CZ650090A3

CZ650090A3 - Process for preparing 1,1-dioxopenicillanoylmethyl -6-/2-/2-imidazolidinon-1-yl-carbonylamino/-2-phenylacetamido/penicillate

Info

Publication number: CZ650090A3
Application number: CS906500A
Authority: CZ
Inventors: Zdena Ing Csc Koblicova; Martin Ing Csc Mandel; Marie Ing Matyaskova
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp; Vufb
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1994-11-16
Also published as: CZ279271B6

Description

1 Χ£αΒ-3ώ. I ΑΛ3ΓΘ0 * λΖ3ΐγ:· ./, αν^η Z 6 ' I '0 2 «soa j ' Γ> ϊ 8 o 0 0 i *__l

.Vynález se týká způsobu výroby 1,1-dioxopeničilanoyloxytnet-hyl-6- [2-( 2-imidazolidinon-1 -yl-kar bony lamino) -2-f enylace tamído] -penicilanátu obecného vzorce I

(I),

ve kterém R značí 2-(2-imidazolidinon-'I-yl-karbonylamino)*2-fenyl-acetylovou skupinu vzorce II (II).

(\ /)—CHNHCO-^N I VTio y^n

Tato látka, představující "mutual prodrug" antipseudomonádového azlocilinu vzorce III \ N-CONHC HCONHs. Λ 0

COOX (III), ve kterém X značí atom vodíku, a inhibitoru beta-laktamáz sulbak-tamu, je beta-laktamovým antibiotikem s výbornou účinností zejména na klinicky významné patogeny jako jsou např. rezistentní stafylokoky a enterobaktery. Látky obecného vzorce I jsou velmi nadějná, antibiotika, např· sultamicilin (R znamená D-(-)-fen?/lglycylskupi-nu) je již v klinickém používání· 2 2 Tato antibiotika a mezi nimi i látka obecného vzorce I, irao v i

/Azírťf-./.A

Autoři vycházeli z chlohmethyl- 2 6 Ί '0 2

H značí vzorec II, jsou předmětem US pat. č. 4244951, kter:] pojíttttin suje také způsob jejich přípravy, esteru sulbaktamu vzorce IV

flOfiRU (lv5ř 8 o 0

i 'V i kde Z znamená atom chloru, ze kterého reakcí se solemi acylovaných 6«aminopenicilanových kyselin za přítomnosti jodidu sodného získali požadovaná antibiotika, mezi jinými, s odkazem na analogický postup přípravy, i látku obecného vzorce I, kde R značí vzorec II. Uváděný způsob přípravy však má některé nevýhody, např. zpracování reakční směsi vyžaduje použití sloupcové nhromatografie, reakce poskytuje velmi nízké výtěžký (od 12 % do 18 >?|)V*Uavíc, vzhledem k velmi nízké rozpustnosti látky obecného vzorce I, kde R značí vzorec II, je zřejmé, že sloupcová chromatografie je pro izolaci této látky značně nevýhodná.

Tyto nedostatky odstraňuje způsob výroby látky vzorce I, kde R značí vzorec II, podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že se na sůl azlocilinu vzorce III, kde .1 značí iont alkalického kovu nebo organické báze typu triethylamonia nebo tetrabutylamonia, připravenou "in šitu" z azlocilinu, s výhodou z jeho hydrátu a uhličitanu (nebo hydrosenuhličitanu) alkalického kovu, s výhodou uhličitanu draselného nebo silné organické báze typu triethylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle typu dimethylformamidu, tetrahydro-furanu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, s výhodou dimethylformamidu, působí jodmethylesterem sulbaktamu vzorce IV, kde Z značí J, při teplotách nižších než 20 °C, s výhodou od 5 °U do · 10 °C, Produkt se izoluje vysrážením z reakční směsi vodou a odsátím. Získá se tak látka obecného vzorce I, kde R zr^ačí vzorec II, s výtěžkem nejméně 90 % o obsahu od 92 % do 94 f^^Přečistění takto získané surové látky se provede s 'výhodou několikanásobným vymíoháním s ethylacetátem a zísicá se tak produkt s výtěžkem nejméne 80 Ιο obsahu od 96 % do 98 * těžku, způsobem podle vynálezu se připraví žádaná látka ve vyšším vy-, Bylo ověřeno, že použití sloupcové chromatogafie přináší 35 A·-až 40 ^/ztrátu výtěžku, což při čištění látky promýváním octanem ethylnatým nenastává· Proto je výhodnější nepřečistovat žádaný produkt sloupcovou chromatografií.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nikterak neomezují. Příklad 1

Roztok 4,79 g (10 mmol) azlocilin hydrátu ve 26 ml dimethyl-formamidu byl míchán 0,5 h s 1,33 g (10 mmol) uhličitanu draselného. Po ochlazení na 5 °C až 8 °C bylo po Částech přidáno 3,37 g (10 mmol) jodmethylesteru sulbaktamu a reakční směs byla míchána ještě 0,5 h při této teplotě a 2,5 h při 20 °C. Přilitím 75 ml vody se vyloučila sraženina, která po 0,5 h míchání při teplotě +5 °C byla odsáta a. na.fřitě promyta třikrát 12 ml vody. Bylo získáno 6,37 g (94,8 ^fla^ky vzorce I, kde R značí vzorec II, o obsahu 92 % (HPLC). Přečištění produktu bylo provedeno vymícháním_ _________'. s 15 ml octanu ethylnatého a následným promytím dvakrát 5 mlJogta-nu ethylnatého. Símto způsobem bylo získáno 6,21 g (85,7 ^/látkyrao 'i o obsahu 97,5 % (HPLC) a t.t. 185 °C až 187 °C. Pro ϋί vypočteno: 49,29 % C, 4,85 5$ H, 11,89 % 17, 9,06 % S; nalezeny----:—

0 Z c. o 48,93 % C, 4,82 % H, 11,55 % H, 9,06 Příklad 2 , Γ!&:r

Roztok 2,4 g (5 mmol) azlocilin hydrátu v 15 ml dimethyjLacet-amidu byl míchán 0,5 h s 0,55 g (5,5 mmol) triethylaminu. Do|reak-w 4 ční směsi bylo po ochlazení na +5 °C až +10 °C postupně přidááo ^ ύ * 0,69 g (5 mmol) jodmethylesteru sulbaktamu. Po 0,5 h byla chILadi-fó cí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána 2,5 h při tépro-''“’wwra* tě 20 °C. Produkt byl vysrážen přidáním 35 ml vody, míchán 0,5 h při teplotě +5 °C a poté odsát na fritě,^kde byl promyt třikrát 6 ml vody. Bylo získáno 3,3 g (90,9 ^riátky vzorce I, kde R značí vzorec II, o obsahu 92,5 % (HPLC).

Produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci 120 g silikaη,{/ί/γ£α gelu. Zpracováním ethylaeetátových frakcí byly získány 2 g (55 látky podle vynálezu o obsahu 98 -ý (HPLC).

Struktura látky podle vynálezu připravené podle obou uvedených příkladů byla potvrzena IČ a spektroskopií.

Claims

-·4 - ?</ Gen-ίο, ΑΛ3Γ90V !az31V:..·:a<íavgp✓ Ί/Ι-οΙι'ϋλο pe^Ctito/n# ^>X, Způsob vyroby lá-tky. vzorce. I PŘEDMĚT VYUXlEZU

'"Ί&κ „ ... VL í ' i S \ 8 S 0 0 '

V\/!-1ηΛ Γ4COOCH-OCO 0 Φ T'3 ve kterém R značí 2-(2-imidazolidinon-1-yl-karbonylamino)-2-fenyl-acetylovou skupinu vzorce II

(II), vyznačující se tím, že se na sůl azlocilinu vzorce III

ve které X značí iont alkalického kovu nebo organické báze typu triethylamonia nebo tetrabutylamonia, připravenou ťín situr^ z azlocilinu a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo organické báze typu triethylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle typu dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo hexamsthyltria-midu kyseliny fosforečné při teplotách nižších než 20 °C, působí jodmethylesterem sulbaktamu vzorce IV

- 5 - J(f QCT0-9Ď ve kterém Z značí atom jodu, načež se nalitím vody do reakční směsi vysráží látka obecného vzorce I, která se přečistí několikerým promytím octanem etbylnatým. I _ "’)gd j ΛΛ3Γ30 V , AZ31V OHd dvgn I