JPH06511491A - 抗微生物性キノロニルラクタム類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗微生物性キノロニルラクタム類の製造方法発明の背景 本発明は抗微生物化合物の製造方法に関する。本発明により製造される化合物は 不可欠な置換基としてキノロン部分及びラクタム含有部分を有する。

化学及び医学文献では抗微生物性であると言われる、即ち細菌のような微生物の 増殖又は再生を破壊又は抑制することができる無数の化合物について記載してい る。

特に、抗菌剤としては様々な天然（抗生物質）、合成又は半合成化合物がある。

それらは（例えば）アミノグリコシド類、アンサマクロライド類、β−ラクタム 類（ペニシリン類及びセファロスポリン類を含む）、リンコサミニド類、マクロ ライド類、ニトロフラン類、ヌクレオシド類、オリゴ糖類、ペプチド類及びポリ ペプチド類、フェナジン類、ポリエン類、ポリエーテル類、キノロン類、テトラ サイクリン類並びにスルホンアミド類として分類される。このような抗菌剤及び 他の抗微生物剤はＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｃｈｅａｏｔｈｅｒｘｐｅｌｉｃｓ 　１ａｄ　Ａ＋＋ｊｉｂｓｃｊｅｒｉｓｌＡｇｅｌｓ　ｒｏｔ　ＤｉｓｅＩｓｅ 　Ｃｏ＋Ｎｒｏｌ　（病気コントロール用の抗生物質、化学療法剤及び抗菌剤１ 　（Ｍ、　Ｇｒ＊７ｓｏｎ、　ｅｄｉｔｏｒ。

１９ｇ２）及びＥ、Ｇ５１ｅら、Ｔｈ！Ｍｏ１ｅｃａｌｚｒ　Ｂｓ５ｉｓ　ｏｆ ｅｄｉｔｉｏｎ　（１９８１１で記載され、双方とも参考のためここに組み込ま れる。

最近、β−ラクタム部分をキノロン部分と組合せた新規種類の高度に強力な広域 スペクトル抗微生物剤が発見された。これらの化合物は“キノロニルラクタム抗 微生物剤”と称されている（ここでは“ＱＬＡ”と称される）。このような化合 物は１９９０年５月２日付で公開されたＷｈｉｌｅ及びＤｅｍｃｔｈの欧州特許 公開第３６６．１８９号；１９９０年５月２日付で公開されたＤｅＩＩＩＩｌｔ ｈ及びＷｈＮｅの欧州特許公開第３６６．１９３号；　１９９０年５月２日付で 公開されたＤｅｍａｆｈ及びＷｈｉｔｅの欧州特許公開第３６６．６４０号；　 １９９０年５月２日付で公開されｔ＝　Ｗｈ　ｉ　１ｅ及びＤｅｗｕｌｈの欧州 特許公開第３６６．６４１号明細書で記載されている。他のこのような化合物は １９８８年１月７日付で公開されたＡｌｂ＋ｅｃｈｊらのオーストラリア特許公 開束８７／７５００９号；　１９８９年６月６日付で公開されたオーストラリア 特許公開第８８／２７５５４号；　１９８９年１０月４日付で公開されたＡｌｂ ｔｅｃｈｔらの欧州特許公開第３３５．２９７号ＨＡｌｂｒｅｃｈｊら、’Ｄ■ １−Ａｃｆｉｏｎ　Ｃｅｐｈｘｌｏ＋ｐｏ＋ｉｎｓ：　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏ＋ ｉｎ　３’−ＱｏｉｎｏｌｏｎｅＣｘ＋ｂｘａ＋！ｔｅｓ’　（二重作用セファ ロスポリン類：セファ−スポリン３−−キノロンカルバメート類）、　３４．　 Ｊ。

Ｍｅｄｉｃｉｃａｌ　ＣｈｃＩＩｌｉ＋ｔＢ、２８５７（１９９１）で記載され ている。

−ムへの１１−聡“吊」リリーされた置換基β−ラクタム及びキノロン部分の合 成、連結プロセスと適切な脱保護ステップからなる。具体的な連結プロセスは用 いられる具体的なラクタム及びキノロン置換基部分と望まれる連結鎖のタイプに 勿論依存する。いくつかのこのような連結プロセスは文献で記載されている。し かしながら、これらプロセスの収率は特にペネム置換基部分を有するＱＬＡの製 造で低いことが多い。

ホスゲンを用いたある連結プロセスはＱＬＡ、特にペネム置換基部分を有するＱ ＬＡの製造に際して有用であることが発見された。このようなプロセスは高収率 で。

ＬＡの効率的な合成を行う。

発明の要旨 本発明は下記構造の化合物： ［Ｑ−Ｌ”）−Ｌ−（Ｌ２−Ｂ） 〔上記式中 （１）　Ｑは下記式（＋１に相当する構造である：上記式中 （Ａｌ　（１１Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここで（ｉ）Ｒ７は水素、ヒド ロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ　ＣＲ”）（ Ｒ９）である：及び （ｉｉ）Ｒ及びＲは独立してＲ８１であるか（Ｒ８！は水素、アルキル、アルケ ニル、炭素環又はヘテロ環である）又はＲ８及びＲ９は一緒になってそれらが結 合される窒素を含んだヘテロ環を形成している；（２）Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ”） である；ここでＲ２は水素又はハロゲンである； （３）Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ５）である；ここでＲ５は水素である； （４）Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である： （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環又はヘテロ環である： （６）　Ｒ４はヒドロキシである；及び（７）Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ又 はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である； （Ｂ）但し （１）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１を 含んだヘテロ環を形成していでもよい； （２）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ及びＲ３は一緒になって一〇　（ＣＨ２） 　ｎ−０（ｎは１〜４の整数である）を形成していてもよい；（３）Ａ　がＣ（ Ｒ）である場合、Ｒ及びＲ５は一緒になってＲ及びＲ５が結合される炭素原子と その炭素原子が結合される式（１）の炭素原子を含んだヘテロ環を形成していて もよい；及び （４）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が結合 される隣接炭素を含んだヘテロ環を形成していてもよい；（Ｃ）但しＲ、Ｒ又は Ｒ７のうち１つは無でなければ（ＩＩ）Ｂは下記式（Ｉ　＋）に相当する構造で ある：上記式中 （ＡＩＲｌＯは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素 環、ヘテロ環、Ｒ”−０−。

Ｒ”ＣＨ＝Ｎ−、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−１Ｒ１７−Ｃ（＝ＣＨＲ”）−Ｃ（＝Ｏ ）ＮＨ−１Ｒ１７−Ｃ（＝ＮＯＲ”）−ＣＣ＝Ｏ）ＮＨ−又１！Ｒ１８−（ＣＨ ２１ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である；ここで（１）　ｍは０〜９の整数である； （２）Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロ１アルキル、ヘテロアルケ ニル、炭素環又はへテロ環である； （３）Ｒ１８はＲ１７、−Ｙｌ又は−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７）である； （４）ＲはＲ１アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ２２１（ Ｒ２３）　Ｃ００Ｈ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１７又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１７で ある（Ｒ２２及びＲ２３は独立してＲ１７であるかあるいは一緒になってＲ２２ 及びＲ２３が結合される炭素原子を含んだ炭素環又はヘテロ環を形成している） ； （５）ＲはＲ、／・ロゲン、−Ｙｌ又は＝ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７）である； （６）Ｙ　＋！−Ｃ（＝Ｏ）　ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）　Ｒ２１゜２ｌ ＝ＣＨ，−３Ｈ又は−８０３Ｈである；（１）　Ｉ）はＯ〜２の整数である； （ｂ）Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環、ヘテロ環、Ｒ１８が＝ＣＨ（Ｎ　（Ｒ２４）　Ｒ２１）（Ｒ１７） である場合にＲ２４はへテロ環を形成するようにＲ２１に結合された部分であっ てもよい；及び （ｃ）　ＲはＲ、ＮＨ（Ｒ１７）、Ｎ　（Ｒ１７）（Ｒ”）。

０（Ｒ２６）又は５（Ｒ２６）である；ここでＲ２６はアルキル、アルケニル、 炭素環、ヘテロ環であるか又はＲ２５がＮ　（Ｒ１７）　（Ｒ”）である場合に Ｒ２６はへテロ環を形成するようにＲ１７に結合された部分であってもよい； 及び （７）Ｒ”はＲ２９又は水素であるか（Ｒ２９はアルキル、アルケニル、アリー ルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭 素環又はヘテロ環である）あるいはＹがＮ（Ｒ２４）Ｒ２１及びＲ２１がＲ２９ である場合にＲ２１及びＲ２４は一緒になってＲ２４が結合される窒素原子を含 んだヘテロ環を形成していてもよい； （Ｂ）Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である ；ここでＲ２７は水素又はアルキルである： ＦＣ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は無 である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない； Ｒ２８は式（！１）でＮ′に直接結合されて５員環を形成している；但し結合“ ａ“が無である場合、Ｒ１２は以下である： ａ （１）−Ｃ（Ｒ）（Ｘ’）−：ここで （ｉ）　Ｘ　１バー　Ｒ”、−ＯＲ、−８（０）　Ｒ３０（ｒは０〜２の整数で ある）　、−０（Ｃ＝Ｃ）Ｒ”又１；！Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１である；及び （ｉｉ）Ｒ及びＲ３１は独立してアルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置 換基であるかあるいはＲ３０及びＲは−緒になってＲ３０及びＲ３１が結合され る窒素原子を含んだヘテロ環を形成している；又は（２）−ＣＨ−Ｒ３２、−− ３２ ２・−一でＲは ８！　２１ ＝Ｃ（Ｒｌ（Ｒ）　、−０−又は−ＮＲ”であり、Ｒ３２は式（１目でＮ′に直 接結合されて５員環を形成している； （Ｅ）　（１）結合“ｂ”が単結合である場合Ｒ１３は＝ＣＨ（Ｒ３３）−１結 合“ａ”が無である場合−Ｃ（０）　ＮＨＳ　Ｏ２−又１ｉＲＩ４カＲ３６８１ １ヲ含ｔ；場合−Ｃ（Ｒ３３）−である；ここでＲ３３は水素又はＣ０ＯＨであ る；ｃ＊はＲ３６に結合されて３員環を形成している； （２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１３はＣ（Ｒ３３）・である；又は （３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１３は水素。

一３Ｏ３Ｈ，−ＰＯ（ＯＲ）ＯＨ。

−ＣＨ（Ｒ”）ＣＯＯＨ又は −ＯＣＨ（Ｒ）ＣＯＯＨである；ここでＲ３４は水素、アルキル、アルケニル、 炭素環又はへテロ環である；Ｒ３５は水素、アルキル、アルケニル又は−Ｎ　Ｈ Ｒ”である；あるいはＲ１３が＝Ｃ（０）　ＮＨ３０Ｎ　（Ｒ３４）（Ｒ３５） である場合、Ｒ及びＲは−緒になってＲ３４及びＲ３５が結合される窒素を含ん だヘテロ環を形成していてもよい；及び （Ｆｌ　（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１４は無である； （２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ１４は−Ｗ−Ｃ”’　＝Ｃ （Ｒ”）−Ｒ３７−又は−ｗ−ｃ”’（Ｒ３６）　−Ｒ３７−である；又は （３）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒは−Ｃ（Ｒ ”）（Ｒ３８）　−ｗ−ｃ”′　−Ｒ３７−、−Ｗ’　−Ｃ（Ｒ）（Ｒ）　−Ｃ ”’　−Ｒ３７−又は−Ｗ−Ｃ″’　−Ｒで　ある；ここで（りＷは０．５（０ ）　（ｓは０〜２の整数である）又はＣ（Ｒ）である；ここでＲ２Ｈは水素、ア ルキル又はアルコキシである； （ｂ）Ｗ′はＯ又はｃ（Ｒ３８）である；（ｃ）　Ｒ３６は水素、アルキル、ア ルケニル、＝Ｃ００Ｈであるか又はＲが−ｃ　（Ｒ３３）である場合Ｒ３６はＣ ＊に結合されて３員炭素環を形成していてもよい； （ｄ）　Ｒは無、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；及び （ｅ）　Ｃ”’　はＲ１３に直接結合されて５又は６員環を形成している−並び に （ＩＩＩ）（Ａ）ＬバーＣ（＝Ｃ）−テアッテ、Ｒ３及びＲ４に結合されている ； （Ｂ）ＬｌはＲ３又はＲ１５Ｌ３である；ここで（１）Ｒ３は窒素である； （２）Ｒ１５はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロ環又は炭素環で あるかあるいはＲ１５はＲ３と一緒になってヘテロアルキル又はヘテロ環である ；（３）Ｌ　はどれも無であるＲ１、Ｒ又はＲ７の結合箇所でＱに結合されてい る； （Ｃ）　Ｌ　はＬ　、−Ｘ　ｔ−Ｒ”９−Ｒ４又は−Ｘ　ｔ−Ｒ３９−Ｒ４であ る；ここで（１）　Ｌ　４は酸素である； （２）Ｘ２は酸素又は５（ｏ）　である（ｖはｏ、１又は２である）； （３）Ｘ　は窒素、Ｎ　（Ｒ”）　、Ｎ＋（Ｒ”）（Ｒ４２）又はＲ４３−Ｎ（ Ｒ’）であって、単又は二重結合でＲ１４に結合されているか、あるいはＲ１４ が無である場合、ｘ３は単又は二重結合でＢに結合されている；ここで（１）Ｒ はＲ，ＯＲ又は−Ｃ（＝Ｃ）Ｒ”で４０　ｇ！　−８１ ある； （ｂ）Ｒ４１及びＲ４２は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテ ロ環であるか又はＲ６がＲＸである場合Ｒ４１及びＲ４２はＱ″と一緒になって Ｒ１６としてヘテロ環を形成していてもよい；（ｃ）　ＲはＮ（Ｒ４１）、酸素 又はイオウである；（４）ｔは０又は１である； （５）　Ｒ３９はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、 炭素環又はヘテロ環である；及び（６１（り結合“ａ”又は結合“ｂ”が無であ る場合、Ｌ　はＲ又はＲ１３に直接結合されている；又は（ｂ）結合“ａ”及び 結合“ｂ”が無でない場合、Ｒ２はＲ１４に結合されている〕 とその薬学上許容される塩、生体内加水分解性エステル及びその水和物の製造方 法を提供し、その方法は：（１）弐Ｂ−Ｌ４−Ｈのラクタム化合物をホスゲンと 反応させて式Ｂ　−Ｒ４−Ｃ（＝Ｃ）−ＣＩの中間化合物を形成する；及び （２）上記中間化合物を式Ｑ−Ｌ３−Ｒ４４のキノロン化合；ステップからなる 。

好ましくは、本プロセスは反応及びカップリングステップの前にラクタム及びキ ノロン化合物のエステルが製造されるステップを更に含む。しかも好ましくは、 カップリングステップではキノロン化合物を含有した溶液を中間化合物を含有し た溶液に加える。そのプロセスステップは約−８０〜約０℃の温度で行われるこ とが好ましい。これらのプロセスで製造された好ましい抗微生物化合物はＲが− Ｗ−Ｃ”’　−Ｒ３７−である、更に好ましくはＷが５（０）　である化合物で ある。

発明の説明 本発明はあるＱＬＡの製造方法に関する。これらの化合物はヒト又は他の動物で 感染障害を治療する上で有用である。このため、本発明で製造された化合物は薬 学上許容されねばならない。ここで用いられるこのような“薬学上許容される” 成分とは、妥当な利益／危険比でつりあって（毒性、刺激及びアレルギー反応の ような）過度の有害な副作用なしにヒト及び／又は動物で使用に適しているもの をいう。

ＱＬＡ 本発明の方法で製造された化合物（“ＱＬＡ”）はキノロンの１．５又は７位で キノロン部分に連結部分により連結された様々なラクタム部分のいずれかを含む 。これらの化合物には下記一般式を有する化合物：ＣＱ−Ｌ”］　−Ｌ−［Ｒ２ −Ｂ］ 〔上記式中 （１）Ｑは下記式（１）に相当する構造である：上記式中 （Ａ）　（１）　Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここで（１）Ｒ７は水素、ヒ ドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアハハロゲン、アルキル又はＮ（Ｒ８）（Ｒ ９）（好ましくは水素又はハロゲン）である；及び（爾）Ｒ及びＲ９は独立して Ｒ８１であるか＜　Ｒ８！は水素、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環 である）又はＲ８及びＲ９は一緒になってそれらが結合される窒素を含んだヘテ ロ環を形成している；（２＋Ａ２はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ２）である；こ こでＲ２は水素又はハロゲンである；（３）Ａ３はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ ５）である；ここでＲ５は水素である； （４）Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）（好ましくはアルキル又は 炭素環）である； （５）　Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環又はヘテロ環（好ましくはへ テロ環）である；（６）Ｒ４はヒドロキシである；及び （７］　Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である； （Ｂ）但し （１）　Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１を 含んだヘテロ環を形成していてもよい； （２）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって一〇　（ＣＨ２ ）　ｎ−０−（ｎは１〜４の整数である）を形成していてもよい；（３）Ａ　が Ｃ（Ｒ）である場合、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ及びＲ５が結合される炭素 原子とその炭素原子が結合される式（１）の炭素原子を含んだヘテロ環を形成し ていてもよい；及び （４）Ａ３がＣ（Ｒ”）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が 結合される隣接炭素を含んだヘテロ環を形成していてもよい；（Ｃ１但しＲ、Ｒ 又はＲ７のうち１つは無でなければＣｌ１１Ｂは下記式（！１）に相当する構造 である：上記式中 （＾）ＲＩＧは水素、ハロゲン、ヘテロアルキル、炭素環、８！ ヘテロ環、Ｒ−〇−、Ｒ”ＣＨ＝Ｎ−。

（Ｒ）（Ｒ）Ｎ−１Ｒ−Ｃ（＝ＣＨＲ２０）　−ＣＣ＝Ｏ）ＮＨ−１（好ましく は）アルキル、アルヶニｌフ ル、Ｒ−Ｃ（＝ＮＯＲ１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−又はＲ１８−（ＣＨ２）　ｍ− Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である；ここで（１）ｍは０〜９（好ましくは０〜３）の整数 である；（２）Ｒ１７は水素、アルキル、アルヶニノペへテロアルキル、ヘテロ アルケニル、炭素環又はヘテロ環（好ましくはアルキル、炭素環又はヘテロ環） である；（３）Ｒ１８ハＲ１７、−Ｙ　又１ｉ−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７）　１？ ある； （４）ＲはＲ１アリールアルキル、ヘテロアリール７　ルー１−　／Ｌ、、−Ｃ （Ｒ２２）（Ｒ２３）ＣＯＯＨｌ−Ｃ（＝Ｃ）Ｏ−Ｒ１７又１ｔ−ＣＣ＝０）Ｎ Ｈ−Ｒ１７（好ましくは、Ｒ１７又は ＝Ｃ（Ｒ）（Ｒ２３）ＣＯＯＨ）である（Ｒ２２及びＲは独立してＲであるかあ るいは−緒になってＲ２２及びＲ２３が結合される炭素原子を含んだ炭素環又は ヘテロ環を形成している）； （５１Ｒ２０はＲ１９、ハロゲン、−Ｙｌ又は＝ＣＨ（Ｙ　）（Ｒｌ（好ましく はＲＩ９又はハロゲン）である； （６）Ｙ　バーＣ（＝Ｃ）　ＯＲ”、−Ｃ（＝Ｃ）Ｒ”。

（１）ｐは０〜２の整数（好ましくは０）である；（ｂ）Ｒ２４は水素、アルキ ル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素環、ヘテロ環、−３ ｏ３Ｈ又は−Ｃ（＝Ｃ）　Ｒ２５であるかあるいはＲが−ＣＨ（Ｎ　（Ｒ”）　 Ｒ”）（Ｒ１７）である場合にＲ２４はへテロ環を形成するようにＲ２１に結合 された部分であってもよい；及び （ｃｌ　ＲはＲ、ＮＨ（Ｒ１７）　、　Ｎ　（Ｒ１７）（Ｒ２６）　。

０（Ｒ）又はＳ（Ｒ”）（好ましくはＲ１７、ＮＨ（Ｒ）　、Ｎ　（Ｒ１７）（ Ｒ”））である；ここでＲ２６はアルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環であ るか又は （好ましくは）ＲがＮ　ＣＲ１７）　＜　Ｒ２６）である場合にＲ２６はへテロ 環を形成するようにＲ１７に結合された部分であってもよい；及び （７）ＲはＲ又は水素であるか（Ｒ２９はアルキル、アルケニル、アリールアル キル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素環又 はヘテロ環である）あるいはＹがＮ　（Ｒ”）　Ｒ２１及びＲがＲである場合に Ｒ２１及びＲ２４は一緒になってＲ２４が結合される窒素原子を含んだヘテロ環 を形成していてもよい（好ましくは水素、アルキル、炭素環又はへテロ環）； （Ｂ）Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ２７Ｃ（＝Ｃ）ＮＨ−（好ま しくは水素又はアルコキシ）である；ここでＲ２７は水素又はアルキル（好まし くは水素）である； （Ｃ１結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は無 である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない； （ＤＬＲは−Ｃ（Ｒ８１）−又は−ＣＨＲ”−（好ましくは＝Ｃ（Ｒ”）−）で ある；ここでＲ２８は一〇（Ｒ８１）−１−〇−又は−Ｎ−であって、Ｒ２ｇは 式（Ｉ　Ｉ）でＮ′に直接結合されて５員環を形成している；但し結合“ａ”が 無である場合、Ｒ１２は以下である：（１）　（［：　ｔ、＜　ハ）　−Ｃ（Ｒ ”）（Ｘ　’）　−：　、：、、：テ（ｉｌ　Ｘ　（ｔ−Ｒ、−ＯＲ、−３（０ ）　Ｒ”（ｒはθ〜２の整数（好ましくは０）である）、−〇　（Ｃ＝Ｃ）　Ｒ ３０又はＮ　（Ｒ”）Ｒ”である；及び（ｉｉ）Ｒ及びＲ３１は独立してアルキ ル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置換基であるかあるいはＲ３（１及びＲ３ １は一緒になってＲ３０及びＲ３１が結合される窒素原子を含んだヘテロ環を形 成している；又は（２）　−ＣＨ２−Ｒ３２−０−−３２・−一でＲは ＝Ｃ（ＲＪ（Ｒ）　、−０−又は−ＮＲ”であり、Ｒ３２は式（１１）でＮ′に 直接結合されて５員環を形成している； （Ｅ）　（１）結合“ｂ”が単結合である場合Ｒ１３は（好ましくは）　−ＣＨ （Ｒ３３）−１結合“ａ”が無である場合−Ｃ（０）　Ｎ　ＨＳ　Ｏ−又ハＲ１ ４力Ｒ３６ｉ分ヲ含ム場合＊３３ ＝Ｃ（Ｒ）−である；ここでＲ３３は水素又は（好ましくは）ＣＯＯＨである； ＣゝはＲ３６に結合されて３員環を形成している： （２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１３はＣ（Ｒ３３）　＝である；又 は （３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１３は水素。

−３ｏ３Ｈ，−ＰＯ（ＯＲ”’）ＯＨ。

−Ｃ（０）　ＮＨ３０２Ｎ　（Ｒ３４）（Ｒ３５）　、　−０８Ｏ３Ｈ。

−ＣＨ（Ｒ３５）ＣＯＯＨ又Ｇｔ−ＯＣＨ（Ｒ”）ＣＯＯＨここでＲは水素、ア ルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；Ｒ３５は水素、アルキル、ア ルケニル又は−Ｎ　ＨＲ”である；あるいは（好ましくは）される窒素を含んだ ヘテロ環を形成していてもよい；及び （Ｆ）　（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１４は無である； （２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ１４８！ ｉ；ｔ−Ｗ−Ｃ”’　＝Ｃ（Ｒ）　−Ｒ”−又１ｌ−Ｗ−Ｃ，，，（Ｒ３６，− Ｒ３７−である；又は（３）（好ましくは）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ” が二重結合である場合、Ｒ”Ｇｉ　−Ｃ（Ｒ”）　（Ｒ３８）　−Ｗ−Ｃ”’　 −Ｒ３７−、（好ましくは）−Ｗ−−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ３８）　−Ｃ”’　−Ｒ ３７−又バーＷ−Ｃ”’　−Ｒ３７−である；ここで（りＷはＯＳＳ　（０）、 （ｓはｏ〜２の整数（好ましくは０）である）又はＣ（Ｒ３８）である；ここで Ｒ３８は水素、アルキル又はアルコキシである；（ｂ）Ｗ＝はＯ又はＣ（Ｒ３８ ）である；（ｃ）Ｒ３６は水素、アルキル、アルケニル、１３　＊ −ＣＯＯＨであるか又はＲが−Ｃ（Ｒ３３）である場合Ｒ３６はＣ＊に結合され て３員炭素環を形成していてもよい； （ｄ）Ｒ３７は無、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；及び （ｅ）　Ｃ”’　はＲ１３に直接結合されて５又は６員環を形成している；並び に （ＩＩ＋）（ＡＬＬは一〇　（＝Ｏ）−であって、Ｌ　及びＲ４に結合されてい る； （Ｂ）　Ｌ　はＬ　又はＲ１５Ｌ３である；ここで（１）Ｒ３は窒素である； （２）Ｒ１５はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロ環又は炭素環で あるかあるいはＲ１５はＲ３と一緒になってヘテロアルキル又はヘテロ環である ；（３）Ｌ　はどれも無であるＲ　、Ｒ又はＲ７の結合箇所でＱに結合されてい る； （ＣＡＬ　はＬ　、　−Ｘ　ｔ−Ｒ３９−Ｒ４又は３　Ｌ　である；ここで −Ｘ　ｔ−Ｒ３９−４ （１）　Ｌ　４は酸素である； （２）Ｘ２は酸素又は５（０）　である（Ｖは０．１又■ は２である）； （３）Ｘ　は窒素、Ｎ　（Ｒ）　、Ｎ＋（Ｒ”）（Ｒ４２）又はＲ４３−Ｎ（Ｒ ）であって、単又は二重結合でＲ１４に結合されているか、あるいはＲ１４が無 である場合、Ｘ３は単又は二重結合でＢに結合されている（好ましくはＸ　は窒 素、Ｎ（Ｒ４０）又はＮ　＋（Ｒ”）　（Ｒ４２）である）；ここで８！ （りＲ４０はＲ８！、−ＯＲ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”（好ましくはＲ８りである； （ｂ）　Ｒ及びＲ４２は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ 環であるか又はＲ６がＲＸである場合Ｒ４１及びＲ４２はＱ′と一緒になってＲ １６としてヘテロ環を形成していてもよい；（ｃ）　ＲはＮ（Ｒ４１）、酸素又 はイオウである；（４）ｔは０又は１である； （５）　Ｒ３９はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、 炭素環又はヘテロ環である；（６）　（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無であ る場合、Ｒ２はＲ１２又はＲ１３に直接結合されている；又は（ｂ）結合“ａ″ 及び結合“ｂ”が無でない場合、Ｒ２はＲ１４に結合されている〕 とその薬学上許容される塩、生体内加水分解性エステル及びその水和物を含む。

本発明のプロセスで製造された好ましい抗微生物化合物には、Ｒが無でＬｌとの 結合を含む化合物とＲが無でＬｌとの結合を含む化合物がある。

用語の定義及び用法： 以下はここで用いられる用語に関する定義のリストである。

“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。

１以上のへテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含んでいてよい。

“アルキル”とは炭素原子１〜８、好ましくは炭素原子１〜４を有する非置換又 は置換飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基としては（例えば）メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがある。

“ヘテロアルキル”とは炭素原子と１又は２のへテロ原子を含んだ３〜８員を有 する非置換又は置換飽和鎖基である。

“アルケニル”とは炭素原子２〜８、好ましくは炭素原子２〜４を有しかつ少く とも１つのオレフィン性二重結合を有する非置換又は置換炭化水素鎖基である。

“炭素環″とは非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環基である。

炭素環は単環式であるか又は縮合、架橋もしくはスピロ多環系である。単環式環 は原子３〜９、好ましくは原子３〜６を含む。多環式環は原子７〜１７、好まし くは原子７〜１３を含む。

“シクロアルキル”とは飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基として は（例えば）シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルがある。

“ヘテロ環”とは環が炭素原子及び１以上のへテロ原子から構成される非置換又 は置換、飽和、不飽和又は芳香族環基である。ヘテロ環は単環式であるか又は縮 合、架橋もしくはスピロ多環系である。単環式環は原子３〜９、好ましくは原子 ３〜６を含む。多環式環は原子７〜１７、好ましくは原子７〜１３を含む。

“アリール”とは芳香族炭素環基である。好ましいアリール基としては（例えば ）フェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。

“ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環基である。好ましいヘテロアリール基と しては（例えば）チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チア ゾリル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがある。

“アルコキシ”とは炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、その場合に炭化 水素鎖はアルキル又はアルケニル（即ち、−〇−アルキル又は−〇−アルケニル ）である。好ましいアルコキシ基としては（例えば）メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ及びアリルオキシがある。

“アルキルアミノ”とは１又は２のアルキル置換基を有するアミノ基（即ち、− Ｎ−アルキル）である。

“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル基である。好ましい アリールアルキル基としてはベンジル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ２とはアリール基で置換されたアミノ基（即ち、−ＮＨ−アリ ール）である。

“アリールオキシ”とはアリール置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アリール ）である。

“アシル”又は“カルボニル”とはカルボン酸からヒドロキシの除去により形成 された基（即ち、Ｒ−Ｃ（＝０）−）である。好ましいアルキルアシル基として は（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルがある。

“アシルオキシ′とはアシル置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アシル）；例 えば−〇−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。

“アシルアミノ”とはアシル置換基を有するアミノ基（即ち、−Ｎ−アシル）； 例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨ ード原子基である。クロロ及びフルオロが好ましいハライドである。

更に、ここで言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”アルキ ル）とは１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子から構成される炭化水素鎖である 。

“薬学上許容される塩”とはいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形成 されたカチオン塩又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成されたアニ オン塩である。多数のこのような塩は（参考のためここに組み込まれる）１９８ ７年９月１１日付で公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際特許公開第８７１０５ ２９７号明細書で記載されるように当業界で公知である。好ましいカチオン塩と しては（ナトリウム及びカリウムのような）アルカリ金属塩及び（マグネシウム 及びカルシウムのような）アルカリ土類金属塩がある。好ましいアニオン塩とし ては（塩化物塩のような）ハライドがある。

“生体内加水分解性エステル”とは化合物の抗微生物活性を本質的に妨げないか 又はヒトもしくはそれより下等の動物により容易に代謝されて抗微生物活性キノ ロニルラクタムを生じるＱＬＡのエステルである。このようなエステルにはキノ ロン抗微生物剤又はβ−ラクタム抗微生物剤（例えば、セフェム類）の生物活性 を妨げないものを含む。多数のこのようなエステルは（参考のためここに組み込 まれる）１９８７年９月１１日付で公開されたＩｏｈｎｓｔｏｎらの国際特許公 開第８７１０５２９７号明細書で記載されるように当業界で公知である。このよ うなエステルとしては低級アルキルエステル、（アセトキシメチル、アセトキシ エチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイ ルオキシエチルエステルのような）低級アシルオキシアルキルエステル、（フタ リジル及びチオフタリジルエステルのような）ラクトニルエステル、（メトキシ カルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシ カルボニルオキシエチルエステルのような）低級アルコキシアシルオキシアルキ ルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及び（アセトアミド メチルエステルのような）アルキルアシルアミノアルキルエステルがある。

前記されてかつここで用いられるような置換基はそれ自体置換されていてもよい 。このような置換は１以上の置換基による。このような置換基としては（例えば ）参考のためここに組み込まれるＣ１Ｈｘｎｓｃｈ及びＡ、Ｌｅａ。

５ｕｂｕｉｌｏｅｌ　Ｃｏｎ５ｊａｎ＋＋　Ｌｏｔ　Ｃｏｔｒｅｌｇｌｉｏｎ　 Ａｎｘ１７ｓ目１ｎＣｈｅ＋ａｉｓｔＢ　ｘｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇ７（化学及び生 物学における相関分析のための置換基定数）、　（＋９７９）で掲載されたもの がある。

好ましい置換基としては（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロ キシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチル等）、 シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシ等） 、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ ル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキ ソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合 せがある。

更に、本発明の化合物の構造を定義する上で用いられルヨうに、具体的な基は多 数の箇所において置換基として使用上定義される。例えば、Ｒ８置換基はＲ７の 潜在的置換基として定義されるが、但しくＲ１、Ｒ６及びＲ１０のような）他の 置換基の定義内にも組み込まれる。

ここで用いられるこのような基はそれが用いられる毎に独立して選択される（例 えば、Ｒ８は本発明の所定化合物を定義する上ですべての場合においてアルキル である必要はない）。

と−緒になって抗微生物活性を有するように当業界で公知の様々なラクタム含有 部分のいずれかを形成している。

結合“ａ”又は結合“ｂ”のいずれかが無である（即ち、存在しない）このよう な部分は単環式である：双方の結合が存在する場合、その構造は二環式である。

好ましくは、結合“ａ”は単結合及び結合“ｂ”は二重結合である。

好ましいラクタム部分としては下記代表式のオキサセフェム類及びカルバセフェ ム類がある・上記式中、式（１１）に関して、結合“ａ”は単結合である；、１ ２ 結合“ｂ”は二重結合である。Ｒは−ｃ（Ｒ１１り一でアル（Ｒ”Ｉ！水素テア ル）　；　Ｒ１３ｉ；！−ＣＨ（Ｒ””）　テ、ｔ５る（Ｒ３３はＣ０ＯＨです る）；　Ｒ１４は−Ｗ−−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ）　−Ｃ”’　−Ｒである〔Ｒ８２ 及びＲ３８は水素、Ｒ３７はメチレン、Ｗ゛は０（オキサセフェム類の場合）又 はＣ（Ｒ３８）　（カルバセフェム類の場合）である〕。

他の好ましいラクタム部分としては下記代表式のイソセフェム類及びイソオキサ セフェム類がある：上記式中、式（１１）に関して、結合“ａ″は単結合である ；結合“ｂ”は二重結合である；Ｒ１２は−ｃ（Ｒ８ａ）であａ る（Ｒは水素である）；Ｒ１３は一〇（Ｒ３３）＝である（ＲはＣ０ＯＨでｔ５ ６）；Ｒ”は−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ３８）、　３７　８！ −Ｗ−Ｃ”　Ｒである〔Ｒ及びＲ３８は各々水素、Ｒ３７はメチレン、ＷはＳ（ イソセフェム類の場合）又は０（イソオキサセフェム類の場合）である〕。

他の好ましいラクタム含有部分としては下記代表式のペネム類、カルバペネム類 及びクライム類がアル：上記式中、式（Ｉ　１）に関して、結合“ａ”は単結合 である；結合“ｂ”は二重結合である；Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ”）である（Ｒ８１は 水素である）：Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３３）　＝である（Ｒ３３はＣ０ＯＨである） 、Ｒ１４は−Ｗ−Ｃ”’　−Ｒ３７である〔Ｒ３７はメチレン、ＷはＳ（ペネム 類の場合）、Ｃ（Ｒ３８）　（カルバペネム類の場合）又はＯ（クライム類の場 合）である〕。このようなラクタム部分はすべて参考のためここに組み込まれる 下記文献で記載されている：　Ｒ，Ｗｉ＋ｅ、’Ｉｎ　Ｖｉｌｌａ　ａｎｄ　Ｐ ｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｌｉｃＰ＋ｏｐ！Ｎ１ｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃａ＋ｂａ ｐｅｎｅｍｓ　”　（カルバペネム類のインビトロ及び薬物動態性質）、３０． 　Ａ＋ｕｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅ＋＋＋ｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｂｔ＋ａ ｐＴ、３４３　（１９８６）　；　Ｓ、ＭｃＣｏｍｂｉｅら、５７ｎｌｂｅｓｉ ｓ　ａｎｄ　Ｉｎ　Ｙｉｔ＋ｏ＾ｃｔｉｖＮ７　ｏｆ　ｔｈｅ　ＰｅｎｅｍＡｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃ＋’　（ベネム抗生物質の合成及びインビトロ活性）、８．Ｍ ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅｘ＋ｃｈ　Ｒｅｙｉｅｖｓ、３９３（１９８８１本 発明の他の好ましいラクタム含有部分としては下記代表式のペニシリン類がある 。

上記式中、式（１１）に関して、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は単結 合である；Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ８１）−である（Ｒ８１は水素である）、Ｒ１３は −ＣＨ（Ｒ３３）−である（Ｒ３３はＣ０ＯＨである）、ＲＩ４は−Ｗ−Ｃ”’ 　（Ｒ）−Ｒである（Ｒ３６はメチル、Ｒ３７はメチレン、ＷはＳである）。

他の好ましいラクタム含有部分としては下記代表式の単環式β−ラクタム類があ る： 上記式中、式（１１）に関して、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は無で ある：Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ”）−である（Ｒ８１は水素である）、ＲＩ４は無であ る；Ｒ１３は一９ｏ３Ｈ（モノバクタムの場合）。

Ｐ　Ｏ（ＯＲ３４）　ＯＨ（モ／　ホス７７　ム（７）　場合）　。

−Ｃ（０）ＮＨ８ＯＮ　（Ｒ”）（Ｒ３５）（モノヵルバムの場合）、−〇５Ｏ ３Ｈ（モノスルフアクタムの場合）、−ＣＨ（Ｒ”５）ＣＯＯＨ（ノカルジシン 類の場合）又は−０ＣＲ（Ｒ”）ＣＯＯＨである。このようなラクタム部分は参 考のため・ここに組み込まれる　Ｃ，Ｃｉｍｘｒｕｓｌｉら。

”Ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ　８８−１ａｃｔａ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ’　（単 環式８−ラクタム抗生物質１．４．Ｍｅｄｉｃｉｎｚｌ　Ｒｅ５ｅｘ＋ｃｈ　Ｒ ｅｙｉｅｖｓ、１　（１９８４）で記載されている。

他の好ましいラクタム部分としては下記代表式の単環式β−ラクタム類がある： 上記式中、式（１１）に関して、結合“ａ”は無である；結合”ｂ”　は単Ｐ合 ｔｉる；　Ｒ１２ｆ；ｔ−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ”）−である（Ｒ及びＲ２９は双方 とも水素である）、ＲＩ４はａ 無である。

他の好ましいラクタム部分としては下記代表式のクラパム類がある： 上記式中、式（ＩＩ）に関して、結合“ａ”は単結合である。

結合“ｂ“は単結合である；Ｒ１２は−ｃ　（Ｒ８り一であ８！ る（Ｒは水素テアル）　；　Ｒ１３＋１−ＣＨ（Ｒ３３）　テ、ｉ５ル（Ｒ３３ はＣ０ｏＨである）；Ｒ１４は−Ｗ−Ｃ”’　＝Ｃ−（Ｒ）−Ｒテｔル（Ｒ８ａ ｌ；ｉ：水素、Ｒ３７はメチレン、Ｗは０である）。

他の好ましいラクタム部分としては下記代表式の２゜３−メチレノペナム類及び −力ルバペナム類がある：Ｃ○ＯＨ 上記式中、式（１１）に関して、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は単結 合である；Ｒ１２は−ｃ（Ｒ８ａ）−である（Ｒ８１は水素である）：Ｒ１３は −ｃ＊（Ｒ３３）である（ＲはＣ０ＯＨでする）；　Ｒ’はＷ−Ｃ″’　（Ｒ３ ６）−Ｒである（Ｒは無、Ｒ３６はＣ＊に結合されて３員炭素環を形成している ；ＷはＣ（Ｒ３１１）又はイオウである）。

本発明のラクタム部分としては下記代表式のラクチビシンアナログもある二 上記式中、式（ＩＩ）に関して、結合“ａ”は無である；結（Ｒは０である）、 Ｒ１３は＝ＣＨ（Ｒ３３）−である（ＲはＣ０ＯＨである）、Ｒ１４は無である 。

他のラクタム部分としては下記代表式のピラゾリジノン類がある： 上記式中、式（１）に関して、結合“ａ”は単結合である；ある（ＲはｃＯＯＨ で１６）；Ｒ”Ｉｔ−Ｗ−Ｃ”’−Ｒ”７−”Ｃ’アル（ＲＩｔｌチＬｉン、ｗ はｃ（Ｒ３８）である）。

他のラクタム部分としては下記代表式のγ−ラクタム類がある： 上記式中、式（川に関して、結合“ａ”は単結合である；Ｒ１３は一３ｏ　Ｈ， −ＰＯ（ＯＲ”）ＯＨ。

＝Ｃ（０）ＮＨ３ＯＮ　（Ｒ”）（Ｒ３５）、一０８Ｏ３Ｈ，−ＣＨ（Ｒ）ＣＯ ＯＨ又は−ＯＣＨ（Ｒ”）ＣＯＯＨである；Ｒ１４は無である。

好ましいラクタム含有部分としてはイソセフェム類、イソオキサセフェム類、オ キサセフェム類、カルバセフェム類、ペニシリン類、ペネム類、カルバペネム類 及び単環式β−ラクタム類がある。ペネム類、カルバペネム類及び単環式β−ラ クタム類が更に好ましい。本発明で製造された化合物に関して特に好ましいラク タム含有部分はペネム類である。

Ｒ１０は式（１１）において抗微生物活性ラクタムのラクタムカルボニルに隣接 する炭素の活性な立体異性位置で置換されるいずれかの基である（ここで用いら れる“抗微生物活性ラクタム”という用語はキノロニル置換基部分を除いた抗微 生物活性を有するラクタム含有化合物に関する）。この“活性”位置とは（例え ば）オキサセフェム類及びカルバセフェム類の場合にβ（即ち、７−β）である 。活性位置はペネム類、カルバペネム類、クラベニ類及びフラバム類の場合にα である。

適切なＲ１０基は当業者にとり明らかであろう。多数のこのようなＨ１Ｏ基は下 記文献で記載されるように当業界で公知である（それらはすべて参考のためここ に組み込まれる）　：　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｔｉｎｓ　ｘｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉ ｌｌｉｎｓ：ＣｈｅｍｉｓｌＢａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇ７　（セファロスポリン類 及びペニシリン類：化学及び生物学）　（Ｅ、Ｎ７ｎｎ、ｅｄｉｌｏｒ、１９７ ２）；Ｃｈｅｉｉｓ＋ｒ７ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇ７　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａ １１ｂｉｏｊｉｃｓ（β−ラクタム抗生物賀の化学及び生物学）　（Ｒ，Ｍｏｒ ｉｎら、　ｃｄＮｏ＋ｓ、　１９８７）　；’Ｔｈｅ　Ｃｅｐｈｘｌｏｓｐｏ＋ ｉｎ　Ａ１１ｂｉｏｔｉｃｓ：Ｓｅｍ１ｎｘｒ−ｉｎ−Ｐｒｉｎｔ’（セファロ スポリン抗生物質ニブリントセミナー）、３４゜Ｄｒｙｓ　（Ｓｕｐｐ、２）　 ｌ　（＋、Ｗｉ１１ｉａｍｓ、ｅｄｉｔｏｒ、１９８７’）　；　ＮｅｗＢｅｄ −Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：　Ａ　Ｒｅｔｉｅｖ　ｌｒｏｍ　Ｃ ｈｅｍｉ＋１ｒ７ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃｘｌ　Ｅｌｊｉｃａｃ７　ｏｌ　ｔｈｅ　 Ｎｅｗ　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｔｉｎｓ　（新規β−ラクタム抗生物質、新規セ ファロスポリン類の臨床効力の化学からの考察）　（［１，Ｎｅｕ、　ｅｄｉｔ ｏｒ、　１９８２）　；Ｍ、Ｓｉ＋ｓｉｗｅｔら、５ｆｒａｃｌｒｅ　Ａｃ＋１ ｙｉｌｙ　Ｒｅｌ！ｔｉｏｎ＋ｈｉｐｓ！ｍｏｎｇ　ｔｈｅ　Ｓｅｍ１−ｓｙｎ ｔｈｅｔｉｃ　Ａｎｔｉｂｉｏｌｉｃ＋　（半合成抗生物質間における構造活性 関係）　（Ｄ、　Ｐｅ＋１ｗｔｎ、　ｅｄＨｏ＋、　１９７７）　；Ｊ　Ｄｕ＋ ｃｋｈｅｉｍｅ＋　ら、’Ｒｅｃｅ＋ｕ　Ｄｅｙｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｔ ｈｅ　ＦｉｅｌｄｏＩ　Ｂｅｔｔ−Ｌｔｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ’　 （β−ラクタム抗生物質の分野における最近の進展）　、　２４．　Ａｎｇｅｖ 、　Ｃｈｅｗ、　ｌｎ１．　Ｅｄ。

Ｅｎｇｌ、、　１８０　（１９８５）　；　Ｇ、Ｒｏｌｉｎｓｏｎ、’Ｂｅｔｓ −ＬｉｃｌａｍＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ’　（β−ラクタム抗生物質）、＋７． １゜Ａｎｌｉｍｉｃ＋ａｂｉｘｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｒ、５　（１９８６ ］；１９８６年７月１６日付で公開されたｌｕｎｇの欧州特許公開第１８７．４ ５６号明細書；及び１９８７年９月１１日付で公開されたＩｏｂｎ＋ｔｏｎらの 国際特許公開第８７１０５２９７号明細書。

ペネム類、カルバペネム類、クラベム類及びフラバム類の場合、ＲｌＯは低級ア ルキル又はヒドロキシ置換低級アルキルであることが好ましい。特に好ましいＲ ｌＯ基としては水素、ヒドロキシメチル、エチル、（１（Ｒ）　−ヒドロキシエ チル）、（１（Ｒ）　−［（ヒドロキシスルホニル）オキシエチル〕〕及び〔１ −メチル−１−ヒドロキシエチル〕がある。

ペネム類、カルバペネム類、クラベム類及びフラバム類以外において、好ましい Ｒ１０基は好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリ ールチオ及び低級アルキルチオ置換基で置換されたアセチルアミノ；好ましくは ヘテロアリールカルボニル及びシクロヘテロアルキルカルボニル置換基でＮ置換 されたアリールグリシルアミノ；アリールカルボニルアミノ；ヘテロアリールカ ルボニルアミノ；好ましくはアリール及びヘテロアリール置換基で置換された低 級アルコキシイミノアセチルアミノのようなアミド類である。特に好ましいＲ基 としては一般式Ｒ１８−（ＣＨ２）ｍ−ｃ（−〇）ＮＨ−（Ｒ１８はＲ１７であ る）のアミド類がある。このような好ましいＲｌＯ基の例としては以下がある： 〔（２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリル）アセチルコアミノ； 〔（４−アミノピリジン−２−イル）アセチルコアミノ　； （〔（３，５−ジクロロ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジニル）アセチルコア ミノ〕　； Ｃ（（２−（アミノメチル）フェニル〕アセチル〕アミ　ノ　〕　； 〔（ＩＨ−テトラゾール−１−イルアセチル）アミノ〕〔（シアノアセチル）ア ミノ〕　； 〔（２−チェニルアセチル）アミノ〕　；〔〔（２−アミノ−４−チアゾイル） アセチルコアミノ〕　；及び シトノン、３−　（−２−アミノ）−２−オキソエチルＲ１ＯがＲ”　（ＣＨ２ ）　ｍ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−及びＲ１８が−Ｙ１である場合、好ましいＲｌＯ基 としては以下がある・ （スルファモイルフェニルアセチル）アミノ；〔〔（４−ピリジニルチオ）アセ チルコアミノ〕　；〔〔〔（シアノメチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕　；（Ｓ ）−Ｃ（（（２−アミノ−２−カルボキシエチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕　 ； 〔〔〔（トリフルオロメチル）チオ〕アセチル〕アミノ〕　；及び （Ｅ）−Ｃ（［（２−アミノカルボニル−２−フルオロエチニル）チオ〕アセチ ル〕アミノ〕Ｒ１０がＲ１８−（ＣＨ２）　ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−及びＲが−Ｃ Ｈ（Ｙ　）　（Ｒ１７）である場合、好ましいＲｌＯ基としては以下がある・ （カルボキシフェニルアセチル）アミノ；〔（フェノキシカルボニル）フェニル アセチルコアミノ　； （４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニル−Ｄ−フェニルグ リシル）アミノ；（（［３−（２−フリルメチレンアミノ）−２−オキソ−１− イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕アセチル〕アミノ； （Ｒ）−（（アミノフェニルアセチル）アミノ〕　；（Ｒ）−（（アミノ（４− ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）　〜　〔（アミノ−１，４−シクロへキサジエン−１−イルアセチル）ア ミノ〕　； 〔（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ〕　；（Ｒ）−（（［（（４−エチル −２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニルコアミノ〕　（４−ヒドロ キシフェニル）アセチルコアミノ〕　；（Ｒ）−（（［［（５−カルボキシ−Ｉ Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ 〕　： （Ｒ）−（（Ｃ（（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル コアミノ〕　（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−［（フェニルスルホアセチル）アミノ〕　；（２Ｒ，３Ｓ）−（（２− （（（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ 〕−３−ヒドロキシ−１−オキソブチルコアミノ〕　；〔〔カルボキシ（４−ヒ ドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−（Ｃアミノ　［：３−［（エチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕アセ チル］アミノ）　；（Ｒ）−（Ｃアミン（ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル）アセ チルコアミノ〕　： （Ｒ）−（（アミノ（２−ナフチル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−［Ｃアミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルコアミノ〕　； （（（（（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３− イル）カルボニルコアミノ〕（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　 ；（Ｒ，Ｒ）−［（２−Ｃ４−（２−アミノ−２−カルボキシエチルオキシカル ボニル）アミノフェニル〕−２−ヒドロキシアセチル〕アミノ〕　；及び（Ｓ） −（（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジン−２−イル）カル ボニルアミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルコアミノ〕もう１つの好 ましいＲ１０基は Ｒ−Ｃ（＝ＣＨＲ’）−Ｃ（＝０）ＮＨ−４ある。

（ベネム類、カルバペネム類、クラベニ類及びフラバム類以外のラクタム含有部 分に関して）もう１つの種類の好ましいＲ１０基としては下記式の基があるニア Ｒ−Ｃ（＝ＮＯ−Ｒ１９）−ＣＣ＝Ｏ）ＮＨ−この好ましい種類のＲｌｏ基の例 としては以下がある＝２−フェニル−２−ヒドロキシイミノアセチル；２−チェ ニル−２−メトキシイミノアセチル；２−（４−（γ〜Ｄ−グルタミルオキシ） フェニル〕−２−ヒドロキシイミノアセチル； （Ｚ）−Ｃ（（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコア ミノ〕　； 〔〔（２−フラニル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ〕　； （Ｚ）ｉ（（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（１−カルボキシ−１−メチル） エトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕　； （Ｚ）−（［（２−アミノ−４−チアゾリル）（１−カルボキシメトキシイミノ ）アセチルコアミノ〕　；〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（（ＩＨ−イミ ダゾール−４−イルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕　； （Ｚ）−（（（２−アミノ−４−チアゾリル−３−オキシド）（メトキシイミノ ）アセチルコアミノ〕　；及び（Ｓ、Ｚ）−（［：（２−アミノ−４−チアゾリ ル）〔カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセチル 〕アミノ〕 適切なＲ１１基は（すべて参考のためここに組み込まれる）下記文献で記載され たものを含めて当業界で周知の基である：　Ｗ、Ｄｕｔｃｋｈｅｉｍｅｔ　ら、 ’Ｒｅｃｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｏ＋ｅｌｓ　１ｎｔｈｅ　Ｆｉｅｌｄ　ｏｆＢ ｅｔａ−Ｌｘｃｔａｍ　Ａ１１ｂｉｏｊｉｃｓ’、２４．Ａｎｇｅｖ。

Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｋ　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、、　１８０　（１９８５）　；　Ｇ、 　Ｒｏｌｉｎｓｏｎ。

Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏ目ｃｓ’、　１７．１．　Ａｎｔｉｒ ＡｉｃｒｏｂｉａｌＣｈｅｍｏｊｈｅｒａｐＬ５　（１９８６）；１９８６年７ 月１６日付で公開されたＪａｎＨの欧州特許公開第１８７，４５６号明細書。

好ましいＲ１１基としては水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、チオメチル 、ハロゲン、シアノ、ホルミル及びホルミルアミノがある。特に好ましいＲＩＩ 基としては水素、メトキシ、ハロゲン及びホルミルアミノがある。

キノロン部分： 式１の基Ａ１、Ａ　、Ａ　、Ｒ、Ｒ及びＲ４は抗微生物活性を有することが当業 界で知られた様々なキノロン、ナフチリジン又は関連へテロ環化合物のいずれに も存在する部分（ここでは“キノロン部分”）を形成している。このようなヘテ ロ環部分はすべて参考のためここに組み込まれる下記文献で記載されたように当 業界で周知である：　Ｉ、Ｗｏｌｌｔｏｎ　ら、’Ｔｈｅ　Ｆｌｕｏ＋ｏｑｕｉ ｎｏｌｏｎｅ＋：５ｔｒｕｃｔｕｒｅｄ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　Ａｃｔ ｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ。

ａｎｄ　５ｐｅｃｔｒａ　ｏｆ　Ａｖｌｉｖｉ１７　Ｉｎ　Ｖｉｔ＋ｏ’（フル オロキノロン類°構造、作用及び耐性のメカニズムとインビトロ活性スペクトル ）、２８．Ａｎｆｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｂｅｍｏｌｈ ｅ＋ａｐｙ、５８１　（１９８５）；Ｔ、Ｒｏｓｅｎ　ら、　３１．　Ｊ、　Ｍ ｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

１５８６　（１９８８）　；　Ｔ、Ｒｏｔｅｎ　ら、　３１．１．　Ｍｅｄ、　 Ｃｈｅｍ、　１５９８　（１９８８）　；Ｇ、Ｋｌｏｐｍａｎ　ら、３１．Ａｎ ｔｉｍｉｃ＋ｏｂ、Ａｇｅｎｆ＋　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ＋、ｌ８３１（１９８７１ ；　３１．　１８３１−１８４［１；　］、Ｐ、５ａｎｃｂｅｓ　ら　、３１． 　Ｉ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

９８３　（１９８８）　：１．　Ｍ、　Ｄｏｍａｇａｌａ　ら、　３１．１．　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　９９１　（１９８８）　；１１、　Ｐ、　Ｗｅｎｌｌａ ｎｄら、　２０．　Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１４５　（Ｄ 、　Ｍ、　Ｂａ１１７゜ｔｄｉＨ１＋、　１９８６）　；Ｊ、　Ｂ、　Ｃｏｒｎ ｅｌｔら、２１、Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１３９（Ｄ、　 Ｍ、　Ｂａ１ｌＹ、　ｅｄｉｔｏｒ、　１９８６）　；　Ｐ、　Ｂ、　Ｆｅｔｎ ａｎｄｅｓ　ら、　２２．　Ａｎｎ。

Ｒｃｐ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１１７　（Ｄ、Ｍ、Ｂａ１ｌｅ７．ｃｄＮｏ＋、１ ９８７）；Ｒ，Ａｌｂｒｅｃｈｌ、２１．？ｏｇ、Ｄ＋ｕｇ　Ｒｅ５ｅａ＋ｃｈ 、９　（１９７７）；Ｐ、Ｂ。

Ｆｅｔｎａｎｄｅｓ　ら、２３．Ａｎｎ、Ｒｅｐ、ｈｉｅｄ、Ｃｈｅｍ、（Ｒｌ Ｃ，Ａ１１ｅｎ。

ｅｄｉｔｏｒ、１９８７）。

好ましいキノロン部分にはＡ　がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ）及びＡ３がＣ（Ｒ ５）（即ち、キノロン類）；Ａ　が窒素、Ａ　がＣ（Ｒ）及びＡ３がＣ（Ｒ５） （即ち、ナフチリジン類）；Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ）及びＡ３が窒素 （即ち、シンノリン酸誘導体）；Ａ１が窒素、Ａ２が窒素及びＡ３がＣ（Ｒ５） （即ち、ピリドピリミジン誘導体）である場合がある。更に好ましいキノロン部 分はＡ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５）（即ち、キノロ ン類）；Ａ１が窒素、Ａ　がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５）（即ち、ナフチリ ジン類）である場合である。特に好ましいキノロン部分はＡ　がＣ（Ｒ７）、Ａ ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５）（即ち、キノロン類）である場合である。

Ｒ１はアルキル、アリール、シクロアルキル及びアルキルアミノであることが好 ましい。更に好ましくは、Ｒｌｏはエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキ シエチル、ｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、 メチルアミノ及びシクロプロピルである。シクロプロピルが特に好ましいＲ１基 である。好ましいキノロン部分としてはＡ１がＣ（Ｒ７）であって、Ｒ及びＲが −緒になって酸素又はイオウ原子を含む６員へテロ環を形成している場合もある 。

Ｒは水素又はハロであることが好ましい。更に好ましくは、Ｒは塩素又はフッ素 である。フッ素が特に好ましいＲ２基である。

好ましいＲ３基には窒素含有へテロ環がある。５〜８員を有する窒素含有へテロ 環が特に好ましい。ヘテロ環は酸素、イオウ又は窒素のようなヘテロ原子、好ま しくは窒素を更に含む。このようなヘテロ環基は１９８６年７月８日付で発行さ れたＰｅｔｅｒｓｅｎらの米国特許第４，５９９．３３４号及び１９８７年６月 ２日付で発行されたＧｒｏｈｅ　らの米国特許第４．６７０．４４４号明細書で 記載されている（双方とも参考のためここに組み込まれる）。好ましいＲ３基に は非置換又は置換ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ジアザビシクロ（３，１ ，１）へブタン、ジアザビシクロ［２，２，１）へブタン、ジアザビシクロ（３ ，２，１）オクタン、ジアザビシクロ〔２゜２．２〕オクタン、チアゾリジン、 イミダゾリジン、ピロール及びチアモルホリンがあり、特に好ましいＲ３基には ピペラジン、３−メチルピペラジン、３−アミノピロリジン、３−アミノメチル ピロリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−メチルアミノメチ ルピロリジン、Ｎ−エチルアミノメチルピロリジン、ピリジン、Ｎ−メチルピペ ラジン及び３，５−ジメチルピペラジンがある。

本発明のキノロールラクタム類の具体的な物理的、化学的及び薬理的性質はその 化合物を構成する不可欠のラクタム含有部分、キノロン部分及び連結部分の具体 的組合せに依存している。例えば、具体的な不可欠部分の選択は細菌耐性メカニ ズム（例えば、β−ラクタマーゼ活性）に対するキノロニルラクタムの相対的感 受性に影響を与えることがある。

好ましいラクタム部分、キノロン部分及びＱＬＡは下記文献で記載されており、 それらすべてが参考のためここに組み込まれる：１９９０１９９０年５月２日付 れたＷｈ　ｉ　ｔ　ｅ及びＤｅｍｌｈの欧州特許公開第３６６．１８９号；１９ ８９年１０月４日付で公開されたＡｌｂｒｅｃｈｔらの欧州特許公開第３３５， ２９７号、１９９０年４月１８日付で出願されたＤｅｍｕｔｈ及びＷｈｉｌｅの 米国特許出願第０７１５１１．４８３号明細書。

製造方法 本発明のプロセスは： （１）式Ｂ−Ｌ４−Ｈのラクタム化合物をホスゲンと反応すｆテ式Ｂ　−Ｌ　４ −Ｃ（＝Ｏ）　−ＣＩ（７）中間化合物ヲ形成する；及び （２）上記中間化合物を式Ｑ−Ｌ３−Ｒ４４のキノロン化合４５　、４５ 又は５ｎ（Ｒ）　である、Ｒは低級アルキルである）好ましくは、これらのプロ セスは反応及びカップリングステップの前にラクタム及びキノロン化合物を保護 するためのステップを更に含む。特に、Ｒ４及びＲ１３におけるカルボキシレー ト基はエステル基を用いて保護される。次いでカップリングステップ後に形成さ れた化合物はエステル基の除去により脱保護されて、遊離酸化合物を生じる。

シタ力って、本発明の好ましいプロセスは：（り上記反応ステップ前に、上記ラ クタム化合物のエステルが形成されるステップ； （ｂ）上記カップリングステップ前に、上記キノロン化合物のエステルが形成さ れるステップ；及び（ｃｌ上記カップリングステップ後に、上記基が除去される 脱保護ステップ： を更に含む。

このような保護ステップで有用な適切な加水分解性エステルは当業界で周知であ る。それらには例えばアリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベ ンジル、ジフェニルメチル、メチル、エチル、２，２．２−トリクロロエチル、 ２−トリメチルシリルエチル、２−メチルチオエチル、トリメチルシリル、ｔ− ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチル及びトリブチルスタニルエステルがある。

このようなエステルとカルボキシレート及び他の官能基に関する適切な保護及び 脱保護化学は参考のだめここに組み込まれるＴ、Ｗ、Ｇｒｅｇｎｅ、？ｏｊｅｃ ｊｉｗｅ　ＧＩＯＩＩＩＩ！ｉｎ　０Ｂａｎｉｃ　５）ｌｈｅｓｉｓ、Ｊ、Ｗｉ ｌＢ　ｓａｄ　５ｏｎｓ（１９８１）で記載されている。

更に、用いられる具体的なラクタム化合物及びキノロン化合物に応じて、他の官 能基（例えば、ラクタム化合物のＲ１Ｏ置換基）もカップリングステップ時に望 ましくない競合副反応が生じることを防止するために保護又はブロックされる必 要があるかもしれない。ヒドロキシル置換基の保護基にはエーテル類、エステル 類及びカーボネート類がある；アミノ置換基の保護基にはカルバメート類及びア ミド類がある。様々な保護基が用いられるならば、カップリングされた複合体を 分解させない適切な脱保護ステップが抗菌活性生成物を得る上で必要かもしれな い。保護及び脱保護ステップで有用な化学は化学文献で周知である。

好ましいプロセスでは、シリル化キノロン化合物がカップリングステップで用い られ、その場合にキノロン化合物のＲは５ｉ（Ｒ）　であり、Ｒ４５は低級アル キルである。好ましいＲ４５はメチル又はエチルである。しかも、Ｒ基は独立し て選択され、５ｉ（Ｒ４５）　部分が３つの同−Ｒ４５置換基を含む必要はない 。

当業界で知られるいくつかのシリル化試薬のうちいずれもシリル化剤をＲ４４が 水素であるキノロン化合物と反応させることによりシリル化キノロン化合物を形 成するために用いてよい。このようなシリル化試薬には例えばタロロトリメチル シラン、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、Ｎ、Ｎ −ビス（トリメチルシリル）尿素、１−トリメチルシリルイミダゾール、ビス（ トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド及びＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシ リル）アセトアミドがある。更に、シリル化キノロン化合物を形成するためにシ リル化剤を使用すれば、保護基としてキノロンのＲ４カルボキシレートのシリル エステルも生じることがある。次いで、このエステルは周知の脱保護化学を用い て除去できる。

反応ステップ及びカップリングステップは様々な適した溶媒のうちいずれかを用 いて溶液中で行われる。このような溶媒には例えば塩化メチレン、クロロホルム 及びジクロロエタンのようなハロカーボン溶媒；ジエチルエーテル及びテトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル類；ベンゼン及びトルエンのような芳香 族溶媒；それらの混合液がある。ハロカーボン溶媒が好ましい。好ましくは、カ ップリングステップではキノロン化合物を含有した溶液を中間化合物を含有した 溶液に加える。

反応ステップ及びカップリングステップは一９２〜約２２℃の低温で行われるこ とが好ましい。好ましくは温度は約−８０〜約０℃、更に好ましくは約−８０〜 約−４０℃である。好ましくは、試薬は温度をこれらの範囲内でコントロールし うるように反応ステップ及びカップリングステップで混ぜられる。

様々なラクタム及びキノロン出発物質の製造操作が当業界で周知である。例えば 、ラクタム含有部分の製造操作はすべて参考のためここに組み込まれる下記文献 で記載されている（これらの参考文献内で引用された文献を含む）　：　Ｃｅｐ ｈａｌｏｓｐｏ＋ｉｎｓ　ｘｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ：ＣｈｅｍｉｓｌＢ ｘｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｅ、Ｈ，Ｆｌｒｎｎ、ｃｄ、、１９７２）　Ｃｈｘｐ ｊｅ＋ｓ　２，３，４，５，６゜７．１５及びＡｐｐｅｎｄｉｘ　Ｉ；　Ｒｅｃ ｅｎｔ　Ａｄｖｚｎｃｅｓ　ｉｎ　ＩｈｅＣｈｅｍｉ＋ｔｒＹｏｌ　β−Ｌｘｃ Ｈｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（β−ラクタム抗生物質の化学に関する最近の進 歩）　（Ａ、Ｇ、Ｂｒｏｗｎ及びＳ、ｌＪ、Ｒｏｂｅ＋ｌ＋、ｅｄ、、ｌ９８５ ）；Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　ＡｒｌｉｂｉＡｒｌｌｂｉｌｉｃＣｈｓ、　Ｙｏｌ、 　３．　（Ｐｘ＋ｊ　Ｂ）　及びＭｏ１．４．　（Ｐ、Ｓｏｍ＋ｕｓ、　ｃｄ、 。

１９８０）；Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｗｘｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅ＋ａｉ＋ ｔｒ７　ｏｆβ−Ｌａｃｊｉｍ　Ａ１１ｂｉｏｔｉｃｓ　（１，Ｅｌｋｓ、　ｅ ｄ、　、　１９７６）　；Ｈ＋ｕｃｊａｒｅ−ＡＮｉｖ自７　Ｒｅ１ａｔｉｏｎ ｓｈｉｐｓ　Ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　Ｓｅｍ１ｓ７ｎｔｈｅｊｉｃＡｌｉｂｉｏ＋ ｉｃ＋　（半合成抗生物質間における構造−活性関係）（Ｄ、　Ｐｅ＋Ｉｍａｎ 、　ｅｄ、　、　１９７７）、　Ｃｈｘｐｌｓ、　Ｉ、　２．３．４；Ａｎｔｉ ｂｉｏｔｉｃｓ。

Ｃｈｅｍｏｊｈｅｒｇｐｅｌｉｃｓ　ｇｏｄ　Ａ１１ｂｉｃｌｅｒｉｘｌ　Ａｇ ｅｎｔｓ　ｆｏｒＤ口ｅａｓｅ　Ｃ＋＋ｎｔｒｏｌ　（病気コントロール用の抗 生物質、化学療法剤及び抗菌剤）　（Ｍ、　ＧｒＢｓｏｎ、　ｅｄ、、　１９８ ２）　；ＣｂＣ＋ａｉｓｌｒ７　！Ｉｌｄ　Ｂｉｏｌｏｇ７　ｏ１β−ＬｘｃＨ ｍ　Ａ＋＋ｔｉｂｉｏｌｉｃｓ。

Ｖｏｌｓ　１−３　（Ｋ、Ｂ、Ｍｏｒｉｎ及びＭ、　Ｇｏｒｍ■、　ｅｄｓ、、 　１９８２）　；４、Ｍｅｄｉｃｉｎｘｌ　Ｒｅ５ｅｘｒｃｈ　Ｒｅｔｉｃｖｓ 、ｌ−２４（１９８４）；８、Ｍｅｄｉｃｉｎｘｌ　Ｒｅ５ｅｘｒｃｈ　Ｒｅｙ ｉｅｖｓ、３９３−４４０　（１９８ｇ）；２４、＾Ｂｅｖ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｆ 、Ｅｄ、ＥＢｌ、、１８Ｇ−２０２（１９８５）　；４０、　Ｊ、＾ｎ１ｉｂｉ ｏ＋ｉｃ＋、１８２−１８９　（１９ｇ７１：欧州特許公開第２６６．０６０号 明細書；　４２．　Ｊ、　Ａ１１ｂｉｏｔｉｃｓ、　９９３　（１９８９）　； 米国特許第４，７４２．０５３号明細書；　３５．　Ｃｈｅｔ　Ｐｈｚｒ＋ｅ。

Ｂｕｌｌ、　、　１９０３−１９０９　（１９ｇ？）　；　３２．１０Ｍｔｄ、 　Ｃｈｕ＋、　６０１−６０４（１９８９）　；米国特許第４．７９１．１０６ 号明細書；日本特許公開第６２／１５８２９１号明細書；　３１．　Ｊ、　Ｍｓ ｄ。

Ｃｈｅａ、Ｉ９Ｂ？−１９９３（１９１１ｇ）　；　３０１０Ｍｔｄ、Ｃｈｅｍ 、、５１４−５２２（１９８７）；２ｇ、Ｔｅｔ、Ｌｅｌ、、２８５−２８８　 （１９ｇ？）　；　２ｇ、Ｔｅ１Ｌｅ１．。

２８９−２９２　（１９ｇ７）　；　５２．ＬＯｒｇ、Ｃｈｅ＋ａ、４００７− ４０１３　（１９８７）　；４Ｇ、１．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３７０−３８ ４　（１９８７）；４Ｇ、Ｊ、＾１ｉｂｉｏｌｉｃｓ。

＋６３６−１６３９　（１９８７）　；３７．　Ｊ、＾ｎｔｉｂｉｏｆｉｃｓ、 　６８５−６８８　（１９８４）　；２３、Ｈｅ１ｅ＋ｏｃｙｃｌｅｓ、２２５ ５−２２７０　；　２７．Ｈｔｌｅｒｏｃ７ｃｌｅｓ、４９−５５；３３、　Ｃ ｈｃｍ、　Ｐｈｘｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　４３７１−４３８１　（１９８５）　 ；　２ｇ、　Ｔｅ１．　Ｌｅｌ。

５１０３−５１０６　（１９８７）　；　５３．　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４ １５４−４１５６　（１９８８）　；３９、　Ｊ、＾ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１ ３５１−１３５５　（１９８６）；５９．Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌ。

Ｃｈｅｍ、４６７−４７４　（１９８７）　；　１９ｇ？、Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅ ｍ、Ｃｏｍｍ、；４４゜Ｔｅ＋ｒ！ｈｃｄｒｏｎ、３２３１−３２４０　（１９ ８８）；２８．Ｔｅｔ、Ｌｅｌ、２８８３−２８８６（１９８７）　；　４Ｇ、 　１．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　１５６３−１５７１　（１９ｇ？）　；３ ３．　Ｃｈｅｌ。

Ｐｈｘ＋ｍ、　Ｂｕｌｌ、、　４３８２−４３９４　（１９８５）　；　３７． 　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　５７−６２　（１９８４）；米国特許第４ ．６３１，１５０号明細書；３４、　Ｃｈｅａ＋、　Ｐｈｚｒｍ、　Ｂｕｌｌ、 　９９９−１０１４　（１９８６）　；　５２．　Ｊ、　Ｏ「シＣｈｅｔ４４０ １−４４０３　（１９８７）；　３９．Ｔｅｔｒｘｈｅｄｒｏｎ、２５０５−２ ５１３　（１９８３）；３Ｂ、　Ｊ、Ａｎ日ｂｉｏ１ｉｃｓ、１３ｇ２−１４０ ０　（１９８５）；欧州特許出願第０５３．８１５号明細書；　４Ｇ、　Ｊ、　 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　１５６３−１５７１（１９ｇ？）；４０．Ｊ、＾ｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１？１６−１７３２　（２９１１？）；４７，１．ＯＢ。

Ｃｈｅｍ、５１６０−５１６７　（１９８１）　；米国特許第４，７７７．２５ ２号明細書；米国特許第４，７６２，９２２号明細書；欧州特許公開第２８７， ７３４号明細書：米国特許第４゜７６２．８２７号明細書；欧州特許公開第２８ ２．８９５号明細書；欧州特許公開第２８２．３６５号明細書；及び米国特許第 ４．７７７．６７３号明細書。

本発明の方法で有用なキノロン部分の一般的な製造操作はすべて参考のためここ に組み込まれる下記参考文献で記載されている（これらの参考文献内で掲載され た文献を含む）　：　２１．Ｐ＋ｏｇｔｅｓｓ　ｉｎ　Ｄ＋ｕｇ　Ｒｅ５ｅｘｒ ｃｈ、９−１０４（１９７７）；３１，１．１１ｅｄ、Ｃｈｅｍ、５０３−５０ ６　（１９８ｇ）　；　３２．Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、１３１３−１３１１１　（１９８９）　；　１９８７．Ｌｉｅｂｉｇ ｓ　Ａｎ＋＋、Ｃｈｃｍ、８７１−８７９　（１９８７）　；　１４．Ｄｒｙｓ 　Ｅｔｐｌｌ、Ｃｌ１ｎ、Ｒｅｓ、３７９−３８３　（１９８８）　；３１、　 Ｊ、　Ｍｃｄ、　Ｃｈｅｍ、　９８３−９９１　（１９８８）　；　３２．１． 　Ｍｅｄ、　Ｃｈｕ＋、　５３７−５４２　（１９８９）　；　７ｇ、　１．　 Ｐｈｘｒｍ、　Ｓｃｉ、　５８５−５８８　（１９８９）　；２６．１．　Ｈｅ ｌ。

Ｃｈｅｍ、　（１９８９）　；　２４ｉ、ＨｅｌＣｈｅｍ、ｌ８ｌ−１８５（１ ９ｇ？）　；米国特許第４，５９９．３３４号明細書；　３５．　Ｃｈｅｗ、　 ！’ｈｔ＋ｍ。

Ｂｕｌ　１．、２２８１−２２８５　（１９８７）　；　２９．　Ｊ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｍ、　２３６３−２３６９（＋９８６）　；　３１．　Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、９９１−１００１　（１９１１ｆｌ）；２５．Ｊ、Ｈｅ＋。

Ｃｂｅｍ、４７９−４８５　（１９ｇ８）　；欧州特許公開第２６６．５７６号 明細書；欧州特許公開第２５１．３０８号明細書；３６゜Ｃｈｅｍ、Ｐｈｚｒｍ 、Ｂｕｌｌ、、１２２３−１２２８　（１９８８）　；欧州特許公開第２２７． ０８８号明細書；欧州特許公開第２２７．０３９号明細書；欧州特許公開第２２ ８，６６１号明細書；３１、１．　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、　１５８６−１５ ９０　（１９８８）　；　３１３．　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌ、　１５９ｇ−１６１ １（１９８８１；及び２３．Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｂｅａ＋、１３５８−１３６３　（ １９１１０）。ここで有用なキノロン化合物の製造は参考のためここに組み込ま れる１９９０年５月２日付で公開されたＷｈｉｌｅ及びＤｅｍｕｔｈの欧州特許 公開第３６６．１８９号；　１９８９年１０月４日付で公開されたＡｌｂｔｅｃ ｈｆらの欧州特許公開第３３５，２９７号；　１９９０年４月１８日付で出願さ れたＤｅｍｌｈ及びＷｈＮｅの米国特許出願第０７１５１１゜４８３号明細書で も記載されている。

以下の非制限例は本発明のプロセスについて説明してＣ３Ｒ−Ｃ５ａ、６ａｌ〕 　−３−［（（４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キラリニル）−１−ピペラジニル］カルボニ ルオキシ〕メチル）−６−Ｃ（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕　−７−オキソ− ４−チア−１−アザビシクロＣ３，２，ＯＦへブタ−２−エン−２−カルボン酸 二ナトリウム塩の製造： 工 ３首１！フラスコを低温温度計、オーバーヘッドスクーラー及び５００１滴下漏 斗で装備する。装置を乾燥させ、しかる後窒素下ドライアイス／アセトン浴で約 −７８℃に冷却する。ホスゲン（６ｏ１、トルエン中２０％）を滴下漏斗からシ リンジで加える。次いでジクロロメタンを滴下漏斗からフラスコ中に洗い落とす 。ジクロロメタン１５０１中（５Ｒ−（５ａ、６ａ））−６−（（Ｒ）−１−（ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕　−３−ヒドロキシメチル−７−オ キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０）へブタ−２−エン−２−カル ボン酸アリルエステル（４０ｇ）及びＮ、　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ ２０ｍｌ）の溶液を１１フラスコ上の滴下漏斗にカニユーレで移す。次いでこの 溶液を溶液温度−７５〜−７０℃に（約２．５時間）維持しつるような速度でホ スゲン溶液に加える。別に、Ｎ−メチルーＮ−ｈリメチルシリルトリフルオロア セトアミド（５６ｍｌ）を室温でジクロロメタン２５０ｍ１中１−シクロプロピ ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル） −３−キノリンカルボン酸（３３，２ｇ）の懸濁液に加える。得られた溶液をカ ニユーレで１１フラスコ上の滴下漏斗に移し、反応温度−７５〜−７０℃に約１ ．５時間維持しつるような速度で反応混合液に加える。反応混合液を約１５分間 攪拌し、冷却浴を取除き、水５０ｍ１を加えて、溶液を約−１０℃まで加温する 。第二部分の水（５０ｍｌ）を加え、混合液を更に１０℃まで加温する。

溶液を濾過し、水で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で 約２００１容量まで濃縮する。

オーバーヘッドで攪拌しながら、メタノール（約４００ｍ１）を得られた溶液に 加えると、灰白色固体物の沈澱が直ちに生じてくる。１５分間攪拌した後、固体 物を濾過し、メタノールしかる後エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、約５７ ｇの生成物■を得る。

酢酸１９１を含有したＴＨＦ３６０ｍｌ中生成物Ｉ（２６ｇ）の混合液に室温で ＴＨＦ６４０１中水和テトラブチルアンモニウムフルオリド（３２ｇ）の溶液を 速やかに加える。反応液を２４時間攪拌し、真空下で濃縮乾固する。残渣をジク ロロメタン（４００ｍｌ）に溶解し、水で２回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し、約２５０ｍ１まで濃縮する。溶液を等容量のジエチル エーテルで希釈して生成物を沈澱させ、これを濾取及び風乾して、約１８ｇの生 成物］１を得る。

ジクロロメタン５００ｍ１中ＩＩ（５，２ｇ）の溶液に０℃で水０．７６ｍ！及 びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）クロリド（０，１３ｇ） を加え、しかる後水素化トリブチルスズ（２、８ｍｌ）を速やかに加える。

溶液を０℃で３５分間攪拌し、しかる後−７〜−１０℃に冷却する。次いでＴＨ Ｆ２５Ｏｍｌ中２−エチルへキサン酸ナトリウム（２，６ｇ）を３０分間かけて 滴下する。

混合液を更に１５分間攪拌し、沈澱生成物を濾取する。

粗製固体物をアセトン６０１中で１時間攪拌し、遠心により集め、真空下で乾燥 し、標題化合物５ｇを得る。

下記ＱＬＡも上記例の操作に従い実質上同様の結果で１又 （５Ｒ−［５ａ、６ａ］）−Ｃ３−（（Ｃ１−（３−カルボキシ−１−（３，４ −ジフルオロフェニル）−，６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１ ，８−ナフチリジン−７−イル〕ピロリジン−３−イル〕アミノ〕カルボニルオ キシ〕メチル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕　−７−オキソ−４− チア−１−アザビシクロ（３，２，Ｏ，）へブタ−２−エン−２−カルボン酸二 ナトリウム塩の製造□ ジイソプロピルエチルアミン（０，４８＋１）含有ジクロロメタン１１１中トル エン（１、３ｍｌ）中２０％ホスゲンの溶液に窒素雰囲気下−３５〜−４５℃で ジクロロメタン１１１中（５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−６−（（Ｒ）−１− （ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシメチル−４−メ チル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カ ルボン酸アリルエステル（１，０ｇ）の溶液を滴下する。反応液を−３５〜−４ ５℃で１時間攪拌し、しかる後−７８℃まで冷却する。ジクロロメタン２３１中 ジイソプロピルエチルアミン（０，４８ｍ１）と共に７−（３−アミノピロリジ ン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸アリルエステ ル（１，１ｇ）の冷却（−４０℃）溶液を溶液温度−７０℃以下に維持しながら カニユーレで加える。３０分間後に反応混合液を冷０．ｌＮＨＣｌ及び水で抽出 する。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる 。残渣をヘキサンで摩砕し、約１．８ｇの生成物Ｉを得る。

酢酸１．４ｍｌ含有ＴＨＦ４０１ｎｌ中生成物Ｉ　（２，２ｇ）の室温溶液にＴ ＨＦ１７ｍｌ中水和テトラブチルアンモニウムフルオリド（２，３ｇ）を滴下す る。混合液を窒素雰囲気上室温で２４時間攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、 残渣をジクロロメタン５０−１に溶解し、水及び塩水で洗浄する。ジクロロメタ ン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣をヘキサンで摩砕し 、固体物を濾過し、エーテルで乳鉢及び乳棒によりすりつぶし、しかる後エーテ ルで更に摩砕する。固体物を濾過して０．８０ｇの生成物１１を得る。

ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）クロリド（０，０１９ｇ） 及び水０．０６０ｍ１含有ジクロロメタン４０１中生成物１ｆ（０，５ｇ）の溶 液に窒素雰囲気下Ｏ℃で水素化トリブチルスズ（０，４６ｍ１）を加え、混合液 を３０分間攪拌する。ＴＨＦ９，５ｍｌ中２−エチルへキサン酸ナトリウム（０ ，２２ｇ）を０℃で２０分間かけて非常にゆっくりと上記混合液に加え、添加終 了後見に１５分間攪拌する。沈澱物を濾取し、エーテル及びアセトンで洗浄する 。固体物をアセトンで乳鉢及び乳棒によりすりつぶし、アセトンで更に摩砕する 。固体物を濾過し、水性イソプロパツールの１＝１２混合液で摩砕する。固体物 を濾過して標題化合物０．２２ｇを得る。

下記ＱＬＡも上記例の操作に従い実質上同様の結果で製造される。

［５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−３−（（（４−（３−カルボキシ−１−シク ロプロピル−６−フルオロ−４−ジヒドロ−４−オキソ−７ーキノ１ノニル）− ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシオキシエチルツー１−ピペラジニル〕カルボニル オキシ〕メチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２．０） へブタ−２−エン−２ーカルボン酸二ナトリウム塩の製造：３０１反応器を低温 温度計、オーバーへッドスターラーで装備し、ジクロロメタン（６１）及びトル エン（１，８Ｊ）で充填し、−７８℃（内部温度）に冷却する。ホスゲンガスを 温度約−６０℃以下に保ちながら導入する。混合液を一７８℃に再冷却した後、 ジクロロメタン４．５１中（５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−６−Ｃ（Ｒ）−１ −（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシメチル−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ−２−エン−２− カルボン酸アリルエステル（１，２ｋｇ）及びＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８０ｍｌ）の溶液を溶液温度−７５〜−７ ０℃に維持しうるような速度で計量ポンプから反応液に加える。次いでジクロロ メタン７．５！中Ｎ−メチル−Ｎ−１９メチルシリルトリフルオロアセトアミド （１，７１）及び１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４− オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（１ｋｇ）のプレ ミックス溶液を反応温度−７５〜−７０℃に維持しつるような速度で反応混合液 に加える。反応混合液を約１５分間攪拌し、水１．５１を加えて、溶液を約−１ ０℃まで加温する。第二部分の水（１，５１）を加え、混合液を更に約１０℃ま で加温する。溶液を濾過し、水で抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 し、約６１容量まで濃縮する。オーバーヘッドで攪拌しながら、メタノール（３ ，２１）を得られた溶液に加えると、灰白色沈澱物が直ちに生じてくる。１５分 間攪拌した後、固体物を濾過し、メタノールしかる後エーテルで洗浄し、乾燥し 、約２．１ｋｇの生成物■を得る。

３０１反応器をＴＨＦ　（５，３１）　、テトラブチルアンモニウムフルオリド （３，２２１、ＴＨＦ中ＬＭ）及び酢酸（７９０ｍｌ）で充填する。固体生成物 Ｉ　（８７゜ｇ）をオーバーヘッドで攪拌しながら室温で加え、得られた懸濁液 を窒素下で２０〜２４時間攪拌する。反応混合液は一夜で均一になる。水（２０ １’）を反応器に加え、得られた懸濁液を１時間攪拌し、しかる後生成物を濾過 する。粗製生成物を３０１反応器にいれ、更に水（２０１）を加え、懸濁液を１ 時間攪拌し、しかる後生成物を再濾過し、ＴＨＦ　（！Ｍ）で洗浄し、しかる後 乾燥して約５５０ｇの生成物ＩＩを得る。

オーバーへッドスターラー装備の３０１反応器を生成物＋１（２００ｇ）及びジ クロロメタン（１２１）で充填する。フラスコを窒素でパージし、テトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）　（１８ｇ）を加える。反応混合液 を一５℃まで冷却し、ＴＨＦ　（６Ｊ）中２−エチルへキサン酸ナトリウム（１ ０３ｇ）の溶液を内部温度−５〜θ℃に維持しうるような速度で計量ポンプから 反応容器にゆっくりと加える。反応混合液の攪拌は添加終了後見に１．５時間に わたり一５℃で続ける。

次いで、反応混合液を遠心し、上澄をデカントし、生成物を更にジクロロメタン （６Ｉ）で洗浄する。次いで遠心及びデカント後、生成物を更にジクロロメタン （６１）で洗浄する。この洗浄、遠心及びデカントのプロセスを更に２回繰返す 。最終デカントステップ後、生成物の最終乾燥により標題化合物１８０ｇを得る 。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）１、　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０８２４６ ２、発明の名称 抗微生物性キノロニルラクタム類の製造方法３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューヨーク州、ノーウィッチ、イートン、アベニュ、 １７ （郵便番号＋００１ 東京都千代田区丸の内三丁目２番３号 （１）　補正書の翻訳文　１　通 請求の範囲 １６　下記式の抗微生物化合物： （Ｑ−Ｌ　）−Ｌ−ＣＬ　Ｂ） 〔上記式中 （＋）　Ｑは下記式（１）に相当する構造である：上記式中 （＾ｌ　（１）　Ａ　ＩはＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここで（ｉｌ　Ｒ７は水素 、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ（Ｒ） （Ｒ９）である；及び ８　９　８！ （ｉｉｌＲ及びＲは独立してＲであるか＜　Ｒ８ｉは水素、アルキル、アルケニ ル、炭素環又はヘテロ環である）又はＲ及びＲ９は一緒になってそれらが結合さ れる窒素を含んだヘテロ環を形成している：（２）Ａ２はＮ又はＣ（Ｒ２）であ る；ここでＲ２は水素又はハロゲンである； （３）Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ５）である；ここでＲは水素である； （４）Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９）である； （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環又はヘテロ環である； （６）　Ｒ４はヒドロキシである；及び（７）Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ又 はＮ（Ｒ）（Ｒ９）である； （Ｂ）但し く１）Ａ　がＣ（Ｒ７）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１ を含んだヘテロ環を形成していてもよい； （２）Ａ　がＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって一〇　（ＣＨ ２）　ｎ−０（ｎは１〜４の整数である）を形成していてもよい；（３）Ａ　が Ｃ（Ｒ”）である場合、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ４及びＲ５が結合される 炭素原子とその炭素原子が結合される式（１）の炭素原子を含んだヘテロ環を形 成していてもよい；及び （４）Ａ　がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が 結合される隣接炭素を含んだヘテロ環を形成していてもよい；（Ｃ）但しＲ１、 Ｒ６又はＲ７のうち１つは無でなければ（ＩＩ）Ｂは下記式（１１）に相当する 構造である：上記式中 （＾）Ｒ１０は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素 環、ヘテロ環　Ｒ８！　０−９Ｒ”ＣＨ＝Ｎ−、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−１Ｒ１７ −Ｃ（＝ＣＨＲ２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−１Ｒ１７−Ｃ（＝ＮＯＲ１９）−Ｃ（ ＝Ｏ）ＮＨ−又はＲ１８−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝０）ＮＨ−である；ここで（１ ）ｍは０〜９の整数である； （２）Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環又はヘテロ環である； （３１Ｒ１８はＲ１７、−Ｙｌ又は−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７）である； （４）ＲはＲ１アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−〇　（Ｒ２２） （Ｒ２３）ＣＯＯＨ。

−Ｃ（＝Ｏ）　０−Ｒｌ７又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１１である（Ｒ２２及びＲ ２３は独立してＲ１？であるかあるいは一緒になつてＲ２２及びＲ２３が結合さ れる炭素原子を含んだ炭素環又はヘテロ環を形成している）；（５）ＲはＲ、ハ ロゲン、−Ｙｌ又は ＝ＣＨ（Ｙ　）　（Ｒ１７）である； （６）Ｙ　は−〇　（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”。

ある；Ｙ２はＹ　、−０Ｈ１−３Ｈ又は−５Ｏ３Ｈである； （りｐは０〜２の整数である； （ｂ）Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環、ヘテロ環、Ｒ１８が−ＣＨ（Ｎ　（Ｒ”）　Ｒ”）（Ｒ１７）であ る場合にＲ２４はへテロ環を形成するようにＲ２１に結合された部分であっても よい；及び （ｃ）　Ｒ２５はＲ１７，ＮＨ（Ｒ１７）　、Ｎ　（Ｒ１７）　（Ｒ２６）、　 ＯＣＲ”）又は５（Ｒ２６）である；ここでＲ２６はアルキル、アルケニル、炭 素環、ヘテロ環であるか又はＲ２５がＮ（Ｒ１７）　（Ｒ２６）である場合にＲ ２６はへテロ環を形成するようにＲ１７に結合された部分であってもよい； 及び （７）ＲはＲ又は水素であるか（Ｒ２９はアルキル、アルケニル、アリールアル キル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素環な ってＲ２４が結合される窒素原子を含んだヘテロ環を形成していてもよい； （Ｂ）Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲＣ（＝Ｃ）ＮＨ−である：こ こでＲ２７は水素又はアルキルである； （Ｃ１結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は無 である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない； て、Ｒ２８は式（１１）でＮ′に直接結合されて５員環を形成している；但し結 合“ａ”が無である場合、Ｒ１２は以下（ｒは０〜２の整数である）　、−０（ Ｃ＝Ｃ）Ｒ３”又はＮ　（Ｒ３０）　Ｒ３１である；及び（ｉｉｌＲ及びＲ３１ は独立してアルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置換基であるかあるいは Ｒ３０及びＲは−緒になってＲ及びＲ３１が結合される窒素原子を含んだヘテロ 環を形成している；又は（２）−ＣＨＲ３２、ここでＲ３２は−ｃ　＜　Ｒ８り （Ｒ２１）、Ｏ−又は−Ｎ　Ｒ８１であり、Ｒ３２は式（Ｉ　１）でＮ′に直接 結合されて５員環を形成している；（Ｅ）　（１）結合“ｂ”が単結合である場 合Ｒ１３は＝ＣＨ（Ｒ”）　、結合“ａ”が無である場合＝Ｃ（０）ＮＨ８Ｏ２ −又はＲがＲ部分を含む場合−Ｃ（Ｒ３３）−である；ここでＲ３３は水素又は Ｃ０ＯＨである；Ｃ＊はＲ３６に結合されて３員環を形成している； （２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１３はＣ（Ｒ３３）　＝である；又 は （３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１３は水素。

−３ｏ　Ｈ，−ＰＯ（ＯＲ３４）ＯＨ。

＝Ｃ（ｏ）　ＮＨ３０Ｎ　（Ｒ３４）　（Ｒ３５）　。

一０８ＯＨ，−ＣＨ（Ｒ３５）ＣＯＯＨ又は−ＯＣＨ（Ｒ”）ＣＯＯＨである： ここでＲ３４は水素、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；Ｒ３ ５は水素、アルキル、アルケニル又は−ＮＨＲである；あるいはＲ１３が＝Ｃ（ ０）　ＮＨを含んだヘテロ環を形成していてもよい；及び（Ｆ）　（１）結合゛ ａ゛又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１４は無である； （２）結合゛ａ゛及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ１４は−Ｗ−Ｃ”’　＝Ｃ （Ｒ”）−Ｒ３７−又は−ｗ−ｃ″’３６　３ｊ （Ｒ）−Ｒである；又は （３）結合“ａ″が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１４は＝Ｃ （Ｒ”）（Ｒ”）−Ｗ−Ｃ”’−Ｒ３７−、−Ｗ’　−Ｃ（Ｒ）　（Ｒ３８）　 −Ｃ”’　−Ｒ３７−又は−Ｗ−Ｃ”’　−Ｒである；ここで（１）ＷはＯＳＳ 　（０）　（ｓはＯ〜２の整数である）又はＣ（Ｒ３Ｂ）である：ここでＲ３８ は水素、アルキル又はアルコキシである； （ｂ）　ｗ’　はＯ又はＣ（Ｒ３８）である；（，１Ｒ３６は水素、アルキル、 アルケニル、−ＣＯＯＨであるか又はＲ１３が−Ｃ＊（Ｒ３３）である場合Ｒ３ ６はＣ１に結合されて３員炭素環を形成していてもよい； （ｄ）Ｒ３７は無、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である。及び （１）　ＣＩＩ゛　はＲ１３に直接結合されて５又は６員環を形成している：並 びに ＜ｌ　Ｉ　＋）　（Ａ）　Ｌは−ｃ　（＝ｏ）−であって、Ｒ３及びＲ４に結合 されている。

（Ｂ）ＬｌはＲ３又はＲ１５Ｌ３である；ここで（１）Ｒ３は窒素である； （２）　Ｒ１５はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロ環又は炭素環 であるかあるいはＲ１５はＲ３と一緒になってヘテロアルキル又はへテロ環であ る；（３）Ｌ　はどれも無であるＲ、Ｒ６又はＲ７の結合箇所でＱに結合されて いる； （Ｃ）Ｒ２はＲ４，−Ｘ２、−Ｒ３９−Ｒ４又は−ｘ３ｔ−Ｒ３９−Ｒ４である ；ここで （１）Ｒ４は酸素である； （２）Ｘ２は酸素又は５（０）　である（Ｖは０．１又■ は２である）； （３）Ｘ３は窒素、Ｎ　（Ｒ４０）　、Ｎ　ＣＲ”）　（Ｒ４２）又はＲ４３− Ｎ（Ｒ４１）であって、単又は二重結合でＲ１４に結合されているか、あるいは Ｒ１４が無である場合、Ｘ３は単又は二重結合でＢに結合されている；ここで（ りＲはＲ１−ＯＲ８１又は−Ｃ（＝Ｃ）Ｒ”で４０　８＆ ある； （ｂ）Ｒ”及びＲ４２は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ 環であるか又はＲ６がＲ１６Ｘである場合Ｒ４１及びＲ４２はＱ′と一緒になっ てＲ１６としてヘテロ環を形成していてもよい；（ｃ）Ｒ４３はＮ　（Ｒ”）　 、酸素又はイオウテアル：（４）ｔは０又は１である： （５）　Ｒ３９はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、 炭素環又はヘテロ環である；及び（６）　（１）結合“ａ”又は結合″ｂ”が無 である場合、Ｌ　はＲ又はＲ１３に直接結合されている；又は（ｂ）結合″ａ″ 及び結合“ｂ”が無でない場合、Ｒ２はＲ１４に結合されている〕　； とその薬学上許容される塩、生体内加水分解性エステル及びその水和物の製造方 法であって、 （１）弐Ｂ−Ｌ４−Ｈのラクタム化合物をホスゲンと反応させて弐Ｂ−Ｌ４−Ｃ （＝Ｏ）−ＣＩの中間化合物を形成する：及び （２）上記中間化合物を式Ｑ−Ｌ　−Ｒ４４のキノロン化合４５　、４５ 又はＳ　ｎ　（Ｒ）　３である。Ｒは低級アルキルである）゛ステップを含み、 その際、反応ステップ及びカップリングステップが約−８０〜約０℃の温度で行 われ、更に上記方法は、 （５）反応ステップ前に、ラクタム化合物のエステルが形成されるステップ； （ｂｌカップリングステップ前に、キノロン化合物のエステルが形成されるステ ップ：及び （Ｃ）上記カップリングステップ後に、上記エステルが除去される脱保護ステッ プ； を含むことを特徴とする方法。

２、カップリングステップがキノロン化合物を含有する溶液を中間化合物を含有 する溶液に加えることからなる、請求項１に記載の方法。

３、　溶液がハロカーボン溶媒中である、請求項２に記載の方法。

４、　ハロカーボン溶媒が塩化メチレン、クロロホルム・ジクロロエタン及びそ れらの混合液からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。

５、　温度が約−８０〜約−４０℃である、請求項１に記載の方法。

６、Ｒが５ｉ（Ｒ４５）　である、請求項４に記載の方法。

７、Ｒが−Ｗ−Ｃ”’　−Ｒ”−である、請求項２に記載の方法。

８、Ｗが５（０）　である、請求項７に記載の方法。

９、　Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５）である；又は Ａ１が窒素、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ　がＣ（Ｒ５）である、請求項８に記載の 方法。

１０、Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ　がＣ（Ｒ５）である、請求 項９に記載の方法。

１１、Ｒ３が無で、Ｌｌとの結合を含む、請求項９に記載の方法。

１２、　Ｒ６が無で、Ｌｌとの結合を含む、請求項９に記載の方法。

１３、　キノロン化合物が： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビペ ラジニルキノリンー３−カルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビペ ラジニルキノリンー３−カルボン酸アリルエステル； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビペ ラジニルキノリンー３−カルボン酸ジフェニルメチルエステル； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビペ ラジニルキノリンー３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビペ ラジニルキノリンー３−カルボン酸２，２．２−トリクロロエチルエステル；７ −（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸； ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アリルエステル ；５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル− ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 アリルエステル； ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７ −（２，６−シメチルー４−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボ ン酸；７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン −３−カルボン酸アリルエステル；又は ７−　（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル〕−１ −シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ヒドラジノ− ４−オキソキノリン−３−カルボン酸アリルエステルである、請求項９に記載の 方法。

１４、　ラクタム化合物が： （５Ｒ−（５ａ、６ａ））−６−［（Ｒ）−’Ｊ−−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）エチルツー３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ ビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル； （５Ｒ−（５ａ、６ａ））−６−［（Ｒ）−１−（（アリルオキシカルボニル） オキシ］エチル〕−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ シクロ〔３，２，０〕へブタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル； （５Ｒ−（５ａ、６ａ））−６−（（Ｒ）−１−（（２，２，２−トリクロロエ チルオキシカルボニル）オキシ〕エチル〕−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ −４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン 酸２．２．２４リクロ口エチルエステル； （５Ｒ−（５ａ、６ａ））−６−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）エチルツー３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ クロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステ ル； （５Ｒ−（５ａ、６ａ））７６−　［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）エチルツー３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ シクロ（３，２，０３へブタ−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； （５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−６−（（Ｒ）−１−（１−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチルツー３−ヒドロキシメチル−４−メチル−７−オキソ−１− アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル ； 一ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３−（２−ヒドロキシエチルチオ） −７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン− ２−カルボン酸アリルエステル；又は （５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−６−（（Ｒ）−１−（１−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル〕−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−４−メチル−７− オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸ア リルエステルである、請求項９に記載の方法。

１５、　抗微生物化合物が： （５Ｒ−（：５ａ、６ａ））−３−（（（４−（３−カルボキシ−１−シクロプ ロピル−・６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キラリニル）− １−ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキ シエチル〕−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ− ２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩； ［５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−３−（（（４−（３−カルボキシ−１−シク ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キラリニル） −１−ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕−６−（（Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）へブ タ−２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩；（５Ｒ−（５ａ、６ａ））−３ −（（（（４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キラリニル）−（Ｓ）−３−ピロリジニル 〕アミノ〕カルボニルオキシ〕メチル）　−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ ル〕−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプタ−２−エ ン−２−カルボン酸二ナトリウム塩；（５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ）］　−３− （（（（４−〔３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キラリニル）−（Ｓ）−３−ピロリジニル〕 アミノ〕カルボニルオキシ〕メチル）−６−［（Ｒ）　−１−ヒドロキシエチル 〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕へブタ−２−エ ン−２−カルボン酸二ナトリウム塩； （５Ｒ−（５ａ、６ａ））−３−（（（（４−［３−カルボキシー１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１， ８−ナフチリジン−１−イル）−（Ｓ）−３−ピロリジニル〕アミノ〕カルボニ ルオキシ〕メチル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−４ −チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸二 ナトリウム塩； （５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−３−［（（（４−〔３−カルボキシ−１−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −１゜８−ナフチリジン−１−イル）−（Ｓ）−３−ピロリジニル〕アミノ］カ ルボニルオキシ〕メチル）　−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メ チル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カ ルボン酸二ナトリウム塩； （５Ｒ−（５ａ、６ａ））−３−（（（４−（５−アミノ−３−カルボキシ−１ −シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７− キラリニル）−２，６−シメチルー４−ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチ ル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−４−チア−１−ア ザビシクロ（３，２，０）ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩； （５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））　−３−（（（４−（５−アミノ−３−カルボ キシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ ソ−７−キラリニル）・　２．６−シメチルー４−ピペラジニル〕カルボニルオ キシ〕メチル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オ キソ−１−アザビシクロ（３，２，Ｏ）へブタ−２−エン−２−カルボン酸二ナ トリウム塩； Ｃ５Ｒ−（５ａ、６ａ））−３−（（（２−（７−（（Ｓ）−３−アミノ−１− ピロリジニル）−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １゜４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリニル〕−１−ヒドラジノ〕カルボニ ルオキシ〕メチル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−４ −チア−１−アザビシクロ（３，２，０〕へブタ−２−エン−２−カルボン酸二 ナトリウム塩；又は ［５Ｒ−（４ｂ、５ａ、６ａ））−３−（（（２−（７−（（Ｓ）−３−アミノ −１−ピロリジニル）−３−カルポキシー１−シクロプロピル−６，８−ジフル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリニル〕−１−ヒドラジノ〕カ ルボニルオキシ〕メチル〕−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カル ボン酸二ナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。

国際調査報告 、　Ｎ＋　ｐｃｔノｔｌｓ　９２１０８２４６フロントベージの続き （５１）Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　４９９１００　 Ｃ８２１７−４Ｃ５１９１００３１１８４１５−４Ｃ ３６１８４１５−４Ｃ ＣＯ７Ｆ　７／１８　Ａ　８０１８−４Ｈ／／　Ａ　６１　Ｋ　３１／４７　９ ４５４−４Ｃ３１／４９５　ＡＤＸ　９４５４−４Ｃ８４１５−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ ｌ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ Ｉ Ｃ０７Ｄ４９８１０４　１１２　Ｅ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式の抗微生物化合物： 〔Ｑ−Ｌ１〕−Ｌ−〔Ｌ２−Ｂ〕 〔上記式中 （１）Ｑは下記式（Ｉ〕に相当する構造である：▲数式、化学式、表等がありま す▼ 上記式中 （Ａ）（１）Ａ１はＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここで（ｉ）Ｒ７は水素、ヒドロ キシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９ ）である；及び （ｉｉ）Ｒ８及びＲ９は独立してＲ８２であるか（Ｒ８２は水素、アルキル、ア ルケニル、炭素環又はヘテロ環である）又はＲ８及びＲ９は一緒になってそれら が結合される窒素を含んだヘテロ環を形成している；（２）Ａ２はＮ又はＣ（Ｒ ２）である；ここでＲ２は水素又はハロゲンである； （３）Ａ３はＮ又はＣ（Ｒ５）である；ここでＲ５は水素である； （４）Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である； （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環又はヘテロ環である； （５）Ｒ４はヒドロキシである；及び （７）Ｒ６は水素、ハロゲン、ニトロ又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である； （Ｂ）但し （１）Ａ１がＣ（Ｒ７）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１ を含んだヘテロ環を形成していてもよい； （２）Ａ２がＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ ２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜４の整数である）を形成していてもよい；（３）Ａ３が Ｃ（Ｒ５）である場合、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ４及びＲ５が結合される 炭素原子とその炭素原子が結合される式（Ｉ）の炭素原子を含んだヘテロ環を形 成していてもよい；及び （４）Ａ３がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が 結合される隣接炭素を含んだヘテロ環を形成していてもよい；（Ｃ）但しＲ１、 Ｒ６又はＲ７のうち１つは無でなければならない； （１１）Ｂは下記式（１１）に相当する構造である：▲数式、化学式、表等があ ります▼ 上記式中 （Ａ）Ｒ１０は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素 環、ヘテロ環、Ｒ８ａ−Ｏ−，Ｒ８ａＣＨ＝Ｎ−，（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、Ｒ１ ７−Ｃ（＝ＣＨＲ２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１７−Ｃ（＝ＮＯＲ１９）−Ｃ （＝Ｏ）ＮＨ−又はＲ１８−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である；ここで（ １）ｍは０〜９の整数である； （２）Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環又はヘテロ環である； （３）Ｒ１８はＲ１７、−Ｙ１又は−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７）である： （４）Ｒ１９はＲ１７、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ ２２）（Ｒ２３）ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１７又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ １７である（Ｒ２２及びＲ２３は独立してＲ１７であるかあるいは一緒になって Ｒ２２及びＲ２３が結合される炭素原子を含んだ炭素環又はヘテロ環を形成して いる）；（５）Ｒ２０はＲ１９、ハロゲン、−Ｙ１又は−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７ ）である； （６）Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１，−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２ １、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２９又は−ＯＲ２９である；Ｙ２はＹ１、−ＯＨ、−ＳＨ又 は−ＳＯ３Ｈである； （ａ）ｐは０〜２の整数である； （ｂ）Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環、ヘテロ環、−ＳＯ３Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５であるかあるいはＲ １８が−ＣＨ（Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２１）（Ｒ１７）である場合にＲ２４はヘテロ環 を形成するようにＲ２１に結合された部分であってもよい；及び （ｃ）Ｒ２５はＲ１７，ＮＨ（Ｒ１７），Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ２６），Ｏ（Ｒ２６ ）又はＳ（Ｒ２６）である；ここでＲ２６はアルキル、アルケニル、炭素環、ヘ テロ環であるか又はＲ２５がＮ（Ｒ１７）（Ｒ２６）である場合にＲ２６はヘテ ロ環を形成するようにＲ１７に結合された部分であってもよい； 及び （７）Ｒ２１はＲ２９又は水素であるか（Ｒ２９はアルキル、アルケニル、アリ ールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、 炭素環又はヘテロ環である）あるいはＹがＮ（Ｒ２４）Ｒ２１及びＲ２１がＲ２ ９である場合にＲ２１及びＲ２４は一緒になってＲ２４が結合される窒素原子を 含んだヘテロ環を形成していてもよい； （Ｂ）Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルコキシ又はＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である ；ここでＲ２７は水素又はアルキルである； （Ｃ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は無 である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない； （Ｄ）Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ８ａ）−又は−ＣＨ２Ｒ２８−である；ここでＲ２８は −Ｃ（Ｒ８ａ）−、−Ｏ−又は−Ｎ−であって、Ｒ２８は式（ＩＩ）でＮ′′に 直接結合されて５員環を形成している；但し結合“ａ”が無である場合、Ｒ１２ は以下である： （１）−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｘ１）−：ここで（ｉ）Ｘ１は−Ｒ２１、−ＯＲ３０、 −Ｓ（０）ｒＲ３０（ｒは０〜２の整数である）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３０又はＮ （Ｒ３０）Ｒ３１である；及び （ｉｉ）Ｒ３０及びＲ３１は独立してアルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ 環置換基であるかあるいはＲ３０及びＲ３１は一緒になってＲ３０及びＲ３１が 結合される窒素原子を含んだヘテロ環を形成している；又は（２）−ＣＨ２−Ｒ ３２−：ここでＲ３２は−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ２１）、−Ｏ−又は−ＮＲ８ａであ り、Ｒ３２は式（ＩＩ）でＮ′に直接結合されて５員環を形成している；（Ｅ） （１）結合“ｂ”が単結合である場合Ｒ１３は−ＣＨ（Ｒ３３）−、結合“ａ” が無である場合−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−又はＲ１４がＲ３６部分を含む場合−Ｃ ＊（Ｒ３３）−である；ここでＲ３３は水素又はＣＯＯＨである；Ｃ＊はＲ３６ に結合されて３員環を形成している； （２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３３）＝である；又 は （３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１３は水素，−ＳＯ３Ｈ，−ＰＯ（ＯＲ３ ４）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５），−ＯＳＯ３Ｈ，−Ｃ Ｈ（Ｒ３５）ＣＯＯＨ又は−ＯＣＨ（Ｒ３４）ＣＯＯＨである；ここでＲ３４は 水素、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；Ｒ３５は水素、アル キル、アルケニル又は−ＮＨＲ８ａである；あるいはＲ１３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ Ｏ２Ｎ−（Ｒ３４）（Ｒ３５）である場合、Ｒ３４及びＲ３５は−緒になってＲ ３４及びＲ３５が結合される窒素を含んだヘテロ環を形成していてもよい；及び （Ｆ）（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１４は無である； （２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結合である場合、Ｒ１４は−Ｗ−Ｃ′′′＝Ｃ （Ｒ８ａ）−Ｒ３７−又は−Ｗ−Ｃ′′′（Ｒ３６）−Ｒ３７−である；又は （３）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１４は−Ｃ （Ｒ８ａ）（Ｒ３８）−Ｗ−Ｃ′′′−Ｒ３７−，−Ｗ′−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ３ ８）−Ｃ′′′−Ｒ３７−又は−Ｗ−Ｃ′′′−Ｒ３７−である；ここで（ａ） ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｓ（ｓは０〜２の整数である）又はＣ（Ｒ３８）である；ここ でＲ３８は水素、アルキル又はアルコキシである； （ｂ）Ｗ′はＯ又はＣ（Ｒ３８）である；（ｃ）Ｒ３６は水素、アルキル、アル ケニル、−ＣＯＯＨであるか又はＲ１３が−Ｃ＊（Ｒ３３）である場合Ｒ３６は Ｃ＊に結合されて３員炭素環を形成していてもよい； （ｄ）Ｒ３７は無、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；及び （ｅ）Ｃ′′′はＲ１３に直接結合されて５又は６員環を形成している；並びに （ＩＩＩ）（Ａ）Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−であって、Ｌ３及びＬ４に結合されている ； （Ｂ）Ｌ１はし３又はＲ１５Ｌ３である；ここで（１）Ｌ３は窒素である； （２）Ｒ１５はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロ環又は炭素環で あるかあるいはＲ１５はＬ３と一緒になってヘテロアルキル又はヘテロ環である ；（３）Ｌ１はどれも無であるＲ１、Ｒ６又はＲ７の結合箇所でＱに結合されて いる； （Ｃ）Ｌ２はし４，−Ｘ２ｔ−Ｒ３９−Ｌ４又は−Ｘ３ｔ−Ｒ３９−Ｌ４である ；ここで （１）Ｌ４は酸素である； （２）Ｘ２は酸素又はＳ（Ｏ）ｖである（ｖは０、１又は２である）； （３）Ｘ３は窒素、Ｎ（Ｒ４０）、Ｎ＋（Ｒ４１）（Ｒ４２）又はＲ４３−Ｎ（ Ｒ４１）であって、単又は二重結合でＲ１４に結合されているか、あるいはＲ１ ４が無である場合、Ｘ３は単又は二重結合でＢに結合されている；ここで（ａ） Ｒ４０はＲ８ａ、−ＯＲ８ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａである； （ｂ）Ｒ４１及びＲ４２は独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテ ロ環であるか又はＲ６がＲ１６Ｘである場合Ｒ４１及びＲ４２はＱ′′と一緒に なってＲ１６としてヘテロ環を形成していてもよい；（ｃ）Ｒ４３はＮ（Ｒ４１ ）、酸素又はイオウである；（４）ｔは０又は１である； （５）Ｒ３９はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭 素環又はヘテロ環である；及び（６）（ａ）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無であ る場合、Ｌ２はＲ１２又はＲ１３に直接結合されている；又は（ｂ）結合“ａ” 及び結合“ｂ”が無でない場合、Ｌ２はＲ１４に結合されている〕； とその薬学上許容される塩、生体内加水分解性エステル及びその水和物の製造方 法であって、 （１）式Ｂ−Ｌ４−Ｈのラクタム化合物をホスゲンと反応させて式Ｂ−Ｌ４−Ｃ （＝Ｏ）−Ｃ１の中間化合物を形成する；及び （２）上記中間化合物を式Ｑ−Ｌ３−Ｒ４４のキノロン化合物とカップリングさ せる（Ｒ４４は水素，Ｓｉ（Ｒ４５）３又はＳｎ（Ｒ４５）３である；Ｒ４５は 低級アルキルである）； ステップからなる方法。 ２．（ａ）反応ステップ前に、ラクタム化合物のエステルが形成されるステップ ； （ｂ）カップリングステップ前に、キノロン化合物のエステルが形成されるステ ップ；及び （ｃ）上記カップリングステップ後に、上記エステルが除去される脱保護ステッ プ； を更に含む、請求項１に記載の方法。 ３．カップリングステップがキノロン化合物を含有する溶液を中間化合物を含有 する溶液に加えることからなる、請求項１に記載の方法。 ４．溶液がハロカーボン溶媒中である、請求項３に記載の方法。 ５．ハロカーボン溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン及びそれ らの混合液からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。 ６．反応ステップ及びカップリングステップが約−８０〜約０℃の温度で行われ る、請求項３に記載の方法。 ７．温度が約−８０〜約−４０℃である、請求項６に記載の方法。 ８．・Ｒ４４がＳｉ（Ｒ４５）３である、請求項６に記載の方法。 ９．Ｒ１４が−Ｗ−Ｃ′′′−Ｒ３７−である、請求項３に記載の方法。 １０．ＷがＳ（Ｏ）ｓである、請求項９に記載の方法。 １１．Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５）である；又は Ａ１が窒素、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５）である、請求項１０に記載 の方法。 １２．Ａ１がＣ（Ｒ７）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５）である、請求 項１１に記載の方法。 １３．Ｒ３が無で、Ｌ１との結合を含む、請求項１１に記載の方法。 １４．Ｒ６が無で、Ｌ１との結合を含む、請求項１１に記載の方法。 １５．キノロン化合物が： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペ ラジニルキノリン−３−カルボン酸； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペ ラジニルキノリン−３−カルボン酸アリルエステル； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペ ラジニルキノリン−３−カルボン酸ジフェニルメチルエステル； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペ ラジニルキノリン−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペ ラジニルキノリン−３−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル；７ −（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸； ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アリルエステル ；５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル− ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 アリルエステル； ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７ −（２，６−ジメチル−４−ピペラジニル）−４−オキソキノリン−３−カルボ ン酸；７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェ ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン −３−カルボン酸アリルエステル；又は ７−〔３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１−ピロリジニル〕−１− シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ヒドラジノ−４ −オキソキノリン−３−カルボン酸アリルエステルである、請求項１１に記載の 方法。 １６．ラクタム化合物が： 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）エチル〕−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ クロ〔３．２．０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−〔（アリルオキシカルボニル） オキシ〕エチル〕−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−〔（２，２，２−トリクロロエ チルオキシカルボニル）オキシ〕エチル〕−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ −４−チア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン 酸２，２，２−トリクロロエチルエステル； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）エチル〕−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステ ル； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）エチル〕−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル； 〔５Ｒ−〔４ｂ，５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル〕−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−７−オキソ−１− アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル ； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）エチル〕−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−７−オキソ−４−チア− １−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエス テル；又は 〔５Ｒ−〔４ｂ，５ａ，６ａ〕〕−６−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル〕−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−４−メチル−７− オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ア リルエステルである、請求項１１に記載の方法。 １７．抗微生物化合物が： 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔４−（３−カルボキシ−１−シクロプロ ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１− ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ チル〕−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２− エン−２−カルボン酸ニナトリウム塩； 〔５Ｒ−〔４ｂ，５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔４−（３−カルボキシ−１−シク ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル） −１−ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ タ−２−エン−２−カルボン酸ニナトリウム塩；〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−３ −〔〔〔〔４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−（Ｓ）−３−ピロリジニル 〕アミノ〕カルボニルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル 〕−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン −２−カルボン酸ニナトリウム塩；〔５Ｒ−〔４ｂ，５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔 〔〔４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−（Ｓ）−３−ピロリジニル〕アミ ノ〕カルボニルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシェチル〕−４ −メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２ −カルボン酸ニナトリウム塩； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔〔４−〔３−カルボキシ−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１， ８−ナフチリジン−１−イル〕−（Ｓ）−３−ピロリジニル〕アミノ〕カルボニ ルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−４ −チア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ニ ナトリウム塩； 〔５Ｒ−〔４ｂ，５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔〔４−〔３−カルボキシ−１−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −１，８−ナフチリジン−１−イル〕−（Ｓ）−３−ピロリジニル〕アミノ〕カ ルボニルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル ボン酸ニナトリウム塩； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔４−（５−アミノ−３−カルボキシ−１ −シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７− キノリニル）−２，６−ジメチル−４−ピペラジニル〕カルボニルオキシ〕メチ ル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−４−チア−１−ア ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ニナトリウム塩； 〔５Ｒ−〔４ｂ，５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔４−（５−アミノ−３−カルボキ シ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −７−キノリニル）−２，６−ジメチル−４−ピペラジニル〕カルボニルオキシ 〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ニナトリ ウム塩； 〔５Ｒ−〔５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔２−〔７−（（Ｓ）−３−アミノ−１− ピロリジニル）−３−カルポキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリニル〕−１−ヒドラジノ〕カルボニ ルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−４ −チア−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ニ ナトリウム塩；又は 〔５Ｒ−〔４ｂ，５ａ，６ａ〕〕−３−〔〔〔２−〔７−（（Ｓ）−３−アミノ −１−ピロリジニル）−３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリニル〕−１−ヒドラジノ〕カ ルボニルオキシ〕メチル〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル ボン酸ニナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。