CZ289177B6 - Gelový prostředek "voda v silikonu", ple»ové mléko a ple»ová mast - Google Patents

Abstract

P°edm t °e en se dot²k gelov ho prost°edku "voda v silikonu" zesv tluj c ho poko ku, obsahuj c ho: a) jist a · inn mno stv slou eniny vzorce I, ve kter m Z je kysl k nebo s ra; b) sm s dimethikon kopolyolov povrchov aktivn l tky a cyklomethikonu; a c) kosmeticky akceptovateln² nosi . D le se p°edm t °e en t²k ple ov ho ml ka a ple ov masti.\

Description

Předmětem vynálezu jsou kosmetické prostředky zesvětlující a oživující pokožku. Podstata vynálezu se specificky vztahuje k novým gelovým prostředkům „voda v silikonu“, zvyšujícím pronikání specifických derivátů hydrochinonu zesvětlujících pokožku do kůže.

Dosavadní stav techniky

Specifický derivát hydrochinonu, znázorněný vzorcem I, je známý z WO 95/23 780 jako sloučenina zjasňující a zesvětlující pokožku

ve kterém Z je kyslík nebo síra.

Kombinace specifických derivátů hydrochinonu a prostředky zvyšující jejich pronikání do pokožky jsou popsány ve WO 9 5 23 780.

Dokument WO 9 523 780 uvádí, že prostředky zvyšující pronikání do pokožky jsou vysvětlené v US patentech: 4 537 776, Cooper, vydaném 27. srpna 1985; 4 552 872, Cooper a spol., vydaném 12. listopadu 1985; 4 557 934, Cooper, vydaném 10. prosince 1985; 4 130 667, Smith, vydaném 19. prosince 1978; 3 989 816, Rhaadhyaksha, vydaném 2. listopadu 1976; 4 017 641, DiGiulio, vydaném 12. dubna 1977; a 4 954 487, Cooper, Loomans & Wickett, vydaném

4. září 1990 a pomocné prostředky zvyšující průnik pokožkou jsou popsány v Cooper, E.R., „Effect of Decylmethylsulfoxid on Skin Penetration (Vliv decylmethylsulfoxidu na pronikání do pokožky)“, Solution Behavior of Surfactants (Reakce roztoků povrchově aktivních látek), díl 2 (Mittal a Fendler, vyd.), Plenům Publishing Corp., 1982, str. 1505 až 1516; Mahjour, M., Mauser B., Rashidbaigi Z. & Μ. B. Fawzi, „Effect of Egg Yolk Lecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro skin Permeation of Drugs (Vliv lecitinů vaječného žloutku a obchodně dostupných lecitinů sóji na in vitro pronikání léků do pokožky), Joumal of Controlled Release, díl 14 (1990), str. 243 až 252; Wong, O., Huntington J., Konishi R., Rytting J. H. & Higuchi T., „Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration Enhancers I: Synthesis (Nenasycené cyklické močoviny jako nové netoxické biodegradovatelné transdermální prostředky zvyšující průnik I: Syntéza)“, Joumal of Pharmaceutical Sciences (Časopis farmaceutických věd), díl 77, č. 11 (listopad 1988) str. 967 až 971; Williams, A. C. & Barry, B. W., „Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Enhancement (Teorie rozkladu terpenů a proteinů lipidů ze zvýšení pronikání pokožkou)“ Pharmaceutical Research, díl 8, č. 1 (1991), str. 17 až 24; a Wong, O., Huntington J., Nishihata T. & Rytting J. H., „New Alkyl Ν,Ν-dialkyI-substituted amino acetates as Transdermal Penetration Enhacers (Nové alkyl-N,N-dialkyl-substituované amino acetáty jako prostředky zvyšující transdermální průnik)“, Pharmaceutical Research (Farmaceutický výzkum), díl. 6, č. 4 (1989), str. 286 až 295.

Prostředek „voda v silikonu“ je popsán v GB patentovém dokumentu č. 2 079 300 A a US patentu 5 216 033 A, v těchto dokumentech však není uvedena žádná zmínka o kombinaci

-1 CZ 289177 B6 specifických derivátů hydrochinonu vzorce I a prostředku „voda v silikonu“, který má vliv na zvýšení účinků pronikání.

Předmětem předloženého vynálezu je zajistit prostředky zjasňující a zesvětlující kůži savců mající dobré účinky na pronikání takové, že specifické deriváty hydrochinonu, které působí na zjasnění a zesvětlení pokožky mohou účinně touto pokožkou pronikat a v ní působit.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu se dotýká gelového prostředku „voda v silikonu“ zjasňujícího a zesvětlujícího stav kůže, který obsahuje

a) 0,001 až 10% hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost prostředku derivátu hydrochinonu obecného vzorce I

ve kterém Z je kyslík nebo síra,

b) směs dimethikon-kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethikonu,

c) kosmeticky akceptovatelný nosič.

Sloučenina vzorce I má dobré účinky na oživení a zesvětlení kůže u savců, předpokladem jsou však posílené účinky pronikání sloučeniny vzorce I kůží savců. Bylo překvapivě shledáno, že předmětný prostředek dosahuje dobré vlastnosti pronikání kůží savců sloučenin vzorce I.

Prostředek předloženého vynálezu musí mít formu gelu „voda v silikonu“ tak, aby byly dosaženy dobré účinky pronikání uvedené sloučeniny kůží.

Pojem „vrchní aplikace“ tak, jakje použit v textu, označuje přímé nanesení na nebo rozetření na vnější pokožce.

Pojem „zjasnění nebo zesvětlení kůže“ označuje snížení melaninu v kůži, včetně jednoho nebo více ze skupiny všech zesvětluj ících bazálních tónů pokožky, zesvětlení hyperpigmentových narušení zahrnujících skvrny vzniklé věkem, melazma, chloazma, pih, pozánětlivé hyperpigmentace nebo sluncem vyvolaných pigmentových skvrn.

Všechny použité procentuální rozdíly, tak jak jsou použity pro účely vynálezu, jsou hmotnostní vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, pokud není specifikováno jinak.

Pojem „dimethikonový kopolyol“ označuje „polymer dimethylsiloxan s polyoxyethylenovými a/nebo polyoxypropylenovými postranními řetězci“.

Pojem „cyklomethikon“ označuje „cyklický dimethylpolysiloxan“.

-2CZ 289177 B6

Hmotnostní poměr uvedené sloučeniny vzorce I: směsi dimethikonové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethikonu: kosmeticky akceptovatelnou nosiči by měl být 0,001 až 10:10 až

30:89,999 až 60.

Typické příklady sloučeniny vzorce I jsou následující:

4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]fenol (v textu dále označovaný jako THPOP), 4-[(tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]fenol.

Sloučeniny se připravují metodou popsanou ve WO 9 523 780.

Prostředek zesvětlující pokožku podle předloženého vynálezu výhodně obsahuje od 0,001 % do 10 % hmotn. sloučeniny vzorce I v aktuálním prostředku, výhodněji od 0,01 % do 8 % hmotn., stále výhodněji od 0,1 % do 5 % hmotn., nej výhodněji od 0,5 % do 3 % hmotn. sloučeniny vzorce I. Použití předmětných prostředků obsahujících více než 3 % aktivní látky je pro zesvětlení hyperpigmentových narušení výhodné, zejména na místech, na kterých je požadováno podstatné zesvětlení.

Směs dimethikonové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethikonu

Hmotnostní poměr dimethikonové kopolyolové povrchově aktivní látky : cyklomethikonu je obvykle 5:95 až 25:75, výhodně 5:95 až 15:85, výhodněji 5:95 až 10:90.

Směs má dobrý vliv na jemnost pokožky. Takové silikony směsi mají všeobecně nízkou molekulární hmotnost. Vhodná směs dimethikonové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethikonu představuje Dow Coming Q2-3225C, která je dostupná od Dow Coming Corp. Midland, MI.

Prostředek zesvětlující pokožku podle předloženého vynálezu obsahuje výhodně od 10 % do 30 % hmotn., výhodněji od 15 % do 20 % hmotn. směsi dimethikonové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethikonu.

Kosmeticky akceptovatelný nosič uvedené sloučeniny vzorce I a uvedené směsi.

Pojem „kosmeticky akceptovatelný nosič“ tak, jak je použit v textu, označuje jeden nebo více slučitelných pevných nebo tekutých filerů, rozpouštědel, plnidel a podobných, které jsou dostupné v obchodní síti podle definice uvedené v textu. Pojem „slučitelný“ tak, jak je použit v textu, označuje, že složky prostředků tohoto vynálezu je možné smísit s primárními aktivními látkámi předloženého vynálezu vzájemně takovým způsobem, že nedochází k vnitřním vzájemným reakcím, které by podstatně snížily účinnost prostředku v běžných podmínkách použití. Typ nosiče použitého v předloženém vynálezu závisí na typu požadovaného produktu. Předmětný prostředek použitelný v předloženém vynálezu může být připraven v celé široké škále typů produktů. Tyto zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nikterak omezeny, mléka, gely, spreje, pleťové masti a tyčinky. Takové typy produktů mohou obsahovat několik typů nosičů zahrnujících, ale nejsou tímto výčtem omezeny, roztoky, aerosoly a gely.

Roztoky v souladu s předloženým vynálezem obvykle zahrnují kosmeticky akceptovatelné vodné nebo organické rozpouštědlo, které je schopné v sobě zahrnout rozptýlené nebo rozpuštěné primární aktivní látky. Parametr rozpustnosti je číselná hodnota uvádějící chování rozpustnosti specifického rozpouštědla. Je to druhá odmocnina kohezní energie hustoty, která je definována jako (Hvap-RT)/v kde Hvap je skupenské teplo odpařování, R je plynová konstanta a T je absolutní teplota. Hodnoty rozpustnosti jsou vyjádřeny v J^1/2 cm’³ . Jelikož sloučeniny vzorce I jsou molekulami s průměrnou polaritou („parametry rozpustnosti“ jsou 19,3), tudíž nejsou rozpustné ani ve velmi polárních rozpouštědlech ani ve velmi nepolárních rozpouštědlech, je nezbytné, aby sloučenina vzorce I byla rozpuštěna v rozpouštědlech s průměrnou polaritou.

-3CZ 289177 B6

Rozpouštědla s průměrnou polaritou mohou výhodně představovat rozpouštědla s parametrem rozpustnosti od 14,3 do 22,5, výhodněji rozpouštědla mající parametr rozpustnosti od 16,2 do 20,3. Rozpouštědla s průměrnou rozpustností zahrnují glykolether rozpustný ve vodě; mono nižší alkohol, takový jako ethanol; vícemocné alkoholy; triglycerid, takový jako kaprinový/kaprylový triglycerid; neopentylglykoldioktanoát (Obchodní název: Cosmol, vyrobeno od Nisshin Oil Mills LTD); oktylmethoxyskořican; a ether polyoxypropylenu nebo polyoxyethylenu a alifatický alkohol, takový jako polyoxypropylen-15-stearylether a polypropylenglykol-14-butylether.

Výše zmíněný glykolether rozpustný ve vodě může být charakterizován všeobecným vzorcem: R -O-[(CH₂)_m0]_nH; ve kterém R¹ je alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, m je od 2 do 3, a n je hodnota od 1 do 2. Příklady alkenových/dialkenových skupin zahrnují ethylen, propylen adiethylen skupinu. Příklady alkylových skupin R¹ zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl skupinu. Glykolether, ve kterém diethylenová skupina představuje alkenovou část a ethylová skupina alkylovou část je diethylenglykol-monoethylether, který byl označen CTFA označením ethoxydiglykol. Nejvýhodnější typ je dostupný v obchodní síti pod obchodním označením Transcutol od společnosti Gattefosse, Francie.

Příklady výše uvedených vícemocných alkoholů zahrnují glycerin, diglycerin, triglycerin, polyethylenglykol, ethylenglykol, diethylenglykol, propylenglykol, dipropylenglykol, hexylenglykol, 1,3-butylenglykol, 1,4-butylenglykol, glukózu, maltózu, sacharózu, xylózu, sorbitol, maltitol, malbit, panthenol, kyselinu hyaluronovou a její soli a jejich směsi.

Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol) nebo kombinace diethylenglykolmonoethyletheru (Transcutol), ethanolu a propylenglykolu jsou látky výhodné pro použití jako solubilizátory uchovávající sloučeninu vzorce I ve vodné fázi, dimethikonová kopolyolová povrchově aktivní látka může být použita jako spojitá fáze pro vytvoření stálého čistého gelu.

Dobrý účinek průniku není způsoben rozpouštědly s průměrnou polaritou „per se“, aleje dosažen použitím gelu „voda v oleji“.

Množství rozpouštědel s průměrnou polaritou závisí na množství sloučenin vzorce I.

Další nosiče, jiné než výše rozpouštědla s průměrnou polaritou, zahrnují vodu.

Aerosolové prostředky podle podstaty vynálezu mohou být připraveny dodáním „propellantní“ látky do roztoku, který byl popsán výše v textu. Příkladové „propellantní“ látky zahrnují chlorofluorované uhlovodíky s nižší molekulární hmotnosti. Dodatečné „propellantní“ látky použitelné pro účely vynálezu jsou popsané v dokumentu Sagarin, Cosmetics, Science and Technology (Kosmetika, věda a technologie), druhé vydání, díl 2, str. 443 až 465 (1972), v textu uveden poznámkami. Aerosoly jsou obvykle aplikované na pokožku ve formě rozprášeného produktu.

Prostředek zesvětlující kůži podle předloženého vynálezu výhodně obsahuje od 60% do 89,999 % hmotn., výhodněji od 72 % do 84,99 % hmotn. kosmeticky akceptovatelného nosiče.

Výhodné prostředky podle předloženého vynálezu mají vyšší hodnoty viskozity, od 10 do 300 Pas'¹, výhodněji od 20 do 200 Pas^-1, nejvýhodněji od 50 do 150 Pas^-1.

V dodatku k primárním aktivním látkám, prostředek ve formě pleťových mastí podle předloženého vynálezu může obsahovat jednoduchou bázi nosiče uhlovodíků nebo nosičů rozpustných ve vodě, např. nosič roztoků rozpustný ve vodě. Pleťové masti mohou dále obsahovat zahušťovadlo, podle popisu v Sagarin, Cosmetics, Science and Technology (Kosmetika, věda a technologie), druhé vydání, díl 1, str. 72-73 (1972), v textu uvedeno poznámkami, a/nebo nosič. Pleťové masti mohou obsahovat např. od 2 % do 10 % hmotn. nosiče; od 0,1 % do 2 % hmotn. zahušťovadla; a primární aktivní látky podle výše popsaného množství.

-4CZ 289177 B6

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou výhodně formulovány tak, aby měly pH hodnotu 8 nebo vyšší. pH hodnoty takových prostředků se výhodně pohybují v rozmezí od 8 do 9, výhodněji od 8 do 8,5, nejvýhodněji od 8,2 do 8,5. Prostředky mající pH v rozmezí od 4,5 do

8,0 mají snahu projevovat nižší stabilitu relativně v porovnání s odpovídajícími prostředky majícími pH vyšší než 8,0.

Kombinace aktivních látek

A. Opalovací prostředky a prostředky proti slunci

Kontrola zabarvení kůže vyplývající z vlivu ultrafialového záření může být dosažena použitím kombinací aktivních činidel zesvětlujících pokožku společně s opalovacími prostředky nebo prostředky proti slunci. Použitelné prostředky proti slunci zahrnují např. oxid zinečnatý a oxid titaničitý.

Ultrafialové světlo je hlavní příčinou tmavnutí kůže. Kombinace činidla zesvětlujícího kůži a UVA a/nebo UVB opalovacích prostředků je tedy z výše uvedených důvodů požadována pro zesvětlení ošetřované plochy pokožky.

V kombinaci s činidlem zesvětlujícím kůži je pro použití vhodná široká řada obvyklých opalovacích činidel. Segarin a spol., v kapitole VIII, str. 189 a dále, Cosmetics, Science and Technology (Kosmetika, věda a technologie), uvádí řadu vhodných činidel tohoto typu. Specificky vhodné opalovací prostředky zahrnují např.: kyselinu p-aminobenzoovou, její soli a její deriváty (ethyl, izobutyl, glycerylestery; kyselinu p-dimethylaminobenzoovou); soli kyseliny anthranilové (tj. o-aminobenzonany; methyl, mentyl, fenyl, benzyl, fenylethyl, linalool, terpinyl a cyklohexenyl estery); salicyláty (amyl, fenyl, benzyl, menthyl, glyceryl a dipropylenglykol estery); deriváty kyseliny skořicové (mentyl a benzyl estery, a-fenylcinnamonitril; butylcinnamoylpyruvát); deriváty kyseliny dihydroxyskořicové (umbelliferon, methylumbelliferon, methylaceto-umbelliferon); deriváty kyseliny trihydroxyskořicové (eskuletin, methyleskuletin a glukosidy, eskulin a dafnin); uhlovodíky (difenylbutadien, stilben); dibenzalaceton a benzalacetofenon; naftolsulfonáty (sodné soli kyseliny 2-naftol-3,6-disulfonové a 2-naftol-6,8disulfonové); kyselinu dihydroxynaftoovou a její soli; o- a p-hydroxybifenyldisulfonáty; deriváty kumarinu (7-hydroxy, 7-methyI, 3-fenyl); diazoly (2-acetyl-3-bromoindazol, fenylbenzoxazol, methylnaftoxazol, řadu arylbenzothiazolů); soli chininu (kyselý síran, síran, chlorid, oleát a tanát); deriváty chinolinu (8-hydroxychinolinové soli, 2-fenylchinolin); hydroxy- nebo methoxy-substituované benzofenony; kyselinu močovou a vilomočovou; kyselinu tříslovou a její deriváty (např. hexaethylether); (butylkarbotol)-(6-propylpiperonyl)ether; hydrochinon; benzofenony (oxybenzen, sulisobenzon, dioxybenzon, benzoresorcínol, 2,2',4,4-tetrahydroxybenzofenon, 2,2'-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzofenon; oktabenzon; 4-izopropyldibenzoylmethan; butylmethoxydibenzoyl- methan; etokrylen; a 4-izopropyl-dibenzoylmethan.

Z výše uvedených sloučenin jsou výhodnými: 2-ethylhexyl-p-methoxyskořican, 4,4'-terc.butylmethoxydibenzoyl-methan, 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, kyselina oktyldimethyl-paminobenzoová, digaloyltrioleát, 2,2-dihydroxy-4—methoxybenzofenon, ethyl-4-(bis(hydroxypropyl)aminobenzoát, 2-ethylhexyl-2-kyano-3,3-difenylakiylát, 2-ethylhexylsalicylát, glyceryl-p-aminobenzoát, 3,3,5-trimethylcyklohexylsalicylát, methylanthranilan, p-dimethylaminobenzoová kyselina nebo aminobenzoát, 2-ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoát, kyselina 2-fenylbenzimidazol-5-sulfonová, kyselina 2-(p-dimethylaminofenyl)-5-sulfobenzoxazová a směsi těchto sloučenin.

Výhodnějšími opalovacími prostředky použitelnými pro účely vynálezu jsou 2-ethylhexyl-pmethoxyskořican, butylmethoxydibenzoylmethan, 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon, oktyldimethyl-p-aminobenzoová kyselina a jejich směsi.

-5CZ 289177 B6

Opalovací prostředky uvedené v US patentu č. 4 937 370, vydaném Sabatelli, 26. června, 1990 a US patentu č. 4 999 186, vydaném Sabatelli & Spimak, 12. března, 1991, jsou v prostředcích podle vynálezu velmi výhodné, obě práce jsou v textu uvedeny poznámkami. Opalovací prostředky popsané v těchto dokumentech mají v jednoduché molekule dvě rozdílné chromofomí části, které projevují různá absorpční spektra ultra-fialového záření. Jedna z chromofomích částí absorbuje především v UVB radiačním rozmezí a druhá absorbuje silně v UVA rozmezí radiace.

Výhodnými členy této třídy opalovacích prostředků jsou: 2,4-dihydroxybenzofenonester kyseliny 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové; 4-hydroxydibenzoylmethanester kyseliny N,N-di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoové; 4-hydroxydibenzoylmethanester kyseliny 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové; 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzofenonester kyseliny 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové; 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanester kyseliny 4-N,N-(2-ethylhexyl)methylaminobenzoové; 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzofenonester kyseliny N,N-di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoové; a 4-(2-hydroxyethoxy)dibenzoylmethanester kyseliny N,N-di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoové a jejich směsi.

V prostředcích využitelných pro účely předloženého vynálezu je použito jisté a efektivní množství výše uvedených látek. Opalovací prostředky musí být slučitelné s činidlem zesvětlujícím pokožku. Prostředek výhodně obsahuje od 1 % do 20 % hmotn., výhodněji od 2 % do 10% hmotn. opalovacího prostředku. Přesné množství se mění podle voleného opalovacího prostředku a požadovaném ochranném faktoru proti slunci (SPF).

Opalovací prostředek může být také dodán do jakéhokoliv prostředku použitelného pro účely vynálezu ke zvýšení substantivitý těchto prostředků na kůži, zejména pro zvýšení jejich odolnosti proti opláchnutí vodou nebo setření. Výhodným opalovacím prostředkem zajišťujícím tento účinek je kopolymer ethylenu a kyseliny akrylové. Prostředky obsahující tento kopolymer jsou popsány vU.S. patentu 4 663 157, Brock, vydaném 5. května, 1987, který je v textu uveden poznámkami.

B. Protizánětlivé prostředky

Ve výhodném prostředku zesvětlujícím pokožku podle předmětu vynálezu je zahrnut protizánětlivý prostředek jako aktivní složka společně s činidlem zesvětlujícím pokožku. Začlenění protizánětlivého prostředku zvyšuje účinky prostředků zesvětiujících kůži. Protizánětlivý prostředek má silné ochranné účinky v UVA radiačním rozmezí (zajišťuje však také ochranu před UVB). Vrchní použití protizánětlivých prostředků snižuje tmavnutí kůže, která vzniká následkem chronického působení UV záření. (Viz US patent 4 847 071, Bissett, Bush a Chatterjee, vydaný 11. července, 1989, v textu uvedený poznámkami; a US patent 4 847 069, Bissett a Chatterjee, vydaný 11. července, 1989, v textu uvedený poznámkami).

Ve shodě s vynálezem, a jeho podstatou je do prostředků dodáno jisté a účinné množství protizánětlivé látky, výhodně od 0,1 % do 10% hmotn., výhodněji od 0,5 % do 5 % hmotn. prostředku. Přesné množství protizánětlivého prostředku určené pro použití v prostředcích bude záviset na jednotlivých protizánětlivých prostředcích použitých pro jejich široké rozmezí aplikačních účinků.

Steroidní protizánětlivé prostředky zahrnují, ale nejsou výčtem této skupiny nikterak omezeny, kortikosteroidy, takové jako hydrokortison, hydroxyltriamcinolon, a-methyldexamethason, dexamethason-fosfát, beklomethason-dipropionan, klobetasol-valerát, desonid, deoxymethason, deoxykortikosteron-acetát, dexamethason, dichlorison, diflorason-diacetát, diflukortolonvalerát, fluadrenolon, fluklorolon-acetonid, fludrokortison, flumethason-pivalát, fluosinoloneacetonid, fluocinonid, flukortin-butylester, fluokortolon, flupredniden (fluprednyliden) acetát, flurandrenolon, halcinonid, hydrokortison acetát, hydrokortison butyrát, methylprednisolon, triamcinolon acetonid, kortison, kortodoxon, flucetonid, fludrokortison, difluoroson-diacetát, flurandrenolon-acetonid, medryson, amcinafel, amcinafid, betamethason a rovnováha jeho

-6CZ 289177 B6 esterů, chloroprednison, chlorprednisonacetát, klokortelon, klescinolon, dichlorison, difluprednate, flukloronid, flunisolid, fluoromethalon, fluperolon, fluprednisolon, hydrokortisonvalerát, hydrokortison-cyklopentylpropionan, hydrokortamat, meprednison, paramethason, prednisolon, prednison, beklomethason-dipropionan, triamcinolon a jejich směsi. Výhodným steroidním protizánětlivým prostředkem vhodným pro použití je hydrokortison.

Druhá třída protizánětlivých prostředků vhodných pro použití v prostředcích zahrnuje nesteroidní protizánětlivé prostředky. Řada sloučenin zahrnutých v této skupině je pracovníkům zkušeným v oboru velmi dobře známá. Pro detailní popis chemické struktury, syntézu, postranní účinky, atd. nesteroidních protizánětlivých prostředků se obraťte na standardní dokumenty, zahrnující Antiinfammatory and Anti-Rheumatic Drugs (Protizánětlivé a protirevmatické léky), K. D. Rainsford, díl I až III, CRC Press, Boča Raton, (1985) a Anti-inflammatory Agents, Chemistry a Pharmacology (Protizánětlivé prostředky, chemie a farmakologie) I. R. A. Scherrer a spol., Akademický tisk, New York (1974).

Specifické nesteroidní protizánětlivé prostředky použitelné v prostředcích podle vynálezu zahrnují, ale nejsou tímto uvedeným seznamem omezeny:

1) oxikamy, takové jako piroxikam, izoxikam, tenoxikam, sudoxikam a CP-14304;

2) salicyláty, takové jako aspirin, disalcid, benorylát, trilisát, safapryn, solprin, diflunisal a fendosal;

3) deriváty kyseliny octové, takové jako diclofenac, fenclofenac, indometacin, sulindac, tolmetin, izoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacin, acematacin, fentiazac, zomepiract, clidanac, oxepinac a felbinac;

4) fenamáty, takové jako kyseliny mefenamová, meklofenamová, flufenamová, niflumová a tolfenamová;

5) deriváty kyseliny propionové, takové jako ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, fenbufen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen a tiaprofenic; a

6) pyrazolony, takové jako fenyibutazon, oxyfenbutazon, feprazon, azapropazon a trimetazon.

Směsi těchto nesteroidních protizánětlivých prostředků mohou být také použity, stejně jako farmaceuticky akceptovatelné soli a estery těchto činidel. Např. etofenamát, derivát kyseliny flufenamové, je obzvláště výhodný pro povrchní aplikace. Z nesteroidních protizánětlivých prostředků jsou výhodné ibuprofen, naproxen, kyselina flufenamová, kyselina mefenamová, kyselina meklofenamová, piroxikam a felbinac; ibuprofen, naproxen a kyselina flufenamová jsou nejvýhodnější.

Další třídou protizánětlivých prostředků, které jsou použitelné v prostředcích, jsou protizánětlivé prostředky uvedené v US patentu č. 4 708 966, Loomans a spol. vydaném 24. listopadu, 1987. Tento patent uvádí třídu nesteroidních protizánětlivých sloučenin, které obsahují specificky substituované sloučeniny fenylu, zejména substituované 2,6-di-terc.butylfenolové deriváty. Např. sloučeniny volené ze skupiny zahrnující 4-(4'-pentyn-3'-on)-2,6-di-terc-butylfenol; 4-(5'-hexynoyl)-2,6-di-terc.butylfenol; 4-((S)-(-)-3'-methyl-5'-hexenoyl)-2,6-di-terc.butylfenol; 4-((R)-(+)-3'-methyl-5'-hexynoyl)-2,6-di-terc.butylfenol a 4-(3',3'-dimethoxypropionyl)-2,6-dí-terc.butylfenol jsou použitelné v metodách v souladu s předmětem vynálezu; 4-(5'-hexynoyl)-2,6-di-terc.butylfenol je nej výhodnější.

Další třída protizánětlivých prostředků použitelných v prostředcích představuje prostředky uvedené v US patentu č. 4 912 248, Mueller, vydaném 27. března, 1990. Tento patent uvádí

-7CZ 289177 B6 sloučeniny a diastereomemí směsi specifických esterových sloučenin obsahujících 2-naftylzejména naproxenesterová a naproxolesterová sloučenina mající dvě nebo více chirálních center. Např. sloučeniny volené ze skupiny zahrnující (S)-naproxen-(S)-2-butylester, (S)-naproxen(R)-2-butylester, (S)-naproxol-(R}-2-methylbutyrát, (S)-naproxol-(S)-2-methylbutyrát, diastereomemí směsi (S)-naproxen-(S)-2-butylesteru a (S)-naproxen-(R)-2-butylesteru a diastereomemí směsi (S)-naproxol-(R)-2-methylbutyrátu a (S)-naproxol-(S)-2-methylbutyrátu jsou použitelné pro účely předmětu vynálezu.

Konečně, tzv. „přírodní“ protizánětlivé prostředky jsou také použitelné v metodách podle předmětu vynálezu. Např. candelilla vosk, alfa bisabolol, aloe vera, Manjistha (získaná z rostlin druhu Rubia, zejména Rubia Cordifolia) a Guggal (získaný z rostlin druhu Commiphora, zejména Commiphora Mukul) mohou být použity.

Další výhodný prostředek použitelný v předmětu vynálezu obsahuje činidlo zesvětlující kůži, opalovací prostředek a protizánětlivý prostředek dohromady s cílem zesvětlení kůže v množstvích uvedených pro každý jednotlivý prostředek výše v textu.

C. Antioxidační činidla/akceptory radikálů

Ve výhodném prostředku zesvětlujícím kůži použitelném v předmětu vynálezu je zahrnuto antioxidační činidlo/akceptor radikálů jako aktivní látka společně s činidlem zesvětlujícím kůži. Inkorporace antioxidačního činidla/akceptoru radikálů zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

Jisté a účinné množství antioxidačního činidla/akceptoru radikálů může být dodáno do prostředků použitelných v předmětu vynálezu, výhodně od 0,1 % do 10% hmotn., výhodněji od 1 % do 5 % hmotn. prostředku.

Mohou být použita antioxidační činidla/akceptory radikálů, takové jako kyselina askorbová (vitamin C) a její soli, tokoferol (vitamín E), tokoferolsorbat, další estery tokoferolu, kyseliny hydroxybenzoové obohacené butyl skupinami a jejich soli, 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-karboxylová kyselina (obchodně dostupná pod obchodním názvem Trolox®), kyselina galová a její alkylestery, zejména propylgallát, kyselina močová a její soli a alkylestery, kyselina sorbová a její soli, askorbylestery mastných kyselin, aminy (např. N,N-diethylhydroxylamin, amino-guanidin), sulfhydryl sloučeniny (např. glutathion) a kyselina dihydroxyfumarová a její soli.

Prostředky podle výhodného složení v souladu s předmětem vynálezu obsahují jeden, dva nebo všechny tři přísady volené ze skupiny zahrnující opalovací prostředek, protizánětlivý prostředek a/nebo antioxidační činidlo/akceptor radikálů, které jsou zahrnuty jako aktivní složky společně s činidlem zesvětlujícím pokožku. Inkorporace dvou nebo všech tří těchto činidel společně s činidlem zesvětlujícím pokožku zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

D. Chelatační činidla

Ve výhodném prostředku použitelném v předmětu vynálezu je zahrnuto chelatační činidlo jako aktivní látka společně s činidlem zesvětlujícím pokožku. Pojem „chelatační činidlo“ tak, jak je použit v textu, označuje aktivní činidlo schopné odstranit kovové ionty ze systému tvorbou komplexu tak, aby kovové ionty nemohly být snadno přítomny v nebo katalyzovat chemické reakce. Zahrnutí chelatačního činidla zvyšuje účinky zesvětlení kůže prostředku.

Jisté a účinné množství chelatačního činidla použitelného pro účely vynálezu je dodáno do prostředků, výhodně od 0,1 % do 10% hmotn., výhodněji od 1 % do 5 % hmotn. prostředku. Výhodná chelatační činidla použitelná v prostředcích předmětu vynálezu jsou furildioxim a jeho deriváty.

-8CZ 289177 B6

Výhodné prostředky použitelné pro účely vynálezu obsahují jedno, jakékoliv dvě, jakékoliv tři nebo všechny čtyři činidla volená ze skupiny zahrnující opalovací prostředky, protizánětlivé prostředky, antioxidační činidla/akceptory radikálů a/nebo chelatační činidla, tyto prostředky jsou zahrnuty jako aktivní látky společně s činidlem zesvětlujícím pokožku. Zahrnutí dvou, tří nebo všech čtyř těchto činidel společně s činidlem zesvětlujícím pokožku zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

E. Retinoidy

Výhodné prostředky v souladu s předmětnou podstatou vynálezu obsahují retinoid, výhodně kyselinu retinovou, jako aktivní látku společně s činidlem zesvětlujícím pokožku. Toto začlenění retinoidu zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku. Jisté a účinné množství retinoidu může být dodáno do prostředku ve shodě s podstatou vynálezu, výhodně od 0,001 % do 2 % hmotn., výhodněji od 0,01 % do 1 % hmotn. prostředku. Pojem „retinoid“ tak, jak je použit v textu, zahrnuje všechny přírodní a/nebo syntetické analogy vitaminu A nebo sloučenin podobných retinolu, které mají biologické účinky vitaminu A na kůži, stejně jako geometrické izomery a stereoizomery sloučenin, takové jako všechny trans izomery kyseliny retinové a kyseliny 13-cis-retinové.

Výhodné prostředky ve shodě s předmětem vynálezu obsahují jeden, jakékoliv dva, jakékoliv tři, jakékoliv čtyři a/nebo všech pět prostředků volených ze skupiny zahrnující opalovací prostředky, protizánětlivé prostředky, antioxidační prostředky/akceptory radikálů, chelatační činidla a/nebo retinoidy, které mohou být zahrnuty jako aktivní látky společně s činidlem zesvětlujícím kůži. Inkorporace dvou, tří, čtyř nebo všech pěti těchto prostředků společně s činidlem zesvětlujícím pokožku zvyšuje účinky zesvětlení pokožky prostředku.

Metody zesvětlení kůže u savců

Podstata vynálezu se dotýká metody zesvětlení pokožky/kůže u savců. Tyto metody zahrnují podávání jisté a účinného množství činidla zesvětlujícího pokožku. Množství aktivního činidla a opakování aplikace se bude velmi měnit v závislosti na barvě kůže již se vyskytující na subjektu, iychlosti dalšího tmavnutí kůže a úrovni požadovaného zesvětlení.

Aplikováno je jisté a efektivní množství činidla zesvětlujícího kůži prezentovaného prostředku, všeobecně od 1 g do 10 g najeden cm² kůže při jedné aplikaci, výhodně od 2 g do 8 g najeden cm² při jedné aplikaci, výhodněji od 3 g do 7 g najeden cm² kůže, také výhodně od 4 g do 5 g na jeden cm² pokožky. Aplikaci je výhodné provádět čtyřikrát denně dva týdny, výhodněji od třikrát denně až jedenkrát každý druhý den, výhodněji jedenkrát denně až dvakrát denně. Aplikace alespoň pět dní je požadovaná, aby byl vidět účinek zesvětlení kůže u nižších živočichů. Požadovaná je aplikace trvající alespoň po dobu jednoho měsíce tak, aby bylo možno rozeznat účinek u lidí. Jakmile bylo dosaženo zesvětlení, opakování a dávkování může být sníženo na úroveň vhodnou pro ošetřování podle požadavků. Takové ošetření se mění podle individuálních podmínek, výhodně se pohybuje od 1/10 do 1/2, výhodněji od 1/5 do 1/3 původního dávkování a/nebo opakování, podle potřeby.

Výhodná metoda prezentovaného vynálezu zesvětlení kůže savců zahrnuje aplikaci jak jistého a účinného množství činidla zesvětlujícího pokožku tak i současně jistého a účinného množství jednoho nebo více prostředků ze skupiny zahrnující opalovací prostředky, protizánětlivé prostředky, antioxidační prostředky/akceptory radikálů, chelatační činidla a/nebo retinoidy na kůži. Pojem „současná aplikace“ nebo „současně“ označuje aplikaci činidel na pokožku na stejném místě těla ve stejnou dobu. Ačkoliv ošetření může být provedeno aplikací činidel na kůži odděleně, výhodně je na kůži aplikován prostředek obsahující všechna požadovaná činidla již promíchaná. Množství opalovacího činidla aplikovaného je vý hodně od 0,01 mg do 0,1 mg na jeden cm² pokožky. Množství protizánětlivého prostředku aplikovaného je výhodně od 0,005 mg

-9CZ 289177 B6 do 0,5 mg, výhodněji od 0,01 mg do 0,1 mg najeden cm² pokožky. Množství antioxidačního činidla/akceptoru radikálů aplikovaného je výhodně od 0,01 mg do 1,0 mg, výhodněji od 0,05 mg do 0,5 mg na jeden cm² pokožky. Množství aplikovaného chelatačního činidla je výhodně od 0,001 mg do 1,0 mg, výhodněji od 0,01 mg do 0,5 mg, nejvýhodněji od 0,05 mg do 0,1 mg na jeden cm² pokožky. Množství aplikovaného retinoidu je výhodně od 0,001 mg do 0,5 mg na jeden cm² pokožky, výhodněji od 0,005 mg do 0,1 mg na jeden cm² pokožky. Množství aplikovaného činidla zesvětlení je výhodně od 0,001 mg do 2 mg najeden cm² pokožky na jednu aplikaci, výhodněji od 0,01 mg do 1 mg najeden cm² pokožky na jednu aplikaci.

Způsob přípravy gelového prostředku „voda v silikonu“ podle předloženého vynálezu

Např. gelový prostředek „voda v silikonu“ předloženého vynálezu může být připraven následující procedurou.

I. Sloučenina vzorce I je rozpuštěna v rozpouštědlech majících průměrnou polaritu (aktivní fáze—1);

II. Příměsi rozpustné ve vodě jsou promíchány společně v oddělené nádobě (vodní fáze);

III. Jakmile jsou tyto směs čiré, vodní fáze je vmíchána do aktivní fáze-1 a směs je důkladně promíchána (aktivní fáze-2);

IV. Aktivní fáze-2 a směs dimethikonové kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklomethikonu je pomalu promíchávána konstantní rychlostí v oddělené nádobě za vzniku stálého gelového prostředku „voda v silikonu“ předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále popisují a demonstrují rámec předmětu předloženého vynálezu. Příklady jsou uvedeny pouze pro účely ilustrace vynálezu a nejsou v žádném případě zamýšleny jako omezení rozsahu předloženého vynálezu, možná je široká řada možností a variací, aniž by se oddělily od podstaty a rozsahu vynálezu.

Příklad 1

Způsob přípravy kontrolního prostředku

THPOP je rozpuštěno v polypropylenglykol-(14)-butyletheru (THPOP fáze-1). Polyoxyethylen(21)-stearylalkohol, polyoxyethylen-(2}-stearylalkohol, cetylalkohol, stearylalkohol, cyklomethikon a askorbylpalmitát jsou rozpuštěny při teplotě 70 °C a dobře promíchány. Do této směsi je dodána THPOP fáze-1 a pokračuje nepřetržité promíchání (THPOP fáze-2). Všechny ostatní příměsi jiné než uvedené výše jsou rozpuštěny při teplotě 70 °C (vodní fáze) odděleně v jiné nádobě. THPOP fáze-2 a vodní fáze jsou dobře promíchány a ponechány vychladnout, čímž se získá emulze „olej ve vodě“ (O/W emulze). Složky kontrolního prostředku jsou uvedeny v tabulce 1.

Způsob provedení zkoušky prostředku č. 1

THPOP je rozpuštěno ve směsi diethylenglykolmonoethyletheru, propylenglykolu a ethanolu. (THPOP fáze-1). V oddělené nádobě je promíchána deionizovaná voda, bisulfít sodný, sulfit sodný, glycerin a benzylalkohol (vodní fáze).

-10CZ 289177 B6

Jakmile jsou tyto dvě směsi čiré, vodní fáze je vmíchána do THPOP fáze-1 a směs je důkladně promíchána (THPOP fáze-2).

DC Q2-3225C a THPOP fáze-2 jsou pomalu promíchány vířením konstantní rychlostí v oddělené baňce. Je připraven stálý gelový prostředek „voda v silikonu“. Složky prostředku č.l jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1

Kontrolní prostředek (emulze „olej ve vodě“)

Složka	Množství (% hmotn.)
Deionizovaná voda	75,70
Kyselina hydrochlorová la	2,30
Triethanolamin	1,40
Mg fosfát kyseliny askorbové	0,10
Metahydrosiřičitan sodný	0,05
EDTA dvojsodný	0,05
Polyoxyethylen-(21 )-stearylalkohol-(21)	2,00
Polyoxyethylen-(2)-steaiylalkohol-(2)	1,00
Polypropylenglykol-( 14)-butylether	7,50
Cetylalkohol	3,00
Stearylalkohol	1,50
Cyklomethikon	1,00
Askorbylpalmitát	0,10
THPOP	3,00
Butylenglykol	1,00
Glydant Plus	0,30

(„Glydant Plus“ je dimethylol-5,5-dimethylhydantoin a jodpropynylbutylkarbamát)

Tabulka 2

Prostředek č. 1 (gel „voda v silikonu“)

Složka	Množství (% hmotn.)
Deionizovaná voda THPOP Diethylenglykolmonoethylether (transcutol) Propylenglykol Ethanol Hydrosiřičitan sodný (NaHSO3) Siřičitan sodný (Na2SO3) Benzylalkohol Glycerin DC Q2-3225C	30,20 3,00 20,00 15,00 10,00 0,20 0,50 0,60 0,50 20,00 (2% dimethikon kopolyol a 18 % cyklomethikon)
DC Q2-3225C“ je směs 90 % cyklomethikon a	10 % dimethikon kopolyol).

-11 CZ 289177 B6

Metoda zkoušky (1) Aparatura

Použity jsou neoplášťované difuzní buňky. Plocha průřezu pro průnik je 0,79 cm². Tento typ je popsán podle E. W. Merritt a E. R. Cooper, J. Controlled Release (Kontrolní uvolnění), 1(2), 161-162.

Pro tato studia byla použita skla s nižšími vrchními částmi dovolujícími vypařování dávkovaného roztoku. Difuzní buňky jsou upraveny na tělesnou teplotu 37 °C v hliníkových blocích, které jsou posazeny ve směšovacím/tepelném modulu (Peirce Chemical Co.). Každý hliníkový blok může akomodovat šest buněk. Modul kontroluje teplotu a zajišťuje mísidlo difuzních buněk.

(2) Tlumivý roztok

Fyziologický solný roztok použitý pro tuto zkoušku pronikání je Dulbeco's fosfátový tlumivý solný roztok bez obsahu chloridu vápenatého a hydrouhličitanu sodného (v textu dále označovaný jako „pbs“) získaný od Wako Pure Chemical Industries LTD, CAM7276. Pbs je znovu ustaven s destilovanou vodou podle štítkových instrukcí, 0,002 % hmotn. azidu sodného (Wako Pure Chemical Industries LTD, KCE 6293) je dodáno do zpožděného mikrobiálního růstu. Pbs roztok je v průběhu celého experimentu udržován ve vodní lázni o teplotě 37 °C s cílem odplynění roztoku. Vyčerpání roztoku použitím odsávače s mícháním po 15 minutách je také akceptovatelné.

(3) Excidovaná kůže lidské mrtvoly

Zmrazená excidovaná lidská kůže o tloušťce 0,25 mm (následně po mytí a odstříhání vlasů) může být získána z Ohio Valley Skin a Tissue Center (Shriners Bums Institute, Cincinnati, OH). Kůže je ponořena do roztoku ze širokého množství antibiotik na dobu 24 hodin, upravena 10% roztokem glycerolu, zabalena v gáze a umístěna v těsnicích sterilních fóliových baleních. Kůže je nařezána na ~1,2x1,2 cm² použitím skalpelu (Keisei Medical Industrial Co., násada #4, čepel #21). Část receptorových skleněných difuzních buněk naplněných pbs roztokem (4 až 5 ml) je udržována při teplotě 37 °C v hliníkových blocích. Čtverce jsou upevněny horizontálně na buňky s rohovitou vrstvou ve směru donorových komůrek a dermis je v kontaktu s receptorovými komůrkami. Neuzavřené skleněné kryty jsou umístěny na buňky a na místě pevně přichyceny. Hliníkové bloky jsou umístěny zpět do modulů a mikromagnetické mísící lopatky jsou umístěny do komůrek receptorů buněk nepřetržitě promíchávaných v celém průběhu experimentu.

(4) Experimentální metody

Kůže je přes noc uvedena do rovnováhy nebo minimálně po dobu 16 hodin s dermis v kontaktu s pbs roztokem a rohovitá vrstva je vystavena působení vzduchu. Základní počítačový program je použit pro náhodné rozdělení skupin ošetření a každá difuzní buňka je podle toho označena štítkem. Následuje vyrovnání a přesně před dávkováním je roztok v receptorových komůrkách odstraněn a opět obnoven čerstvým pbs roztokem. Tato procedura se sestává z operace vylévání roztoku v receptorových komůrkách, vymývání s 2 až 3 ml čerstvého pbs roztoku a opětného naplnění pbs roztokem. Při vylévání roztoku je použit podavač s rukavicí opatřený magnetem k ochraně mikromísicí lopatky před jejím vytlačením. Vzduchové bubliny nahromaděné na dermálním povrchu pokožky jsou odstraněny přidržením skleněných buněk pod úhlem a jemným poklepáváním. Teplota roztoku v receptorových komůrkách je sledována nahodile, a pokud je nezbytné, upravována v průběhu trvání celého experimentu použitím SÁTO PAC-9400 termočlánkového teploměru.

-12CZ 289177 B6 (5) Dávkování a výběr vzorků

Testované prostředky a kontrolní prostředky jsou dávkované na rohovitou vrstvu (donorové komůrky) použitím pipety. Pokud je dávkován malý objem materiálu je konec pipety použit pro rovnoměrné rozšíření materiálu na pokožce. Pokud je požadováno uzavření, je malý kus parafólie umístěn přes skleněný vršek ihned po dávkování. Vzorky v receptorových komůrkách jsou obvykle shromážděny 3, 6, 24 hodin po dávkování. Výběr vzorků zahrnuje odlévání roztoku z receptorových komůrek do nádobky, proplach s 2 až 3 ml pbs roztoku a dodání tohoto proplachu do nádobky, následně opětné naplnění receptorových komůrek čerstvým pbs roztokem. Kontrolní vzorky (pbs roztok pouze) jsou získávané po každém časovém intervalu jejich shromažďováním a použity pro původní určení. Do luminiscenčních nádobek určených pro HPLC analýzu jsou vážena fiktivní dávkování poměrů roztoku s cílem stanovit průměrnou dávku aplikovanou na každou buňku. Poměrné dávky z připraveného roztoku testovaného materiálu a ethanolu jsou také zadány pro HPLC analýzu použitou ke standardizaci výsledků a stanovení konverzního faktoru údajů analýzy.

(6) Procedura čištění

Na závěr experimentu jsou buňky rozebrány a promyty v solném čisticím roztoku (Alconox), opláchnuty destilovanou vodou a vysušeny na vzduchu. Kůže je zabalena do fólie a uskladněna ve vymrazovači, následně jsou tyto zlikvidovány spálením. V případě chybějícího spalovacího zařízení může být použita koncentrovaná H2SO4 lázeň, ve které je kůže rozpuštěna. Míchací lopatky jsou opláchnuty a umístěny přes noc v kádince obsahující ethanol. Příchytky jsou promyty v destilované vodě a předepsané promyty v Alconox roztoku.

(7) HPLC analýza

Vzorky pro zkoušku průniku a poměry dávkování a standardní roztoky jsou následně analyzovány pro THPOP% pomocí HPLC (Výkonná kapalinná chromatografie - Shimazu LC-9A využívající JSPHERE ODS M80 sloupce).

Hodnota průniku byla propočtena následující rovnicí:

Hodnota průniku(%) = proniknutí množství THPOP v každém časovém okamžiku (mg) ----------------------------------------------------------------------.-----------x 100 množství THPOP v aplikovaném prostředku (mg)

Výsledky testu jsou znázorněny v tabulce 3.

Tabulka 3

Testovaný prostředek	3 hodiny	6 hodin	24 hodiny
Prostředek č. 1	2,6	6,8	39
Kontrolní prostředek	2,0	2,8	7,7

-13CZ 289177 B6

Příklad 2

Následující příklad ukazuje, že účinek zvýšeného pronikání není dosažen rozpouštědlem, ale je získán gelovou formulací „voda v silikonu“ sloučeniny vzorce I.

Postup přípravy prostředku č. 2

THPOP je rozpuštěno v diethylenglykolmonoethyletheru (THPOP fáze-1). V oddělené nádobě je promíchána deionizovaná voda, hydrosiřičitan sodný, triethanolamin, glycerin, benzylalkohol a citrát sodný (vodní fáze). Jakmile jsou tyto dvě směsi čiré, vodní fáze je vmíchána do THPOP fáze-1, směs je důkladně promíchána (THPOP fáze-2).

DC Q2-3225C a THPOP fáze-2 je pomalu promíchávána konstantní rychlostí v oddělené kádince. Je připraven stálý gel „voda v silikonu“.

Složky prostředku č. 2 jsou uvedeny v tabulce č. 4.

Postup přípravy porovnávacího prostředku č. 1

THPOP je rozpuštěno v diethylenglykolmonoethylether (THPOP fáze-1). V oddělené nádobce je promíchána deionizovaná voda, hydrosiřičitan sodný, triethanolamin a benzylalkohol, citrát sodný a hydroxyethylcelulóza (vodní fáze). Jakmile jsou tyto dvě směsi čiré, vodní fáze je promíchána v THPOP fázi a směs je důkladně promíchána k získání vodného gelu. (Tímto není gel voda v silikonu).

Složky porovnávacího prostředku č. 1 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Složky	Prostředek č. 2 (gel voda v silikonu) množství (% hmotn.)	Porovnávací prostředek č. 1 (vodný gel) množství (% hmotn.)
THPOP	3,00	3,00
Transcutol (diethylenglykol-	35,00	35,00
monoethylether)
Benzylalkohol	0,60	0,60
Hydrosiřičitan sodný	0,08	0,20
Triethanolamin	0,14	0,35
Citrát sodný	0,31	0,80
Glycerin	3,00	—
Hydroxyethylcelulóza	—	0,75
DC Q2-3225C	20,00	—
	(2% dimethikon kopolyol a	18 % cyklomethikon)
Deionizovaná voda	37,87	59,30

(„DC Q2-3225C“ je směs 90 % cyklomethikon a 10 % dimethikon kopolyol)

Zkoušková metoda

Zkouška byla provedena stejným způsobem popsaným v příkladu 1.

Aktivní profily pronikání výše uvedených formulací jsou znázorněny v tabulce 5.

-14CZ 289177 B6

Tabulka 5

Testovaný prostředek	3 hodiny	6 hodin	24 hodiny
Prostředek č. 2	0,65	1,51	26,40
Kontrolní prostředek (O/W emulze) (stejný	2,00	2,78	6,53
jako kontrolní prostředek v příkladu 1)
Porovnávací prostředek č. 1	0,40	0,71	8,80
Kontrolní prostředek (O/W emulze) (stejný	1,19	2,19	8,90
jako kontrolní prostředek v příkladu 1)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. Gelový prostředek „voda v silikonu“ zesvětlující pokožku, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) 0,001 až 10% hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost prostředku derivátu hydrochinonu obecného vzorce I:

(I), ve kterém Z je kyslík nebo síra,

b) směs dimethikon-kopolyolové povrchově aktivní látky a cyklometikonu

c) kosmeticky akceptovatelný nosič.

2.

Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím,žeZje kyslík.

3.

Prostředekpodle nároku 1, vy z n ač u j í cí se tí m , že Z je síra.

Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje rozpouštědlo s parametrem rozpustnosti od 14,3 do 22,5 J^1/2 cm'^3/2.

4.

5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že derivát hydrochinonu obecného vzorce I je rozpuštěn v rozpouštědle.

6. Prostředek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je glykolether rozpustný ve vodě.

7. Prostředek podle nároku6, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je diethylenglykolmonoethylether.

8. Prostředek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je kombinace diethylenglykolmonoethyletheru, ethanolu a propylenglykolu.

-15CZ 289177 B6

9. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že prostředek je ve formě vhodné pro zevní aplikaci.

5

10. Pleťové mléko, vyznačující se tím, že obsahuje gelový prostředek „voda v silikonu“ podle nároku 1.

11. Pleťová mast, vyznačující se tím, že obsahuje gelový prostředek „voda v silikonu“ podle nároku 1.