CZ430798A3

CZ430798A3 - Gelový prostředek "voda v silikonu"

Info

Publication number: CZ430798A3
Application number: CZ984307A
Authority: CZ
Inventors: Ananthanarayan Venkateswaran
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1999-05-12
Also published as: KR100302041B1; EP0909161A1; ATE217519T1; EP0909161B1; DE69621255T2; AU727426B2; JP3500155B2; JPH11513038A; CA2259471C; DE69621255D1; ES2176473T3; CA2259471A1; CZ289177B6; AU6482496A; KR20000022491A; US6258344B1; WO1998000106A1

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou kosmetické prostředky zesvětlující a oživující pokožku. Podstata vynálezu se specificky vztahuje k novým gelovým prostředkům „voda v silikonu, zvyšujícím pronikání specifických derivátů hydrochinonu zesvětlujících pokožku do kůže.

Dosavadní stav techniky

Specifický derivát hydrochinonu znázorněný vzorcem (I) je známý jako sloučenina zjasňující a zesvětlující pokožku. Seznamte se s W09523780.

HO

ve kterém Z je kyslík nebo síra.

Kombinace specifických derivátů hydrochinonu a prostředky zvyšující jejich pronikání do pokožky jsou odhaleny ve WO9523780.

Dokument WO9523780 uvádí, že prostředky zvyšující pronikání do pokožky jsou vysvětlené v U.S. Patentech: 4 537 776, Cooper, vydaném 27. srpna, 1985; 4 552 872, Cooper a spol., vydaném 12. listopadu, 1985; 4 557 934, Cooper, vydaném 10. prosince, 1985; 4 130 667, Smith, vydaném 19. prosince, 1978; 3 989 816, Rhaadhyaksha, vydaném 2. listopadu, 1976; 4 017 641, DiGiulio, vydaném 12. dubna, 1977; a 4 954 487, Cooper, Loomans & Wickett, vydaném 4. září, 1990 a pomocné prostředky zvyšující průnik pokožkou jsou odhaleny v Cooper, E.R., „Effect of Decylmethylsulfoxid on Skin Penetration (Vliv decylmethymsulfoxidu na pronikání do pokožky), Solution Behavior of Surfactants (Reakce roztoků povrchově aktivních látek), díl 2 (Mittal a Fendler, vyd.), Plenům Publishing Corp., 1982, str. 1505 až 1516; Mahjour, M., Mauser B., Rashidbaigi Z. & M.B. Fawzi, „Effect of Egg Yolk Lecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro skin Permeation of Drugs (Vliv lecithinů vaječného žloudku a obchodně • · ·«· · · * · • · *0 · ·· 0 0 0 0 0 0 ·« » · · · *

0·*#··· · * ·· ** *· dostupných lecithinů sóji na in vitro pronikání léků do pokožky), Journal of Controlled Re/ease, díl 14 (1990), str. 243 až 252; Wong, O., Huntington J., Konishi R., Rytting J.H. & Higuchi T., „Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration Enhancers I: Synthesis (Nenasycené cyklické močoviny jako nové netoxické biodegradovatelné transdermální prostředky zvyšující průnik I; Syntéza)“, Journal of Pharmaceuticai Sciences (Časopis farmaceutických věd), díl 77, č. 11 (listopad 1988) str. 967 až 971; Williams, A.C. & Barry, B. W., „Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Enhancement (Teorie rozkladu terpenů a proteinů lipidů ze zvýšení pronikání pokožkou) Pharmaceuticai Research, dí! 8, č. 1 (1991), str. 17 až 24; a Wong, O., Huntington J., Nishihata T. & Rytting J.H., „New Alkyl N,Ν-dialkyl-substituted amino acetates as Transdermal Penetration Enhacers (Nové alkyl-N,N-dialkyl-substituované amino acetáty jako prostředky zvyšující transdermální průnik)“, Pharmaceuticai Research (Farmaceutický výzkum), díl. 6, č. 4 (1989), str. 286 až 295.

Prostředek „voda v silikonu“ je pospán V GB Patentovém dokumentu č. 2079300A a U.S. Patentu 5216033A, v těchto dokumentech však není uvedena žádná zmínka o kombinaci specifických derivátů hydrochinonu vzorce (I) a prostředku „voda v silikonu, který má vliv na zvýšení účinků pronikání.

Předmětem předloženého vynálezu je zajistit prostředky zjasňující a zesvětlujíci kůži savců mající dobré účinky na pronikání takové, že specifické deriváty hydrochinonu, které působí na zjasnění a zesvětlení pokožky mohou účinně touto pokožkou pronikat a v ní působit.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu se dotýká gelového prostředku „voda v silikonu“ zjasňujícího a zesvětlujíciho stav kůže, který obsahuje (a) jisté a účinné množství sloučeniny vzorce (I)

(I) ve kterém Z je kyslík nebo síra # · (b) směs cfimethiconové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu, (c) kosmeticky akceptovatelný nosič uvedené sloučeniny vzorce (I) a uvedené směsi.

Sloučenina vzorce (I) má dobré účinky na oživení a zesvětlení kůže u savců, předpokladem jsou však posílené účinky pronikání sloučeniny vzorce (I) kůží savců. Bylo překvapivě shledáno, že předmětný prostředek dosahuje dobré vlastnosti pronikáni kůží savců sloučenin vzorce (I). Prostředek předloženého vynálezu musí mít formu gelu „voda v silikonu“ tak, aby byly dosaženy dobré účinky pronikání uvedené sloučeniny kůží.

Pojem „vrchní aplikace“ tak, jak je použit v textu, označuje přímé nanesení na nebo rozetření na vnější pokožce.

Pojem „zjasnění nebo zesvětlení kůže¹' označuje snížení melaninu v kůži, včetně jednoho nebo více ze skupiny všech zesvětlujících basálních tónů pokožky, zesvětlení hyperpigmentových narušení zahrnujících skvrny vzniklé věkem, melazma, chloazma, pih, pozánětlivé hyperpigmentaci nebo sluncem vyvolaných pigmentových skvrn.

Všechny použité procentuelní rozdíly, tak jsou použity pro účely vynálezu, jsou hmotnostní, pokud není specifikováno jinak.

Pojem „dimethiconový kopolyol“ označuje „polymer dimethylsiloxan s polyoxyethyienovými a/nebo polyoxypropylenovými postranními řetězci“.

Pojem „cyklomethicone“ označuje „cyklický dimethylpolysiloxan“.

Hmotnostní poměr uvedené sloučeniny vzorce (I): směsi dimethiconové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu : kosmeticky akceptovatelnému nosiči by měla být 0,001 až 10:10 až 30:89,999až 60.

Typické příklady sloučeniny vzorce (I) jsou následující:

4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol (v textu dále označovaný jako THPOP),

4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxyJfenol.

Sloučeniny se připravují metodou popsanou ve WO9523780.

Prostředek zesvětlující pokožku předloženého vynálezu výhodně obsahuje přibližně od 0,001 % přibližně do 10 % hmotn. sloučeniny vzorce (I) v aktuálním prostředku, výhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 8 % hmotn., stále výhodněji přibližně od 0,1 % přibližně do 5 % hmotn., nejvýhodněji přibližně od 0,5 % přibližně do 3 % hmotn. sloučeniny vzorce (I).

Použití předmětných prostředků obsahujících více než 3 % aktivní látky je pro zesvětlení hyperpigmentových narušení výhodné, zejména na místech, na kterých je požadováno podstatné zesvětlení.

« · 4 · • 4 4 4 4 » * · ·

I 4 4 4 • · 4 · · · ♦ · ·

Směs dimethiconové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu

Hmotnostní poměr dimethiconové kopolyolové povrchově aktivní látky : cyklomethiconu je obvykle 5:95 až 25:75, výhodně 5:95 až 15:85, výhodněji 5:95 až 10:90.

Směs má dobrý vliv na jemnost pokožky. Takové silikony směsi mají všeobecně nízkou molekulární hmotnost. Vhodná směs dimethiconové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu představuje Dow Corning Q2-3225C, která je dostupná od Dow Corning Corp. Midland, Ml.

Prostředek zesvětlující pokožku předloženého vynálezu obsahuje výhodně od 10 % přibližně o 30 % hmotn., výhodněji přibližně od 15 % přibližně do 20 % hmotn. směsi dimethiconové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu.

Kosmeticky akceptovatelný nosič uvedené sloučeniny vzorce (I) a uvedené směsi

Pojem „kosmeticky akceptovatelný nosič“ tak, jak je použit v textu, označuje jeden nebo více slučitelných pevných nebo tekutých filerú, rozpouštědel, plmdel a podobných, které jsou dostupné v obchodní síti podle definice uvedené v textu. Pojem „slučitelný“ tak, jak je použit v textu, označuje, že složky prostředků tohoto vynálezu je možné smísit s primárními aktivními látkami předloženého vynálezu vzájemně takovým způsobem, že nedochází k vnitřním vzájemným reakcím, které by podstatně snížily účinnost prostředku v běžných podmínkách použití. Typ nosiče použitého v předloženém vynálezu závisí na typu požadovaného produktu. Předmětný prostředek použitelný v předloženém vynálezu může být přípraven v celé široké škále typů produktů. Tyto zahrnuji, ale nejsou tímto výčtem nikterak omezeny, mléka, gely, spreje, pleťové masti a tyčinky. Takové typy produktů mohou obsahovat několik typů nosičů zahrnujících, ale nejsou tímto výčtem omezeny, roztoky, aerosoly a gely.

Roztoky v souladu s předloženým vynálezem obvykle zahrnují kosmeticky akceptovatelné vodné nebo organické rozpouštědlo, které je schopné v sobě zahrnout rozptýleny nebo rozpuštěny primární aktivní látky. Jelikož sloučeniny vzorce (I) jsou molekulami s průměrnou polaritou („parametry rozpustnosti“ jsou přibližně 9,5), tudíž nejsou rozpustné ani ve velmi polárních rozpouštědlech ani ve velmi nepolárních rozpouštědlech, je nezbytné, aby sloučenina vzorce (I) byla rozpuštěna v rozpouštědlech s průměrnou polaritou. Rozpouštědla s průměrnou polaritou mohou výhodně představovat rozpouštědla s parametrem rozpustnosti od 7 do 11, výhodněji rozpouštědla mající parametr rozpustnosti od 8 do 10, Rozpouštědla s průměrnou rozpustností zahrnují glykolether rozpustný ve vodě: mono nižší alkohol, takový jako ethanol; vícemocné alkoholy: triglycerid, takový jako kaprínový/kaprylový triglycerid; neopentylglykoldioktanoát

0*0 * · 0 0 0 *9*0000 00 ·*

0« 0 0 (Obchodní název. Cosmol, vyrobeno od Nisshin Otl Mills LTD); oktylmethoxyskořican; a ether polyoxypropylenu nebo polyoxyethylenu a alifatický alkohol, takový jako polyoxypropylen-15stearylether a polypropylenglykol-14-butylether.

Výše zmíněný glykolether rozpustný ve vodě může být charakterizován všeobecným vzorcem: β¹-0-[(0Η2)π0]_πΗ; ve kterém R¹ je alkyl mající 1 až 6 atomu uhlíku, m je přibližně od 2 přibližně do 3, a n je hodnota přibližné od 1 přibližně od 2. Příklady alkenových/dialkenových skupin zahrnuji ethylen, propylen a diethylen skupinu. Příklady alkylových skupin R¹ zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl skupinu. Glykolether, ve kterém diethylenová skupina představuje alkenovou část a ethylová skupina alkylovou část je diethylenglykol-monoethylether, který byl označen CTFA označením ethoxydiglykol. Nejvýhodnější typ je dostupný v obchodní síti pod obchodním označením Transcutol od společnosti Gattefosse, Francie.

Příklady výše uvedených vícemocných alkoholů zahrnuji glycerin, díglycerin, trigiycerin, polyethylenglykol, ethylenglykol, diethylenglykol, propylenglykol, dipropylenglykol, hexylenglykol, 1,3-butylenglykol, 1,4-butylenglykol, glukózu, maltózu, sacharózu, xylózu, sorbitol, maltitol, malbit, panthenol, kyselinu hyaluronovou a její soli a jejich směsi.

Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol) nebo kombinace diethylenglykolmonoethyletheru (Transcutol), ethanolu a propylenglykolu jsou látky výhodné pro použití jako solubilízátory uchovávající sloučenu vzorce (I) ve vodné fázi, dimethiconová kopolyolová povrchově aktivní látka může být použita jako spojitá fáze pro vytvoření stálého čistého gelu.

Dobrý účinek průniku není způsoben rozpouštědly s průměrnou polaritou per se (samo sebou), ale je dosažen použitím gelu „voda v oleji“.

Množství rozpouštědel s průměrnou polaritou závisí na množství sloučenin vzorce (I).

Další nosiče, jiné než výše uvedená rozpouštědla s průměrnou polaritou, zahrnují vodu. Aerosolové prostředky podle podstaty vynálezu mohou být připraveny dodáním „propellantní“ látky do roztoku, který byl popsán výše v textu. Příkladové „propellantní“ látky zahrnují chlorofluorované uhlovodíky s nižší molekulární hmotnosti. Dodatečné „propellatní“ látky použitelné pro účely ynálezu jsou popsané v dokumentu Sagarin, Cosmetics, Science and Technology (Kosmetika, věda a technologie), druhé vydání, díl 2, str. 443 až 465 (1972), v textu uveden poznámkami. Aerosoly jsou obvykle aplikované na pokožku ve formě rozprášeného produktu. Prostředek zesvětlující kůži předloženého vynálezu výhodně obsahuje přibližně od 60 % přibližně do 89,999 % hmotn., výhodněji přibližně od 72 % přibližně do 84,99 % hmotn. kosmeticky akceptovatelného nosiče.

Výhodné prostředky předloženého vynálezu mají vyšší hodnoty viskozity, přibližně od 10 000 do 300 000 centipoise, výhodněji přibližně od 20 000 přibližně od 200 000 centipoise, nejvýhodněji přibližně od 50 000 přibližně do 150 000 centipoise.

• ·

V dodatku k primárním aktivním látkám, prostředek ve formě pleťových mastí předloženého vynálezu může obsahovat jednoduchou bázi nosiče uhlovodíků nebo nosičů rozpustných ve vodě, např. nosič roztoků rozpustný ve vodě. Pleťové masti mohou dále obsahovat zahušťovadlo, podle popisu v Sagarin, Cosmetics, Science and Technology (Kosmetika, věda a technologie), druhé vydání, díl 1, str. 72-73 (1972), v textu uvedeno poznámkami, a/nebo nosič. Pleťové masti mohou obsahovat např. přibližně od 2 % přibližně do 10 % hmotn. nosiče; přibližně od 0,1 % přibližně od 2 % hmotn. zahušťovadla; a primární aktivní látky podle výše popsaného množství.

Prostředky předloženého vynálezu jsou výhodně formulovány tak, aby měly pH hodnotu 8 nebo vyšší. pH hodnoty takových prostředků se výhodně pohybují v rozmezí přibližně od 8 přibližně do 9, výhodněji přibližně od 8 přibližně do 8,5, nejvýhodněji přibližně od 8,2 přibližně do 8,5. Prostředky mající pH v rozmezí přibližně od 4,5 přibližně do 8,0 mají snahu projevovat nižší stabilitu relativně v porovnání s odpovídajícími prostředky majícími pH vyšší než přibližně 8,0.

Kombinace aktivních látek

A. Opalovací prostředky a prostředky proti slunci

Kontrola zabarvení kůže vyplývající z vlivu ultrafialového záření může být dosažena použitím kombinací aktivních činidel zesvětlujících pokožku společně s opalovacími prostředky nebo prostředky proti slunci. Použitelné prostředky proti skunci zahrnují, např. oxid zinečnatý a oxid titaničitý.

Ultrafialové světlo je hlavní příčinou tmavnutí kůže. Kombinace činidla zesvětlujícího kůži a UVA a/nebo UVB opalovacích prostředků je tedy z výše uvedených důvodů požadována pro zesvětlení ošetřované plochy pokožky.

V kombinaci s činidlem zesvětlujícím kůži je pro použití vhodná široká rada obvyklých opalovacích činidel. Segarin a spol., v kapitole Vlil, str. 189 a dále, , Cosmetics, Science and Technology (Kosmetika, věda a technologie), odhaluje řadu vhodných činidel tohoto typu. Specificky vhodné opalovací prostředky zahrnuji např.: kyselinu p-aminobenzoovou, její soli a její deriváty (ethyl, isobutyl, glycerylestery; kyselinu p-dimethylaminobenzoovou); soli kyseliny anthranilové (tj. o-aminobenzoany; methyl, mentyl, fenyl, benzyl, fenylethyl, linalool, terpinyl a cyklohexenyl estery); salicyláty (amyl, fenyl, benzyl, menthyl, glyceryl a dipropylenglykol estery); deriváty kyseliny skořicové (mentyl a benzyl estery, u-fenylcinnamonitril; butylcinnamoytpyruvát); deriváty kyseliny dihydroxyskořicové (umbelliferon, methylumbelliferon, methylacetoumbelliferon); deriváty kyseliny trihydroxyskořicové (eskuletin, methyleskuletin a glukosidy, eskulin a dafnin); uhlovodíky (difenylbutadien, stilben); dibenzalaceton a benzalacetofenon;

• · « · « · · · ♦ ··«· * * « · *« ·*«·«·

9 4··· · γ ........... ·· ·* naftolsulfonáty (sodné soli kyseliny 2-naftol-3,6-disulfonové a 2-naftol-6,8-disulfonové); kyselinu dihydroxynaftoovou a její soli; o- a p-hydroxybifenyldisulfonáty, deriváty kumarinu (7-hydroxy, 7methyl, 3-fenyl); diazoly (2-acetyi-3-bromoindazol₁ fenylbenzoxazol, methylnaftoxazol, řadu arylbenzothiazolů); soli chininu (kyselá síran, síran, chlorid, oleát a tanát); deriváty chinolinu (8hydroxychinolinové soli, 2-fenylchinolin); hydroxy- nebo methoxy-substituované benzofenony; kyselinu močovou a vilomočovou; kyselinu tříslovou a její deriváty (např. hexaethylether); (butylkarbotol)-(6-propylpiperonyl)ether; hydrochinon; benzofenony (oxybenzen, sulisobenzon, dioxybenzon, benzoresorcinol, 2,2',4,4'-tetrahydroxybenzofenon, 2,2'-dihydroxy-4,4dimethoxybenzofenon; oktabenzon; 4-isopropyldibenzoylmethan; butylmethoxydibenzoylmethan; etokrylen; a 4-isopropyl-di-benzoylmethan.

Zvýše uvedených sloučenin jsou výhodnými: 2-ethylhexyl-p-methoxyskořican, 4,4'-terc.butylmethoxydibenzoyl-methan, 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, kyselina oktyldimethyl-p-aminobenzoová, digaloyltrioleát, 2,2-dihydroxy-4-methoxybenzofenon, ethy1-4-(bis(hydroxypropyl))aminobenzoát, 2-ethylhexyl-2-kyano-3,3-difenylakrylát, 2-eíhylhexylsalicylát, glyceryl-paminobenzoát, 3,3,5-trimethylcyklohexylsalicylát, methylanthranitan, p-dimethyl-aminobenzoová kyselina nebo aminobenzoát, 2-ethylhexyl-p-dimethylamínobenzoát, kyselina 2fenylbenzimidazol-5-sulfonová, kyselina 2-(p-dimethylaminofenyl)-5-sulfobenzoxazová a směsi těchto sloučenin.

Výhodnějšími opalovacími prostředky použitelnými pro účely vynálezu jsou 2-ethylhexyl-pmethoxyskořican, butylmethoxydibenzoylmethan, 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, oktyldimethyl-p-aminobenzoová kyselina a jejich směsi.

Opalovací prostředky odhalené v U.S. Patentu č. 4 937 370, vydaném od Sabatelli, 26. června, 1990 a U.S. Patentu č. 4 999 186, vydaném od Sabatelli & Spirnak, 12. března, 1991, jsou v prostředcích vynálezu velmi výhodné, obě práce jsou v textu uvedeny poznámkami. Opalovací prostředky popsané v těchto dokumentech mají v jednoduché molekule dvě rozdílné chromoforni části, které projevují různá absorpční spektra ultra-fialového zářeni. Jedna z chromoforních částí absorbuje především v UVB radiačním rozmezí a druhá absorbuje silně v UVA rozmezí radiace.

Výhodnými členy této třídy opalovacích prostředků jsou: 2,4-dihydroxybenzofenonester kyseliny 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové; 4-hydroxydibenzoylmethanester kyseliny N,N-di-(2ethylhexylj-4-aminobenzoové; 4-hydroxydibenzoylmethanester kyseliny 4-N,N-(2ethylhexyljmethylammobenzoové; 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzofenonester kyseliny 4N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové; 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanester kyseliny 4N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové; 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzofenonester kyseliny N,N-di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoové; a 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanester kyseliny N,N-di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoové a jejich směsi.

Φ a· ♦ · ···* 0· ·«· ·· * · · « · · · * a » Φ φ

0 00 · ·· 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 g ........... ·· ··

V prostředcích využitelných pro účely předloženého vynálezu může být použito jisté a efektivní množství výše uvedených látek. Opalovací prostředky musí být slučitelné s činidlem zesvětlujicím pokožku. Prostředek výhodně obsahuje přibližně od 1 % přibližně do 20 % hmotn., výhodněji přibližně od 2 % přibližně od 10 % hmotn. opalovacího prostředku. Přesné množství se bude měnit podle voleného opalovacího prostředku a požadovaném Ochranném Faktoru proti slunci (SPF).

Opalovací prostředek muže být také dodán do jakéhokoliv prostředku použitelného pro účely vynálezu ke zvýšení substantivity těchto prostředků na kůži, zejména pro zvýšení jejich odolnosti proti opláchnutí vodou nebo setření. Výhodným opalovacím prostředkem zajišťujícím tento účinek je kopolymer ethylenu a kyseliny akrylové Prostředky obsahující tento kopolymer jsou odhaleny v U.S. Patentu 4 663 157, Brock, vydaném 5. května, 1987, který je v textu uveden poznámkami.

B. Protizánětlivé prostředky

Ve výhodné prostředku zesvětlujicím pokožku podle předmětu vynálezu je zahrnut protizánětlivý prostředek jako aktivní složka společně s činidlem zesvětlujicím pokožku. Začlenění protizánětlivého prostředku zvyšuje účinky prostředků zesvětlujících kůži. Protizánětlivý prostředek má silné ochranné účinky v UVA radiačním rozmezí (zajišťují však také ochranu před UVB). Vrchní použití protizánětlivých prostředků snižuje tmavnutí kůže, které vzniká následkem chronického působení UV záření. (Seznamte se sU.S. Patentem 4 847 071, Bissett, Bush a Chatterjee, vydaným 11. července, 1989, v textu uvedeným poznámkami; a U.S. Patentem 4 847 069, Bissett a Chatterjee, vydaným 11. července, 1989, v textu uvedeným poznámkami).

Ve shodě s vynálezem a jeho podstatou může být do prostředků dodáno jisté a účinné množství protizánětlivé látky, výhodně přibližně od 0,1 % přibližné do 10 % hmotn., výhodněji přibližně od 0,5 % přibližně do 5 % hmotn. prostředku. Přesné množství protizánětlivého prostředku určené pro použití v prostředcích bude záviset na jednotlivých protizánětlivých prostředcích použitých pro jejich široké rozmezí aplikačních účinků.

Steroidní protizánětlivé prostředky zahrnují, ale nejsou výčtem této skupiny nikterak omezeny, kortikosteroidy, takové jako hydrokortison, hydroxyltriamcinoion, a-methyldexamethason, dexamethason-fosfát, beklomethason-dipropionan, klobetasoi-valerát, desonid, deoxymethason, deoxykortikosteron-acetát, dexamethason, dichlorison, diflorason-diacetát, diflukortolon-vaierát, fluadrenolon, flukíorolon-acetonid, fludrokortison, flumethason-pivalát, fluosinolone-acetonid, fluocinonid, flukortin-butylester, fluokortolon, flupredniden (ftuprednyliden) acetát, flurandrenolon, halcinonid, hydrokortison acetát, hydrokortison butyrát, methylprednisolon, triamcinolon acetonid, kortison, kortodoxon, flucetonid, fludrokortison, difluoroson-diacetát, fluradrenolon-acetonid,

4 ·4 « 4 • 4*4 4 · * 4 4 4 4 • · 4 4 4 »444 • 4 · I 4« 4<«444

4« «444 * 4 _ »·»*»·* 4 4 44 44 44 medryson, amcinafel, amcinafide, betamethason a rovnováha jeho esterů, chloroprednison, chiorprednisonacetát, klokortelon, klescinolon, dichlorison, difluprednate, flukloronid, flunisolid, fluoromethalon, fluperolon, fluprednisolon, hydrokortison-valerát, hydrokortisoncyklopentylpropionan, hydrokortamat, meprednison, paramethason, prednisolon, prednison, beklomethason-dipropionan, triamcinolon a jejich směsi. Výhodným steroidním protizánětlivým prostředkem vhodným po použití je hydrokortison.

Druhá třída protizánětlivých prostředků vhodných pro použití v prostředcích zahrnuje nesteroidní protizánětlivé prostředky. Řada sloučenin zahrnutých v této skupině je pracovníkům zkušeným v oboru velmi dobře známá, Pro detailní popis chemické struktury, syntézu, postranní účinky, atd. nesteroidních protizánětlivých prostředků se obraťte na standardní dokumenty, zahrnující Antiinfammatory and Anti-Rheumatic Drugs (Protizánětlivé a protirevmatické léky), K.D. Rainsford, díl I až lil, CRC Press, Boča Raton, (1985) a Anti-inflammatory Agents, Chemistry a Pharmacology (Protizánětlivé prostředky, chemie a farmakologie) I. R. A. Scherrer a spol., Akademický tisk, New York (1974).

Specifické nesteroidní protizánětlivé prostředky použitelné v prostředcích vynálezu zahrnují, ale nejsou tímto uvedeným seznamem omezeny;

1) oxikamy, takové jako piroxikam, isoxikam, tenoxikam, sudoxikam a CP-14304;

2) saltcyláty, takové jako aspirin, disalcid, benorylát, trilisát, safapryn, solprin, diflunisal a fendosal;

3) deriváty kyseliny octové, takové jako diclofenac, fenclofenac, indometacin, sulindac, tolmetin, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acematacin, fentiazac, zomepiract, clidanac, oxepinac a felbinac;

4) fenamáty, takové jako kyselina mefenamová, meklofenamová, flufenamová, niflumová a tolfenamová;

5) deriváty kyseliny propionové, takové jako ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen a tiaprofeníc; a

6) pyrazolony, takové jako fenylbutazon, oxyfenbutazon, feprazon, azapropazon a trimetazon. Směsi těchto nesteroidních protizánětlivých prostředků mohou být také použity, stejně jako farmaceuticky akceptovatelné soli a estery těchto činidel. Např. etofenamát, derivát kyseliny flufenamové, je obzvláště výhodný pro povrchní aplikace. Z nesteroidních protizánětlivých prostředků jsou výhodné ibuprofen, naproxen, kyselina flufenamová, kyselina mefenamová, kyselina meklofenamová, piroxikam a felbinac; ibuprofen, naproxen a kyselina flufenamová jsou nej výhodnější.

Další třídou protizánětlivých prostředků, které jsou použitelné v prostředcích, jsou protizánětlivé prostředky odhalené v U.S. Patentu č. 4 708 966, Loomans a spol., vydaném 24. listopadu, ·« ·· · · • · ·· • ♦ · · · ) · · « « • * «·» · ·· • · · * · · ·

1987. Tento patent odhaluje třídu nesteroidních protizánětlivých sloučenin, které obsahují specificky substituované sloučeniny fenylu, zejména substituované 2,6-di-terc.butylfenolové deriváty. Např. sloučeniny volené ze skupiny zahrnující 4-(4'-pentyn-3'-on)-2,6-di-terc-butylfenol; 4-(5'-hexynoyl)-2,6-di-terc, butylfenol; 4-((5)-(-)-3 '-methyl-5'-hexynoyl)-2,6-di-terc.butylfenol; 4((R)-(+)-3'-methyl-5'-hexynoyl)-2,6-di-terc.butylfenol a 4-(3',3 -dimethoxypropionyl)-2,6-diterc.butylfenol jsou použitelné v metodách v souladu s předmětem vynálezu; 4-(5'-hexynoyl)-2,6di-terc. butylfenol je nejvýhodnější.

Další třída protizánětlivých prostředků použitelných v prostředcích představuje prostředky odhalené v U S. Patentu č. 4,912,248, Mueller, vydaném 27. března, 1990. Tento patent odhaluje sloučeniny a diastereomerické směsi specifických esterových sloučenin obsahujících 2naftyl-, zejména naproxenesterová a naproxolesterová sloučenina mající dvě nebo více chirálních center. Např. sloučeniny volené ze skupiny zahrnující (S)-naproxen-(S)-2-butylester, (S)-naproxen-(R)-2-butylester, (S)-naproxol-(R)-2-methylbutyrát, (S)-naproxol-(S)-2methylbutyrát, diastereomeické směsi (S)-naproxen-(S)-2-butylesteru a (S)-naproxen-(R)-2butylesteru a diastereomerické směsi <S)-naproxol-(R)-2-methylbutyrátu a (S)-naproxol-(S)-2methylbutyrátu jsou použitelné pro účely předmětu vynálezu.

Konečně, tzv. „přírodní“ protizánětllvé prostředky jsou také použitelné v metodách podle předmětu vynálezu. Např. candelilla vosk, alfa bisabolol, aloe vera, Manjistha (získaná z rostlin druhu Rubia, zejména Rubia Cordifolia) a Guggal (získaný z rostlin druhu Commiphora, zejména Commiphora Mukul) mohou být použity.

Další výhodný prostředek použitelný v předmětu vynálezu obsahuje činidlo zesvětlující kůži, opalovací prostředek a protizánétlivý prostředek dohromady s cílem zesvětlení kůže v množstvích uvedených pro každý jednotlivý prostředek výše v textu.

C. Antioxidační činidla/akceptory radikálů

Ve výhodném prostředku zesvětlujicím kůži použitelném v předmětu vynálezu je zahrnuto antioxidační činidio/akceptor radikálů jako aktivní látka společně s činidlem zesvětlujicím kůži. Inkorporace antioxidačního činidla/akceptoru radikálů zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

Jisté a účinné množství antioxidačního činidla/akceptoru radikálů může být dodáno do prostředků použitelných v předmětu vynálezu, výhodné přibližně od 0,1 % přibližně do 10 % hmotn., výhodněji přibližně od 1 % přibližně do 5 % hmotn. prostředku.

Mohou být použita antioxidační činidla/akceptory radikálů, takové jako kyselina askorbová (vitamin C) a její soli, tokoferol (vitamín E), tokoferolsorbat, další estery tokoferolu, kyseliny hydroxybenzoové obohacené butyl skupinami a jejich soli, 6-hydroxy-2,5,7,811 teramethylchroman-2-karboxylová kyselina (obchodně dostupná pod obchodním názvem Trolox ), kyselina galová a její alkylestery, zejména propylgallát, kyselina močová a její soli a alkylestery, kyselina sorbová a její soli, askorbylestery mastných kyselin, aminy (např. N,Ndiethylhydroxylamin, amino-guanídin), sulfhydryl sloučeniny (např. glutathion) a kyselina dihydroxyfumarová a její soli.

Prostředky podle výhodného složení v souladu s předmětem vynálezu obsahují jeden, dva nebo všechny tři přísady volené ze skupiny zahrnující opalovací prostředek, protizánětlivý prostředek a/nebo antioxidační činidlo/akceptor radikálů, které jsou zahrnuty jako aktivní složky společně s činidlem zesvétlujícím pokožku. Inkorporace dvou nebo všech tří těchto činidel společně s činidlem zesvétlujícím pokožku zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

D. Cheíatační činidla

Ve výhodné prostředku použitelném v předmětu vynálezu je zahrnuto cheíatační činidlo jako aktivní látka společně s činidlem zesvétlujícím pokožku. Pojem „cheíatační činidlo“ tak, jak je použit v textu, označuje aktivní činidlo schopné odstranit kovové ionty ze systému tvorbou komplexu tak, aby kovové ionty nemohly být snadno přítomny v nebo katalyzovat chemické reakce. Zahrnutí cheiatačního činidla zvyšuje účinky zesvětlení kůže prostředku.

Jisté a účinné množství cheiatačního činidla použitelného pro účely vynálezu může být dodáno do prostředků, výhodně přibližně od 0,1 % přibližné do 10 % hmotn., výhodněji přibližně od 1 % přibližně do 5 % hmotn. prostředku. Chelátory použitelné v prostředcích jsou odhaleny v U.S. Patentové Žádosti č. 619 805, Bissett, Bush & Chatterjee, vydaném 27. listopadu, 1990 (která navazuje na U.S. Patentovou Žádost sér.č. 251 910, vydanou 4. října, 1988); U.S. Patentové Žádosti sér.č. 514 892, Bush & Bissett, vydané 26. dubna, 1990; a U.S. Patentové Žádosti sér.č. 657 847, Bush, Bissett & Chatterjee, vydané 25. února, 1991; všechny tyto dokumenty jsou v texty zahrnuty poznámkami. Výhodná cheíatační činidla použitelná v prostředcích předmětu vynálezu jsou furildioxim a jeho deriváty.

Výhodné prostředky použitelné pro účely vynálezu obsahují jednu, jakékoliv dvě, jakékoliv tři nebo všechny čtyři činidla volená ze skupiny zahrnující opalovací prostředky, protizánětlivé prostředky, antioxidační činidla/akeptory radikálů a/nebo cheíatační činidla, tyto prostředky jsou zahrnuty jako aktivní látky společně s činidlem zesvétlujícím pokožku. Zahrnutí dvou, tří nebo všech čtyř těchto činidel společně s činidlem zesvétlujícím pokožku zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

v v v »

E. Retinoidy

Výhodné prostředky v souladu s předmětnou podstatou vynálezu obsahují retinoid, výhodně kyselinu retinovou, jako aktivní látku společně s činidlem zesvětlujícím pokožku. Toto začlenění retinoidu zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku. Jisté a účinné množství retinoidu může být dodáno do prostředku ve shodě s podstatou vynálezu, výhodně přibližně od 0,001 % přibližně do 2 % hmotn., výhodněji přibližně od 0,01 % přibližně do 1 % hmotn. prostředku. Pojem „retinoid“ tak, jak je použit v textu, zahrnuje všechny přírodní a/nebo syntetické analogy vitaminu A nebo sloučenin podobných retinolu, které mají biologické účinky vitaminu A na kůži, stejně jako geometrické izomery a stereo izomery sloučenin, takové jako všechny trans izomery kyseliny retinové a kyseliny 13-cis-retinové.

Výhodné prostředky ve shodě s předmětem vynálezu obsahují jeden, jakékoliv dva, jakékoliv tři, jakékoliv čtyři a/nebo všech pět prostředků volených ze skupiny zahrnující opalovací prostředky, protizánětlivé prostředky, antioxidační prostředky/akceptory radikálů, chelatační činidla a/nebo retinoidy, které mohou být zahrnuty jako aktivní látky společně s Činidlem zesvětlujícím kůži. Inkorporace dvou, tří, čtyř nebo všech pěti těchto prostředků společně s činidlem zesvětlujícím pokožku zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

Metody zesvětlení kůže u savců

Podstata vynálezu se dotýká metody zesvětlení pokožky/kůže u savců. Tyto metody zahrnují podávání jistého a účinného množství činidla zesvětlujícího pokožku. Množství aktivního činidla a opakování aplikace se bude velmi měnit v závislosti na barvě kůže již se vyskytující se na subjektu, rychlosti dalšího tmavnutí kůže a úrovni požadovaného zesvětlení.

Aplikováno je jisté a efektivní množství činidla zesvětlujícího kůži prezentovaného prostředku, všeobecně přibližně od 1 g přibližně do 10 g na jeden cm² kůže při jedné aplikaci, výhodně přibližně od 2 g přibližně do 8 g na jeden cm² při jedné aplikaci, výhodněji přibližně od 3 g přibližně do 7 g na jeden cm² kůže, také výhodně přibližně od 4 g přibližné do 5 g na jeden cm²pokožky. Aplikaci je výhodné provádět přibližně čtyřikrát denně přibližně dva týdny, výhodněji přibližně od třikrát denně až jedenkrát každý druhý den, výhodněji přibližně jedenkrát denně až dvakrát denně. Aplikace alespoň pět dní je požadovaná, aby byl vidět účinek zesvětlení kůže u nižších živočichů. Požadovaná je aplikace trvající alespoň po dobu jednoho měsíce tak, aby bylo možno rozeznat účinek u lidí. Jakmile bylo dosaženo zesvětlení, opakování a dávkování může být sníženo na úroveň vhodnou pro ošetřováni podle požadavků. Takové ošetření se mění podle

0« * · » r a ··* 0

9 0

0·*

0 9 0 « • 0 0 *

0« It » · 0 0 0 · «0 » >« 0 a 0 individuálních podmínek, výhodně se pohybuje přibližně od 1/10 přibližně do 1/2, výhodněji přibližně od 1/5 přibližně do 1/3 původního dávkování a/nebo opakování, podle potřeby.

Výhodná metoda prezentovaného vynálezu zesvětlení kůže savců zahrnuje aplikaci jak jistého a účinného množství činidla zesvětlujícího pokožku tak i současně jistého a účinného množství jednoho nebo více prostředků ze skupiny zahrnující opalovaní prostředky, protizánětlivé prostředky, antioxidační prostředky/akceptory radikálů, chelatační činidla a/nebo retinoidy na kůži. Pojem „současná aplikace“ nebo „současně“ označuje aplikaci činidel na pokožku na stejném místě těla přibližně ve stejnou dobu. Ačkoliv ošetření může být provedeno aplikací činidel na kůži odděleně, výhodně je na kůži aplikován prostředek obsahující všechny požadovaná činidla již promíchána. Množství opalovacího činidla aplikovaného je výhodně přibližně od 0,01 mg přibližně do 0,1 mg na jeden cm² pokožky. Množství protizánětlivého prostředku aplikovaného je výhodně přibližně od 0,005 mg přibližně do 0,5 mg, výhodněji přibližně od 0,01 mg přibližné do 0,1 mg na jeden cm² pokožky. Množství antíoxidačního činidla/akceptoru radikálů aplikovaného je výhodně přibližně od 0,01 mg přibližně do 1,0 mg, výhodněji přibližně od 0,05 mg přibližně do 0,5 mg na jeden cm² pokožky. Množství aplikovaného chelatačního činidla je výhodně přibližně od 0,001 mg přibližně do 1,0 mg, výhodněji přibližně od 0,01 mg přibližně do 0,5 mg, nejvýhodněji přibližně od 0,05 mg přibližně do 0,1 mg na jeden cm²pokožky. Množství aplikovaného retinoidu je výhodně přibližně od 0,001 mg přibližně do 0,5 mg na jeden cm² pokožky, výhodněji přibližně od 0,005 mg přibližně do 0,1 mg na jeden cm²pokožky. Množství aplikovaného činidla zesvětlení je výhodně přibližně od 0,001 mg přibližně do 2 mg najeden cm² pokožky najedenu aplikaci, výhodněji přibližně od 0,01 mg přibližně do 1 mg na jeden cm² pokožky na jednu aplikaci.

Způsob přípravy gelového prostředku „voda v silikonu“ podle předloženého vynálezu

Např. gelový prostředek „voda v silikonu předloženého vynálezu může být připraven následující procedurou.

I. Sloučenina vzorce (I) je rozpuštěna v rozpouštědlech majících průměrnou polaritu (aktivní fáze-1)

II. Příměsi rozpustné ve vodě jsou promíchány společně v oddělené nádobě (vodní fáze) lil. Jakmile jsou tyto směs čiré, vodní fáze je vmíchána do aktivní fáze-1 a směs je důkladně promíchána (aktivní fáze-2)

IV.Aktivní fáze-2 a směs dimethiconové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu je pomalu promíchávána konstantní rychlostí v oddělené nádobě za vzniku stálého gelového prostředku „voda v silikonu“ předloženého vynálezu.

• I 0 · 0 · • ·

0 ·0 0 · 0 · 0 • · « · 0 0 · 0·0 • 0 0

0 «0

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady dále popisují a demonstrují rámec předmětu předloženého vynálezu.

Příklady jsou uvedeny pouze pro účely ilustrace vynálezu a nejsou v žádném případě zamýšleny jako omezení rozsahu předloženého vynálezu, možná je široká řada možností a variací, aniž by jste se oddělily od podstaty a rozsahu vynálezu.

Příklad 1

Způsob přípravy kontrolního prostředku

THPOP je rozpuštěno v polypropylengfykol-(14)-butyletheru (THPOP fáze-1). Polyoxyethylen(21)-stearylalkohot, polyoxyethylen-(2)-stearylalkohol, cetylalkohol, stearytalkohol, cyklomethicon a askorbylpalmitát jsou rozpuštěny při teplotě 70 °C a dobře promíchány. Do této směsi je dodána THPOP fáze-1 a pokračuje nepřetržité promíchání (THPOP fáze-2). Všechny ostatní příměsi jiné než uvedené výše jsou rozpuštěny ph teplotě 70 °C (vodní fáze) odděleně v jiné nádobě, THPOP fáze-2 a vodní fáze jsou dobře promíchány a ponechány vychladnout, čímž se získá emulze „olej ve vodě“ (o/w emulze). Složky kontrolního prostředku jsou uvedeny v tabulce 1.

Způsob provedení zkoušky prostředku č. 1

THPOP je rozpuštěno ve směsi diethylenglykolmonoethyletheru, propylenglykolu a ethanolu. (THPOP fáze-1) V oddělené nádobě je promíchána deionizovaná voda, bisulfit sodný, sulfit sodný, glycerin a benzylalkohol (vodní fáze).

Jakmile jsou tyto dvě směsi čiré, vodní fáze je vmíchána do THPOP fáze-1 a směs je důkladně promíchána (THPOP fáze-2).

DC Q2-3225C a THPOP fáze-2 jsou pomalu promíchány vířením konstantní rychlostí v oddělené baňce. Je připraven stálý gelový prostředek „voda v silikonu“. Složky prostředku Č.1 jsou uvedeny v tabulce 2.

•· ·♦»·

Tabulka 1

Kontrolní prostředek (emulze „olej ve vodě“)

Složka	Množství (% hmotn.)
Deionizovaná voda	75,70
Kyselina hydrochlorová 1N	2,30
Triethanolamin	1,40
Mg fosfát kyseliny askorbové	0,10
Metahydrosiřičitan sodný	0,05
EDTA dvojsodný	0,05
Polyoxyethylen-(21 )-stearylalkohol-(21)	2,00
Polyoxyethylen-(2)-stearylalkohol-(2)	1,00
Polypropylenglyko!-(14)-butylether	7,50
Cetylalkohol	3,00
Stearylalkohol	1,50
Cyklomethicone	1,00
Askorbylpalmitát	0,10
THPOP	3,00
Butylenglykol	1,00
Glydant Plus	0,30

(„Glydant Plus“ je Dimethylol-5,5-dimethylhydantoín (a) JodopropynylButylKarbamát) • · •44 4444

Tabulka 2

4

4 · 4 4 • 4 4 9 • 9 4 4··

Prostředek č. 1 (gel „voda v silikonu)

Složka	Množství (% hmotn.)
Deionizovaná voda	30,20
THPOP	3,00
Diethylenglykolmonoethylether (transcutol,	20,00
Propylenglykol	15,00
Ethanol	10,00
Hydrosiřičitan sodný (NaHSO₃)	0,20
Siřičitan sodný (Na₂SO₃)	0,50
Benzylalkohol	0,60
Glycerin	0,50
DC Q2-3225C	20,00 (2% dimethicone kopolyol a 18 % cyklomethicone)

(„DC Q2-3225C“ je směs 90 % cyklomethicone a 10 % dimethicone kopolyol)

Metoda zkoušky (1) Aparatůra

Použity jsou neoplášťované difúzní buňky. Plocha průřezu pro průnik je 0,79 cm². Tento typ je popsán podle E.W. Merritt a E.R Cooper, J. Controlled Release (Kontrolní uvolnění), 1(2), 161162.

Pro tato studia byla použita skla s nižšími vrchními částmi dovolujícími vypařování dávkovaného roztoku. Difúzní buňky jsou upraveny na tělesnou teplotu 37 °C v hliníkových blocích, které jsou posazeny ve směšovacím/tepelném modulu (Peirce Chemical Co.). Každý hliníkový blok může akomodovat šest buněk. Modul kontroluje teplotu a zajišťuje mísidlo difúzních buněk.

(2) Tlumivý roztok

Fyziologický solný roztok použitý pro tuto zkoušku pronikání je Dulbeco's fosfátový tlumivý solný roztok bez obsahu chloridu vápenatého a hydrouhličitanu sodného (v textu dále označovaný jako » · · · „pbs“) získaný od Wako Pure Chemical Industries LTD, CAM7276. Pbs je znovu ustaven s destilovanou vodou podle štítkových instrukcí, 0,002 % (s/v) azidu sodného (Wako Pure Chemical Industries LTD, KCE 6293) je dodáno do zpožděného mikrobiálního růstu. Pbs roztok je v průběhu celého experimentu udržován ve vodní lázni o teplotě 37 °C s cílem odplynění roztoku. Vyčerpání roztoku použitím odsávače smícháním po 15 minutách je také akceptovatelné.

(3) Excidovaná kůže lidské mrtvoly

Zmrazená excidovaná lidská kůže o tloušťce 0,25 mm (následně po mytí a odstříhání vlasů) může být získána z Ohio Vafley Skin a Tissue Center (Shriners Burns Institute, Cincinnati, OH). Kůže je ponořena do roztoku ze širokého množství antibiotik na dobu 24 hodin, upravena 10 % roztokem glycerolu, zabalena v gáze a umístěna v těsnících sterilních fóliových baleních. Kůže je nařezána na Ί,2χ1,2 cm² použitím skalpelu (Keisei Medical Industrial Co., násada #4, čepel #21). Část receptářových skleněných difúzních buněk naplněných pbs roztokem (4 až 5 ml) je udržována při teplotě 37 °C v hliníkových blocích. Čtverce jsou upevněny horizontálně na buňky s rohovitou vrstvou ve směru donorových komůrek a dermis je v kontaktu s receptářovými komůrkami. Neuzavřené skleněné kryty jsou umístěny na buňky a na místě pevně přichyceny. Hliníkové bloky jsou umístěny zpět do modulů a mikro magnetické mísící lopatky jsou umístěny do komůrek receptorů buněk nepřetržitě promíchávaných v celém průběhu experimentu.

(4) Experimentální metody

Kůže je přes noc uvedena do rovnováhy nebo minimálně po ctobu 16 hodin s dermis v kontaktu s pbs roztokem a rohovitá vrstva je vystavena působení vzduchu. Základní počítačový program je použit pro náhodné rozdělení skupin ošetření a každá difúzní buňka je podle toho označena štítkem. Následuje vyrovnání a přesně před dávkováním je roztok v receptářových komůrkách odstraněn a opět obnoven čerstvým pbs roztokem. Tato procedura se sestává z operace vyléváni roztoku v receptorových komůrkách, vymývání s 2 až 3 ml čerstvého pbs roztoku a opětného naplněni pbs roztokem. Při vylévání roztoku je použit podavač s rukavicí opatřený magnetem k ochraně mikro mísící lopatky před jejím vytlačením. Vzduchové bubliny nahromaděné na dermálním povrchu pokožky jsou odstraněny přidržením skleněných buněk pod úhlem a jemným poklepáváním. Teplota roztoku v receptářových komůrkách je sledována nahodile, a pokud je nezbytné, upravována v průběhu trvání celého experimentu použitím SÁTO PAC-9400 termočlánkového teploměru.

(5) Dávkování a výběr vzorků

Testované prostředky a kontrolní prostředky jsou dávkované na rohovitou vrstvu (donorové komůrky) použitím pipety. Pokud je dávkován malý objem materiálu je konec pipety použit pro rovnoměrné rozšíření materiálu na pokožce. Pokud je požadováno uzavřeni, je malý kus parafólie umístěn přes skleněný vršek ihned po dávkování. Vzorky v receptorových komůrkách jsou obvykle shromážděny 3, 6, 24 hodin po dávkováni. Výběr vzorků zahrnuje odléváni roztoku z receptorových komůrek do nádobky, proplach s 2 až 3 ml pbs roztoku a dodání tohoto proplachu do nádobky, následně opětné naplnění receptorových komůrek čerstvým pbs roztokem. Kontrolní vzorky (pbs roztok pouze) jsou získávané po každém časovém intervalu jejich shromažďováním a použity pro původní určení. Do luminiscenčních nádobek určených pro HPLC analýzu jsou vážena fiktivní dávkování poměrů roztoku s cílem stanovit průměrnou dávku aplikovanou na každou buňku. Poměrné dávky z připraveného roztoku testovaného materiálu a ethanolu jsou také zadány pro HPLC analýzu použitou ke standardizaci výsledků a stanoveni konverzního faktoru údajů analýzy.

(6) Procedura čištění

Na závěr experimentu jsou buňky rozebrány a promyty v solném čistícím roztoku (Alconox), opláchnuty destilovanou vodou a vysušeny na vzduchu. Kůže je zabalena do fólie a uskladněna ve vymrazovači, následně jsou tyto zlikvidovány spálením. V případě chybějícího spalovacího zařízení může být použita koncentrovaná H₂SO₄ lázeň, ve které je kůže rozpuštěna. Míchací lopatky jsou opláchnuty a umístěny přes noc v kádince obsahující ethanol. Příchytky jsou promyty v destilované vodě a předepsané promyty v Alconox roztoku.

(7) HPLC analýza

Vzorky pro zkoušku průniku a poměry dávkování a standardní roztoky jsou následně analyzovány pro THPOP% pomocí HPLC (Výkonná kapalinná chromatografie - Shimazu LC-9A využívající JSPHERE ODS M80 sloupce).

·« ·· • « » i • * · 1 • * · · · · · I

Hodnota průniku byla propočtena následující rovnicí:

Hodnota průniku(%) = proniknuté množství THPOP v každém časovém okamžiku (mg) ___ x 100 aplikovaném prostředku (mg)

Výsledky testu jsou znázorněny v tabulce 3.

Tabulka 3

Testovaný prostředek	3 hod.	6 hod.	24 hod.
Prostředek č. 1	2,6	6,8	39
Kontrolní prostředek	2,0	2,8	7,7

Přiklad 2

Následující příklad ukazuje, že účinek zvýšeného pronikání není dosažen rozpouštědlem, ale je získán gelovou formulací „voda v silikonu“ sloučeniny vzorce (I).

Postup přípravy prostředku č. 2

THPOP je rozpuštěno v diethylenglykolmonoethyletheru (THPOP fáze-1). V oddělené nádobě je promíchána deionizovaná voda, hydrosiričitan sodný, triethanolamin, glycerin, benzylalkohol a citrát sodný (vodní fáze). Jakmile jsou tyto dvě směsi čiré, vodní fáze je vmíchána do THPOP fáze-1, směs je důkladně promíchána (THPOP fáze-2).

DC Q2-3225C a THPOP fáze-2 je pomalu promíchávána konstantní rychlostí v oddělené kádince. Je připraven stálý gel „voda v silikonu“.

Složky prostředku Č. 2 jsou uvedeny v tabulce č. 4.

fl « « · • fl flfl ► · · <

* flfl 1

Postup přípravy porovnávacího prostředku č. 1

THPOP je rozpuštěno v diethylenglykolmonoethylether (THPOP fáze-1). V oddělené nádobce je promíchána deionizované voda, hydrosiričitan sodný, triethanolamin a benzylalkohol, citrát sodný a hydroxyethylcelulóza (vodní fáze). Jakmile jsou tyto dvě směsi čiré, vodní fáze je promíchána v THPOP fázi a směs je důkladně promíchána k získání vodného gelu. (Tímto není gel voda v silikonu).

Složky porovnávacího prostředku č. 1 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Složky	Prostředek č. 2 (gel voda v silikonu) množství (% hmotn.)	Porovnávací prostředek č. 1 (vodný gel) množství (% hmotn.)
THPOP	3,00	3,00
Transcuto) (diethylenglykolmonoethylether)	35,00	35,00
Benzylalkohol	0,60	0,60
Hydrosiričitan sodný	0,08	0,20
Triethanolamin	0,14	0,35
Citrát sodný	0,31	0,80
Glycerin	3,00	—
Hydroxyethylcelulóza	—	0,75
DC Q2-3225C	20,00 (2% dimethicone kopolyol a	18 % cyklomethicone)
Deionizovaná voda	37,87	59,30

(„DC Q2-3225C“ je směs 90 % cyklomethicone a 10 % dimethicone kopolyol) • 4 ·* « 4444 * 44 4 4« 44« 444

4 * 4 4 · · • 4 4 » 4 · 4 44 44 44

Zkoušková metoda

Zkouška byla provedena stejným způsobem popsaným v příkladu 1.

Aktivní profily pronikáni výše uvedených formulací jsou znázorněny v tabulce 5.

Tabulka 5

Testovaný prostředek	3 hod.	6 hod.	24 hod.
Prostředek č. 2	0,65	1,51	26,40
Kontrolní prostředek (O/W emulze) (stejný	2,00	2,78	6,53
jako kontrolní prostředek v příkladu 1)
Porovnávací prostředek č. 1	0,40	0,71	8,80
Kontrolní prostředek (O/W emulze) (stejný	1,19	2,19	8,90
jako kontrolní prostředek v příkladu 1)

v J

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Gelový prostředek „voda v silikonu“ zesvětlující pokožku obsahující:

a) jisté a účinné množství sloučeniny vzorce (I) ve kterém Z je kyslík nebo síra,

b) směs dimethicone-kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu,

c) kosmeticky akceptovatelný nosič uvedené sloučeniny vzorce (I) a uvedené směsi.
2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že Z je kyslík.
3. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že Z je síra.
4. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje průměrně polární rozpouštědlo.
5. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje jako průměrně polární rozpouštědlo glykolether rozpustný ve vodě.
6. Prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce (I) je rozpuštěna v uvedeném rozpouštědle.
7. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje rozpouštědlo, které má parametr rozpustnosti 7 až 11.
8. Prostředek podle nároku 7 vyznačující se tím, že uvedená sloučenina vzorce (I) je rozpuštěna v uvedeném rozpouštědle.

• ·
9. Prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že uvedeným rozpouštědlem je diethylenglykolmonoethylether přítomný jako průměrně polární rozpouštědlo.
10. Prostředek podie nároku 6 vyznačující se tím, že uvedeným rozpouštědlem je kombinace diethylenglykolmonoethyletheru, ethanolu a propylenglykolu přítomná jako průměrně polární rozpouštědlo.
11. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že prostředek je zevním aplikovatelným prostředkem.
12. Gelový prostředek vyznačující se tím, že obsahuje gelový prostředek „voda v silikonu“ podle nároku 1.
13. Pleťové mléko vyznačující se tím, že obsahuje gelový prostředek „voda v silikonu“ podle nároku 1.
14. Pleťová mast vyznačující se tím, že obsahuje gelový prostředek „voda v silikonu podle nároku 1.
15. Způsob přípravy gelového prostředku „voda v silikonu“ zahrnující kroky:

a) rozpuštění sloučeniny vzorce (I) ve kterém Z je kyslík nebo síra, v rozpouštědle s průměrnou polaritou k získání směsi 1;

b) promíchání příměsí rozpustných ve vodě k získání směsi 2;

c) promíchání směsi 1 a směsi 2 k získání směsi 3; a

d) promíchání směsi 3 se směsí dimethicone kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethiconu.

• 0 » 0
16. Způsob zesvětlení kůže u savců vyznačující se tím, že zahrnuje zevní aplikace gelového prostředku „voda v silikonu“ podle nároku 1.