« ··« • · « · · · előnyösen úgy végezzük, hogy a kinolon-származékot tartalmazó oldatot a köztitermék-vegyület oldatához adjuk.

A reagáltatási és kapcsolási műveletet előnyösen _ _ o _o alacsony hőmérsékletén végezzük, -92 C es körülbelül 22 C között. A hőmérséklet előnyösen körülbelül -80°C és körülbelül 0°C között, még előnyösebben körülbelül -80°C és -40°C között van. A reagenseket a reagáltatási és kapcsolási műveletben előnyösen úgy keverjük össze, hogy a hőmérsékletet a fenti tartományban tudjuk tartani.

A laktám- és kinolon-kiindulási vegyületek széles skálájának előállítására szolgáló eljárások a szakirodalomból jól ismertek. így például eljárásokat laktámtartalmu csoportok előállítására a szakirodalom a következő helyeken ismertette: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and

Biology /E.H. Flynn, ed, 1972/Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics /A.G. Brown and S.M. Roberts, ed., 1985/; Topics in Antibiotic Chemistry, Vol. 3, /Part B/ and Vol. 4, /P. Sommes, ed., 1980/; Recent Advances in the Chemistry of

-láctam Antibiotics /J. Elks, ed., 1976/; Structure-Activity Relationships Among the Semisynthetic Antibiotics /D. Perlman, ed, 1977/; Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents fór Disease Control /M. Grayson, ed, 1982/; Chemistry and Biology of [5 -Lactam Antibiotics, Vols 1-3 /Κ. B. Morin and M. Gorman, eds, 1982/; Medicinái Research Reviews £, 1-24 /1984/; Medicinái Research Review 8y 393-440 /1988/; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24, 180-202 /1985/; J. Antibiotics 40, 182-189 /1987/; a 266 060 számon nyilvánosságra • ·

- 32 hozott európai szabadalmi bejelentés; J. Antibiotics 42, 993 /1989/; 4 742 053 számú ameUjkai egyesült államokbeli szabadalmi leirás; Chem. Pharm. Bull. 35, 1903-1909 /1987/; J. Med. Chem. 32, 601-604 /1989/; 4 791 106 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás; a 62/158 291 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés; J. Med. Chem. 31, 1987-1993 /1988/; J. Med. Chem. 30, 514-522 /1987/; Tét. Let. 28, 285-288 /1987/; Tét. Let. 28, 289-292 /1987/;

J. Org. Chem. 52, 4007-4013 /1987/; J. Antibiotics 40, 370-384 /1987/; J. Antibiotics 40, 1636-1639 /1987/; J. Antibiotics 37, 685-688 /1984/; Heterocycles 23, 2255-2270; Heterocycles 27, 49-55; Chem. Pharm. Bull. 33, 4371-4381 /1985/; Tét. Let. 28, 5103-5106 /1987/; J. Org. Chem. 53, 4154-4156 /1988/; J. Antibiotics 39, 1351-1355 /1986/;

Pure and Appl. Chem. 59, 467-4 74 /19 87/; 1987 J.C.S. Chem. Comm.; Tetrahedron 44, 3231-3240 /1988/; Tét. Let. 28, 2883-2886, /1987/; J. Antibiotics 40, 1563-1571 /1987/;

Chem. Pharm'. Bull. 33, 4382-4394 /1985/; J. Antibiotics 37, 57-62 /1984/; 4 631 150 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás; Chem. Pharm. Bull. 34 , 999-1014 /1986/;

J. Org. Chem. 52, 4401-4403 /1987/; Tetrahedron 39 , 2505-2513 /1983/; J. Antibiotics 38, 1382-1400 /1985/; 053 815 számú európai szabadalmi bejelentés; J. Antibiotics 40, 1563-1571 /1987/; J. Antibiotics 40, 1716-1732 /1987/; J. Org. Chem.

47, 5160-5167 /1981/; 4 777 252 és 4 762 922 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás; a 287 734 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi be jelentés; a.

762 827 és 4 777 673 számú amerikai egyesült államokbeli • · · · ·· ·« · · • « · · t « · • ··· · · b ·«· • · 4 · « · szabadalmi leírás; és a 282 895 és 282 365 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés.

A találmány szerinti eljárásban használható kinolon-származékok előállítására szolgáló általános eljárásokat az alábbi referenciák ismertettek: Progress in Drug Research 21, 9-104 /1977/; J. Med. Chem. 31, 503-506 /1988/; J. Med. Chem. 32, 1313-1318 /1989/; Liebigs Ann. Chem., 871-879 /1987/; Drugs Exptl. Clin. Rés. 14, 379-383 /1988/; J. Med. Chem. 31, 983-991 /1988/; J. Med. Chem. 32, 537-542 /1989/; J. Pharm. Sci. 78, 585-588 /1989/; J. Hét. Chem. 26, /1989/; J. Hét. Chem. 24, 181-185 /1987/; U.S. Patent 4 599 334 Chem. Pharm. Bull. 35, 2281-2285 /1987/; 4 599 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chem. Pharm. Bull 35, 2281-2285 /1987/; J. Med. Chem. 29, 2363-2369 /1986/; J. Med. Chem. 31, 991-1001 /1988/; J. Hét. Chem. 25, 479-485 /1988/; a 266 576 és 251 308 számon nyilvánosságra hozott aurópai szabadalmi bejelentés; Chem. Pharm. Bull.

36, 1223-1228 /1988/; a 227 088, 227 039 és 228 661 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés; J. Med. Chem.· 31, 1586-1590 /1988/; J. Med. Chem. 31, 1598-1611 /1988/; és J. Med. Chem. 23, 1358-1363 /1980/. A jelen esetben használható kinolon-származékokat ismertet még: a

366 189 és 335 297 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés és a 07/511 483 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés.

A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk.

li-EÓlda £5R-/5a, 6aj] -3-f {/,*4-/ l-Ciklopropil-6-f luor-3-karboxi-4-oxo-1, 4-dihidro-7-kinolil/-1-piperazinilJ -karbonil -oxi]-metilj-6-f/R/-1-hidroxi-eti1J-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo£3.2.oJhept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;/1.1/ képletü vegyület előállítása

Egy literes, háromnyaku lombikot felszerelünk alacsony hőmérséklet mérésére alkalmas hőmérővel, felső keverővei és 500 ml-es csepegtető tölcsérrel. A készüléket kiszárítjuk és szárazjég/aceton fürdőben, nitrogénatmoszférában körülbelül -78°C-ra lehűtjük. 60 ml 20%-os toluolos foszgént adagolunk a lombikba fecskendővel a csepegtető tölcséren keresztül. A csepegtető tölcséren át metilén-dikloridot folyatunk a lombikba. 40 g {5R-££a,6aJ]-6-£/R/-1-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-etilj -3-/hidroxi-metil/-7-οχο-4-tia-l-aza-biciklo [3.2. Ojhept-2-én-2-karbonsav-allil-észter és 20 ml N,N-diizopropil-etil-amin 150 ml metilén-dikloriddal készített oldatát kanüllel az 1 literes lombik csepegtető tölcsérébe visszük. Ezt az oldatot azután a foszgén-oldathoz adagoljuk olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete -/75-7O/°C legyen /körülbelül 2,5 óra/. Külön, 56 ml N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk 33,2 g 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/1-piperazinil/-3-kinolin-karbonsav 250 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az igy kapott oldatot kanüllel átvisszük az 1 literes lombik csepegtető tölcsérébe, és olyan sebességgel adagoljuk a reakciókeverékhez, hogy a reakció • ·

- 35 hőmérséklet körülbelül 1,5 órán át -/75-7O/°C legyen. A reakcióelegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk, az elegyhez 50 ml vizet adunk és hagyjuk az oldatot körülbelül -10°C-ra felmelegedni.

Ezután az oldatot megszűrjük, vízzel extraháljuk, az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban körülbelül 200 ml térfogatra koncentráljuk. Felső keverés mellett körülbelül 400 ml metanolt adunk a kapott oldathoz, ekkor azonnal csaknem fehér csapadék válik ki. Az elegyet 15 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, metanollal, majd éterrel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk. így körülbelül 57 g /1/ képletű terméket kapunk.

g /1/ képletű termék 19 ml ecetsavat tartalmazó

360 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez szobahőmérsékleten, gyorsan hozzáadjuk 32 g tetrabutil-ammónium-fluorid-hidrát 640 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml metilén-dikloridban feloldjuk, vízzel kétszer extraháljuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük,és a szürletet körülbelül 250 ml-re koncentráljuk. Az oldatot azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, igy kiválik a termék, amit kiszűrünk és levegőn megszáritunk. Körülbelül 18 g /2/ képletű vegyületet kapunk.

5,2 g /2/ képletű termék 500 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0°C-on 0,76 ml vizet és 0,13 g bisz/tri··

- 36 fenil-foszfin/-palládium/II/-kloridot, majd gyorsan 2,8 ml tributil-ón-hidridet adunk. Az oldatot 0°C-on 35 percig keverjük, majd -/7-10/°C-ra lehűtjük, és 250 ml tetrahidrof uránban 2,6 g 2-etil-hexanoátot csepegtetünk hozzá 30 perc alatt. A reakcióelegyet még 15 percig keverjük, és a kivált terméket kiszűrjük. A nyers szilárd anyagot 60 ml acetonban 1 órán át keverjük, kicentrifugáljuk és vákuumban szárítjuk, igy 5 g cim szerinti vegyületet kapunk.

A fenti példában leirt eljárás szerint, lényegileg hasonló eredményekkel állítjuk elő a következő képletű kinolonil-laktám mikróbaellenes szereket is: /1.2/, /1.3/, /1.4/, /1.5/, /1.6/, /1.7/, /1.8/, /1.9/, /1.10/, /1.11/, /1.12/, /1.13/, /1.14/, /1.15/ és /1.16/.

2_r_példa {5R- £5a, 6 aj] -3 - £/{l-£l-/3,4 -Difluor-fenil / -6-f luor-3-karboxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-7-ilJ-pirrolidin-3-il] -karbamoil-oxij-metil] -6-/’/R/-l-hidroxi-etilJ-7-oxo-4-tia-l-aza-bicikloJ3.2.Ojhept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó ; /2.1/ képletű vegyület előállítása

1,3 ml 20%-os toluolos foszgén-oldathoz 0,48 ml diizopropil-etil-amint tartalmazó 11 ml metilén-dikloridban. -/35-45/°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,0 g {5R-£4b,5a,6aJ] -6-f/R/-l-/tere-butil-dimetil-szili1-oxi/-etil?-3-/hidroxi-metil / -4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo£3.2 .Ojhept-2-én-2-karbonsav-allil-észter 11 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át • · · * ·· ·· ··· ··· · • · · · ·· ·· ·· *»<·

- 37 -/35-45/°C hőmérsékleten keverjük, majd -78°C-ra lehűtjük, és 1,1 g 7-/3-amino-pirolidinil/-l-/2,4-difluor-fenil/-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-allil-észter 0,48 ml diizopropil-etil-amint tartalmazó 23 ml metilén-dikloriddal készített, -40°C-ra lehűtött oldatát kanüllel hozzácsepegtetjük, miközben az oldat hőmérsékletét -r70°C alatt tartjuk. 30 perc múlva a reakciókeveréket hideg 0,1 n sósavval és vízzel extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, igy körülbelül

1,8 g /3/ képletű terméket kapunk.

2,2 g /3/ képletű termék 1,4 ml ecetsavat tartalmazó ml tetrahidrofuránnal készített, szobahőmérsékletű oldatához 17 ml tetrahidrofuránban oldott 2,3 g tetrabutil-ammónium-fluorid-hidrátot csepegtetünk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml metilén-dikloriddai felvesszük, és vízzel és sóoldattal mossuk. A metilén-dikloridos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, mozsárban mozsártörővei éterben összetörjük, és éterrel tovább dörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük, igy 0,80 g /4/ képletű terméket kapunk.

0,5 g /4/ képletű termék 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatához, amely 0,019 g palládium/II/-kloridot és 0,060 ml vizet tartalmaz, 0°C-on, nitrogénatmoszférában 0,46 ml tributil-on-hidridet adunk, és a reakcióelegyet percig keverjük. Ezután 9,5 ml tetrahidrofuránban 0,22 g nátrium-2-etil-hexanoátot adunk a fenti keverékhez 0°C-on, nagyon lassan, 20 perc alatt, és az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és éterrel és acetonnal mossuk. A szilárd terméket mozsárban mozsártörővei acetonban összetörjük és acetonnal tovább dörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük és 1:12 arányú vizes izoprolilalkohol keverékével eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük, igy 0,22 g /2.1/ képletű cim szerinti terméket kapunk.

A következő kinolonil-laktám mikrobaellenes szereket a fenti példa szerinti eljárással, lényegileg hasonló eredményekkel állítjuk elő. Ezek a /2.2/, /2.3/, /2.4/, /2.5/, /2.6/, /2.7/, /2.8/, /2.9/, /2.10/, /2.11/, /2.12/ és /2.13/ képletű vegyületek.

3^_példa {5R-£4b, 5a, 6ajj -3-/.’ff4-/l-Ciklopropil-6-fluor-3-karboxi-4-oxo-l,4-dihidro-7-kinolil/-1-piperazinil/-karboni1-oxi} -metilj -6-£/R/-l~hidroxi-etilJ-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo/’3 .2.07hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó; /3.1/ képletű vegyület előállítása literes reaktort felszerelünk alacsony hőmérsékletet mérő hőmérővel és felső keverővei, 6 liter metilén-dikloridot és 1,8 liter toluolt öntünk bele, és -78°C belső hőmérsékletre lehűtjük. A reaktorba foszgéngázt vezetünk, miközben a hőmérsékletet körülbelül -60°C alatt tartjuk.

A reakciókeveréket visszahütjük -78°C-ra és adagoló szivattyúval 1,2 kg £5R-£4b,5a,6aJ}-6-f/R/-l-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-etil/-3-/hidroxi-metil/-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo/B.2.Ojhept-2-én-2-karbonsav-allil-észter és 580 ml N,N-diizopropil-etil-amin 4,5 liter metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérsékletét -/75-70/°C-on tartsuk. Ezután 1,7 liter N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot és 1 kg 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/l-piperazinil/-3-kinolin-karbonsavat előre összekeverünk, 7,5 liter metilén-dikloridban feloldva, és az oldatot a reakciókeverékhez adjuk olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet -75 és -70°C között legyen. A reakcióelegyet körülbelül 15 percig keverjük, 1,5 liter vizet adunk hozzá, és az oldatot hagyjuk körülbelül -10°C-ra felmelegedni. Ezután még 1,5 liter vizet adunk a keverékhez, és tovább melegítjük, körülbelül 10°C-ra. Az oldatot megszűrjük, vízzel extraháljuk, az extraktumot sóoldattal mossuk,' vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és körülbelül 6 liter térfogatra bepároljuk. Felső keverés mellett 3,2 liter metanolt adunk az igy kapott oldathoz, ekkor azonnal csaknem fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, metanollal, majd éterrel mossuk és szárítjuk. így körülbelül 2,1 kg /5/ képletű terméket kapunk.

literes reaktorba 5,3 liter tetrahidrofuránt,

3,22 liter 1M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoridot és 790 ml ecetsavat készítünk. A reaktorba 870 g /5/ képletű szilárd terméket viszünk be szobahőmérsékleten, felső

- 40 keveréssel, és az így kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférában 20-24 órán át keverjük. A reakciókeverék éjszakán át homogén lesz. A reaktorba 20 liter vizet adagolunk, a kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük, és a terméket kiszűrjük.

A nyersterméket a 30 literes reaktorba tesszük, 20 liter vizet adunk hozzá, a szuszpenziót 1 órán át keverjük, a terméket újra kiszűrjük, 5 liter tetrahidrofuránnal mossuk és szárítjuk. így körülbelül 550 g /6/ képletű terméket kapunk.

literes reaktort felszerelünk felső keverővei, és 200 g /6/ képletű terméket és 12 liter metilén-dikloridot beadagolunk. A reaktort nitrogénnel átöblitjük, és 18 g tetrakisz/trifenil-foszfin/-palládiumot beadagolunk. A reakcióelegyet -5°C-ra lehűtjük, és 103 g nátrium-2-etil-hexanoát 6 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoló szivattyúval, lassan a reaktorba adagoljuk, olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet -5°C és 0°C között legyen. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után még 1,5 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket kicentrifugáljuk, a felüluszót dekantáljuk, és a terméket 6 liter metilén-dikloriddal mossuk. A keveréket kicentrifugáljuk, dekantáljuk és a terméket még 6 liter metilén-dikloriddal mossuk. A mosást, centrifugálást és dekantálást még kétszer megismételjük. Az utolsó dekantálási művelet után a terméket megszáritjuk, igy 180 g /3.1/ képletű cim szerinti terméket kapunk.

• · «

Claims

Szabadalmi igénypontok

1-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-tere-buti1-észtér;

l-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-kino1in-3-karbonsav-/2,2,2-triklór -etil/-észter;

1-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-kino1in-3-karbonsav-/difenil-metil/-észter;

1 ben R semmi és az L csoporthoz kötést tartalmaz.

15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő kinolon-származékokat alkalmazzuk: l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-kinolin-3-karbonsav;

l-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazinil-kinolin-3-karbonsav-allil-észter;

/1/ egy B-L -H általános kepletü laktamvegyületet foszgen4 nel reagáltatunk, és igy egy B-L -C/=0/-Cl általános képletű köztiterméket képezünk; és

44 /2/ a fenti köztiterméket egy Q-L -R általános kepletü kinolon-származékkal - a képletben R hidrogénatom,

45 45

-Si/R /₃ vagy -Sn/R es R rövidszénláncú alkilcsoport reagáltatunk.

1. Eljárás az /A/ általános képletű mikrobaellenes vegyületek előállítására - a képletben /1/ Q egy /1/ általános képletű szerkezet, amelyben

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy még a következő műveleteket végezzük:

a/ a reagáltatási művelet előtt a fenti laktámvegyület észterét képezzük;

b/ a kapcsolási művelet előtt a fenti kinolon-származék észterét képezzük; és c/ a kapcsolási művelet után az észter-védőcsoportokat eltávolítjuk .

/2/ X oxigénatom vagy S/0/_v, amelyben v = 0, 1 vagy 2;

/2/ R alkil-, alkenil- vagy heteroalkilcsoport, heterociklusos vagy karbociklusos gyűrű vagy

/2/ ha az a kötés és b kötés egyes kötés, akkor r¹⁴ jelentése -W-C'''=C/R^8a/-R⁸⁷- vagy -W-C'''.36, _D37

-/R /-R -; vagy /3/ ha az a kötés egyes kötés és a b kötés

/2/ ha a b kötés kettős kötés, akkor R jelentese 33

-C/R / = ; vagy /3/ ha a b kötés semmi, akkor R hidrogénatom,

34 35

-so₃h, -po/or /oh, -c/o/nhso₂n/r //R /,

-OSO₃H, -CH/R^{35 * *}/COOH vagy -OCH/R³⁴/COOH; a kép34 letekben R hidrogénatom, alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyü35 rü; és R hidrogénatom, alkil- vagy alkenil8a 13 csoport vagy -NHR vagy, ha R jelentése

35 34 35

-C/O/NHSO₂N/R //R /, akkor R és R együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglal34 - 35 va a nitrogénatomot, amelyhez R es R kapcsolódik; és /F/ /1/ ha az a kötés vagy a b kötés semmi, akkor

R semmi;

/2/ R hidrogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkil- vagy heteroalkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű;

2 23 /2/ ha A jelentése C/R /, akkor R és R együtt lehet -O-/CH₂/_n ^-0-, amelyben n = 1-4 egész szám;

2 2 /2/ A nitrogenatom vagy C/R /, amelyben R hidrogén- vagy halogénatom;

-3-/hidroxi-metil/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo/3.2 .Ojhept-2-én-2-karbonsav-tere-butil-észtér;

f5R-/4b, 5a, 6aJJ-6-Z7R/-l-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-etil/-3-/hidroxi-metil/-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo [3.2. GJheptr2-én-2-karbonsav-allil-észter;

/5R/5a, 6a//-6-f/R/ -1-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi / -etil/ -3-/2-/hidroxi-etil/-tio/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo/3.2.0/hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter; vagy /5R-/4b, 5a, 6a// -6-//R/-l-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-etil/-3-/2-/hidroxi-etil/-tio/-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo/3.2.Ojhept-2-én-2-karbonsav-allil-észtér.

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő mikrobaellenes vegyületeket állítjuk elő:

£5R-[5 a, 6a JJ-3-[//4- / 1-ciklopropi 1-6-fluor-3-karboxi-4-oxo-1,4-dihidro-7-kinolil/-1-piperazinil/ -karbonil-oxi/-metil/-6-f/R/-l-hidroxi-etil/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo/3.2 .0/hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

f5R-f4b,5a,6 a///l-ciklopropil-6-fluor-3-karboxi-4-oxo-1,4-dihidro-7-kinolil/-1-piperazinil/-karbonil-oxij-metilj -6-£/R/-1-hidroxi-etil/-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo/3.2. Ojhept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

/5R-£5a , 6aJJ -3-////4- / l-ciklopropil-6,8-dif luor-3-karboxi-4 -oxo-1,4-dihidro-7-kinolil/-/S/-3-pirrolidinilJ -aminoj-karbonil-oxi/-metil/-6-//R/ -1-hidroxi-etil/-7-οχο-4-tia-l-aza-biciklo/3.2.0/hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

- 53 [5~R-[4í> ,5a, 6a77-3-//f£4-/l-ciklopropil-6,8-difluor-3-karboxi-4-oxo-l, 4-dihidro-7-kinolil / - / S /-3-pirrolidinil/ -amino/-karbonil-oxi/-metil/-6-//R/ -l-hidroxi-etil/-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo /3.2.Ojhept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

/5R-f5a, 6 a//-3-////4-/1-/2,4-difluor-fenil/ -6-fluor-3-karboxi-4-oxo-1,4-dihidro-l,8-naftiridin-l-il/-/S/-3-pirrolidinil/-amino/-karbonil-oxi/-metil/-6-/7R/-l-hidroxi-etil/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo/3.2.0/hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

/5R-/4b, 5a, 6a//-3-///£4-fi-/2,4-difluor-fenil/-6-fluor-3-karboxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-l-il/-/S/-3-pirrolidinil/ -amino/-karbonil-oxi/ -metil/ -6 - // R/-1-hidroxi-etil/-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo/3.2 .0/hept-2-^n-2-karbonsav-dinátriumsó;

/5R-/5a, 6a//-3-///4-/l-ciklopropil-5-amino-6,8-difluor-3-karboxi-4-oxo-l,4-dihidro-7-kinolil/-2,6-dimetil-4-piperazinil/-karbonil-oxi/-metil/-6-//R/-l-hidroxi-etil/-7-oxo-4-tia-1-aza-biciklo/3.2.0/hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;

£5R-/4b, 5a,6a// - 3- ///4-/l-ciklopropil-5-amino-6,8-difluor-3-karboxi-4-oxo-l,4-dihidro-7-kinolil/-2,6-dimetil-4-piperazinil/-karbonil-oxi/-metil/ - 6-£/R/-1-hidroxi-etil/-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo/3.2.0/hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó ;

/5R-f5a, 6a//-3-///2- /7- / /S /-3-amino-l-pirrolidinil /-1-ciklopropil-6,8-difluor-3-karboxi-4-oxo-l,4-dihidro-5-kinolilJ-1-hidrazino/-karbonil-oxi/-metil/ -6-//R/-1-hidroxi-e til/···: .·* • ··· • ·

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsolási művelet során a kinolon-származékot tartalmazó oldatot a köztiterméket tartalmazó oldathoz adjuk.

₃ 40 + 41 42 /3/ X nitrogénatom, N/R /, N /R //R / vagy

41 , 14

R -N/R /; es az R csoporthoz egyes vagy kettős kötéssel kapcsolódik; vagy, ha R semmi, akkor X a B csoporthoz egyes vagy kettős kötéssel kapcsolódik; a képletekben /a/ R⁴⁰ = R^8a, -0R^8a vagy -C/=O/R^8a;

42 /b/ R és R egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyű6 16 rü; vagy, ha R jelentése R X, akkor

42

R és R a Q'' csoporttal együtt he- terociklusos gyűrűt képez mint R ;

/c/ R⁴⁸ jelentése N/R⁴'’’/, oxigén- vagy kén^cvp /4/ t = 0 vagy 1;

3 r az L csoporttal együtt heteroalkilcsoportot vagy heterociklusos gyűrűt képez;

16 /3/ L a Q csoporthoz kapcsolódik az R , R vagy

- , r csoport kapcsolodasi pontján, amelyik semmi;

- 47 2 4 2 39 4 3 39 4 /C/ L = L , -χζ-R -L vagy -X^-R -L ; a képletekben . , /1/ L oxigénatom;

/3/ R¹⁸ = R¹⁷, -Y¹ vagy -CH/Y²//R¹⁷/;

17 /4/ R = R , aralkil- vagy heteroaralkilcsoport, -C/R²²//R²³/COOH, -C/=O/O-R¹⁷ vagy

22 23

-C/=O/NH-R , a képletekben R es R egy17 mástól függetlenül R ‘ vagy együtt karbociklusos gyűrűt vagy heterociklusos gyűrűt képez22 nek, belefoglalva a szénatomot, amelyhez R és R kapcsolódik;

2Ω 19 1217 /5/ R = R , halogénatom, -Y vagy -CH/Y //R/;

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként halogénezett szénhidrogént haszná lunk .

···· ·· ·· • · · · c · · ♦ ··· ♦ · · ··* » · · · · ·

4 /111/ /A/ L jelentese -C/=0/-, es az L vagy L csoporthoz kapcsolódik^

15 3 /B/ L = L vagy R L ; amelyben /1/ L nitrogénatom;

4 8a 3 8 kettős kötés, akkor R jelentése -C/R //R /-

-W-C'-R³⁷-, -W'-C/R^8a//R³⁸/-C'-R³⁷- vagy -W-C'''-R³⁷-; a képletekben /a/ W jelentése oxigénatom, S/0/_s, amelyben s 0, j vagy 2 egész szám; vagy C/R ⁹/,

/4/ R³· hidrogénatom, alkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, alkoxi-, hidroxi-,

5$.856/ΒΕ

13/4

CO₂H

CO₂Na (1.5) • a e « • · • · • · ·«·· ·· • · « ·

856/ΒΕ

13/7

CO₂Na

856/ΒΕ • 9 »·· · «« « · • ·’* • · » · ·*· *** ,856/BE

13/9

F ···· «V ·· »· ·

*..58*; 856/BE • · 9 · · · ·

13/10

·.> Í58.856/BE ο/44

13/11 ···· ·* ···· ·· ·· ·· · . \ :··. *··: 856/ΒΕ ·· ·· ·· ·· ··· ί ^ζι ö/^

5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-/2,6-dimetil -4-piperazinil/-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezett szénhidrogén oldószerként metilén-dikloridot, kloroformot, diklór-etánt vagy ezek keverékeit használjuk.

/5/ R alkil-, alkenil-, heteroalkil vagy heteroalkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű; és

5 55 /3/ ha A jelentese C/R /, akkor R es R együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglalva a szénatomot, amelyhez R es R kapcsolódik és az /1/ általános képletnek azt a szénatomját, amelyhez a fenti szénatom kapcsolódik;

és . 5 1.5 /4/ ha A jelentese C/R /, akkor R es R együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglalva az N' csoportot és a szomszédos szénatomot, amelyhez R kapcsolódik;

Σ 6 7 /C/ és azzal a kivétellel, hogy R , R és R közül az egyiknek semminek kell lenni;

/5/ R hidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű;

5 5- /3/ A nitrogénatom vagy C/R /, amelyben R hidrogénatom;

6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatási műveletet és a kapcsolási műveletet körülbelül -80°C és körülbelül 0°C közötti hőmérsékleten végezzük .

/6/ /a/ ha az a kötés vagy a b kötés semmi, 2 akkor L közvetlenül az _n12 R vagy „13 R cső- porthoz kapcsolódik; vagy /b/ ha az a kötés és a b kötés nem semmi,

akkor L az R csoporthoz kapcsolódik -, ···· ·· ·· ·· · • · ··««·· • ··· ·« φ ··· * • · · · * · ·

- 48 továbbá gyógyszerészetileg elfogadható sóik, biohidrolizálható észtereik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárást a következő műveletekben végezzük :

6 /c/ R hidrogénatom, alkil- vagy alkenil- . csoport, -COOH vagy, ha R jelentese

-C^X/R³³/, akkor R³⁸ a C^X csoporthoz kapcsolódhat, azzal háromtagú karbociklusos gyűrűt képezve;

6 az R csoporthoz kapcsolódva azzal háromtagú gyűrűt képez;

/6/ Y¹ jelentése -C/=O/OR²¹, -C/=O/R²¹, -N/R²⁴/R²¹,

2921

-S/0/ R vagy -0R ; es Y =Y vagy -OH, -SH

P vagy -SO^H csoport;

/a/ p = 0,1 vagy 2;

21 akkor R lehet egy R -hez kapcsolódó és azzal heterociklusos gyűrűt alkotó csoport; és /c/ R²⁵ = R¹⁷, NH/R¹⁷/, N/R¹⁷//R²⁶/, O/R²⁶/

26 vagy S/R /; a képletekben R alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos

1726 gyűrű vagy ha R jelentése N/R^ //R^ /, akkor

17

R lehet R -hez kapcsolódó csoport, azzal heterociklusos gyűrűt képezve; és

29 29 /7/ R = R vagy hidrogénatom, emellett R alkil-, alkenil-, aralkil-, heteroalkil-, heteroalkenil- vagy heteroaralkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű; vagy ha

- 44 24 21 21 29

Y jelentése N/R /R és R = R , akkor

21-24

R es R együtt heterociklusos gyűrűt képez hetnek, belefoglalva a nitrogénatomot, amely24 hez R kapcsolódik;

/B/ R¹¹ hidrogénatom, halogénatom, alkoxicsoport vagy

27

R C/=O/NH- es R hidrogénatom vagy alkilcsoport;

fi a 2 fi /D/ R jelentése -C/R /- vagy -CE^-R -; a képletben

8a

R jelentése -C/R° /, oxigén- vagy nitrogénatom,

/6/ R hidroxicsoport; és /7/ Ηθ hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport

-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo£3.2.0,Jhept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó; vagy £5R--£4b, 5a, 6aJJ-3-Zf/_'2-£7- / / S/-3-amino-l-pirrolidinil/' l-ciklopropil-6,8-dif luor-3-karboxi-4-oxo-l, 4-dihidro-5-kinolil_7-1-hidrazinoj-karbon!1-oxiJ-metil7-6-f/R/-l-hidroxi-etilJ-4-metil-7-oxo-l-aza-biciklo^’3.2.0_7hept-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó.

Z'

A meghatalmazott

Γ ' ·· ·

58.856 /BE [Q— L¹] — L— [L²—B] (I) (II) (a)

COOH (b) *·»· · · · · • · · * · • · 4 4 ··· • · * ♦ • 4 »9·

58.856 /BE (d) (e) _R1° • · * · · · * • · * · ·· •· ·*· ·♦· ·

58.550’/ BÉ

43/3 (i) (j) *··· ♦· ·· · · • « · · · · • ··· ··· *·* « · « · · ·

7- [3-/tere-Butoxi-karbonil/-amino-l-pirrolidini 1J -1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-5-hidrazino-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-allil-észter.

16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a következő laktámvegyületeket alkalmazzuk: £5R-£5a,6aJJ -6 7/R/-1-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-etilj-3-/hidroxi-metil/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo£3.2.Ojhept-2-én-2-karbonsav-allil-észter;

£5R-[5 a, 6 aj] - 6-f/R/-l- f/allil-oxi-karbonil/-oxi/-etilJ-3-/hidroxi-metil/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo [3.2.Ojhept-2-én-2-karbonsav-allil-észter;

f5R-[5a,6aj] -6-[/ R/-1-[/2,2,2-triklor-eti1-oxi-karbonil/-oxi_7 -etilJ-3-/hidroxi-metil/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo£3.2.0Jhept-2-én-2-karbonsav-/2,2,2-triklór-etil/-észter;

[5R-[5a,6aJJ-6-£/R/-1-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi/-etilJ-3-/hidroxi-metil/-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklof3.2 .Ojhept-2-én-2-karbonsav-/difenil-metil/-észter;

f5R-£5a, 6a_7J-6-f/R/-1-/terc-butil-dimetil-szilil-oxi / -éti 17“

7-/3-Amino-l-pirrolidinil/-l-/2,4-difluor-fenil/-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-nafthiridin-3-karbonsav-allil-észter;

vagy

7-/3-Amino-l-pirrolidinil/-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-allil-észter;

- 51 5-Amino-7-/3-amino-l-pirrolidinil/-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-allil-észter;

7-/3-Amino-l-pirrolidinil/-l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveleteket körülbelül -80°C és körülbelül -40°C közötti hőmérsékleten végezzük.

7 38 /d/ R és R semmi, alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű; és /e/ C''' közvetlenül kapcsolódik az R csoporthoz, azzal öt- vagy hattagú gyűrűt _x képezve; és

7 /A/ /1/ A nitrogenatom vagy C/R / es ebben /i/ R hidrogénatom, hidroxi-, alkoxi-, nitro-, ciano-, halogén- vagy alkilcsoport vagy

9

N/R //R /, es

8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy olyan vegyületet állítunk elő, amelynek képletében

4445

R jelentese -Si/R /^.

8 /b/ W' oxigénatom vagy C/R /;

8 amelyben R hidrogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport;

8 és R közvetlenül kapcsolódik a /11/ általános képlet N'' csoportjához, azzal öttagú gyűrűt képezve;

azzal a kivétellel, hogy ha az a kötés semmi, . , akkor R jelentese /1/ -C/R^^a//X¹/, a képletben /1/ χΐ jelentése -R²\ -OR²⁰ vagy -S/O/_rR³⁰, amelyben r = 0, 1 vagy 2; -0C/=0/R³⁰ vagy függetlenül alkilvagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű szubsztituens; vagy R³⁰ es R együtt heterociklusos gyűrűt kepeznek, belefoglalva a nitrogénatomot, amelyhez R³⁽³ és R kapcsolódik; vagy

Q Ο Ό Ο Ο Ο 1 /2/. -CH₂“R -, amelyben R jelentése -C/R°^a//R /,

8a oxigénatom vagy -NR , és R közvetlenül kapcsolódik a /11/ általános képlet Ν'' csoportjához és azzal öttagú gyűrűt képez;

/E/ /1/ ha a b kötés egyes kötés, akkor R²⁸ -CH/R⁸⁸/vagy -C/O/NHSC^^-, ha az a kötés semmi', vagy -C^X/R³³/-, ha R¹⁴ egy R⁸⁶ csoportot tartalmaz, emellett R³⁸ hidrogénatom vagy -COOH és C^X

8-9

R es R együtt heterociklusos gyűrűt kepeznek, belefoglalva a nitrogénatomot, amelyhez kapcsolódnak ;

9. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ve, hogy olyan vegyületet állítunk elő, amelynek képletében

1437

R jelentese -W-C'''-R-.

9 vagy N/R //R /;

/B/ azzal a kivétellel, hogy • · • ··· ··« ··· · • · · · · · 4

Ί1.7 /1/ ha A jelentése C/R /, akkor R es R együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, belefoglalva az Ν' és az A^ csoportokat;

9 alkenil- vagy aralkilcsoport vagy N/R //R /;

9 8a /ii/ R és R egymástól függetlenül R , ami lehet hidrogénatom, alkil- vagy alkenilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű; vagy

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet állítunk elő, amelyben W jelentése S/0/_s. ¹¹

11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet állítunk elő, amelynek képletében A^ C/R?/, a³ C/R²/ és A³ C/R³/; vagy A³ nitrogénatom, A³C/R²/ és A³ C/R³/.

··«·

/11/ B egy /11/ általános képletű szerkezet, amelyben /A/ r!° hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkenil-, heteroalkilcsoport, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, R^8a-0-, R^8aCH=N-, /R⁸//R⁹/N-, R^{] 7}-C/=CHR^2Oj/17 19 18 2

-C/=O/NH-, R -C/=NO-R /-C/=O/NH- vagy R -/CH / -C/=O/NH-, a képletekben /1/ m = 0 vagy 1-9 egész szám;

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyűletet állítunk elő, amelynek képletében A¹ C/R⁷/, A² C/R²/ és A³ C/R⁵/.

13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyűletet állítunk elő, amelynek képleté- , ρ ben R semmi es az L csoporthoz kötést tartalmaz.

14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyűletet állítunk elő, amelynek képleté-

13/13 co₂h (6}