SK37594A3

SK37594A3 - Method of preparation of antimicrobial quinolonyl lactams

Info

Publication number: SK37594A3
Application number: SK375-94A
Authority: SK
Inventors: Ronald E White; Thomas Demuth
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1991-10-01
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1995-02-08
Also published as: CZ73194A3; DE69218445D1; DK0606336T3; US5281703A; NO941108L; WO1993007154A1; ES2101119T3; DE69218445T2; BR9206590A; RU2130938C1; MX9205620A; KR100253825B1; CN1046523C; EP0606336B1; EP0606336A1; CN1075146A; PT100920B; FI941490A; AU2693892A; HU9400940D0

Description

Spôsob prípravy antimikrobiálnych chinolonyl-laktémov

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobov výroby antimikrobiálnych zlúčenín. Zlúčeniny vyrobené týmto spôsobom podľa vynálezu obsahujú., ako jednotiaci substituent, chinolónovú skupinu a skupinu, obsahujúcu laktám.

Doterajší stav techniky

Chemická a lekárska literatúra popisuje veľké množstvo zlúčenín, o ktorých sa dá povedať, že sú antimikrobiálne, tj. schopné prerušiť alebo potlačiť rast alebo reproí/ dukciu mikroorganizmov, ako sú baktérie. Konkrétne zahrnujú antimikrobiálne účinné látky veľké množstvo prirodzene sa vyskytujúcich (antibiotík), syntetických alebo semi-syntetických zlúčenín. Tieto môžu byť (napríklad) klasifikované ako aminoglykozidy, anzamakrolidy, beta-laktámy (vrátane penicilínov a cefalosporínov), linkozaminidy, makrolidy, nitrofurány, nukleozidy, oligosacharidy, peptidy a polypeptidy, fenazíny, polyény, polvétery, chinolóny, tetracyklíny a sulfónamidy. Takéto antibakteriálne účinné látky, alebo iné antimikrobiálne účinné látky sú popísané v Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Ľisease Control (M. Grayson, vydáv., 1982) a E. Gale a spol., The Molecular tíasis of Antibiotics Action 2. vydanie (1981). Obidve práce sú tu zahrnuté ako odkazy pre úplnosť.

V poslednom čase bola objavená nová trieda vysoko potentných antimikrobiálnych, širokospek'ťzrfych látok, kombinujúcich bets-laktámové skupiny s chinolónovými skupinami. Tieto zlúčeniny boli označené ako Quinolonyl lactam Antimicrobials (tu óalej označované ako QLA). Takéto zlúčeniny sú popísané v európskej patentovej prihláške 366189, White a Demuth, publikovanej 2.mája 1990, v európskej patentovej prihláške 366193, Demuth a White, publikovanej 2. mája 1990, v európskej patentovej prihláške 366640, Demuth a White, publikovanej 2. mája 1990 a v európskej patentovej publikácii 366641, White a Ľesmuth, publikovanej 2. mája 1990. Iné takéto zlúčeniny sú popísané v austrálskej patentovej publikácii 87/75009, Albrecht a spol., publikovanej 7. januára 1988; austrálskej patentovej publikácii 88/27554, publikovanej 6.júna 1989, európskej patentovej publikácii 335297, Albrecht a spol., publikovanej 4.októbra 1989 e v práci Albrechta a spol., Ľual-Action Cephalosporin: Cephalosporin 3'-Quinolone Carbamates, 34 J. Medicinal Chemistry 2857 (1991).

Výroba QLA všeobecne zahrnuje syntézu vhodne chránených substituentov beta-laktámových a chinolónových skupín, proces spojenia a vhodné deprotekčné stupne. Špecifický proces spojenia samozrejme závisí od špecifického použitého laktámového achinolónového substituentu skupín ako aj od typu požadovaného spojenia. Niektoré takéto postupy spájania boli použité v literatúre. Predsa len sú výťažky týchto postupov často nízke, najmä pri príprave QLA, majúcich penémovú substituovanú skupinu.

Teraz bolo zistené, že určité spájacie procesy, využívajúce fosgén, sú vhodné pre prípravu QLA, najmä tých, ktoré majú pene'm substituovanú skupinu. Tieto procesy umožňujú účinnú syntézu QLA s vysokými týťažkami.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje metódy výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom /Q - L¹/ -L- /L - B/, kde

- 3 I) Q je štruktúre so vzorcom I

kde

A) 1) A' je

i) ii)

2)		ϋθ
3)	A³	Ô^e
4)	R¹	je
		ký
		bo
5)	R³	á e
		bo
6)	R⁴	je
7)	R⁶	je

N alebo C(R⁷), kôe 7

R je vodík, hydroxy, alsoxy, nitro, kyano, halogén, alkyl alebo N(R^)(R⁹) a

R® a R⁹ sú, nezávisle, R^^a, kde ôs

R je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh, alebo

R a R spolu tvoria heterocyklický kruh, zahr nujúci dusík, ku ktorému sú pripojené,

N alebo C(R ), kde R je vodík alebo halogén,

N alebo C(R^), kde R⁹ je vodík, vodík, alkyl, karbocyklický kruh, heterocyklickruh, alkoxy, hydroxy, elkenyl, ar.ylalkyl, aleN(R^S)(R⁹), vodík, halogén, alkyl, karbocyklický kruh aleheterocyklický kruh, hydroxv a ' ' 8 Q vodík, halogén, nitro alebo N(R )(R ),

B) s podmienkou,

Ύ Ί Ύ

1) že keä A je C(R ), R a R' môžu spolu uzatvárať heterocyklický kruh, obsahujúci N^z a a\

2) keä A^ je C(R^), R^ e R³ môžu spolu uzatvárať

-0-(CH2)_η-0-, kde η je celé číslo od 1 do 4,

3) keä A³ je C(R^), e R^ môžu spolu uzatvárať heterocyklický kruh, obsahujúci atómy uhlíka, ku ktorým sú R^ a R^ naviazané a atóm uhlíka vzorca I, ku ktorému sú uvedené uhlíkové atómy pripojené a

4) ke<3 A³ je C(R⁹), R^ a R^ môžu spolu tvoriť heterocyklický kruh, obsahujúci a susedný uhlík, ku ktoré5 mu je R naviazaný,

7

C) s podmienkou, že jeden z R , R alebo R musí byť nula,

II) B je štruktúra so vzorcom II

R¹¹

R (II) kde ,10

A) R je vodík, halogén, alkyl, slkenyl, heteroalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, R -0-, R^8aCH=N-, (R⁸)(R⁹)N-, R¹⁷-C (=CHR²⁰)-C(=0)ΝΉ-, R¹⁷-C(=NO-R¹⁹)-C-(=O)NH- alebo

R¹⁸-(CH_o) -C(=O)NH-, kde

1) m je celé Číslo od O do 9,

2) R je vodík, alkyl, slkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklikcý kruh alebo heterocyklický kruh,

3) R¹⁸ je R¹⁷, Y¹ alebo -CH(Y²)(R¹⁷),

4) R * je R ', arylalkyl, heteroarylalkyl, -C(R²²) (R²³)COOH, -C(=O)O-R¹⁷ alebo

- 5 -C(=O)NH-R , kde R e R sú nezávis17 le od sebs, R alebo spolu uzatvárajú karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh, obsahujúci atóm uhlíka, ku ktoré22 23 mu sú R a R naviazané,

5) R²⁰jeR¹⁹, halogén, -Y¹, alebo -CH(Y²)(R¹⁷),

6) Y¹ je -C^CÚOR¹’¹, -C(=O)R^ľl, -N(R²⁴)R²¹, -S(O)_pR²⁹ ‘ alebo -OR²⁹ a Y² je Y¹ alebo -OH, -SH alebo -SO^H, '' a) p je celé číslo od 0 do 2,

b) R^⁴ je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, -C(=O)R²⁹, alebo keó R¹⁸ je -CH(N(R²⁴)R²¹)(R¹⁷),

R môže obsahovať skupinu naviaza21 nú k R za vzniku heterocyklického kruhu a

c) R²⁵ je R¹⁷, NH(R¹⁷), N(R¹⁷)(R²⁶), 0(R²⁶) alebo S(R²⁸), kde R²⁸ je alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh alebo keó R²⁹ je N(R^⁷)26 26 (R ), R môže byť skupina naviaza17 ná k R za vzniku heterocyklického kruhu a

7) R^l je R²⁹ alebo vodík, kde. R²⁹ je alkyl, alkenyl, arylalkyl,'heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, alebo, kečí Y je N(R²⁴)R²^ a R²^ je R²⁹, môžu 23. 2 A

R a R spolu tvoriť heterocyklický kruh, zahrnujúci atóm dusíka, ku ktorému je R^Z4 naviazaný,

B) rH je vodík, halogén, alkoxy alebo R²⁷C(=O)NH-, kde R²⁷je vodík, alebo alkyl,

C) väzba a” je jednoduchá väzba alebo nie je prítomná a väzba b je jednoduchá väzba, dvojitá väzba alebo nie je prítomná, s tým, že väzbe a a väzba b nie sú obid· ve neprítomné,

Ľ) R¹² je -C(R^8b)- alebo -CH-R²⁸-, kde R²⁸ je -C(R^8a), -0alebo -N- a je priamo naviazaný k N“vo vzorci II za vzniku 5-členného kruhu s tou podmienkou že ak je vazba a” neprítomná, potom je R

1) -C(R^8a)(X³)- kde

i) X¹ je -R²¹, -OR³⁰, -S(O)_rR³⁰, kde r je celé číslo od. 0 do 2,

-CC=O)R³⁰ alebo ii) R³⁰ a R³³ sú nezávisle od seba alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, alebo R^° a R³¹ spolu tvoria heterocyklický kruh, obsahujúci atóm dusíka, ku ktorému sú R³⁰ a R³³· naviazané, alebo

2) -CH₂-R³²-, kde R³² je-C(R^8a()R²¹), -0- alebo

-NR^8a a R³² je priamo naviazaný k N vo vzorci II za vzniku 5-členného kruhu,

E) l) ak b je jednoduchá väzba, je R^3-3 -CH(R³³)-, alebo -C(O)NHSO₂, ak väzba a nie je prítomná, alebo -C*(R³³)- ak R³⁴ obsahuje R³⁸ skupinu, ak je R³³ vodík alebo COOH a C* je pripojený k R³^ za vzniku 3-členného kruhu,

2) ak je b dvojitá väzba, je R¹³ -C(R³³)=, alebo

3) ak nie je väzba b prítomná, R³³ je vodík, -SO^H, -PO(OR³⁴)OH, -c(o)nhso2n(r³⁴)(r³⁵), -OSO^H, -CH(R³⁵)COOH, alebo -OCH(R³⁴)COOH, kde R³⁴ je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh a R je vodík, alkyl, alkenyl, alebo -NHR , alebo ak je R³³ -C(0)NHSO2N(R³⁴)(R³^), R³⁴ a R³^ môžu spolu tvoriť heterocyklický kruh, obsahujúci dusík, ku

- 7 ktorému sú R³⁴ ₈ r35 _naviazané a F) 1) ak väzba a alebo b nie je prítomná, potom R¹⁴ nie je prítomný,

2) ak väzba a y b je jednoduchá väzba, R³ ⁴ je -W-C”=C(R^8a)-R³⁷-, alebo -W-C '(R³⁸ )-F³⁷- alebo

3) ak a je jednoduchá väzba a väzba b” je dvojitá väzba, R¹⁴ je -C(R⁸®) (R³⁸)-W-C'-R³⁷-,

-W'-C(R^8a)(R³⁸)-C-R³⁷- alebo -W-C-R³⁷-, kde

a) W je O, S(0)_g, kde s je celé číslo od 0 do 2 alebo C(R³⁸), kde R³⁸ je vodík, alkyl alebo alkoxy,

b) W' je O alebo C(R³⁸),

c) R³⁸ je vodík, alkyl, alkenyl, -COOH, alebo ak je R^-C*(R³³), môže R³⁸ byť pripojený k C* za vzniku 3-členného karbocyklického kruhu,

d) R nie je prítomný, znamená alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh a

e) C^/ je priamo naviazaný k R³ ³ za vzniku 5- alebo

6-členného kruhu a

III)(A) L je -C(=O)- a je pripojený k L³ a L⁴ (B) L¹ je L³ alebo R¹⁵L³, kde

1) L³ je dusík,

2) R je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heterocyk15 lický kruh, karbocyklický kruh alebo R spolu s L³ je heteroalkyl alebo heterocyklický kruh a

3) L³· je naviazaný ku Q v mieste pripojenia R^3-, R⁸ y

alebo R kde ktorýkoľvek nie je prítomný, (C) L² je L⁴, -5?t-R³⁹-L⁴, alebo -X³t-R³⁹-L⁴,kde

1) L⁴ je kyslík,

2) X² je kyslík alebo S(O)_v, kde v je O, 1 alebo 2,

3) X³ je dusík, H(R⁴⁰), N⁺(R⁴¹)(R⁴²) alebo R⁴³-N(R⁴¹) a je pripojený k R^3-4 jednoduchou alebo ·· 14 dvojitou väzbou alebo, ak je R neprítomný, je X³ pripojený k B jednoduchou alebo dvojitou väzbou, kde

- 8 θ) R⁴⁰ je R^8a, -0R^9s alebo -C(=0)R^8a,

b) R⁴¹ s R⁴² sú, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, alebo ak je R⁸ R^⁸X, potom R⁴^ a R⁴² spolu s Q môžu tvoriť heterocyklický kruh ako R^⁸,

c) R⁴^ je N(R⁴^), kyslík alebo síra,

4) t je 0 alebo 1,

5) R je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh a

6) a) ak je vazba a” a b neprítomná, potom L

13 je viazaný priamo k R alebo R , alebo

b) ak je väzba a alébo b prítomná, potom je L naviazaný k R , a ich farmaceutický prijateľných solí a ich biohydrolizovateľných esterov a ich hydrátov, zahrnujúci stupne:

1) reakciu laktámovej zlúčeniny so vzorcom B-L⁴-H s fosgénom za vzniku medziproduktov zlúčeniny so vzorcom B-L⁴-C(=O)-C1 a

2) kopuláciu uvedenej medziproduktovej zlúčeniny s chino' 3 44' 44 lonovou zlúčeninou so vzorcom Q-L -R , kde R je vodík, SiíR⁴⁹)^ alebo Sn(R⁴⁹)-^ a R⁴⁹ je nižší alkyl.

Výhodne proces navyše obsahuje stupne pred reakčnými a kopulačnými stupňami, pri ktorých sa pripravia estery laktámových a chinolónových zlúčenín. Tiež výhodne zahrnuje kopulačný stupeň prídavok roztoku, obsahujúceho chinolónovú zlúčeninu k roztoku, obsahujúcemu medziproduktovú zlúčeninu. Stupne prípravy sa tiež výhodne uskutočňujú pri teplote v rozmedzí od asi -80 do asi 0 °C. Výhodné antimikrociálne zlúčeniny vyrobené týmito postupmi sú tie, kde R^⁴

- 9 je -W-C-R^^-, výhodnejšie kde W je S(O) .

O

Predložený vynález poskytuje metódy prípravy určitých QLA. Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie infekčných chorôb ľudských alebo iných živočíšnych subjektov. Zlúčeniny vyrobené podľa tohto vynálezu musia teda byť farmaceutický prijateľné. Ako je tu použité, takáto farmaceutický prijateľná zložka je taká, ktorá je vhodná pre použitie pre ľudí a/alebo zvieratá bez toho aby spôsobovala vedľajšie účinky (ako je toxicita, dráždenie alebo alergická reakcia) príjemcovi s prijateľným pomerom výhoda/riziko.

QLA

Zlúčeniny (QLA) vyrobené metódami podľa vynálezu tvorí akákoľvek z mnohých laktámových skupín pripojená spojujúcou skupinou k chinolónovej skupine v polohe 1-,

5- alebo 7- chinolónu. Tieto zlúčeniny zahrnujú tie, kto-, ré majú všeobecný vzorec /Q - L¹/-L-/L² - B/ kde

I) Q je štruktúra so vzorcom I

(I) kde (A) (1) A¹ je N alebo C(R⁷), kde γ

i) R je vodík, hydroxy, alkoxy, nitro, kyano, haQ Q logén, alkyl alebo N(R )(R⁷) (výhodne vodík alebo halogén) a ii) R® a R^ sú, nezávisle, R^8a kde R^8a je vodík, alkyl, alkenvl, karbocyklický kruh alebo hete8 9 rocyklický kruh, alebo R a R spolu tvoria heterocvklický kruh, obsahujúci dusík, ku ktorému sú naviazané, (2) A² je N alebo (výhodne) C(R²), kde R² je vodík alebo halogén, (3/ A^ je N alebo (výhodne) C(R^), kde R^ je vodík, (4) R¹ je vodík, alkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, alkoxy, hydroxy, alkenyl, ar.ylalkyl

Q Q alebo N(R )(R⁷) (výhodne alkyl alebo karbocyklický kruh), (5) je vodík, halogén, alkyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický rkuh (výhodne heterocyklický kruh), / \ 4 (6) R ne hydroxy a (7) R⁸ je vodík, halogén, nitro alebo N(R⁸)(R^) (B) s podmienkou, že (1) keä A¹ je C(R⁷) môžu R¹ a R⁷ spolu tvoriť heterocyklický kruh, zahrnujúci N^z a a\ (2) keä A² je C(R²), môžu R² a R^ spolu tvoriť -O-ÍCí^^ -0- kde n je celé číslo od 1 do 4, (3) ke<3 A^ je C(R^), R^ a R^ môžu spolu tvoriť heterocyklický rkuh, obsahujúci uhlíkové atómy, ku ktorým sú R e R naviazané a atóm uhlíka vzorca I, ku., ktorému sú uvedené uhlíkové atómy naviazané a (4) keä A^ je C(R^), môžu R^ e R? spolu tvoriť heterocyklický kruh, obsahujúci N' a susedný uhlík, ku ktorému n^e H pripojený,

Ί ŕ 7 (C) a s výnimkou, že jeden z R^A, R° alebo R* nesmie byť prítomný, (II)

II) B je štruktúra so vzorcom II ,11 kde ,10 ,10 // (A) R je vodík, halogén, heteroalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, R^8a-0-, R^8aCH=N-, (R⁸)(R⁹)N-, R¹⁷-C(=CHR^2O)-C(=O)NH- alebo (výhodne) alkyl, alkenyl, R¹⁷-C-(=NO-R¹⁹)-C-(=O)NH-, alebo R¹⁸-(CH_O) -C(=O)NH-, kde

1) m je celé číslo od O do 9 (výhodne od O do 3),

2) R

3) R

4) R je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh (výhodne alkyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh), ¹⁸ je R¹⁷, -Y¹ alebo -CH(Y²)(R¹⁷), ôe R¹⁷, arylalkyl, heteroalkyl, -C(R²²)(R²^)COOH, -C(=O)-O-R¹⁷ alebo -C(=0)HH-R¹⁷, kde R²² a 23 17 a R sú, nezávisle, R alebo spolu tvoria karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh, obsa22 hujúci atóm uhlíka, ku ktorému sú R a viazané (výhodne R^⁷ alebo -C(R²²)(R²^)COOH,

5) R²⁰ ae R¹⁹, halogén, -Y¹ alebo -CH(Y²)(R¹⁷), výhodne R^⁹ alebo halogén),

R²3 „e6) Y¹ je -C(=O)OR'

-C(=O)R alebo -OR²⁹ a Y² je Y¹

a) p je celé číslo od

b) R

-N(R²⁴)R²¹.

-S(0) R P alebo -OH, -SH alebo -SOýí, 0 do 2 (výhodne 0),

P Πθ

O Λ je vodík, alkvl, alkenyl·, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, -SOjH, -C(=0)R²⁹, alebo keä R¹⁸ je -CH(N(R²⁴)R³¹)(R¹⁷), R²⁴ môže 21 obsahovať skupinu naviazanú k R za vzniku heterocyklického kruhu a

c) R²⁵ je R¹⁷, NH(R¹⁷), N(R¹⁷)(R²⁶), 0(R²⁶) alebo S(R²⁶) (výhodne R¹⁷, NK(R¹⁷), N(R¹⁷)(R²⁸)), kde R²⁸ je alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, alebo (výhodne)ke<3 je R²^ N(R^⁷)(R²⁸), môže R²⁸ byť 17 skupina naviazaná k R za vzniku heterocyklického kruhu a

7) R^l je R²^ alebo vodík, keč je R²^ alkyl, alkenyl, arvlalkyl, heteroalkyl, heteroalkenvl, heteroerylalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, alebo, ak je Y N(R²⁴)R²^a R²¹ je R²^, ΈΓ a R^⁴ môžu spolu tvoriť heterocyklický kruh, obsahujúci atóm dusíka, ku ktorému je

O Á

R^⁴ naviazaný (výhodne vodík, alkyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh), (B) R¹¹ je vodík, halogén , alkoxy, alebo R²⁷C(=O)NH- (výhodne vodík alebo alkoxy), kečí R je vodík alebo alkyl (výhodne vodík), (C) väzba a je jednoduchá väzba alebo nie je prítomná a väzba b je jednoduchá väzba alebo dvojitá väzba alebo nie je prítomná, s podmienkou, že väzba a a väzbe b nie sú obidve neprítomné, (Ľ) R¹² je -C(R^8s)- alebo -CH₂-R²⁸-, (výhodne -C(R^8a)-), keä R²⁸ je -C(R^8a), -0- alebo -N- a R²⁸ je priamo naviazaný k N vo vzorci II za vzniku 5-členného kruhu s podmienkou, že ak je väzba a neprítomná, potom je R¹²

1) (výhodne) -C(R^8a)(X¹)-, kde

i) X¹ je -R²¹, -OR³⁰- -S(0)_rR³⁰, keä je r celé číslo od 0 do 2 (výhodne 0), -OC=O)R³⁰, alebo N(R^3O)R³¹ a ii) R³⁰ a R³^ sú, nezávisle, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh,

- 13 alebo R³⁰ a R³³ spolu tvoria heterocyklický kruh, obsahujúci atóm dusíka, ku ktorému sú

Ρ³θ a R³³ naviazané, alebo

2) -CH_OR³², kde R³² je -C(R⁸®)(R²³), -0-, alebo 6Θ 32 ^r

-NR a R je priamo naviazaný k N” vo vzorci II za vzniku 5-člennéh.o kruhu, (E) 1) ak je väzba b jednoduchá väzba, je R³³ (výhodne)

-CH(R³³)- alebo -C(O)NHSO₂-, sk je väzba a neprítomná, alebo -C^M(R³³) ak R³⁴ obsahuje o r n ό

R^J skupinu; kde R^JJ je vodík alebo (výhodne) at 36

COOH a C je pripojený k R za vzniku 3-členného kruhu,

2) ak je väzba b dvojitá väzba, je R³³ -C(R³³)= alebo

3) ak je väzba b neprítomná,, je R³³ vodík, -SO^H,

-PO(OR³⁴)OH, -C(O)NHSO2N(R³⁴)R³⁵), -OSO^H, -CH(R³⁵)COOH alebo -OCH(R³⁴)COOH (výhodne -SO3H alebo -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³*), kde R³⁴ je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh, a R³^ je vodík, alkyl, alkenyl, alebo -NHR⁸®, alebo (výhodne) ak je R³³ -C(0)NHS0₉N(R³⁴)(R³⁵), môžu R³⁴ ^ά a R spolu tvoriť heterocyklický kruh, obsahujúci dusík, ku ktorému stí R³⁴ a R³^ pripojené a (F) 1) ak je väzba a alebo väzba b neprítomná, potom je R³⁴ neprítomný.

2) ak je väzba a a b jednoduchá väzba, je R³⁴_W-C”=C(R^8s)-R³⁷-, alebo W-C”'(R³⁶)-R³⁷-, alebo

3) (výhodne) ak je väzba a jednoduchá väzba a väzba b je dvojitá väzba, je R³⁴ -C(R⁸®)(R³⁸)-W-C-R³⁷alebo (výhodne) -W'-C(R⁸®)(R³⁸)-C”*-R³⁷-, alebo -W-C'-R³⁷- kde

a) W je 0, S(0)_g, kde s je celé číslo od 0 do 2 (výhodne 0), alebo C(R³⁸), kde R³⁸ je vodík, alkyl alebo alkoxy,

b) w' je 0, alebo C(R³⁸),

c) R³⁸ je vodík, alkyl, alkenyl, -COOH, alebo ak je pl3 -C^Ä(R³³), môže R³^ byť pripojený k C* z& vzniku 3-členného karbocvklického kruhu,

d) R^J ' nie je prítomný, alebo znamená alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, alebo heterocyklický kruh a

e) C' je priamo naviazaný k R¹³ za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu a

III) (A) L je -C(=0)- a je naviazaný.k L³ a L⁴ (B) L¹ je L³ alebo R¹⁵L³, kde

1) L³ je dusík,

2) R je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heterocyk15 3 lický kruh alebo R spolu s L je heteroalkyl alebo heterocyklický kruh,

3) iÁ je naviazaný ku Q v mieste pripojenia R^,

R alebo R', z ktorých ktorýkoľvek nie je prítomný, (C) L² je L⁴, -X²t-R³⁹-L⁴ alebo -X³t-R³⁹-L⁴, kde

1) L⁴ je kyslík,

2) X² je kyslík alebo S(0)_v, kde v je 0, 1 alebo

2,

3) X³ je dusík, N(R⁴⁰), N⁺(R⁴¹)(R⁴²) alebo R⁴³-N(R⁴¹) a je pripojený k R^⁴ jednoduchou alebo dvojitou väzbaou, alebo ak je R^⁴ neprítomný, je X³ pripojený k B jednoduchou alebo dvojitou väzbou (výhodne je X³ dusík, N(R⁴⁸) alebo N⁺(R⁴¹)(R⁴²)), kde

a) R⁴⁰ je R^8a, -0R^8a alebo -C(=0)R^8a (výhod_η8θ\ ne R ), _x 41 42

b) R a R sú, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, heterocyk6 16 lické kruhy, alebo, ak je R° R^xX, potom R⁴^ a R⁴² spolu s Q môžu tvoriť heterocyklický kruh ako R^,

c) R⁴³ je N(R⁴^), kyslík alebo síra,

- 15 4) t je O alebo 1,

5) _aikyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocvklický kruh alebo heterocyklický kruh,

6) a) ak je väzba a alebo väzba b neprítomné, , 12 potom je L naviazaný priamo k R alebo alebo

b) ak je väzba a a väzba b prítomná, potom L je naviazaný k R , a ich farmaceutický prijateľné soli a biohydrolyzovateľné estery a ich hydráty. Preferované antimikrobiálne zlúčeniny vyrobené spôsobom podľa vynálezu zahrnujú tie, kde R^ nie je prítomný a obsahujú väzbu k lA a tie, kde R^ nie je prítomný a obsahujú väzbu k I?.

Definície a použitie výrazov:

Nasleduje zoznam definícií tu používaných termínov:

Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

Alkyl” je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený uhľovodíkový radikál, majúci od 1 do 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodné alkýlové skupiny zahrnujú (napríklad) metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl .

Heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený radikál s reťazcom, majúcim 3 až 8 členov, obsahujúci uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy.

Alkenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový reťazec, majúci 2 až 8 atómov uhlíka, výhodne až 4 atómy a majúci aspoň jednu olefinickú dvojitú väzbu.

Karbocyklický kruh je nesubstituovený alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický, uhľovodíkový kruhový radikál. Karbocyklické kruhy sú monocyklické alebo sú fúzované, mostíkové alebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahujú od 3 do 9 atómov, výhodne 3 až 6 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne 7 až 13 atómov.

Cykloalkyl je nasýtený karbocyklický kruhový radikál. Výhodné cykloalkylové skupiny zahrnujú (napríklad) cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.

Heterocyklický kruh” je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický kruhový radikál, obsahujúci uhlíkové atómy a jeden alebo viac heteroatómov v kruhu. Heterocvklické kruhy sú monocyklické alebo sú fúzované, mostíkové alebo spiropolycyklické kruhové systémy. Monocyklické kruhy obsahujú 3 až 9 atómov, výhodne 3 až 6 atómov. Polycyklické kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne 7 až 13 atómov.

Aryl je aromatický karbocyklický kruhový radikál. Preferované arvlové skupiny zahrnujú (napríklad) fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Heteroaryl je aromatický heterocyklický kruhový radikál. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnujú (napríklad) tienyl, furyl, pyrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl.

Alkoxy je kyslíkový radikál, majúci substituent s uhľovodíkovým reťazcom kde uhľovodíkový reťazec je alkyl

-17 alebo alkenyl (tj. -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Preferované alkoxyskupiny zahrnujú (napríklad) metoxy, etoxy, propoxy a alyloxy.

Alkvlamino je aminový radikál, majúci jeden alebo dva alkylové substituenty (tj. -N-alkyl).

Arylalkyl je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferované arylalkylskúpiny zahrnujú benzyl a fenyletyl.

Arylamino je aminový radikál substituovaný er.ylovou skupinou (tj. -NH-aryl).

Acyl alebo karbonyl je radikál vytvorený odstránením hydroxylu z karboxylovej .kyseliny (tj. R-C(O)-). Preferované al kylac.ylskupiny zahrnujú (napríklad) acetyl, formyl a propionyl.

Acyloxy je kyslíkový radikál, majúci acylový substituént (tj. -O-acyl), napríklad -0-C(=0)-alkyl.

Acylamino je aminový radikál, majúci acylový substituent (tj. -N-acyl), napríklad -NH-C(=0)-alkyl.

Halo, halogén alebo halogenid je radikál atómu chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Preferovanými halogenidmi sú chlór a fluór.

Nižšia uhľovodíková skupina ako je tu uvedená (napr. nižší alkyl) je uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 do 6, výhodne od 1 do 4 atómov uhlíka.

Farmaceutický prijateľná soľ je katiónová soľ vytvorená s akoukoľvek acidickou (napr. karboxylovou) skupinou,

1S alebo aniónová soľ vytvorená s akoukoľvek bázickou (napr. amino) skupinou. Veľa takýchto solí je v obore známych, ako uvádza v PCT patentovej publikácii 87/05297 Johnston a spol., publ. llseptembra 1987 (tu zahrnutá pre úplnosť). Preferované katiónové soli zahrnujú soli alkalických kovov (ako je sodík alebo draslík) a soli kovov alkalických zemín (ako je horčík a vápnik). Preferované aniónové soli zahrnujú halogenidy (ako sú chloridové soli).

Biohydrolyzovateľný ester je ester QLA, ktorý v podstate neinterferuje s antimikrobiálnou aktivitou zlúčenín, alebo ktorý ľahšie metabolizuje ľudský alebo nižší živočíšny subjekt pri poskytnutí antimikrobiálne aktívneho chinolonyl-laktámu. Takéto ester.y zahrnujú tie, ktoré neinterferujú s biologickou aktivitou chinolónových antimikrobiálnych látok alebo beta-laktámových antimikrobiálnych látok (napr. cefémy). Veľa takýchto esterov je známych v obore, ako je popísané v PCT patentovej publikácii 87/05297, Johnston a spol., publikovanej 11.septembra 1987, (inkorporovaná 8ko odkaz). Takéto estery zahrnujú nižšie alkylestery, nižšie acyloxy-alkylestery (ako je acetox metyl, acetoxyetyl, aminokarbonyloxymetyl, pivaloyloxymetyl a pivaloyloxyetylestery), laktonylestery (ako je ftalidyl a tioftalidylester), nižší alkoxyacyloxyalkylester (ako je metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxyetvl a izopropoxykarbonyloxyetylester), alkoxyalkylestery, cholinestery a alkylacylaminoalkylestery (ako je acetamidometylester).

Ako je definované vyššie a tu užívané, môžu skupiny substituentov byť samé o sebe substituované. Takúto substitúciu môže tvoriť jeden alebo viac substituentov. Tieto substituenty zahrnujú (napríklad) tie, ktoré sú uvedené v zozname C. Hanscha a A. Leoa, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979),

- 19 ktorý je tu citovaný ako odkaz pre úplnosť. Preferované substituenty zahrnujú (napríklad) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (napr. aminometyl, at<3.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl (napr. karboetoxy atá.), tiol, sryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocyklo-_:alkyl (napr. piperidinyl, morfolinvl, pyrolidinyl atč.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, arvloxy, arylalkyl a ich kombinácie .

Tiež, ako je použité v definícii štruktúry zlúčenín podľa vynálezu, môžu byť jednotlivé radikály definované pre použitie ako substituent, v násobných lokáciách. Napg ríklad je substituent R definovaný ako potenciálny substi7 tuent R , ale je tiež inkorporovaný do definície iných substituentov (ako je R¹, R⁸ a R¹^ ). Ako je tu použité je takýto radikál nezávisle vybraný vždy, kečä je použitý (napr

Q

R nesmie byť alkyl vo všetkých prípadoch v definícii danej zlúčeniny podľa vynálezu).

Laktám-obsahujúca skupina:

Skupiny R¹² , R^ _a , spolu s väzbami a a b vzorca E, tvoria akúkoľvek z rôznych l8ktám-obsahujúcich skupín známych v obore, ako majúcu antimikrobiálnu aktivitu. Takéto skupiny, kde bučí väzba a alebo väzba b nie se (tj. neexistuje) sú monocyklické, keä obidve väzby existujú, sú štruktúry bicyklické. Výhodne je väzba a jednoduchá väzb8 a väzba b je dvojitá väzba.

Výhodné laktámové skupiny zehrnujú oxacefémy a karbacefémy so vzorcom

COOH kde, ako je uvedené vo vzorci II, je väzba a jednoduchá väzba, väzba b je dvojitá väzba, R¹² je -C(R^8a)-, kde R^8s je vodík, R¹³ je -CH(R³³), kde R³³ je COOH a R¹⁴ je -W'-C (R^8a) (R³⁸)-C'-R³⁷, kde R^8a a R³⁸ sú vodík, R³⁷ je metyl a W' je O (pre oxaceľémy) alebo C(R³⁸) (pre karbacefémy).

Iné preferované laktámové skupiny zahrnujú izocefé my a izo-oxacefémy so vzorcom

kde, ako je definované vo vzorci II je V8zba a jedno duchá väzba, väzba b je dvojitá väzba, R³ ² je -C(R^8a), kde R^8a je vodík, R³ ³ je -C(R³³)=, kde R³³ je COOH a R^3-4 je -C(R^8a)(R³⁸)-W-C-R³⁷, kde R^8a a R³⁸ sú každý vodík, *77

R^J' je metyl a W je S (pre izocefémy) alebo 0 (pre izo-oxa c ef émy).

Iné preferované laktám-ocsahujúee skupiny zahrnujú penémy, karbapenémy a klavémy, so vzorcom

R¹⁰

kde, ako je definované vo vzorci II, je väzba a jednodu· chá väzba, vžaba b je dvojitá väzba, R^ j_e _c(R^Sa), kd R⁸® je vodík, R¹³ je -C(R³³)=, kde R³³ je GOOH a R¹⁴ je -W-C-R³⁷, kde R³? je metyl a W je S (pre penémy), C(R³⁸) (pre karbapenémy) alebo O (pre klevémy). Takéto laktámové skupiny sá popísané v nasledujúcich článkoch, ktoré sú tu všetky uvedené ako referencie: R-Wise, En Vltro and Phar macokinetic Properties fo the Carbapenems, 30 Antimicrobial Agents and Chemotherap.y 343 (1986), a S. McCombie a spol., Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Anti biotics, 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988).

Iné preferované laktám-obsahujúce skupiny podľa vy nálezu zahrnujú penicilíny so vzorcom

kde, ako je uvedené vo vzorci [I, je väzba a jednoduchá väzba, väzba b je jednoducháväzba, R³^ je -C(R⁸®)-, kde R⁸® je vodík, R¹³ je -CH(R³³)-, kde R³³ je COOH a R¹⁴ je -W-C-(R³⁸)-R³^-, kde R³⁸ je metyl, R³^ je metylén a W je

S.

Iné výhodné laktám-obsahujúce skupiny zahrnujú monocyklické beta-laktámy so vzorcom

R¹³ kde, ako je uvedené vo vzorci II, väzba a” je jednoduchá väzbe, väzba b nie je prítomná, R³² je -C(R^8a)-, kde R^8aje vodík, R³⁴ nie je prítomný a R³³ je -SO^H (pre monobaktám), -PO(OR³⁴)OH (pre monofosfám), -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵) (pre monokarbám), -OSO^H (pre monosulfaktám), -CHCR³? )COOH (pre nokardicínv) alebo -OCH(R³⁴)COOH. Takéto laktámové skupiny sú popísané v práci, ktorej autorom je C. Cimarusti a spol., Monocyclic 8-laktám Antibiotics, 4 Medicinal Research Reviews 1 (1984), ktorá je tu uvedená pre úplnosť ako odkaz.

Iné preferované laktámové lické beta-laktámy,so vzorcom skupiny zahrnujú monocyk11

Ň

kde, ako je uvedené vo vzorci Ii, väzba a nie je prítomná, väzba b je jednoduchá väzbs, R³² je -C(R^8a)(R²^)-,

8a 29 14 kde obidva R a R sú vodík a R nie je prítomný.

Iné výhodné laktámové skupiny zahrnujú klavámy so vzorcom

COOH kde, ako je uvedené vo vzorci II, väzba a je jednoduchá väzbca, väzba b je jednoduchá vzaba, R^² je -C(R^8a)-, kde R^8a je vodík, R¹³ je -CH(R³³)-, kde R³³ je COOH a R¹⁴ je W-C’’= (R^8a)-R³⁷-, kde R^8a je vodík a R³⁷ je metylén, a W je

0.

Iné preferované laktámové skupiny zahrnujú 2,3-metylénopenémy a -karbapenémy so vzorcom

kde, eko je uvedené vo vzorci II, je väzba a” jednoduchá väzba, väzba b je jednoduchá väzba, R^² je -C(R^8a)-, kde R^8s je vodík, R¹³ je -C*(R³³), kde R³³ je COOH a R¹⁴ je W-C'(R³⁸)-R³⁷, kde R³⁷ nie je prítomný, R³⁸ je pripojený k C* za vzniku 3-členného karbocyklického kruhu a W je C(R ) alebo síra.

Laktámové skupiny podľa tohto vynálezu tiež zahrnujú laktivinicínové snalógy so vzorcom:

«11

O·'COOH kde, ako je uvedené vo vzorci II, väzba a nie je pritomné, väzba b je jednoduchá vazba, R je -C^-R^ , kde R³² je O, R¹³ je -CH(R³³)-, kde R³³ je COOH a R¹⁴ nie je prítomný.

Iné lektámové skupiny zahrnujú pyrazolidinóny so vzorcom

kde, ako je uvedené vo vzorci II, väzba a je jednoduché 2 ä väzba, väzba b” je dvojitá väzba, R je -C^-R kde r²⁸ je -N-, R¹³ je -C(R³³)-, kde R³³ je COOH a R¹⁴ je W-C'-R³?-, kde R³? je metylén a V/ je C (R³®).

Iné laktámové skupiny zahrnujú gsma-laktámy so vzor-

- 25 kde, ako je uvedené vo vzorci II, je väzba a jednoduchá väzba, väzba b nie je prítomná, R·*·² je -C^-R^®-, kde R²⁸ je -C(R^8a) a R^8a je vodík, R¹³ je -SO3H, -PO(OR³⁴)OH, -C(O)NHSO2N(R³⁴)(R³⁵), -OSO₃H, -CH(R³⁵)COOH alebo -OCH(R³⁴)COOH a R¹⁴ nie je prítomný.

Výhodné, laktám obsahujúce skupiny zahrnujú izocefémy, izo-oxacefémy, oxacefémy, karbacefémy, penicilíny, penémy, karbapenémy, a monocyklické beta-laktámy. Preferovanejšie sú penémy, karbapenémy a monocyklické beta-laktámy. Predovšetkým preferované laktám-obsahujúce skupiny pre zlúčeniny vyrábané podľa tohto vynálezu sú penémy.

rIO vo vzorci I je akýkoľvek radikál,ktorý môže byť substituovaný v aktívnej stereoizomérnej polohe uhlíka susediaceho s laktám-karbonylom antimikrobiálne účinného lak tému. (Ako je tu použité, výraz ^antimikrobiálne účinný laktám označuje laktám-obsahujúcu zlúčeninu, bez skupiny chinolonylového substituenta, ktorá má antimikrobiálnu aktivitu). Touto aktívnou polohou je beta (tj. 7-bets) pre oxacefémy a karbacefémy (napríklad). Aktívna poloha je alfa pre penémy, karbapenémy, klavém.y a klavámy.

Vhodné R¹⁰ skupiny budú odborníkom v obore zrejmé. Veľa takýchto skupín R^⁸ je známych v obore, 8ko je popísané v nasledujúcich dokumentoch (všetky sú tu uvedené ako referencie): Cechalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (E. Flvnn, vyd. 1972), Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics (R. Morin a spol., vyd., 1987), The Cephslosporins Antibiotics: Seminár-in-Print, 34 Ľrogs (Supp. 2) 1 (J. Williams, vyd, New Beta-Lact8m Antioiotics A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of' the New Cephalosporins (H. Neu, vyô. 1982), M. Sassiver a spol., v Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic

Antibiotics (D. Perlman, vyd., 1977), W. Ľurckheimer a spol Recent Developments in the Field of Beta-Lactsm Antibiotics”, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985), G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemitherapy 5 (1986), európska patentová publikácia 187456, Jung, publikovaná 16.júla 1986 a PCT patentová publikácia 87/05297, Johnston a ps'ol., publikovaná 11, septembra 1987.

Pre penémy, karbapenémy, klavémy a klavámy, je R^ výhodne nižší alkyl alebo hydroxy-substituovaný nižší alkyl. Osobitne výhodné R^ skupiny zahrnujú vodík, hydroxymetyl, etyl, /1(R)-hydroxyetvl/, /1(R)-/(hydroxysulfonyl)oxyetvl//, a /l-metyl-l-hydroxyetyl/.

Okrem penémov, karbapenémov, klavémov a klavámov sú preferovanými R ' skupinami amidy ako je: acetylamino, výhodne substituovaný arylom, heteroarylom, aryloxy, heteroeryltio a nižší alkyltio-substituentmi; arylglycvlamino, výhodne N-substituovaný heteroarylkarbonylom a cykloheteroalkylkarbonylsubst ituentmi; arylkarbonylamino, heteroarylkar bonylamino a nižší alkoxyiminoacetylamino, výhodne substituovaný aryl a heteroarylsubstituentmi. Osobitne preferova16 né skupiny zahrnujú amidy so všeobecným vzorcom R

-C(=O)NH- a R¹⁸ je R¹⁷. Príklady takýchto skupín R¹⁰ preferovaných zahrnujú:

/(2-amino-5-helogén-4-t iazol.yl )acetyl/amino, /(4-aminopyridíη-2-yl)acetyl/amino, //(3,5-dichlór-4-oxo-l (4H)-pyridin,yl )acetyl/amino/, ///2-(aminometyl)ŕenyl/acetyl/amino/, /(lH-tetrazol-l-ylacetyl)amino/, /(kyanoacetvl)amino/, /(2-tienylacetyl)amino/, //(2-amino-4-tiazoyl)acetyl/amino a

3-/-2-smino/-2-oxoetyl-sydnón.

- 27 Ak je R¹⁰ R¹⁸-(CH₉) -C(C=O)NH- a R¹⁸ je -Y¹, prefe10 ^mrované R skupiny zahrnujú tieto;

/sulfamoylfenylacetyl/amino, //(4-pyridinyltio)acetyl/amino/, ///(kyanometvl)t io/acetyl/smino/, (S)-///(2-amino-2-k8rboxyetyl)t io/acetvl/amino/, ///(trifluórmetyl) tio/acetyl/amino/ a (E)-///(2-aminokarbonyl-2-fluoroetenyl)tio/acetyl/amino/.

Ak R¹⁰ je R¹⁸ -(CH₉) -C(=O)NH- a R¹⁸ je -CH(Y²)(R¹⁷), 10 é m zahrnujú výhodné R skupiny tieto;

/karboxyfenylacetyl/amino, /(f enoxy kar bony 1 )f en,viac etyl/amino, /4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonyl-D-fenylglycyl/amino, ///3-( 2-f urylrne tyl énamino)-2-oxo-l-imidazolid in.yl/kar bony 1/amino/fenyl/acetyl/amino, (R)-/(aminofenylacetyl)amino/, (R)-//amino(4-hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (R)-/(amino-1,4-cyklohexydién-l-vlacetyl)amino/, /(hydroxyfenylacetyl)amino/, (R)-////(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl/amino(4 -hyd r oxyf en,y 1) ac e tyl/amino/, (R)-////(5-karboxy-lH-imidazol-4-yl)karbonyl/amino/fenylacetyl/amino/, (R)-////(4-hydroxy-6-metyl-3-pyridinyl)karbonyl/amino/(4-hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (R)-/(f en.yl sulf onylacetvl) amino/, (2R, 3S)-//2-//(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl/amino/-3-hydroxy-l-oxobutyl/amino/, //karboxy(4-hydroxyfenyl)acetyl/emino/, (R)-//amino/3-/(etylsulfony1)amino/fenyl/acetyl/amino/, (R)-//amino(benzo/b/tien-3-yl)acetyl/amino/, (R)-//amino(2-naftyl)acetyl/amino/, (R)-//amino(2-amino-4-1 iatzoyl)acetyl/amino/, //// (6,7-d ihydroxy-4-oxo-4H-l-benzopyrán-3-.yl) karbonyl/amino/(4-hydroxyfenyl)acetyl/amino/, (R, R)-//2-/4-/2-amino-2-karboxyetylox,ykarbonyl/Bininof enyl/-2-hydroxyacetyl/amino/ a (S)-//(5-hydroxy-4-oxo-1(4H)-pyridín-2-yl)karbonylamino(2-amino-4-tiazolyl)acetyl/smino/.

1Π 17 20

Ľnou preferovenou R skupinou je R -C(=CHR )-C(=O)NH-. Inou preferovanou triedou R preferovaných skupín (pre laktám-obsahujúce skupiny iné než penémy, karbapenémy, klavémy a klavámy) je tá, ktorá zahrnuje skupiny so vzorcom:

R¹⁷-C(=NO-R¹⁹)-C(=0)NH-.

Príklady tejto výhodnej triedy R^ skupín zahrnujú: 2-fenyl-2-hydroxyiminoacetyl,

2-tienyl-2-metoxyiminoacetyl a

2-/4-(gama-Ľ-glutamyloxy)fenyl/-2-hydroxyiminoacetyl, (Z)//(2-amino-4-tiazolyl)(metoxyimino)acetyl/amino/, //(2-furanyl(metoxyimino)acetyl/amino/, (Z)-//(2-amino-4-tiazolyl)/(l-karboxy-l-metyl)etoxyimino/acetyl/amino/, (Z)-//(2-amino-4-tÍ8zolyl) (1-karbox.ymetoxyimino)acetyl/amino, //(2-amino-4-tiazolyl)/)lH-imidazol-4-ylmetoxy)imino/acetyl/amino/, (Z)-//(2-amino-4-tiazolyl-3-oxid)(metoxyimino)acetyl/amino/ a (S,Z)-//(2-amino-4-tiazolyl)/karboxy(3,4-dihydroxyfenyl)metoxyimino/acetyl/amino/.

Vhodné R^^ skupiny sú vo veľkom množstve v obore známe a zahrnujú aj tie, ktoré sú definované v nasledujú- 29 cich dokumentoch (všetky sú tu zahrnuté pre úplnosť ako referencie).. W. Ľurckheimer a spol., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics”, 24 Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, Beta-Lectam Antibiotics’', 17 J. Antimicrobial Chemitherapy 5 (1986) s európska patentová publikácia 187456, Jung, publikovaná 16. júla 1986. Preferované R skupiny zahrnujú vodík, metoxy, etoxy, propoxy, tiometyl, halogén, kyano, formvl, a formylamino. Osobitne preferované R¹¹ skupiny zahrnujú vodík, metoxy, halogén a formylamino.

Chinolónové skupiny:

Skupiny A^x, A , A , R¹, R·³ a R⁴ vzorca I tvoria skupinu (tu chinolónovú skupinu) prítomnú v akýchkoľvek rôznych chinolónových, naftyridínových alebo odvodených heterocyklických zlúčeninách známych v obore ako majúcu antimikrobiálnu aktivitu. Takéto heterocyklické skupiny sú v obore dobre známe, ako je popísané v nasledujúcich článkoch, ktoré sú tu zahrnuté ako odkazy: J.Wolfson a spol., The Fluoroquinolones: Structures, Mechanism of Action and Resistance and Spectra of Activitv In Vitro, 28 Antimicrobial Agents and Ľhemitherapy 581 (1985). θ T. Rosen a spol., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988), T. Rosen a spol., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988), G. Klopman a spol., 31.Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31:1831-1840; J. P. Sanchez a spol., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Ľomagala a spol., 31 G. Med. Chem. 991 (1988); M. P. Wentland a spol., v 20 Ann.

Rep. Med. Chem. 145 (E. M. Baily, vyd. 1986); J. B. Cornett a spol., v 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (Ľ. M. Bailey, vyd. 1986); P. B. Fernandes a spol., v 22 Ann. Rep. Med. Chem.

117 (Ľ· M. Bailey, vyd., 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Ľrug Research 9 (1977) a P. B. Fernandes a spol., v 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Alien, vyd., 1987).

Preferované chinolonové skupiny zahrnujú tie, kde

- 30 A³ je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ je CÍR^) (tj. chinolóny);

A je dusík, A je C(R ) a A⁵ je C(R²)(tj. naftyridíny),

A^3- je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ je dusík (tj. deriváty cinnolínové) a kde A^3- je dusík, A² je dusík a A³ je C(R⁹)(tj. pyridopyrimidínové deriváty). Preferovanejšie chinolónvvé skupiny sú tie, ktorých A³· je C(R⁷), A² je C(R²)eA³ je C(R^) ( + j. chinolóny), a kde A^3- je dusík, A² je C(R²) a A^J je C(R^?) (tj. naftyridíny). Osobitne preferované chinoiónové skupiny su tie, kde A^x je C(R'), A je C(R ) a A^J je C(R⁹) (tj. chinolóny).

R³ j^e výhodne alkyl, aryl, cykloalkyl a alkvlamino. Výhodnejšie je R^3- etyl, 2-fluóret.yl, 2-hydroxyetyl, terc. butyl, 4-fluórofenyl, 2,4-difluórfenyl, metylamino a cyklopropyl. Cyklopropyl je osobitne výhodná skupina R^3-. Preferované chinolónové skupiny tiež zahrnujú tie, kde A^3- je

17

C(R ) a R a R spolu tvoria 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci atóm kyslíka alebo síry.

R je výhodne vodík alebo halogén. Výhodnejšie je

Q

R chlór alebo fluór. Fluór je osobitne preferovanou skupinou R .

' Preferované R³ zahrnujú heterocyklické kruhy, obsahujúce dusík. Osobitne výhodné sú heterocyklické kruhy, obsahujúce dusík, majúce 5 až 8 členov. Heterocyklický kruh môže obsahovať óalšie heteroatómy ako' je kyslík, síra alebo disík, výhodne dusík. Takéto heterocyklické skupiny sú popísané v US patente 4599334, Petersen a spol., vydanom 8. júla 1986 a US patente 467044, Grohe a spol., vydanom 2.júna 1987 (obidva tu zahrnuté ako referencie). Preferované R³ skupiny zahrnujú nesubstituované alebo substituované pyridíny, piperidíny, morfolíny, diazabicyklo/3.1.1/heptán.y, diazabicyklo/2.2.1/heptány, diazabicyklo/3.2.1/oktány, diazabicvklo/2.2.2/oktány, tiazolidín.y, imidazolidíny, pyroly a tiamorfolíny, ako aj nasledujúce osobitne

- 31 preferované R³ skupiny, zahrnujú pLperazíny, 3-metylpiperazín, 3-aminopiperazíny, 3-aminopyrolidíny, 3-aminoetylpyrolidín, Ν,Ν-dimetylaminometylpyrolidín, N-met.ylaminometylpyrolidín, N-etvlaminometylpyrolidín, pyridín, N-metylpiperazín a 3,5-dimetylpiperazín.

špecifické fyzikálne, chemické a farmakologické vlastnosti chLnolinyl-laktámov podľa vynálezu závisia od jednotlivej kombinácie integrálnej laktám-obsahujúcej skupiny, chinolónovej skupiny a spojovacej skupiny v zlúčenine. Napríklad selekcia jednotlivých integrálnych skupín môže ovplyvniť relatívnu susceptibilitu chinolonyl-laktámu k mechanizmu bakteriálnej rezistencie (napr. bet8-laktamázovej aktivite).

Preferované laktámové skupiny, chinolónové skupiny a QLA sú popísané v nasledujúcich dokumentoch, ktoré sú tu všetky uvedené ako odkazy: európska patentová publikácia 366 189, '/hite a Ľemuth, publ. 2.mája 1990, európska patentová publikácia 335297, Albrecht a spol., publikovaná 4. októbra 1989 a US patentová prihláška č. 07/511483, Ľemuth a White, podaná 18.apríla 1990.

Spôsob výroby

Spôsob podľa vynálezu zahrnuje stupne:

1) reakcia laktámovéj zlúčeniny so vzorcom B-L⁴-H s fosgénom za vzniku medziproduktovej zlúčeniny so vzorcom B-L⁴-C(=0)-Cl a

2) kopuláciu uvedenej medziproduktovej zlúčeniny s chinolónovou zlúčeninou so vzorcom Q-L³-R⁴⁴, kde R⁴⁴ je vodík, Si(R⁴³)^, alébo SnCR⁴^)^ a R⁴^ je nižší alkyl.

Výhodne tieto spôsoby Čalej zahrnujú stupne chráne- 32 nia laktámových a chinolónových zlúčenín pred stupňami reakcie a kopulácie. Predovšetkým sú karboxylétové skupiny v

13

P a R chránené použitím esterovej skupiny. Vytvorená zlúčenina sa potom po kopulačnom stupni zbaví chrániacich skupín, odstránením esterových skupín za vzniku zlúčeniny - voľnej kyseliny.

V súlade s tým, preferovaný spôsob podľa vynálezu čí ale j zahrnuje:

a) stupeň pred uvedeným reakčným stupňom, kde sa vytvorí ester uvedenej laktámovej zlúčeniny,

b) stupeň pred uvedeným kopulačným stupňom, kde sa vytvorí ester uvedenej chinolónovej zlúčeniny a

c) stupne deprotekcie, po uvedenom kopulačnom stupni, kde sa uvedené skupiny odstránia.

Vhodné hydrolyzovatelné estery použiteľné v týchto chrániacich stupňoch sú v obore dobre známe. Zahrnujú na- . príklad ally, benzyl, p-metoxybenzvl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, metyl, etyl, 2,2,2-trichlóretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-metyltioetyl, trimetylsilyl, terc.butvldifenylsilyl, terc.butyl a tributylstanylestery. Tieto estery a vhodné chrániace skupiny a reakcie na odstránenie chrániacich skupín z karboxylátov a iných funkčných skupín sú popísané v práši, ktorej autorom je T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, J- Wiley and Sons (Ϊ981), ktorá je tu citovaná ako odkaz.

Ď8lej v závislosti od špecifických laktámových zlúčenín a chinolónových použitých zlúčenín, iné funkčné skupiny (napr. Ρ^θ substituent alebo 1 ktámová zlúčenine) môžu vyžadovať ochranu alebo blokovanie s cieľom zabránenia nežiadúcim vedľajším reakciám, ku ktorým dochádza počas kopulačného stupňa. Chrániace skupiny pre hydroxylsubstituenty zahrnujú étery, estery a karbonáty a chrániace sku- 33 piny pre aminosubstituenty zahrnujú karbamáty a amidy. Ak sa použijú rôzne chrániace skupiny, potom môže byť vyžadovaný vhodný deprotekčný stupeň, ktorý nebude rozkladať kopulovaný konjugát, na získanie antibakteriálne účinných produktov. Chemizmus vhodný pre stupne chránenia a odstránenia chrániacich skupín je veľmi dobre známy z chemickej literatúry.

Vo výhodnom postupe sa použije silylatovaná chinolónová zlúčenina v kopulačnom stupni, kde R⁴⁴ chinolónovej zlúčeniny je Si(R⁴⁹)^ a R⁴⁹ je nižší alkyl. Výhodne je R⁴⁹b 45 metyl alebo etyl. Tiež R skupiny môžu byť nezávisle vyb45 rané tak, že Si(R K skupina nemusí obsahovať tri rovnaké 45 P

R substituenty.

Akékoľvek z mnohých v obore známych silylačných činidiel môže byť použité pre tvorbu silylovanej chinolónovej zlúčeniny, reakciou silylačného činidla s chinolónovou zlúčeninou, kde R⁴⁴ je vodík. Takéto silylačné činidlá zahrnujú, napríklad, chlórtrimetvlsilán, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluóracetamid, N,N-bis(trimetylsilyl)močovinu, 1-trimetylsilylimidazol, bis(trimetvlsilyl)trifluóracetamid a N,O-bis(trimet.vlsilyl)acetamid. Ďalej, použitie silylačného činidla za vzniku silylovanej chinolónovej zlúčeniny môže tiež poskytnúť silylester R⁴ karboxylátu chinolónu ako chrániacej skupiny. Tento ester môže byť odstránený použitím dobre známeho deprotekčného chemizmu.

Reakčný stupeň a kopulačný stupeň sa vykonávajú v roztoku použitím mnohých rôznych vhodných rozpúšťadiel.

Takéto rozpúšťadlá napríklad zahrnujú: halogénované uhľovodíkové rozpúšťadlá ako je metylénchlorid, chloroform, a dlchlóretán, étery ako je dietyléter a tetrahydrofurán (THF), aromatické rozpúšťadlá, ako je benzén a toluén, a ich zmesi. Preferované sú halogénuhľovodíkové rozpúšťadlá. Výhod- 34 ne kopulačný stupeň zahrnuje pridanie roztoku, obsahujúce ho chinolónovú zlúčeninu k roztoku, obsahujúcemu medzipro dukiovú zlúčeninu.

Reakčný stupeň a kopulačný stupeň sa výhodne uskutočňujú pri nízkych teplotách, od -92 °C do asi 22 °C. Výhodne sú teploty od asi -80 °C do asi 0 °C, výhodnejšie od asi -80 °C do asi -40 °C. Výhodne sa reagencie zmiešajú v reakčnom a kopulačnom stupni tak, že teplota neprestúpi uvedené rozmedzie.

Postupy pre výrobu veľkého množstva laktámových a chinolónových východiskových materiálov sú v obore dobre známe. Napríklad sú postupy pre prípravu laktám-obsahujúcich skupín popísané v nasledujúcich odkazoch, ktoré sú tu všetky zahrnuté pre úplnosť: Cephalosporins and Penicillins Chemistry and Biology (E.H. Flynn, vyd., 1972) kapitoly 2,3,4, 5,6,7,15 θ príloha I; Recent Advances in the Chemistry of LactamAntibiotics (A.G. Brown and S.M. Roberts, vyd., 1985); Topics in Antibiotics Chemistry, Vol. 3 (diel B) a Vol. 4, (P.So., es vyd., 1980); Recent Advances in the Chemistry of -lactam Antibiotics (j. Elks, vyd., 1976); Structure-Activity Relationships Amonog Semisynthetic Antibiotics (Ľ. Perlman, vyd. 1977); kap. 1,2,3,4; Antibiotics, Chemotherspeutics and Antibacterial Agents for Ľisease Control (M. Grayson, vyd., 1982); Chemistry and Biology of -lactam Antibiotics, vol. 1-3 (K.B. Morin a M. Gorman, vyd., 1982);

Medicinal Research Reviews 1-24 (1984); 8 Medicinal Research Review 393-440 (1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202 (1985); 40 J. Antibiotics 182-189 (1987); európska patentová prihláška 266060; 42 J. Antibiotics 993 (1989);

US patent 4742053; Chem. Pharm. Bull. 1903-1909 (1987);

J. Med. Chem., 601-604 (1989); US patent 4791106; japonská patentová publikácia 62/158291; 31 J. Med. Chem. 198735

-1993 (1988); 30 J. Med. Chem., 514-522 (1987); 28 Tet.”et. 285-288 (1987); Tet. Let. 289-292 (1987); 52 J. Org. Chem., 4007-4013, (1987); 40 J. Antibiotics, 370-384 (1987); 40 J. Antibiotics, 1636-1639 (1987); 37 J. Antíbiotics, 685-688 (1984), 23 Heterocycles, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 33 Chem. Pharm. Bull. 4371-4381 (1985); 28 Tet. Let., 5103-5106 (1987); 53 J. Org. Chem., 4154-4156 (1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355 (1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467-474 (1987); 1987 J. C. S. Chem. Comm.; 44 Tetrshedron, 3231-3240 (1988); 28 Tet. Let., 2883-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563-1571 (1987); 33 Chem. Pharm. Bull,, 43824394 (1985); 37 J. Antibiotics, 57-62 (1984); US patent 4631150; 34 Chem. Pharm. Bull., 999-1014 (1986); 52 J. Org. Chem., 4401-4403 (1987); 39 Tetrahedron, 2505-2514 (1983); 38 J. Antibiotics, 1382-1400 (1985); európska patentová prihláška 053815; 40 J. Antibiotics, 1563-1571 (1987); 40 J. Antibiotics, 1716-1732 (1987); 47 J. Org. Chem., 5160-5167 (1981); US patent 4777252, US patent 4762922, európska patentová publikácia 287734, US patent 4762827, európska patentová publikácia 282895, európska patentová publikácia 282365 a US patent 4777673.

Všeobecné postupy na prípravu chinolónových zlúčenín použiteľných v metódach podľa vynálezu sú popísané v nasledujúcich odkazoch, ktoré sú tu zahrnuté pre úplnosť (vrátane článkov, ktorých zoznam je uvedený v týchto odkazoch); 21 Progress in Ľrug Research, 9-104 (1977); 31 J. Med. Chem., 503-506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879 (1987); 14 Ľrugs Exptl. Clin. Res., 379-383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983-991 (1988); 32 J. Med. Chem., 537-542 (1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588 (1989); 26 J. Het., Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185 (1987); US patent 4599334, 35 Che. Pharm. Bull., 2281-2285 (1987); 29 J. Med. Chem., 2363-2369 (1986) 31 J. Med. Chem., 991-1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479- 36 -485 (1988); európska patentová publikácia 266576; európska patentová publikácia 251308; 36 Chem. Pharm. Bull., 1223 -1228 (1968), európska patentová publikácia 227088, európska patentová publikácia 227039, európska patentová publikácia 228661, 31 J. Meč. Chem., 1586-1590 (1968); 31 J. Med. Chem., 1598-1611 (1988) a 23 J. Med. Chem. 1358-1363 (1980) Príprava chinolónových zlúčenín tu použiteľných je tiež popísaná v európskej patentovej publikácii 366189, '.Vhite a Demuth, publikovanej 2.mája 1990, európskej patentovej publikácii 335297, Alb^echt a spol., publikovanej 4.októbra 1989, s US patentovej prihláške č. 07/511483, Demuth a ’ffhite, podanej 18.apríla 1990, zahrnutej tu ako odkaz.

Nasledujúce príklady ilustrujú postupy podľa vynálezu bez toho aby akokoľvek obmedzovali rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

- Príklad 1

Príprava disodnej soli /5R-/5s,6a//-3-///4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-l-hydroxyetyl/-7-oxo4-tia-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylovéj kyseliny

ο

CO₂Na

Trojhrdelná, 1-litrová banka je vybavene teplomerom pre nízku teplotu, horným miešadlom a 50ml kvapkacímlievikom. Zariadenie sa vysuší a potom sa ochladí približne na asi -78 °C pod dusíkom na kúpeli suchá ľad/acetón. Striekačkou sa cez kvapkací lievik pridá fosgén (60 ml, 20# v toluéne). Ľichlórmetán sa potom naleje ívepkacím lievikom do banky. Roztok alylesteru (5R-/5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetyls ilyl-oxy)etyl/-3-hydroxymetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicvklo/3·2,0/hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny (40 g) a N, N-d iizoprop.yletylamínu (20 ml) v 150 ml dichlórmetánu sa prevedie pomocou kan.yly do kvapakaciebo lievika na 1 1 banke. Tento roztok sa potom pridá k fosgénovému roztoku takou rýchlosťou, že sa teplota roztoku udržuje medzi -75 °C a 70 °C (približne 2,5 hodiny). Oddelene sa pridá N=metvl-N-trimetylsilyl-trifluóracetamid(56 ml) k suspenzii kyseliny l-cvklopropyl-6-fluór-l,4-dih.ydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolínkarboxylovej (33,1 gramov) v 250 ml dichlórmetánu pri.teplote miestnosti. Výsledný roztok sa

- 38 prenesie do kvspkacipho lievika na 1-litrovej banke kanylovou a pridá sa k reakčnej zmesi takou rýchlosťou, že sa teplota udržuje medzi -75 °C a -70 °C počas približne 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa mieša približne 15 minút, chladiaci kúpeľ sa odstráni a pridá sa 50 ml vody, potom sa roztok ohreje na približne -10 °C. Pridá sa druhá časť vody (50 ml) a zmes sa Óälej ohreje na 10 °C.

Roztok sa filtruje, extrahuje sa vodou, premyje soľankou, suší sa nad síranom sodným a zahustením vo vákuu sa upraví objem na približne 200 ml. Za miešania sa pridá k výslednému roztoku metanol (približne 400 ml), Čo vyvolá vyzrážanie medz iproduktu ako špinavo - bielej pevnej látky. Po 15 minútach miešania sa pevná látka odfiltruje, premyje sa metanolom, potom éterom a suší sa pri vysokom vákuu, získa sa približne 57 gramov produktu I.

K zmesi produktu I (26 g) v 360 ml THF, obsahujúcom 19 ml kyseliny octovej pri teplote miestnosti sa rýchlo pridá roztok hydrátu tetrabutylamóniumfluoridu (32 g) v 640 ml TľF. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín a zahustí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (400 ml), extrahuje sa dvakrát vodou, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje a zahustí na približne 250 ml. Roztok sa zriedi rovnakým objemom dietyléteru a vyzráža sa produkt, ktorý sa oddelí filtráciou a suší sa vzducho. Získa sa približne 18 g produktu II.

K roztoku II (5,2 g) v 500 ml dichlórmetánu pri 0 °C sa pridá 0,76 ml vody a chloridu bis(trifenylfosfín)palédia (II) (0,13 g) s nasledujúcim rýchlym prídavkom tributylcínhydridu (2,8 ml). Roztok sa mieša 34 minút pri 0 °C, potom sa ochlsdí na -7 θζ -10 °C. Počas 30 minút sa prikvapká 2-etylhexanoát sodný (2,6 g) v 250 ml THF. Zmes sa mieša óalších 15 minút a vyzrážaný produkt sa oddelí filtráciou. Surová pevná látka sa mieša v 60 ml acetónu jednu hodinu, oddelí sa odstredením a suší sa vo vákuu. Získa ss 5 g titulnej zlúčeniny.

Nasledujúce QLA sa .pripravia tiež postupom podľa uve denáho príkladu, v podstate s rovnakými výsledkami.

CO₂Na

COjNa

ο

COjNa

- 43 Príklad 2

Príprava disodnej soli kyseliny /5^-/5a,6a//-/3-///l-(3-karboxy-l-(3,4-difluórf enyl )-6-f'luór-l, 4-dihydro-4-oxo-1,8-nef tyridín-7-,yl/-pyrol idín-3-yl/-amino/karbonyloxy/met,yl/-6-/(R)-l-hydroxyetvl/-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo/3.2.0/ hept-2-én-2-kerboxylovej

CO₂allyl

F

K roztoku 20% fosgénu v toluéne (1,3 ml) v 11 ml dichlórmetánu s diizopropyletylamínom (0,48 ml) pri -35 °C až -45 °C pod atmosférou dusíka sa prikvapká roztok alylesteru kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl/-3-hydroxymetyl-4-metyl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxvlovej kyseliny (1,0 g) v 11 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -35 sť -45 °C, potom ss ochladí na -78 °C, Kanylou sa pridá ochladený (-40 °C) roztok alylesteru kyseliny 7-(3-amir.opyrolidín-l-yl) -1- (2,4-d ifluórfenyl)-6-ŕluór-l, 4-d ihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej kyseliny (1,1 g) s diizopropyletylamínom (0,48 ml) v 23 mľ dichlórmetáne pri udržovaní teploty roztoku pod -70 C. Po 30 minútach sa reakčná zmes extrahuje studeným O,1N HC1 a vodou. Ľichlórmetánová vrstva sa suší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri vákuu. Zvyšok sa tritúruje s hexánmi a získa sa približne 1,8 gramu produktu Γ.

K roztoku priduktu I (2,2 gramu) pri teplote miestnosti v 40 ml TRF s 1,4 ml kyseliny octovej sa pridá hydrát tetrabutylamóniumfluoridu (2,3 g) v 17 ml TRF po kvapkách. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlo sa odparí pri vákuu, zvyšok sa vyberie do 50 ml dichlórmetánu a premyje sa vodou a soľankou. Ľichlórmetánová vrstva sa suší nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa tritúruje s hexánmi a pevná látka sa odfiltruje, rozdrví paličkou v mažiari v éteri a potom sa tritúruje s éterom. Pevná látka sa dofiltruje a získa sa 0,80 g produktu II.

K roztoku produktu II (0,5 g) v 40 ml dichlórmetáne s bis(trifenvlfosfín)paládium (II) chloridom (0,019 g) a 0,060 mí vody pri 0 °C pod atmosférou dusíka sa pridá tributylcínhydrid (0,46 ml) a zmes sa mieša 30 min. K vyššie uvedenej zmesi sa pridá 2-etylhexanost sodný (0,22 g) v 9,5 ml THF pri 0 °C veľmi pomaly počas 20 min a mieša sa óalších 15 minút, po ukončení pridávania. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa éterom a acetónom. Pevná látka sa drví v mažiari paličkou s acetónom a óalej sa s acetónom tritúruje. Pevná látka sa odfiltruje s 1:12 zmesou vodného izopropanolu. Pevná látka sa odfiltruje a získa sa 0,22 g titulnej zlúčeniny.

Nasledujúce QLA sa tiež pripravia postupom podľa vyššie uvedeného príkladu v podstate s rovnakými výsledkami .

C0jNa

- 47'-

F

- 45 Príklad 3

Príprave dvojsodnej soli kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(3 -karboxy-l-cyklopropyl-6-ŕluór-l,4-dihydro-4-oxo-4-7-chinolinyl)-6-/(R)-l-bydroxyoxyetyl/-1-piperazinyl/karbonylox.y/metyl/-4-me tvl-7-oxo-l-azab icyklo/3.2 ,O/hept-2-én-2-karboxylovej

O

COjNa

- 50 30-litrový reaktor sa odparí teplomerom pre nízku teplotu, horným miešadlom a umiesti sa do neho dichlórmetán (6 1) a toluén (l,8 1) e ochladí sa na -78 °C (vnútorná teplota). Plynný fosgén sa zavádza pri udržovaní teploty pod približne -60 °C. Po znovuochladení zmesi na -78 °C sa odmeriavacím čerpadlom pridá k reakčnej zmesi roztok alylesteru kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetvls ilyloxy)etyl/-3-hydroxymetyl-4-raetyl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2,0/hept-2-én-2-karboxylovej kyseliny (1,2 kg) a N,N-diizopropyletvlamínu (580 ml) v 4,5 1 dichlórmetánu takou rýchlosťou, že sa teplota roztoku udržuje medzi -75 a -70 °C. Dopredu zmiešaný roztok N-metyl-N-trimetylsilyl-trifluóracetamidu (1,7 l) a l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolín-karboxylovéj kyseliny (1 kg) v 7,5 1 dichlórmetánu sa potom pridá k reakčnej zmesi takou rýchlosťou, že sa reakčná teplota udržuje medzi -75 a -70 °C. Reakčná zmes sa miešs približne 15 minút a pridá sa 1,5 1 vody, potom sa roztok nechá ohriať na približne -10 °C. Pridá sa druhý podiel vody (1,5 1) a zmes sa áalej nechá ohriať na približne 10 °C. Roztok sa odfiltruje, extrahuje sa vodou a premyje sa soľankou, suší sa nad síranom sodným a zahustí na približne 6 1 objemu. Použitím horného miešadla sa pridá metanol (3,2 1) k výslednému roztoku, čím sa vyzráža čpinavo-biely medziprodukt. Po 15 minútach miešania sa pevná látka odfiltruje, premyje sa metanolom, poto, éterom a sušením sa získa približne 2,1 kg produktu I.

Do 30-litrového reaktora sa vloží THF (5,3 1), fluo rid tetrabutylamóniový (3,22 1, IM v THF) a kyselina octová (790 ml). Pevný produtk I (870 g) sa pridá pri teplote miestnosti s horným miešadlom a výsledná suspenzia sa mieša pod dusíkom 20 až 24 hodiny. Reakčná zmes sa cez noc stane homogénna. Do reaktora sa pridá voda (20 1), výsledná suspenzia sa mieša jednu hodinu a potom sa produkt fil51 truje. Surový produkt ss umiesti do 30-litrového reaktora, pridá sa äalšia voda (20 1), suspenzia sa mieša 1 hodinu a potom sa produkt opäť odfiltruje, premyje sa ZHF (5 1) a potom sa suší, získa sa približne 550 g produktu II.

30-litrový reaktor vybavený horným miešadlom sa nap Iní produktom II (200 g) a dichlórmetánom (12 1). Nádoba s prepláchne dusíkom a pridá sa tetrakisítrifenyl-fosfín)paládium(O) (18 g). Reakčná zmes sa ochladí na -5 °C a pomaly sa do reakčnej nádoby pridá roztok 2-etylhexanoátu sodného (103 g) v THF (6 1) odmeriavacím čerpaldom takou rých losťou, že sa vnútorná teplota udržuje medzi -5 s 0 °C. V miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje pri -5 °C äalšiu 1,5 hodinu po ukončení pridávania. Reakčná zmes sa potom odstredí, supernatant ss oddekantuje a produkt sa premyje čalším dichlórmetánom (6 1). Po odstránení a dekantácii sa potom produkt premyje äalším dichlórmetánom (6 l). Tento proces premývania, odstreäovania a dekantácie sa opakuje ešte dvakrát. Po poslednom dekantačnom stupni poskytne konečné sušenie produktu 180 g titulnej zlúčeniny.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy antimikrobiálnej zlúčeniny so všeobecným vzorcom /Q - L¹/ - L - /L² - B/ kde

I) Q je štruktúra so vzorcom I kde

A) 1) A¹ je N alebo C(R⁷), kde

i) R je vodík, hydroxv, alkoxy, nitro, kyano, halogén, alkvl alebo N..(R⁸)(R⁹) a q 8 8a ii) R a R sú, nezávisle, R , kde θθ

R je vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh, alebo

8 9

R a R spolu tvoria heterocyklický kruh, zahr nujúci dusík, ku ktorému sú pripojené,
2) A² je N alebo C(R²), kde R² je vodík alebo halogén,
3) A³ je N alebo C(R⁹), kde R⁹ je vodík,
4) r! je vodík, alkyl, karbocyklický kruh, heterocyklic ký kruh, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl alebo N(R⁸)(R⁹),

- 53 5) r3 j_e vodík, halogén, aikyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh,

6) R⁴ je hydroxy a

7) r6 je vodík, halogén, nitro alebo N(R^)(R^),

B) s podmienkou

1) že keč! A¹ je C(R?), R¹ a R? môžu spolu uzatvárať heterocyklický kruh, obsahujúci N' a a\

2) keď A^ je C(R^), R^ a R^ môžu spolu uzatvárať -0-(01^)-0-, kde n je celé číslo od 1 do 4,

3) ke3 Α~* je C(R^), R⁴ a R^ môžu spolu uzatvárať heterocyklický kruh, obsahujúci atómy uhlíka,

4 5 ku ktorému sú R a R naviazané a atóm uhlíka so vzorcom I, ku ktorému sú uvedené uhlíkové ató my pripojené a

4) ke3 A^ je C(R^), R¹ a R^ môžu spolu tvoriť heterocvklický kruh, obsahujúci N* a susedný uhlík, ku ktorému je R naviazaný,

16 7

C) a s podmienkou, že jeden z R , R alebo R' musí byť nul

II) B je štruktúra so vzorcom II ,10 ,12

I ^R¹⁴tá¹³/ ,11 (II) kde

A) rIO je vodík, halogén, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, karfip Ao bocyklický kruh, heterocyklický kruh, R -0-, R^oaCH= =N-, (R⁸)(R⁹)N-, R¹⁷-C(=CHR^2O)-C(=O)NH-,

R¹⁷-C(=NO-R¹⁹)-C-(=O)NH- alebo R¹⁸-(CH_O) -C(=0)NH-, á m ’ kde 1) m je celé číslo od 0 do 9,

2) R ' je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh,

3) R¹⁸ je R¹⁷ , -Y¹ alebo -CH(Y²)(R¹⁷),

4) R^⁹ je R·*^-7, arylalkyl, heteroalkyl,

-C(R²²)(R²³)C00H, -C(=O)O-R¹⁷ alebo -C(= =0)NH-R^⁷, kde R²² a R²^ sú nezávisle od 17 seba, R alebo spolu uzatvárajú karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh^ obsahujúci atóm uhlíka, ku ktorému sú n 23 a R naviazané,
5) R²⁰ je R¹⁹, halogén, -Y¹, alebo -CH(Y²)R¹⁷),,
6) Y¹ je -C(=0)0R²¹, -C(=0)R²¹, -N(R²⁴)R²¹,

-S(O)_pR²⁹ alebo -OR²⁹ a Y² je Y¹ alebo -OH, -SH alebo -SO^H,

a) p je celé číslo od 0 do 2,

O Λ

b) R je vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, -C(=O)R²⁹, alebo keó R¹⁸je -CH(N(R²⁴)Ŕ²¹)(R¹⁷), R²⁴ mô21 že obsahovať skupinu naviazanú k R za vzniku heterocyklického kruhu a

c) R²⁵ je R¹⁷ , NH(R¹⁷), N(R¹⁷)(R²⁶), 0(R²⁶) alebo S(R²^), kde R²^ je alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh alebo keá R²⁹ je N(R^⁷)(R²^),

26 π γ

R môže byť skupina naviazaná k R^1-' za vzniku heterocyklického kruhu a
7) R²¹ je R²⁹ alebo vodík, kde R²⁹ je alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyl, karbocyklický kruh, heterocyklický kruh, alebo, keč Y je N(R²⁴)R²¹ a R²¹ je R²⁹, môžu R²¹ a R²⁴ spolu tvoriť heterocyklický kruh, zahrnujúci atóm dusíka, ku ktorému je R naviazaný,

B) rH je vodík, halogén, alkoxy alebo R^C(=O)NH-, kde

R je vodík, alebo alkyl,

C) väzba a je jednoduchá väzba alebo nie je rpítomná a väzba b je jednoduchá väzba, dvojitá väzba alebo nie je prítomná, s tým, že väzba a a väzba b nie sú obidve neprítomné,

Ľ) R¹² je -C(R^8a)- alebo -CH-R²⁸-, kde R²⁸ je -C(R^8a), -028 alebo -N- a R je priamo naviazaný k N” vo vzorci .

II za vzniku 5-členného kruhu s tou výnimkou, že ak 12 je vazba a neprítomná, potom je R

1) -C(R^8a)(X¹)- kde

i) X¹ je-R²¹, -OR³⁰, -S(O)_rR³⁰, kde r je celé číslo od O do 2,

-OC=O)R³⁰ alebo

N(R^3O)R³¹ a ii) R³⁰ a R³^ sú nezávisle od seba alkyl, alkenyl, karboc.yklický kruh alebo heterocyklický kruh, alebo R³⁰ e R³³ spolu tvoria heterocyklický kruh, obsahujúci atóm dusíka, ku ktorému sú R³⁰ a R³·¹· naviazané, alebo

2) -CH₂-R³²-, kde R³² je -C(R^8a)(R²¹), -0- alebo

-N'R^8a a R³² je priamo naviazaný k N vo vzorci II za vzniku 5-členného kruhu,

- 56 E) 1) ak b” je jednoduchá väzba, je R^³ -CH(R³³)-, alebo

-C(0)NHS0₂-, sk väzba a nie je prítomná, alebo -C^X(R³³)- ak rI^ obsahuje R³⁸ skupinu, ak je R³³ vodík alebo COOH a C^K je pripojený k R³⁸ vzniku 3-členného kruhu,

2) ak b je dvojitá väzba, je R^³ -C(R³³)=, alebo

3) ak nie je väzba b prítomná, R^³ j_e vodík, -SO^H,

-P0(0R³⁴)0H, -C(O)NHSO2N(R³⁴)(R³⁵), -OSOýí, -CH(R³⁵)COOH alebo -OCH(R³⁴)COOH, kde R³⁴, je vodík, alkyl, alkenyl, karboc.yklický kruh alebo heterocyklický kruh a R³³ je vodík, alkyl, alkenyl, alebo -NHR^8s, alebo ak je R¹³ -C(O)NHSO2N(R³⁴)(R³⁵), R³⁴ a R³⁵ môžu spolu tvoriť heterocyklický kruh, obsahujúci dusík, ku ktorému sú R³⁴ a R³^ naviazané a

F) 1) ak väzba a alebo b” nie sú prítomné, potom R^⁴ nie je prítomný, . .. .. 14

2) ak vazba a s b sú jednoduché väzby, R je -W-C”=C(R⁸®)-R³⁷-, alebo -W-C’^R³⁸)-R³⁷- alebo

3) ak a je jednoduchá väzba a väzba b je dvojitá väzba, R¹⁴ je -C(R^8a)(R³⁸)-W-C-R³⁷-, -W'-C(R^8s)(R³⁸)-C-R³⁷- alebo -W-C-R³⁷-, kde

a) W je 0, S(0)_g, kde s je celé číslo od 0 do 2 alebo C(R³⁸), kde R³⁸ je vodík, alkyl alebo alkoxy,

b) W' je 0 alebo C(R³⁸),

c) R³⁸ je vodík, alkyl, alkenyl, -COOH, alebo , ak je R¹³-C*(R³³), môže R³⁸ byť pripojený k C* za vzniku 3-členného karbocyklického kruhu,

d) R³⁷ nie je prítomný, znamená alkyl, alkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh a

e) C^z je priamo naviazaný k R^³ za vzniku 5- alebo

6-členného kruhu a

III)(A) L je —C (—0) — a je pripojený k L³ a L⁴(B) L¹ je L³ alebo R¹^L³, kde

T

1) L je dusík,

- 57 15

2) R ^J je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heterocyk15 lický kruh, karbocyklický kruh alebo R spolu s L³ je heteroalkyl alebo heterocyklický kruh a

3) L¹ je naviazaný ku Q v mieste pripojenia R^3-, r 7

R alebo R kde ktorýkoľvek nie je prítomný (C) L² je L⁴, -X²t-R³⁹-L⁴, alebo -X³t~R³⁹-L⁴, kde

1) L⁴ je kyslík,

2) X² je kyslík alebo S(0)_v, kde v je 0, 1 alebo 2,

3) X³ je dusík, N(R⁴⁰), N⁺(R⁴¹)(R⁴²) alebo R⁴³-N(R⁴¹) a je pripojený k R^3-4 jednoduchou alebo dvojitou väzbou alebo, ak je R^3-4 neprítomný, je X³ pripojený k B jednoduchou alebo dvojitou väzbou, kde

a) R⁴⁰ je R^8a, -0R^8a alebo -C(=0)R^8a

b) R⁴³ a R⁴² sú, nezávisle, vodík, alkyl, alkenyl, karbocyklické kruhy, alebo ak je R⁶ R¹⁶X, potom R⁴¹ a R⁴² spolu s Q . môžu tvoriť heterocyklický kruh ako R³ ⁸,

c) R⁴³ je N(R⁴¹), kyslík alebo síra,

4) t je 0 alebo 1,

5) R je alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh a

6) a) ak je väzba a a b neprítomná, potom L

12 ' 13 je naviazaný priamo k R· alebo R , alebo b) ak je väzba a” alebo väzba b prítomná, potom je L² naviazaný k R^3-4, a ich farmaceutický prijateľných solí a ich biohydrolyzovateľných esterov a ich hydrátov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje stupne

- 58 1) reakciu laktámovej zlúčeniny so vzorcom N-L⁴-H s fosgénom za vzniku medziproduktovej zlúčeniny so vzorcom B-L⁴-C(=0)-Cl a

2) kopulácia uvedenej medziproduktovej zlúčeniny s chimo« 3 44 44 lonovou zlúčeninou so vzorcom Q-L -R , kde R je vodík

Si(R⁴⁹)^ alebo Sn(R⁴⁹)-^ a R⁴⁹ je nižší alkyl.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že äelej obsahuje

a) stupeň, pred uvedeným reakčným stupňom, v ktorom ss tvorí ester uvedenej laktámovej zlúčeniny,

b) stupeň, pred uvedeným kopulačným stupňom, v ktorom sa tvorí ester uvedenej chinolónovej zlúčeniny a

c) stupne deprotekcie po uvedenom kopulačnom stupni, v ktorých sa uvedené estery odstránia.

3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený kopulačný stupeň zahrnuje pridenie roz- , toku, obsahujúceho uvedenú chinolónovú zlúčeninu k roztoku, obsahujúcemu uvedenú medziproduktovú zlúčeninu.

4. Spôsob podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že uvedené roztoky sú v halogénuhľovodíkovom rozpúšťadle .

5. Spôsob podľa nároku 4, v y z n ä č u j ú c i sa tým, že uvedené halogénuhľovodíkové rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny, zahrnujúcej metylénchlorid, chloroform, dichlóretán a ich zmesi.

6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedený reakčný stupeň a uvedený kopulačný stupeň sa vykonávajú pri teplote od asi -80 °C do asi 0 °C.

59 7. Spôsob podľa nároku 6,vyznačujúci sa tým, že uvedená teplota je od asi -80 do asi -40 °C.

8. Spôsob podľa nráoku 6, vyznačujúci sa tým, že F⁴⁴ je SiCR⁴^)^.

9. Spôsob podľa nároku 3,vyznačujúc i sa tým, že R¹⁴ je 4V-C-R³⁷-.

10. Spôsob podľa nároku 9,vyznačujúci sa t ý m, že W je S(0) .

11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že A³ je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ je C(R^), alebo A³je dusík, A² je C(R²) a A³ je C(R^).

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúc isa tým, že A³ je C(R⁷), A² je C(R²) a A³ je C(R^).

13. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúc i sa tým, že R³ nie je prítomný a je zahrnutá väzba k L³.

14. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že R^. nie je prítomný a je zahrnutá väzba k L³.

15. Spôsob podľa nároku 11, v y z na čujúci sa tým, že uvedenou chinolónovou zlúčeninou je l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolín-3-karboxylová kyselina, alylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-ch inolín-3-karboxylovej, difenylmetylester kyseliny l-cykiopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-ch inolín-3-karboxylovej.

60 terc.butylester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dibydro-4-oxo-7~piperazinyl-chinolín-3-karboxylovej,

2,2,2-trichlórester kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-pieprazinyl-chinolín-3-karboxylovej,

7-(3-amino-l-pyrolid inyl)-l-cykloprop,yl-6,8-difluór-l , 4-dih.ydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylová kyselina, alylester kyseliny 7-(3-amino-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovéj, alylester kyseliny 7-(3-amino-l-pyrolidinvl)-l-cyklopropyl-6,8-dilfuór-l,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-karboxylovéj, alylester kyseliny 5-amino-7-(3-aniino-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-d if'luór-1,4-dihydro-4-oxo-chinolín-3-kar boxylovej,

5-amino-l-c.yklopropyl-6,8-difluór-l, 4-d ihydro-7-(2,6-dimetyl-4-piperazinyl)-4-oxo-chinolín-3-karboxylová kyselina, alylester kyseliny 7-(3-amino-l-pyrolidinyl)-l-(2,4-difluór fenyl)-6-fluór-1,4-dihydŕo-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej alebo alylester kyseliny 7-/3-(terc.butyloxykarbonyl)amino-l-pyrolidinyl/-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-5-hydrazíno-4-oxo-chinolín-3-karboxylovej.

16. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že laktámovou zlúčeninou je alylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetylsilvloxy)etyl/-3-hydroxymetyl-7-oxo-4-tia-l-szabicyklo/3.2,0/hept-2-én-2-karboxylovej, alylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-1-/(alyloxykarbonvl) oxy/etyl/-3-hydroxymetyl-7-oxo-4-t ia-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxylovéj,

2.2.2- trichlóretylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-l-/(2,

2.2- >trichlóretyloxykarbonyl )oxy/etyl/-3-hydroxymetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicklo/3·2.0/hept-2-én-karboxylovej, difenylmetylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl/-3-hydroxymetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxvlovej, terc.butylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl/-3-hydroxymetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxylovej, •

alylester kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl/-3-hydroxymetyl-4-met.yl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxylovej, alylester kyseliny /5R-/5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)ety1/-3-(2-hydroxyetylt io)-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxylovej alebo alylester kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-6-/(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl/-3-(2-hydroxyetyltio)-4-metyl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2,0/hept-2-én-2-karboxylovej.

17. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúc i sa tým, že uvedenou antimikrobiálnou zlúčeninou je dvojsodná soľ kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-ch inolinyl)-l-piperazinyl/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-l-hydroxyetyl/-7-oxo4-tia-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxylovej, dvojsodná soľ kyseliny /5R-/4b,ôa,6a//-3-///4-(3-ksrboxy-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-cbinolinyl)-!-piperazin,yl/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-l-hydroxyetyl/-4-metyl-7-oxo-l-azabi cyklo/3.2,0/hept-2-én-2-karboxylovej, dvojsodná soľ kyseliny /5R-/5a,6a//-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-cbinolinyl)-(S)-3-pyrolidinyl/amino/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-l-hydroxyetyl/-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karbox.ylove j, dvojsodná soľ kyseliny (5R-/4b,5a,6a/-3-///4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-(S)-3-pyrolidinyl/amino/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-1-hydroxyetyl/-4-metyl-7-oxo-l-8zabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxylovej, dvojsodná soľ kyseliny /5R-/5a,6a//-3-////4-/3-karboxy-l-(2, 4-d ifluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-l-yl/-(S)-3-pyrolid inyl/amino/-karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-l-hydroxyetyl/-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo/3.2.O/hept-2-én-2-karboxylovej, dvojsodná soľ kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-////4-/3-karboxy-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-l-yl/-(S)-3-pyrolid iny1/amino/ksrbonyloxy/mety1/-6-/(R)-l-hydroxyetvl/-4-metyl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2.O/hept-2 -én-karboxylovej, dvojsodná soľ kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///4-(?-amino-3-karboxy-1 -cykl opr o p,y 1-6,8-d ifluór-1,4-d ihydro-4-oxo-7-ch inol inyl)-2,6-dimetyl-4-piperazinyl/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-1-hydroxyetvl/-7-oxo-4-t ia-l-azabicyklo/3.2.O/hept-2-én-2-karboxvlovej,

- 63 dvojsodná soľ kyseliny /5R-/4b,5a,6a//-3-///4-(5-amino-3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-dífluór-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinol inyl)-2,6-dimetyl-4-piperaz i.n,yl/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-l-hydroxyetyl/-4-metyl-7-oxo-l-azebicyklo/3.2.O/hept-2-én-2-karboxylovej, dvojsodná soľ kyseliny /5R-/5a,6a//-3-///2-/7-((S)-3-smino-l-pyrolid inyl)-3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-d ifluór-1,4-d ih,ydro-4-oxo-5-ch i.nol inyl/-1-hydrazino/karbonyloxy/me tyl/ -6-/(R)-l-bydroxyetvl/-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo/3.2.O/hept-2-én-2-karboxylovej alebo dvojsodná soľ kyseliny /5R-/4b,?a,6a//-3-///2-/7-((S)-3-amino-l-pyrol idinyl) -3-karboxy-l-c.vklopropyl-6,8-d ifluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-chinolinyl/-l-hydrazino/karbonyloxy/metyl/-6-/(R)-l-hydroxyetyl/-4-metyl-7-oxo-l-azabicyklo/3.2.0/hept-2-én-2-karboxylovej.