CZ391092A3 - Substituted hexahydroazepinones and tetrahydrobenzazepinones - Google Patents

Description

Vynález se týká nových substituovaných hexahydroazepinonů a tetrahydrobenzazepinonů, farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny a použiti těchto sloučenin pro léčení a prevenci poruch centrálního nervového systému a gastrointestinálních poruch. Farmaceuticky účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu představuje selektivní antagonisty CCK-B receptoru.

Dosavadní stav techniky

Cholecystokínin (CCK) je peptid tvořený 33 aminokyselinami, který byl objeven a popsán v roce 1971 [viz. Mutt a kol., Biochem. J., 125, 57 (1971)]. Tato sloučenina se biologicky projevuje tak, že se váže na dvě svá receptorová místa : CCK-A a CCK-B. CCK-A receptor je umístěn hlavně ve žlučníku a pankreatu, přičemž zprostředkovává enzymovou sekreci vyvolanou CCK a kontrakci žlučníku během jídla. CCK-B receptor je umístěn v žaludku, kde se zúčastňuje na sekreci kyseliny, a v mozku, kde zprostředkovává reakci na bolest a na anxiozitu.

Z dosavadního stavu techniky je známa celá řada účinných a selektivních nepeptidových antagonistů těchto dvou receptoru [viz. M.G. Bock, Drugs of the Future, 16(7), 631-640 (1991) a R.M. Freidinger, Med. Res. Rev., 9. 271-290 (1989)]. Selektivním CCK-A antagonistem je produkt firmy

Merck L-364,718 (deva2epide) [viz. 0'Neill a kol. Brain Res., 534, 287-290 (1990)]. Pokud se ovšem této sloučeniny týče, bylo prokázáno, že není klinicky vhodná. Látka firmy Merck, benzodiazepine L-365,260, představuje selektivní CCK-B antagonist, přičemž bylo zjištěno, že tato látka vykazuje analgetický účinek u kotula veverkovitého [viz. 0'Neill a kol., Brain Res, 534,- 287-290 (1990)].

Clarke-Davisová látka Cl-988 představuje selektivní CCK-B antagonist; přičemž“bylo zjištěno, žě tato látka je schopna změnit anxiózní reakci u krys vyvolanou pentagastrinem [viz. 'Sin'gha'kol77'Přóč; ''Nat '17 AcadVSci., u?Š. , 88, 1130-33 (1991)].

Podstata vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo li

R*

R¹

ve kterých znamenají :

Y¹ a Y² nezávisle představují zbytky vybrané ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem , obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina a pyrimidylová skupina mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogeny (jako je například chlór, fluór, bróm nebo jód), alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a uvedená cykloalkylová skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku,

Z¹ a Z² jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, karboalkoxyskupiny obsahující až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu a nitroskupinu,

R¹ představuje fenylovou skupinu, skupinu CO₂R²,

SO₂NR³R⁶ nebo CONR⁴R⁵, kde uvedená fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny ί γ·ί Ί A aťnwn nbliVn r»·! awí

A MM W M MM AMM MAA^ Λ V M f (IX V· A. VŮÍVWWXii V4 f UlklX.4 ÍVX V V V4 skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž

Ř², R³, Ř⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 3 až 12 atomů uhlíku a kondenzované nasycené karbocyklické systémy obsahující dva nebo tři kruhy.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od sloučenin obecného vzorce I a II. Těmito kyselinami, které jsou použity k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s výše uvedenými bazickými látkami podle uvedeného vynálezu, jsou takové kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, mléčnan, citronan, kyselý citronan, vínan, kyselý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, glukarát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [to znamená 1,1’-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoát)].

Termínem alkyl, který je použit v tomto textu, se míní, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, jednovazné uhlovodíkové zbytky, které mají přímé, rozvětvené nebo cyklické zbytky nebo kombinace těchto částí.

Termínem halogen¹* použitým v tomto textu, se míní, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, chlór, fluór, brom a jód.

Do skupiny výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém bučíto oba substituenty Y¹ a Y² představují fenylovou skupinu nebo jeden z těchto substituentů Y¹ nebo Y² znamená cyklohexylovou skupinu.

Dalšími výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých Y¹ je fenylová skupina.

Do skupiny výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu patří následující sloučeniny :

terč. butylester kyseliny 2-[3-(3-(3-thiomethylf enyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-{1) benzazepin-l-yl]ethanové,

3-((3-chlorfenyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-((3-tolyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-t-butoxykarbonylmethy1)hexahydroa zepin-2-on,

3-( (3-chlorfenyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-l-adamantyloxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3- ((3-chlorf enyl) ureido) -7-cyklohexyl- (N-2-adamantyloxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on, '

3-((3-tolyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-l-adamantyloxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-((3-tolyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-2-adamantyloxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-(( 3-methoxyf enyl )ureido) -7-cyklohexyl- (N-rt-butoxykarbonylmethyl )hexahydroazepin-2-on,

3-((3-methoxyf enyl) ureido )-7-cyklohexylr(.N-ladamantyloxykarbonylmethyl )hexahydroazepin-2-on,

3-((3-methoxyfenyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-2adamantyloxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-((3-chiorfenyl )ureido)-5,7-difenyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-{(3-tolyl)ureido)-5,7-difenyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-( (3-methoxyfenyl)ureido)-5,7-difenyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-((3-chlorfenyl)ureido)-5,7-difenyl-(N-l-adamantyioxy kar bony lmethy1) hexahydroa z ep in- 2 -on,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin1-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-ťolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepinl-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin1-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-thiomethylf enyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové,

N,N-di(2-propyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(3-chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-1—y-1-] ethanové-í—-----—N,N-di(2-propyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin1-yl]ethanové,

N,N-di(2-propyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(3-methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové,

N,N-di(2-propyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(3-thiomethylfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-¢1)benzazepin-l-yl]ethanové, terč.butylester kyseliny 2-[3-(3(3~chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)-benzazepin 1-yl]ethanové, terč.butylester kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)-benzazepin 1-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)-benzazepin 1-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-chlorfenyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl3 ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-methoxyfenyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-trifluormethylfenyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-methylthio fenyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroasepin-l-yl3ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-kyanofenylJureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-dimethylaminofenyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl)ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-ethylfenyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido) -5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido) -5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)--------benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolyl----------u-rei-dof-5-(-4-f±uorfeny-li-273T475=tetrahyaro-lH-(!T^: benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-(2-oxo-3-(3-tolylureido )-5-( 4-methylfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylf ureido) - 5-(2-f luorf enyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido) -5- (3-chlorf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc,-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolyl- ureido-)^-5’-“(’374^=dichlorfěňyr)^273'7475^tětrahydro-lH-{ 1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolyl__ureido )-5-(3,4 -dlchlorf eny 1 )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- f 1) benzazepin-l-yl]ethanové, amid kyseliny N-(l,l-dimethyl)propyl)-2-[2-oxo-3((3-tolyl)ureido)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

---9------amid kyseliny (N-l-methyl)cyklohexyl)-2-[2-oxo-3((3-tolyl)ureido)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-l-yl]ethanové.

Jako příklad dalších sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést :

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-fenyl, 7-(3-pyridyl)-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)- .¾ ureido)-5-fenyl, 7-(2-pyridyl)-hexahydroazepin-l-yl}ethanové, $

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-fenyl, 7-(4-pyridyl)-hexahydroazepin-l-yl]ethanové, p

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-fenyl, 7-(3-thienyl)-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-fenyl, 7-(2-thienyl)-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-fenyl, 7- (2-pyrimidyl)-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)- ureido)-5-fenyl, 7-(4-pyrimidyl)-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(3-fluorfenyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(4-chlorfenyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové ,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(3-chlorfenyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]- ethanové-,................. — ....... ......

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido J-S-^-trlfluormethylfenylOv^Z-fenyl^hexahydro··» azepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido )-5-( 3-tolyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl3ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(4-tolyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(4-methoxyfenyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(3-methoxyfenyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureidoi^S^CS-pyridyT)—7=f enyl-hexahydroazepin^l^yi]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(3-thienyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolyl)ureido)-5-(4-thienyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové, r_ U N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolylJureido)-5-{2-pyridyl), 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-tolylJureido)-5-cyklohexyl, 7-fenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-(l,l-dimethyl)propylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3tolylJureido)-5,7-difenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-(1,1-dimethylJbenzylamid kyseliny 2~[2-oxo-3-((3tolyl)ureido)-5,7-difenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-(1-methyl)cyklohexylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3tolylJureido)-5,7-difenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-(1-methyl)cyklopentylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3tolyl)ureido)-5,7-difenyl-hexahydroazepin-l-ylJ ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-methylaminofenyl)ureido) -5,7-difenyl-hexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-(N-methyl,N-acetylJureido)-5-cyklohexyl, 7-fenylhexahydroazepin1-yl ] ethanové, *

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-(N-methyl,N-methansulfonyl)ureido)-5-cyklohexyl, 7-fenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-isopropylaminofenylJureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-t-butylaminofenylJureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-isopropyl- . fenyl)ureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-l-ylJethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-((3-t-butylfenyl)ureido J-5,7-difenylhexahydroazepin-l-yl]ethanové, amid kyseliny (N-(l,l-dimethyl)benzyl-2-[2-oxo-3-((3tolyl)ureido)-5-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin1-yl]ethanové, amid kyseliny (N-(l-methyl)cyklopéntyl)-2-[2-óxo-3((3-tolyl)ureido)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové, amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-dimethylaminof enyl) ureido) -5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) ....... benzazepin-l-yl-] ethanové,........- ........ — · -amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-methyl” aminofenyl) ureido )--5-ίβηγ-1-2-3-,-4-,-S-tetr-ahydro=-lH=<L·)^benzazepinjl-yl]ethanové, amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-(N-methyl,N-acetyl)ureido)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové, i amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-{(3-(N-methyl,N-methansulf onyl) ureido)-5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benza2epin-l-yl]ethanové, amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-diethylaminof enyl) ureido) -5-f eny 1- 2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové, amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-isopropylaminof eny 1) ure ido) -5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové, amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-t-butyl amlrtbf enyΓ) UreTdoX^S^f enyl-2737-4-75-tetrahydro—1Ή-(-1-) benzazepin-l-yljethanové, amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-isopropylf enyl)ureido)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-{1)benzazepin-l-yl]ethanové, amid kyseliny N-terc.butyl-2-[2-oxo-3-((3-t-butylf enyl)ureido)-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

-13N.-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-( 3-tolylureido)-5-fenyl-8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)- 5-fenyl-8-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benžazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-8-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yljethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-8-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-(3-fiuorfenylJ-2,3,4,5-tetrahydro-lH=(1) = benzazepin-l-ylJ-ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-(2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-(3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yljethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-(4-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH(l)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-(3-dimethylaminofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-(3-sulfonamidofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido)-5-(3-(acetylamino)fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanově,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylúířéiiio)-5H374^if luórfěňyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-ylJethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido )-5-(3,4-dimethylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-{1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-ethylfenylureido)-5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(1,1-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3tolylureido)-5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-dimethylaminof enylureido )-5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-těrc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-dimethylaiňiňóf enylureido )-5-( 4-methylf enyl )-2,3,4,5-tetrahydrolH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(l,l-dimethyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-tolylureido )-5-( 4-methylfeny1) -2 . 3 .,-4., J^tetrehydrns.lH«-(.l-— benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-ethylf enylureido)-5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové, .-:-..15..

N-(l,1-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3tolylureido)-5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-dimethylaminofenylureido)-5-(4-chlorfenyl)-9-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3-dimethylaminofenylureido)-5-(4-methylfenyl)-8-chlor-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(l,l-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3tolylureido)-5-(4-methylfenyl)-8-chlor-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(l,l-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3ethylfenylureido)-5-(4-methylfenyl)-8-chlor-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(l,1-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3dimethylaminofenylureido)-5-(4-chlorfenyl)-8-chlor2.3.4.5- tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-{1,1-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3tolylureido)-5-(4-methylfenyl)-8-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(1,1-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3ethylfenylureido)-5-(4-chlorfenyl)-8-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(l,1-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3ethylfenylureido)-5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N-(l,1-dimethylpropyl)amid kyseliny 2-[2-oxo-3-(3dimethylaminofenylureido)-5-(4-chlorfenyl)-8-methyl2.3.4.5- tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové,

N,N-di(terč.butyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N,N-di(terč.butyl)amid kyseliny 2-[3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo~5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepinl-yl] ethanové,

N,N-di(terc.butyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(methoxyf enyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-l-yl]ethanové,

3-((3-chlorfenyl)ureido)-7-(2,6-dimethylcyklohexyl)(N-t-butoxykarbonylmethyl )hexahydroazepin-2-on,

-----------3_.( ( 3-tolyl ) ureido )-7-( 2,6-dimethylcyklohexyl) (N-t-butoxykarbonylmethyl )hexahydroazepin-2-on,

---------3-(-(3__Ineth_OXyfe_Πyl·j-7-(-276-dimethy'l'cyklΌhexyl”)'-(N-t-butoxykarbonylmethyl) hexahydroazepin-2-on,

3-( (3-methoxyfenyl)ureido)-5-fenyl-7-cyklohexyl(N-l-adamantylkarbonylmethyl) -hexahydroazepin-2-on,

3-((3-methoxyfenyl)ureido)-5-fenyl-7-cyklohexyl(N-2-adamantylkarbonylmethyl) -hexahydroazepin-2-on,.

3-((3-tolyl)ureido)-5-fenyl-7-cyklohexyl(N-l-adamantyloxykarbonylmethyl) -hexahydroazepin-2-on,.

3- ((3-chlorfenyl)ureido)-5-fenyl-7-cyklohexyl(N-l-adamantyloxykarbonylmethyl )-hexahydroazepin-2-on, a

3-((3-chlorfenyl)ureido)-5-fenyl-7-cyklohexyl(N-2-adamantyloxykarbonylmethyl)-hexahydroazepin-2-on.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obe cného^-v z o r c e^—XV l^—: ~

ve kterém znamená :

R atom vodíku nebo jeden ze zbytků uvedených při definování R^ viz. výše,

R⁸ představuje atom brómu, aminoskupinu nebo ažidovou skupinu, a

Y³· má stejný význam jako bylo uvedeno shora. ...

Tyto sloučeniny jsou vhodné jako meziprodukty při syntéze sloučenin obecného vzorce II.

·.»*

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takových, stavů, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující bolesti, gastrointestinální poruchy, jako jsou například vředy a kolitida, a poruchy centrálního nervového systému, jako je například úzkost a panické chování u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto farmaceutického prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, které je účinné při léčení nebo prevenci těchto uvedených stavů, a dále farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob léčení nebo prevence stavů, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující bolesti, gastrointestinální poruchy, jako jsou například vředy a kolitida, a poruchy centrálního nervového systému, jako je například úzkost a panické chování u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se těmto savcům podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, které je účinné při léčení nebo prevenci těchto uvedených stavů.

--------------Uvedený- vynález- se - rovněž týká- farmaceutického prostředku pro antagonizování účinku cholecystokininu u —-----savců', včetně “lidí“ jehož-podstata-spoč-í-vá—v--tom-,— že--obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo

II nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto * sloučenin, které je účinné při antagonizování účinku cholecystcjkininu, a dále farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu antagonizování v

účinků cholecystokininu u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedeným savcům podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, které je účinné při antagonizování účinku cholecystokininu.

Λ

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceuticky prosťrědék~pro^—léčení^-nebo^_prevenci— poruchzprostředkovaných cholecystokininem u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které je účinné při antagonizování účinku cholecystokininu.

..19.Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch zprostředkovaných cholecystokininem u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, které je účinné při antagonizování účinku cholecystokininu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takových stavů, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující bolesti, gastrointestinální poruchy, jako jsou například vředy a kolitida, a poruchy centrálního nervového systému, jako je například úzkost a panické chování u savců, včetně lidí, ιί.

přičemž podstata tohoto farmaceutického prostředku spočívá *. v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, které je účinné při antagonizování účinku cholecystokininu na receptorových místech této látky., a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob léčení nebo prevence takových stavů, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující bolesti, gastrointestinální poruchy, jako jsou například vředy a kolitida, a poruchy centrálního nervového systému, jako je například úzkost a panické chování u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, které je účinné při antagonizování účinku cholecystokininu na receptorových místech této látky.

Sloučeniny obecného vzorce I a II mají chirální centra a z tohoto důvodu se vyskytují v různých enantiomerních a diastereoměrních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické izomery a všechny stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a II a rovněž i směsi těchto sloučenin.

f Do rozsahu sloučenin uvedeného obecného vzorce I a II rovněž náleží sloučeniny identické až na -skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku jsou nahrazeny < izotopy~těchto''prvkŮ7-Tyto-s-lOučeni-ny-se--používa-j-í—př-i-fí * · * · / výzkumu a jako diagnostické prostředky pro farmakokineticke : studie metabolizmu a při testech na různé vazby.

Sloučeniny obecného vzorce I a II je možno připravit

X postupem, který je znázorněný v následujících reakčních ί schématech, po kterých následuje diskuse. Pokud nebude

3' η O Λ C výslovně uvedeno jinak, potom mají R , R , R , R , R , R , yl, Y², Z¹ a Z² v těchto reakčních schématech a v následující diskusi stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Schéma 1

(R'=CO₂R², C6H5, CONR⁴R⁵ nebo SO2NR³R⁶)

Schéma 2

ΙΑ _ (R‘=CO₂R², R²=H)

R¹

IB (R'=CO₂H)

R*

IA (R^CONR^⁵)

Schéma 3

VA

XI

Υ²

Υ¹

V^Br *·

CH'

Υ' | >Br

Η Ο

R¹

XIII

XII

R¹ (R'=CO₂R²f C₆H₅, CONR⁴R⁵ nebo SO₂NR³R⁶)

Na reakčním schématu 1 je znázorněn postup přípravy sloučenin obecného vzorce 1, ve kterém R³ znamená skupinu CO2R², C6H₅, CONR⁴R^s nebo SO₂NR³R⁶ (v tomto textu označované jako sloučeniny obecného vzorce IA).

Podle postupu, který je zobrazen na tomto reakčním schématu 1, se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce ?

III s hydrochloridem hydroxylaminu v methanolu v přítomnosti í

......-------- -hydrogenuh-l-ičitanu sodného-nebo triethylaminu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV. Tato reakce se obvykle

.. - ------provádí—př-i-teplotě--pohybuj ícx~-se_v_r.ozmezí._od„as.i_teplpty_________ místnosti do asi teploty varu pod zpětným chladičem použité reakční směsi. Takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se potom převede na sloučeninu obecného vzorce V reakcí této sloučeniny s tosylchloridem v pyridinu, což se ^;.í provádí při teplotě asi 0 ’C po dobu asi 24 hodin.

' V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce III převést přímo na odpovídající sloučeniny obecného vzorce V jednostupňovým postupem. Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce III přivádí do reakce s NH₂OSO₃H (hydroxylamin-O-sulfonová kyselina) v prostředí kyseliny mravenčí při teplotě varu použité reakční směsi pod zpětným chladičem (refluxní teplota). Ve výhodném provedení se používá tento jednostupňový postup spíše než výše uvedený

-dvojstupňový-postup—což—p-l-atí—pro-všechny—sloučeniny___1 obecného vzorce IV s výjimkou těch, ve kterých Y¹ | r

představuje fenylovou skupinu sousedící s oxoskupinou.

Bromací sloučeniny obecného vzorce V se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VI. Tato bromace se obvykle provádí tak, že se nejprve přidá sloučenina obecného vzorce V ke směsi chloridu fosforečného a pyridinu v

... .- .25 methylenchloridu při teplotě asi 0 ’C. Potom se přidá k reakční směsi tribromid fenyltrimethylamoniumbromidu, což se rovněž provede při teplotě asi 0 “C. V alternativním provedení je možno druhý stupeň, při kterém se provádí přídavek bromačního činidla, nahradit postupem, při kterém se brom přidá k reakční směsi při teplotě asi 0 Ca potom , se tato reakční směs ponechá reagovat po dobu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 5 hodin, ve výhodném provedení po dobu * asi 2 hodin, přičemž se dosáhne dibromace nasyceného sedmičlenného kruhu obsahujícího dusík. Potom se v dalším postupu jeden z atomů bromu selektivně oddělí zpracováním s plynným vodíkem v přítomnosti paládia, které bylo upraveno katalytickým jedem, chinolinem.

Takto získaná hromovaná sloučenina obecného vzorce Ví se potom alkyluje na dusíkovém atomu přítomném v sedmičlenném kruhu reakcí se sloučeninou obecného vzorce

XCHjR¹ ve kterém znamená : .

X atom bromu v případě, že R¹ představuje fenylovou skupinu, a

X znamená atom jódu pro všechny ostatní významy R¹, přičemž tato reakce se provádí v tetrahydrofuranu (THF) v * přítomnosti hydridu sodného. Tato reakce, při které se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VII, se obvykle * provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tato reakce provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem (refluxní teplota).

V následující fáze se takto získaná sloučenina obecného vzorce VII podle shora uvedeného provedení uvádí do reakce s azidem alkalického kovu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VIII. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá azid sodný. Obecně je možno uvést, že se tato reakce provádí v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, jako je například dimethylformamid (DMF) nebo dimethylsulfoxid (DMSO), ve -výhodném-provedení DMF, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 ’C do asi 100 ’C, ve výhodném provedení při

------tepiOtě“asi~ 80~ ”C;------Redukcí azidové sloučeniny obecného vzorce VIII se získá odpovídající aminová sloučenina obecného vzorce IX.

Tato redukce se obvykle provádí za použití plynného vodíku při tlaku v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa v přítomnosti paládia na aktivním uhlí (Pd/C). Mezi vhodná inertní reakční rozpouštědla při provádění tohoto postupu patří halogenované uhlovodíky a alkanoly obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá ethanolu. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 15 °C do asi 70 C, přičemž ve výhodném provedení se používá přibližně teploty místnosti.

V alternativním provedení je možno uvedenou redukci “ provést za použTtí^-tFialkylfosfínu nebo triarylfosfinu. Jako^- příklad vhodných reakčních látek je možno uvést trifenylfosfin a tributylfosfin. Tuto reakci je možno obecně _provádět v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například

THF nebo jiné etherické rozpouštědlo mísitelné s vodou, v přítomnosti vody a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 100 'C. Ve výhodném provedení se tato výše uvedená reakce provádí v THF při

- .2.7... přibližné teplotě místnosti.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce IX se potom převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IA reakcí s isokyanátem obecného vzorce :

C₆H₄Z¹Z²NCO .

Mezi vhodná inertní reakční rozpouštědla pro tuto reakci patří uhlovodíková rozpouštědla, jako je například hexan, benzen a toluen, halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, jako je například methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, etherická rozpouštědla, jako je například ethylether, THF a glym, a dále pyridin. Ve výhodném provedení podle vynálezu

I se používá pro tento stupeň 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid. Jako katalyzátorů je možno použít terciárních organických aminů. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od asi o °C do asi 150 ’C. Ve výhodném provedení se používá teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem (refluxní teplota).

Výše uvedenou isokyanátovou sloučeninu obecného vzorce :

Cgf^Z-^NCO která byla použita k provádění předchozího reakčního stupně, je možno připravit postupem běžně známým z dosavadního stavu techniky. Jedna z těchto metod zahrnuje smíchání derivátu kyseliny benzoové s difenylfosforylazidem nebo s analogickým reakčním činidlem, v přítomnosti organické bazické sloučeniny, jako je například trialkylamin, ve výhodném provedení triethylamin nebo diisopropylethylamin. Tato reakce-se obvykle provádí v etherickém, uhlovodíkovém nebo chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, ve výhodném provedení se používá tetrahydrofuran nebo benzen, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem (refluxní teplota), po dobu pohybující se v rozmezí od asi 20 minut do asi 24 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 1 hodiny.

Na reakčním schématu 2 je ilustrován postup přípravy 'šT'o'učenrn“obéčněhOvz'orCe”Í“ve”kterém“R¹představuje ^- skupinu CO₂H (která je v tomto reakčním schématu označována jako sloučenina obecného vzorce IB), ve kterém se vychází ze sloučenin obecného vzorce IA, ve kterém R¹ představuje skupinu CO₂R². Rovněž je na tomto reakčním schématu ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce IA, ve - 1 kterých R představuje amidovou skupinu (to znamená R ’ představuje skupinu C0NR⁴R⁵) z odpovídajících kyselin obecného vzorce IB.

Podle tohoto reakčního schématu 2 se hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce IA, ve kterém R¹ představuje skupinu CO₂R², připraví odpovídající kyselina obecného vzorce IB. Tato hydrolýza se obvykle provádí za použití trfifluoroctové kyseliny v inertním reakčním rozpouštědle, “jako je například^-hexan, ether íčka rozpouštědla^-(například^-~ ethylether nebo THF) nebo halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla (jako je například methylenchlorid nebol,2-dichlorethan), při teplotě pohybující :se v rozmezí od asi -78 'C do asi 50 °C. Tento postup se ve výhodném provedení provádí za použití kyseliny trifluoroctové v halogenovaném uhlovodíkovém korozpouštědle při teplotě asi 0 °C.

Kyselinu obecného vzorce IB je možno potom převést na odpovídající amid obecného vzorce IA, ve kterém R³ představuje skupinu CONR⁴R⁵, reakcí této kyseliny s aminovou sloučeninou obecného vzorce :

NHR⁴R⁵ v přítomnosti dehydratačniho činidla. Tímto uvedeným dehydratačním činidlem je ve výhodném provedení karbodiimid. Dalším dehydratačním činidlem, kterého je možno při provádění tohoto postupu použít, je 1,1’-karbonyldiimidažol a isobutylchlormravenčan/N-methylmorfolin. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v inertním reakčním rozpouštědle, které je vybráno ze skupiny zahrnující uhlovodíková rozpouštědla, jako je například benzen, toluen a hexan, halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, jako je například methylenchlorid a 1,2-dichlorethan, etherická rozpouštědla, jako je například ethylether, THF a glym, a pyridin, ve výhodném provedení se používá THF, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °c do asi 120 °C, ve výhodném provedení při přibližné teplotě místnosti.

Na reakčním schématu 3 je ilustrován postup přípravy *1 sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R^x představuje skupiny C02R², C6H₅, C0NR⁴R⁵ nebo SO₂NR³R⁶ (v tomto reakčním schématu označované jako sloučeniny obecného vzorce IIA).

Podle tohoto reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce xil následujícím dvojstupňovým postupem. Nejprve se sloučenina obecného vzorce X převede na oxim postupem uvedeným výše, který je ilustrován na schématu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV ze sloučenin obecného vzorce III. V další fázi postupu se provede přesmyk oximové sloučeniny na laktam obecného vzorce XI reakcí tohoto výše uvedeného oximu s polyfosforečnou kyselinou.

Tuto reakci je možno provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 200 *C. Ve výhodném provedení se potom tato reakční směs ohřeje na přibližně 160 ’C.

...... Takto získaná sloučenina obecného vzorce XI se potom podrobí bromaci, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce 'XTTrTento^_postup“s'e~prd^vedě^-ťak7””že se nejdříve uvede sloučenina obecného vzorce XI do reakce s chloridem fosforečným a pyridinem a potom se přidá brom. Tato reakce s chloridem fosforečným a pyridinem se provádí stejným způsobem jako bylo uvedeno výše pro první stupeň v případě bromace sloučeniny obecného vzorce V. Tato reakce s brómem, při kterém se dosáhne monobromace, se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 ’C do asi 0 *C, ve výhodném provedení při teplotě asi -40 “C.

Alkylací sloučenin obecného vzorce XII se připraví odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIII. Tato alkylace se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce :

-“ ^: XCHjR¹ ve kterém znamená :

_X atom bromu.v případě, že R^ je fenylová skupina, a_

X znamená atom jódu pro ostatní významy R^, v prostředí THF/DMSO a v přítomnosti lithiumdialkylamidu. Po přidání lithiumdialkylamidu je výhodné přidat k reakční směsi DMSO jako korozpouštědlo. Při provádění této reakce se reakční teplota během přidávání bazické látky může pohybovat v rozmezí od asi -78 ‘C do asi 0 ‘C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty -78 C. Potom se reakční směs, v případě, že se přidá DMSO, pomalu ohřeje na teplotu v rozmezí od asi -20 ’C do asi.50 ’C. Ve výhodném provedení se tato reakční směs během přidávání DMSO ohřeje na teplotu přibližně teploty místnosti.

Konverze sloučeniny obecného vzorce XIII, která byla připravena předchozím postupem, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IIA se provede reakčním postupem :

XIII -> XIV -> XV —-> IIA jak je to znázorněno na tomto reakčním schématu 3, přičemž ' se použije metody popsané výše pro analogický reakční postup :

VII -> VIII -> IX -> IA která byla popsána v souvislosti s reakčním schématem 1.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R¹ představuje skupinu CO₂H, a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R¹ představuje CONR⁴R⁵, je možno připravit postupem znázorněným na reakčním schématu 2 a popsaným výše pro přípravu analogických sloučenin obecného vzorce I.

Výchozími látkami, které jsou použity v postupech podle reakčních schématů 1 a 3, jsou bučťto běžně obchodně dostupné sloučeniny nebo běžné známé sloučeniny nebo snadno připravitelné sloučeniny ze známých sloučenin a za použití metod běžně známých z dosavadního stavu techniky.

Přípravu jiných sloučenin obecného vzorce I a II, které nebyly výslovně uvedeny v předchozí experimentální části, je možno provést za použití kombinací reakcí uvedených výše, což je pro odborníky pracující v daném oboru zřejmé.

Ve všech ilustrovaných a diskutovaných reakcích v reakčních schématech 1 až 3, uvedených výše, nepředstavuje tlak kritický parametr, pokud zde není výslovně uvedeno jinak. Všeobecně je možno použít k provedení těchto reakcí tlaků v rozsahu od asi 0,05 MPa do asi 0,5 MPa, přičemž ve výhodném provedení se používá tlak okolí, to znamená asi 0,1 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce I a II (to znamená aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu), které jsou povahou bazické, jsou schopné tvořit celou řadů různých solí s různými organickými a anorganickými kyselinami. Vzhledem k tomu, že tyto soli musí být při podávání zvířatům farmaceuticky přijatelné, je často při praktické aplikaci vhodné nejdříve isolovat sloučeninu obecného vzorce I nebo II z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést takto získanou sůl zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činid1em a potom následně převést takto získanou volnou_ bazickou látku na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami odvozené od aktivních bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu se -snadno-pf-i-prav-í—zpraeován-í-m-baz-i-eké-sioučeniny-se-v-podstatě“ ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém systému nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno oddělí

- 33 požadovaná sůl.

Aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejích farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné jako selektivní antagonisty CCK-B receptoru, to znamená že projevují schopnost antagonizovat účinky CCK na B-receptorovém místě u savců, a z tohoto důvodu jsou schopné působit jako terapeutická činidla pří léčení výše uvedených poruch a nemocí u postižených savců.

Aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno podávat buďto orálním způsobem, parenterálním způsobem nebo je možno je aplikovat místně. Obecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny podle vynálezu nejvhodněji podávají v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 5,0 miligramů do až asi 1500 miligramů za den, přičemž jsou v případě potřeby možné i různá jiná množství, což závisí na hmotnosti a stavu daného subjektu, který se má léčit a na zvoleném způsobu podávání. Ovšem nejvhodnější dávkové množství se pohybuje v rozmezí od asi 0,07 miligramu do asi 21 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Přesto je samozřejmě možno použít i jiných množství, což závisí na druhu zvířete, které se má léčit a na jeho individuální reakci na aplikované léčivo a rovněž tak i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a na době a časovém intervalu, ve kterém se aplikováni léčiva provádí. V některých případech mohou být vhodné dávky ležící pod horním limitem výše uvedeného dávkového rozmezí, zatímco v jiných případech je vhodné použít ještě větších dávkovaných množství, než jaké byly uvedeny, aniž by došlo k nežádoucím vedlejším účinkům, s tou podmínkou, že tato množství se nejprve rozdělí na několik malých dávek podávaných během dne.

Aktivní látky podle uvedeného vynálezu je možno podávat jako samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly, přičemž je možno použit libovolného z výše uvedených tří způsobů podávání, a toto podávání je možno provést ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Konkrétně je možno uvést, že nová terapeutická činidla podle uvedeného vynálezu je možno podávat v mnoha nejrůznějších dávkovačích formách,

- to znamená, že je možno tyto látky-kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými látkami ~a-při-pravi-t-ta-k-tab-l-etyr^-kaps-l-e~pasti”l'ky7”dražé~tvrdé---bonbóny, práškové prostředky, spreje, krémy, masti, čípky, želé, gely, pasty, mazáni, vodné suspenze, roztoky pro injekce, elixíry, sirupy a podobné jiné prostředky. Jako nosičových látek je možno použít pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla, a pod. Kromě toho je možno farmaceutické prostředky určené pro orální podávání vhodným způsobem osladit a/nebo aromatizovat. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou obsaženy v těchto dávkovačích formách v koncentraci pohybující se v rozmezí od asi 5,0 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podávání je možno použít tablet, které Obsahují^-různá^-vehikula—jako-je-například-mikfokryštarička' celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, společně s různými rozvolňovacími prostředky, jako je například škrob.(ve výhodném provedení kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo škrob z tapioky), kyselina alginová a různé komplexní křemičitany, a dále s různými granulačními pojivý, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie.

..-..35 Kromě toho je třeba uvést, že pro přípravu tablet se velice často používá vhodných mazivových prostředků, jako je například stearát horečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Při přípravě želatinových kapslí je možno jako plniv použít rovněž výše uvedených pevných prostředků podobného typu, přičemž výhodnými materiály jsou v tomto směru laktóza nebo mléčný cukr, a rovněž tak i pólyethylenglýkoly s velkou molekulovou hmotností. V případě přípravy vodných suspenzí a/nebo elixírů, které jsou požadovány pro orální podávání, je možno aktivní látku kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, s barvícími přísadami nebo se zbarvovacími látkami, přičemž v případě potřeby emulgačních a/nebo suspendačních činidel je možno rovněž aktivní látky kombinovat s takovými ředidly jako je například voda, ethanol, propylenglykol, glycerín a různé další kombinace těchto látek.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoky aktivní látky podle uvedeného vynálezu bučřto se sezamovým olejem nebo s podzemnicovým olejem nebo je možno použít vodného roztoku propylenglykolu. V případě vodných roztoků je vhodné použít v případě potřeby pufrů (ve výhodném provedení se používá hodnoty pH větší než 8), a kapalné ředidlo je vhodné nejprve udělat isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekce. Tyto olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánni injekce. Přípravu všech těchto roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést pomocí standardních metod všeobecné známých z dosavadního stavu techniky.

Kromě toho je nutno uvést, že je rovněž možno aplikovat aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu místně, což nastává například v případech, kdy je třeba léčit zánětová onemocnění na kůži, přičemž toto místní aplikování je možno ve výhodném provedení provést pomocí krémů, želé, gelů, past, mastí a podobných jiných prostředků, které se připraví a aplikují standardními metodami běžné známými z farmaceutické praxe.

Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako -CCK-B-antagonistů je možno zjistit pomocí testu, podle kterého se sleduje schopnost těchto sloučenin inhibovat - -l-25-T-BH-CCK-8“na~CCK-B”re'ceptor”U“ morčát”ňá”kortiKá'Iňím membránovém přípravku. Tento postup se provádí následujícím způsobem. Kortex se oddělí a vyjme ze samečka morčete druhu Hartley a tento kortex se homogenizuje (15 rázů) v teflonovém homogeni2éru ve 20 objemech (hmotnost/objem) testovacího pufru, který je tvořen roztokem 50 mM Tris pufru (to znamená trimethaminem, což je 2-amino-2-hydroxymethyl1,3-propandiol)chlorovodíková kyselina o pH 7,4) a 5 mM chloridu hořečnatého při teplotě 4' ’C. Takto získaný homogenát se potom odstředil je při teplotě 4 ’C po dobu 30 minut při 100,000 x G. Takto získaná peleta se potom opětně suspenduje ve stejném pufru a odstředí stejným způsobem jako bylo uvedeno výše. Takto připravená konečná peleta se zředí na koncentraci 20 mg/mililitr za pomoci testovacího pufru použitého pro testování vytvořených vazeb. Po celou dobu se ^_t ká ň^_ucho vává^-na^-lechn ^:_

Dále se připraví inkubační směs, která obsahuje 50 μΐ tkáňového přípravku, připraveného shora uvedeným postupem,_

100 μΐ 125-I-BH-CCK-8 (tak aby byla konečná koncentrace v konečné fázi testu 50 pM), 20 μΐ slepého vzorku nebo sloučeniny určené k testování a 30 μΐ Tris pufru obsahujícího 4 % DMSO. Všechna léčiva se připraví a zředění .- .37 .-.

se provede za pomoci 4 %-ního DMSO v testovacím pufru, přičemž za těchto podmínek je koncentrace DMSO v konečné fázi testu 1 %.

Reakce se iniciuje přídavkem tkáňového přípravku do 96-ti komůrkové misky obsahující 125-I-BK-CCK-8 a vhodný slepý vzorek nebo testovanou sloučeninu. Množství nespecifických vazeb se odhadne za použití 1 μΜ sulfonovaného CCK-8. Reakce se zakončí odstředěním těchto misek v H1000B rotoru, umístěném v chlazené odstředivce Sorvall RT6000 na teplotě 4 °C. Kapalina nad pevným podílem se odvede a pelety se promyjí 200 μΐ testovacího pufru a miska se znovu odstředí stejným způsobem jako bylo uvedeno výše. Opět se odstraní kapalina nad pevným podílem a pelety se umístí na filtry v přístroji Betaplate (které se předem ponechají nasáknout 0,2 %-ním polyethyleniminem, což se provádí po dobu minimálně 2 hodin) a vyhodnocování se provádí přístrojem Skatron celí harvester při nastavení 222 za použití Tris HCl o pH 4,4 jako promývacího pufru. Filtrační vrstvy se vyhodnocují na čítači Betaplate po dobu 45 sekund u každého vzorku.

Získané výsledky se vyhodnotí jako hodnoty IC^₀ (to znamená koncentrace, která inhibuje 50 % specifických vazeb 125-I-BH-CCK-8). Tyto výsledky se potom analyzují za pomoci nelineární regresní analýzy,.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v následujícím ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které jsou zde uvedeny pouze z ilustrativních důvodů a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Rozsah uvedeného vynálezu není nijak omezen ani *

specifickými uvedenými detaily v těchto příkladech.

P’ř_í^—kl“'a^_d-1

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) — benzazepin-l-yl]ethanové.

A. Příprava 3-brom-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení byl do nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, ve které byl umístěn chlorid fosforečný PC1₅ (v množství 1,041 gramu, což odpovídá 5 mmolům) rozpuštěný v 50 mililitrech methylenchloridu, přičemž tato nádoba byla udržována na lázni led/aceton, přidán pod atmosférou dusíku 5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrol'H-Cl^_)benza'zepin-2=on^—(v^_mhozství^—r7T87^_gramu, což představuje 5 mmolů). Po provedení tohoto přídavku byl zaznamenán slabý vzestup teploty a potom byl k této reakční směsi přidán pyridin (v množství 0,42 mililitru, což představuje 5,25 mmolu) v 5 mililitrech methylenchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden rychle po kapkách. Získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut a potom byla ochlazena na teplotu -45 °C. Potom byl

J3 k této reakční směsí přidán brom (v množství 0,258 mililitru, což představuje 5 mmolů) v 7 mililitrech methylenchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 30 minut za intenzivního promíchávání. Potom byla po 15 minutách odstraněna použitá lázeň a teplota této směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti. Analýzou tohoto materiálu chromátografickou metodou v tenké vrstvě (TLC) (silikagel, eluční činidlo methylenchlorid : ethylester kyseliny octové v poměru 23 : 2) bylo zjištěno, že neobsahuje žádný výchozí materiál, pouze nepolární vedlejší produkt (iminochlorid).

Zbytek reakční směsi byl zředěn ekvivalentním objemem tetrahydrofuranu a potom bylo přidáno 200 mililitrů vody.

Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 40 minut a potom byla rozdělena. Vodná vrstva byla « znovu extrahována methylenchloridem a spojený podíl organických frakcí byl promyt vodou, usušen solankou a síranem sodným, zfiltrován a odpařen, přičemž bylo získáno 1,56 gramu požadovaného surového produktu (výtěžek 98,7 %).

Diastereomerní bromidy (Rf = 0,57 a 0,48) je možno oddělit chromatografickým způsobem nebo krystalovat z etheru a hexanu, ovšem podle tohoto postupu byla tato reakční směs použita přímo pro provedení dalšího stupně (B).

Pevná látka získaná krystalizací byla tvořena převážně polárnějším izomerem, zatímco matečný louh obsahoval více nebo méně polární izomer a rovněž tak stopy íminochloridu a výchozího materiálu. Rekrystalizací polárnějšího diastereomeru z chloroformu byly získány velké krystaly. Teplota tání : 191 - 192 ’C.

¹H-NMR'(5_/ CDC1₃) :

2,92	(m,	1H),		3,14	(«1,	1H),
4,49	(m,	1H),		6,77	(d,	1H),
7,09	(m,'	3H) ,	. . . -c - .	7,32	(m,	6H),
7,85	(bs,	1H) .

Hmotové spektrum (%) :

315/317 (základ pro Br⁷⁹/Br⁸¹, 20/18), 236 (78),

208 (1.00.),, 194 (36), 18.0..(.73),...130--(-47), 115 (39), (79).

B. Příprava t-butylesteru kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-5-fenyl2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Podle tohoto provedení byl do tříhrdlové nádoby o objemu 125 mililitrů vybavené přepážkou a přívodem dusíku přidán 3-brom-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-2-on (v množství 3,216 gramu, což odpovídá 10,17 mmolu) a 50 mililitrů suchého tetrahydrofuranu (THF), což bylo provedeno.pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla potom ochlazena na lázni se suchým ledem a potom byl pomalu přidáván bis-trimethylsilylamíd lithný (v množství 11,2 mililitrů 1 M roztoku v THF). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut. Potom byl k takto vzniklé směsi přidán t-butyljodacetát (v množství 2,708 _gramu_:,_což-představúje—1-1-,-1-9-mmo-l-u-)—Použitá—lázeň-byla---potom odstraněna a k reakční směsi bylo přidáno 25 mililitrů dimethylsulfoxidu (DMSO) o teplotě -20 ’C. Reakční směs byla potom udržována po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom byla okyselena, přičemž okyselený=alikvotní podíl vykazoval pouze stopové množství výchozího materiálu, což bylo zjištěno chromatografickou analýzou v tenké vrstvě (jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu

-..41 a ethylesteru kyseliny octové CH₂C1₂ : EtOAc v poměru : 1). Takto získaná reakční směs byla potom nalita do směsi ledové vody a ethylesteru kyseliny octové obsahující mililitru kyseliny chlorovodíkové, potom byla promíchávána po dobu 5 minut a potom byla rozdělena.

Extrakce ethylesterem kyseliny octové byla opakována a spojený podíl extraktů byl potom promyt třikrát vodou, sušen solankou a síranem sodným a zfiltrován a odpařen, přičemž tímto způsobem bylo získáno 4,9 gramu surového produktu (výtěžek > 100 %, stále obsahující zbytky rozpouštědla).

Podobným způsobem byla alkylována laktamová sloučenina

N-terc.-butyljodacetamidem, přičemž byl získán

N-t-butylamid kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové. “

C. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-azido-2-oxo5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl ] ethanové.

Podle tohoto provedení byl do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavená přívodem dusíku, přidán N-terč.-butylamid kyseliny 2-(3-brom-2-oxo-5-fenyl2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové (v množství 8.317 gramu, což představuje 19,37 mmolu), 90 mililitrů dimethylformamidu (DMF) a azidu sodného (v množství 5,25 gramu, což představuje 80 mmolů, pod atmosférou dusíku) a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 75 'C po dobu 20 hodin za míchání. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a rozdělena mezi vodu a ethylester kyseliny octové, potom byl tento produkt rozdělen a vodná fáze byla potom znovu extrahována. Takto získané extrakty byly spojeny a promyty třikrát vodou, jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl sušen solankou a síranem sodným a nakonec byl zfiltróván a odpařen, přičemž vznikl gumovitý zbytek. Výtěžek byl 8,58 gramu (což odpovídá 100 %) produktu, který stále obsahoval určitý podíl rozpouštědla.

^XH-NMR (&, CDC1₃) :

1,48 (s, 9H), 2,88 (m; 2H),

4,52 (AB kvartet, J_AB=17, = 138, 2H), _4.,.5.7_(.m.,-lH-)-,---570-6“(m7~l'H')

6,73 (d, 1H), 7,26 (m, 8H).

D. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-( 1)benzazepin-l-yl} ethanové.

Podle tohoto provedení byl surový produkt získaný podle shora uvedené vytěsňovací reakce, N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-azido-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové (v množství 8,58 gramu, což představuje 19,37 mmolu), rozpuštěn ve 75 mililitrech ‘ methanolu pod atmosférou dusíku. K této reakční směsi byl potom přidán katalyzátor, 6 gramů 5 %-ního Pd/C v množství 50 % hmot. vztaženo na celkovou hmotnost, a tato reakční _ ^:__směs-by-l-a—potom-hydrogenovánenvóďíkem při tlaku 380 kpa po dobu 5 hodin. Tento podíl byl potom zfiltróván přes Celíte a katalyzátor byl třikrát promyt methanolem a získaný filtrát byl odpařen. Chromatografickou analýzou_v_-tenké--~ vrstvě (eluční činidlo methylenchlorid a methanol vpoměru : 1, silikagel) byl zjištěn méně polární materiál a produkt při R^ = 0,25. Tento surový produkt byl vložen do ethylesteru kyseliny octové a extrahován kyselinou. Acidický extrakt byl potom promyt ethylesterem kyseliny octové a získaná vodná frakce byla spojena s čerstvým ethylesterem kyseliny octové a hodnota pH byla upravena na 10,0.

Organická frakce byla potom usušena solankou a síranem sodným, potom byla zfiltrována a zkoncentrována, přičemž tímto postupem bylo připraveno 1,832 gramu krystalického aminu (výtěžek 25,8 %) o teplotě tání 189 - 192 *C (jeden diastereomer). Z matečného louhu bylo potom po odstripování rozpouštědla získáno 1,545 gramu (výtěžek 21,8 %) pánovitého produktu, který obsahoval směs diastereomerů v poměru téměř 1 : 1.

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,30 (s, 9H), 2,2 (bs, 2H),

3,06 (AB kvartet, J_AB=15, = 276, 2H),

2,67 (m, 1H), 2,84 (m, 1H),

3,57 (m, 1H), 4,18 (m, 1H),

6,01 (bs, 1H), 7,2 (m, 9H).

E. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3tolylJureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1 )benzazepin-l-yl]ethanové.

Podle tohoto provedení byl do nádoby s kulatým dnem o objemu 25 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidán N-terc-butylamid kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-fenyl2,3,4,S-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové (v množství 0,50 gramu, což představuje 1,368 mmolu) a 10 mililitrů methylenchloridu pod atmosférou dusíku a takto získaná reakční směs byla chlazena na ledové lázni. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok m-tolylisokyanátu (v množství 0,194 mililitru, což představuje 1,5 mmolu) v 5 mililitrech methylenchloridu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Při tomto přidávání se počala okamžitě tvořit pevná látka. Míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu dalších 15 minut a potom byla ledová lázeň odstraněna a teplota reakční směsi byla ponechána stoupnout na teplotu místnosti, což trvalo několik hodin. Pevný podíl byl zfiltrován a promyt směsí methylenchloridu a hexanu (v poměru 1:1), čímž bylo připraveno 600 miligramů (výtěžek

87,9 %) produktu o teplotě tání 263 - 266 ’C.

^XH-NMR (5, DMSO-d₆) :

-:-1.,.2 3_(-S-,—9H-)-,-:-2y21—(-ST^'H·)-;

2,54 (m, 1H), 2,9 (m, 1H),

3,34 (AB kvartet, J_AB=16, A^ = 255, 2H),

3,4 (HOD pík)), 4,34 (m, 2H), ’ 6,8 (m, 2H), 7,3 (m, 11H), : 8,78 (s, 1H).

Dále uváděné sloučeniny v příkladech 2 až 10 byly ‘ připraveny analogickým způsobem jako je postup podle příkladu 1.

Příklad 2

Terc-butylester kyseliny 2-[3-(3-(4-chlorfenyl)ureido)-2oxo-5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (l)benzazepin-l-yl ] _ethanové-.-=Tato sloučenina byla po chromátografickém zpracování a po krystalizaci získána ve výtěžku 30 %.

Teplota tání : 148 - 150 “C ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,37 (s, 9H),

2,8 - 3,1 (m, 2H),

- 45 3,30 (AB kvartet, J_AB=17, Δ^ = 188, 2H),

4,27 (m, 1H), 4,76 (m, 1H),

6.8 (pás s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 14H).

Hmotové spektrum (%) :

520 (18, základ), 366 (35), 337 (43), 267 (70),

206 (85), 153 (76), 127 (100), 91 (53).

HEMS vypočteno pro ^c29^H3i^N3^O4^c^ : 520,2003 nalezeno : 520,1983.

Příklad 3

N-terc-butylamid kyseliny 2-(3-(3-(3-chlorfenyl)ureido).-2oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl ] ethanové.

'·*

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 90 %.

Teplota tání : 264 - 266 “C ^H-NMR (δ, DMSO-dg) :

1,21 (s, 9H), 2,56 (m, 1H),

2.9 (m, 1H),

3,35 (AB kvartet, J_AB=17, Δν = 255, 2H),

4,37 (m, 2H), 6,7 - 7,6 (m, 14H),

9,08 (s, 1H).

Hmotové spektrum (%) :

518 (1, Základ), 322 (40), 194 (60), 91 (70), 58 (100).

HEMS vypočteno pro C₂gH₃₁N₄O₃Cl : 518,2100, nalezeno : 518,2100.

Příklad 4

N-terc-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(2-tolyl)ureido)-2oxo-5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)bénzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 85 %. Teplota tání : 231 - 233 ’C ^H-NMR (S, CDC1₃) :

_1 ,_2 8_(.s_ _2-,.24-(-S-,—3H-)-,2,65 (m, 1H),

3,09 (AB kvartet, J_AB=17, AV = 291, 2H),

3,11 (m, 1H), 4,22 (m, 1H),

4,62 (m, 1H), 6,01 (pás s, 1H),

6,41 (pás s, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 13H).

Hmotové spektrum (%) :

498 (0,5, základ), 322 (5), 249 (8), 133 (80),

105 (100), 78 (80).

HRMS vypočteno pro C₃₀H₃₄N₄O₃ : 498,2630 nalezeno : 498,25475.

i

Příklad 5

N^ter-C=butylamid_kyseliny—2=í-3=-(-3=-(-3--methox-y-feny-l-)--urěido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l) benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 81 %. Teplota tání : 254 - 257 °C

2,56 (m, 1H), ¹H-NMR (S, DMSO-d₆) :

1.21 (s, 9H),

2.9 (ία, 1H),

3,33 (AB kvartet, J_AB=16, Δ^ = 259, 2H),

4,35 (m, 2H), 6,4 - 7,6 (m, 14H),

8,865 (pás s, 1H).

Hmotové spektrum (%) :

514 (0,1, Základ), 322 (6), 149 (100), 106 (40).

HRMS vypočteno pro ^c30H₃₄N₄O₄ : 514,2553 nalezeno : 514,26134

Přiklad 6

I

N-terc-butylamid kyseliny 2-[3-{3-(4-chlorfenyl)ureido) 2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-lyl ]ethanové.

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 88 %. Teplota tání : 247 - 249 ’C ¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,31 (s, 9H), 2,92 (m, 1H),

3.10 (m, 1H),

3.22 (AB kvartet, J_AB=16, Δ^ = 260, 2H),

4,29 (m, 1H), 4,60 (m, 1H),

5,74 (pás S, 1H), 6,43 (pás S, 1H),

7,0 - 7,5 (m, 13H).

Hmotové spektrum (%) :

518 (1, základ), 322 (40), 261 (70), 153 (100).

HRMS vypočteno pro C_2gH₃₁N₄O₃Cl : 518,21007 nalezeno : 518,2100.7.

Přiklad 7

N-terc-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(4-tolyl)ureido)2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydřo-lH-( 1)benzazepin1-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 95 %. Teplota tání : 235 - 238 ’C ^H-NMR (5, CDC1₃) :

-1—29-(-3-,-9H-)-,-=-2-,-2-7-(-S-,—3H.)_,2,72 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), .

3,25 (AB kvartet, ^=16, A^ = 283, 2H),

4,24 (m, 1H), , 4,60 (m, 1H),

5,88 (pás s, 1H), 6,8 - 7,4 (m,14H).

Hmotové spektrum (%) :

498 (1, základ), 322 (30), 249 (15), 221 (20),

194 (20), 133 (100).

HRMS vypočteno pro ^c3o^H34^N4°3 ^: 498,2646 nalezeno : 498,26153.

Příklad 8

N-terc-butylamid kyseliny 2-[3-(3-trifluormethylfenyl)ur e ido—2 - oxo“ 5 -f enyl-2—3-^-4^-5 - te tra hydro -1 H=-(-l-)-=benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 67 %. Teplota tání : 135 - 139 *C a

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,30 (S, 9H),

1,3 (m, 2H),

- 45 3.31 (AB kvartet, JaB^=í6' ^{= 270}' ^2H’'

4.32 (m, 1H), 4,62 (m, 1H),

5,77 (pás s, 1H), 6,6 (pás S, 1H),

7,0 - 7,9 (m, 13H).

Hmotové spektrum (¾) :

552 (0,2, základ), 416 (1), 322 (5), 254 (20), 91 (100).

HRMS vypočteno pro ^c30^H31^N4°3^í’2 ^{: 552}r²³⁴¹ nalezeno : 552,2288.

Příklad 9

N-terc-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-thiomethylfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 78 %.

¹H-NMR fS, CDC1₃) :

1,22	(s, 9H),	2,35	(S, 3H),
2,58	(m, 1H),	2,97	(m, 1H),
3,21	(AB kvartet, 0\β=16,	= 288	, 2H),
4,18	(m, 1H),	4,40	(m, 1H),
6,6	- 7,4 (m, 13H),	7,75	(pás s, 1H)
8,67	(pás s, 1H).
Hmoti	ové spektrum (¾) :
530	(0,7, základ), 322 (18),	261	(21), 165
132	(32).

HRMS vypočteno pro C₃₀H3₄N₄O₃S : 530,2352 nalezeno : 552,2332.

Příklad 10

N-terc-butylester kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido)2-oxo-5-f enyI-2,3,4; 5-tetrahydro-lH-(1 Jbenzazepin1-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla získána ve výtěžku 76 %.

í ; . . ¹H-NMR (δ , CDC1₃) : . .....

1,4 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), _—_-2-,-7-2-(m,_1H-)-,-3„.19_(.m.,_lH.)_,-j 3,28 (AB kvartet, J_ftB=16, Δν = 230, 2H), í 4,22 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), ? 6,37 (pás s, 1H), 6,78 - 7,5 (m, 14H).

: : i t, 'í*’ ' ...

Hmotové spektrum (%) :

h ⁵⁰⁰ (18, základ), 484 (4), 444 (20), 426 (4),

I 337 (42), 311 (100), 266 (20), 240 (30), 194 (34).

“t

I . Příklad 11

Postup přípravy 3-(3-tolylureido-7-fenyl-(N-(N-2adamantyl) karboxamidomethyl) -hexahydroazepin-2-onu.

A. Příprava 7-fenylhexahydroazepin-2-onu.

%

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitru, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 7,33 gramu (což představuje 38,8 mmolu) 2-fenylcyklohexanonoximu [viz. Chem.. Ber., 55, 3664 (1992)] a 25 mililitrů pyridinu. Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 ’C a dále bylo přidáno 9,61 gramu (což představuje 50,4 mmolu) p-toluensulfonylchloridu.

Reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, přičemž led roztál, a tato reakční směs byla potom nalita do vody. Přebytek chloridu byl sebrán s povrchu a tato reakční směs byla potom promíchávána při hodnotě pH 4 po dobu 3 hodin. Takto vznikla sraženina, která byla odfiltrována, promyta vodou a usušena za vzniku pevného podílu. Produkt byl získán v množství 4,65 gramu (což představuje výtěžek 55 %).

Teplota tání : 135 - 137 ’C [viz. J. Am. Chem. Soc., 82, 4671 (1960), kde je uváděna teplota tání 139 - 141 ’C].

B. Příprava 3-brom-7-fenylhexahydroazepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do, nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 5,12 gramu (což představuje 24,6 mmolu) chloridu fosforečného a 45 mililitrů methylenchloridu. Tato reakční směs byla promíchávána a ochlazena na teplotu 0 *C, přičemž k ní byl přidán po kapkách během intervalu 20 minut roztok obsahující 4,65 gramu (což představuje 24,6 mmolu) 7-fenylhexahydroazepin2-onu a 3,98 mililitrů (což představuje 49,2 mmolu) pyridinu ve 40 mililitrech methylenchloridu. K této reakční směsi, která byla promíchávána a udržována na teplotě 0 °C, bylo potom přidáno 9,25 gramu (což představuje 24,6 mmolu) tribromidu fenyltrimethylamoniumbromidu. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom odpařena, vložena do tetrahydrofuranu, rychle zchlazena vodou, odpařena a rozdělena mezi vodu a methylenchloríd. Organická vrstva byla potom promyta vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom byl tento podíl

- 52 i

ι... . ........ . „ ..........„...... ...... . ..................................

i.

! usušen za pomoci síranu sodného a odpařen. Získaný zbytek i

byl zpracován chromátografickou metodou na silikagelu, i přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byl získán produkt ve formě oleje. Výtěžek 4,0 gramu (což představuje 61 %).

¹H-NMR (S, CDC1-,) :

I

1,8 - 2,4 (m, 6H), 4,35 a 4,63 (multiplety, 1H), i 4,7 - 4,9 (m, 1H), · 5/73 a 5,81 (pás singletú, 1H, NH),

Š 7,2 - 7,4 (m, 5H).

IR (cm^-1, CHC1₃) :

1670 (C=O)

Hmotové spektrum (%),,:

267 (6, základ), 188 (39), 160 (70), 106 (100), (43), 55 (59). ...

C. Příprava 3-brom-7-fenyl(N-t-butoxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-onu...

Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 0,30 gramu (což představuje 6,7 mmolů) hydridu sodného, který byl promyt hexanem a suspendován ve 3 mililitrech tetrahydrof uranu. K takto promíchávané sméší byl potom přidán rozťolFFbšahuyíčí 1,55 gramu (což představuje 5,78 mmolů) 3-brom-7-fenylhexahydroazepin-2-ónu a 1,42 gramu (což představuje 6,07 mmolů) t-butyljodacetátu, přičemž tento přídavek byl_ proveden po kapkách během intervalu 20minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, potom byla ochlazena nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a potom byla přidána do

-. 53 ethylesteru kyseliny octové. Organická vrstva byla potom promyta vodou a solankou, potom byla usušena za pomoci síranu sodného a odpařena. Vzniklý zbytek byl potom zpracován chromátografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, čímž byl získán produkt ve formě oleje. Výtěžek 1,65 gramu (což odpovídá 75 %).

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,40 a 1,42 (singlety, 9H, dva diastereomery),

1,3 - 2,4 (m, 6H), 3,6 - 3,9 (m, 2H),

4,56 a 4,95 (multiplety, 1H), .4,71 a 5,,16 (multiplety, 1H),

7,2 - 7,4 (m, 5H).

D. Příprava 3-azido-7-fenyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla ... vybavena přívodem dusíku, přidáno 1,65 gramu (což představuje 4,32 mmolu) 3-brom-7-fenyl(N-t-butoxykarbonylmethyl)-hexahydroazepin-2-onu, 4 mililitry .. dimethylformamidu, 0,34 gramu (což představuje 5,18 mmolu) azidu sodného a kapka vody. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 36 hodin a potom byla nalita do vody a extrahována ethyTesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom promyta vodou a solankou, usušena za pomoci síranu sodného a odpařena. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě oleje. Výtěžek 1,0 gram (což je 67 %).

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,34 (s, 9H), 1,7 - 2,,4 (m, 6H), (přesně mohl být identifikován pouze jeden diastereomer),

3,62 (AB kvartet, J_AB = 17, Δν = 193, 2H), '

4,38 (m, 1H), 4,77 (m, 1H),

7,2 - 7,4 (m, 5H).

IR (cm¹, KBr) :

2106 (N₃), a 1739 (C=0).............

•Er^ř'íp'rava^_3='aml'n^-o®7--f'enyÍ-*--('N'-t-butoxykaTbonyliae^,fehyi-)---^:— hexahydroazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení byla a2idová sloučenina, získaná postupem podle shora uvedeného stupně D, (6. 1,0 gram, což představuje 2,91 mmolu) zpracovávána vodíkem o tlaku 310 kPa v přítomnosti 200 miligramu 10 %-ního paláďia na uhlíku ve 30 mililitrech methanolu, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno 4,6 hodiny. Takto.získaná. reakční směs byla zfiltrována.přes Celit a odpařena, čímž byl získán olej, který byl použit přímo bez dalšího zpracovávání v dalším stupni.

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,6 - 2,4 (m, 6H), 3,63 (přesně mohl být identifikován pouze jeden diastereomer)^-;

(AB kvartet, J_AB » 17, Δ^ = 156, 2H),

4,02 (m, 1H), 4,91 (m, 1H),

7,2 - 7,4 (m, 5H).

IR (cm¹, čistý) : 1741 a 1649 (C=O).

- .55.

F. Příprava 3-(3-tolylureido)-7-fenyl-(N-t-butoxykarbonylmethy1)-hexahydroa zepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 1,28 gramu (což představuje 4,02 mmolu) 3-amino-7-fenyl(N-t-butoxykarbonylmethyl)-hexahydroazepin-2-onu, 5 mililitrů

1,2-dichlorethanu a 0,57 mililitru (což představuje 4,43 mmolu) 3-tolylisokyanátu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a potom byla zpracovávána chromatografickou.metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu kyseliny octové a hexanu. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě oleje. Tento olej byl , .'Ί potom krystalován z isopropylětheru, čímž byl získán produkt ζ ve formě pevné látky.

Teplota tání : 194 - 196 ’C.

Slít ¹H-NMR (δ, CDC1₃) : , ™ * i ;35·

1,25	(s,	9H),	1,6 - 2,3 (m,	6H),
2,17	a 2	,20 (singlety,	3H, diastereomery),
3,56	(AB	kvartet, JAB	= 17, Δν = 236, 2H) ,
5,01	(d,	J=ll, 1H),	5,08 (m, 1H),
6,71	(d,	J=7ÍH),	6,8 - 7,3 (m,	9H) ,
7,87	(s,	1H).
IR (cm-1	, KBr) :
1743	a 1<	550 (C=O).
Hmotové spektrum (%) :

451 (14, základ), 159 (45), 117 (64), 107 (100), (46), 57 (41), 56 (48).

Analýza pro C₂₆H₃₃N₃O₄ :

í vypočteno : 69,16 % C 7,57 % H 9,31 % N • nalezeno : 69,10 % C 7,75 % H 9,08 % N.

G. Příprava 3-(3-tolylureido)-7-fenyl-(N-karboxymethyl)! hexahydroazepin-2-onu.

; Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o í objemu 100 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, Λ.

přidáno 1,5 gramu (což představuje 3,32 mmolu)

---3—(“3-to-l-y-l-ure-idoj—7-f-eny-l-(-N-t-but0x-yka-rbony-l-methy-l-)-=I j hexahydroazepin-2-onu a 25 mililitrů methylenchloridu. Tento i roztok byl potom promícháván při teplotě 0 ‘C po dobu 1,2

I j' hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do, í vody, extrahována methylenchloridem a organická vrstva byla , promyta vodou a solankou, potom byla usušena*za pomoci síranu sodného a odpařena. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl krystalizován z isopropyletheru za vzniku pevného produktu.

Teplota tání : 121.-130 ’C,

Výtěžek : 1,1 gramu (což je 84 %).

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1.4 - 2,2 (m, 6H), 2,22 a 2,24 [(singlety, 3H (jeden pro každý diastereomer)], j-3T55-a-3y61—(-AB-kvartet-lv-JAB-^^-1'⁸“Δ-=-1-3-3—a-AB^-—! kvartet-2, J_AB = 18, Δ^ν = ³⁴⁸ * 2H),

3.4 - 3,8 (m, 1H), 4,0 - 4,1 (m, 1H), '6,6 a 6,78 (m, 2H), 7,07 - 7,4 (m, 9H).

IR (cm'¹, KBr) :

1740 a 1640 (C=O).

Hmotnostní spektrum (%) :

395 (9, základ), 159 (63), 133 (100), 98 (78).

HRMS vypočteno pro ^C22^H25^N3^4 ^{: 395},¹⁷⁶⁹ nalezeno : 395,1853.

H. Příprava 3-(3-tolylureido)-7-fenyl-(N-(N-2-adamantyl)karboxamidomethy1)-hexahydroazepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 330 miligramů (což představuje 0,835 mmolu) 3-(3-tolylureido)-7-fenyl-(Nkarboxymethyl)-hexahydroazepin-2-onu, 5 mililitrů

I, 2-dichlorethanu, 0,25 gramu (což představuje 1,7 mmolu) 2-aminoadamantanu, a 0,24 gramu (což představuje 1,25 mmolu) ethyl (dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 dní při teplotě místnosti a produkt byl zpracováván chromatografickou metodou na silikagelu za použití methanolu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž byl získán olej, který byl krystalován z isopropyletheru za. vzniku pevného produktu. Výtěžek 20 miligramů (což je 4,5 %).

Teplota tání : 145 - 153 ’C, ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,4 - 2,2 (m, 22H), 2,20 a 2,23 (singlety, 3H pro každý diastereomer),

3.6 (AB kvartet, J_AB = 14, Δ⁷ = 121, pro jednu sadu, druhá sada nezřetelná, 2H),

3,9 (m, 1H), 4,5 - 4,8 (m, 1H),

5,04 a 5,12 (multiplety, 1H), 6,08 a 6,42 (d, J=8, 1H),

6.7 a 7,0 - 7,4 (m, 9H), 7,65 a 7,77 (m, 1H).

- 58 IR (cm^-1, KBr) :

1650 (C=O).

Hmotnostní spektrům (%) :

*528'(6, základ), 193 (100), 171 (-65). ........

HRMS vypočteno pro ^c32^40^N4°3 ^{: 528}»³¹⁰⁰ nalezeno : 528,3051

Analýza pro ^c32^H40^N4°3 * ^0,5 ^2° * vypočteno-:.- 71,48 %.C 7,69 % H 10,42 % N nalezeno : 71,61 % C 7,34 % H 10,27 % N.

i Sloučeniny podle následujících příkladů 12-21 byly připraveny analogickým postupem jako je postup podle r

j příkladu 11. .

f

Příklad 12

3-(3-tolylureido)-7-benzyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on.

Tato sloučenina byla připravena s·výtěžkem 79 %. Teplota tání : 75 - 86 “C, ¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,3 - 2,1 (série multipletů, 6H), 1,44 (s, 9H) _£

--272S-(-S-r-3ttb---2.7 - 3,2 (m, 2H),_

4,05 (AB, J_AB = 17, = 66, 2H),

4,2 - 4,3 (m, 1H), 5,05 (m, 1H),

6,8-7,5 (m, 11H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

21,5, 28,0, 30,4, 32,2, 39,7, 45,2, 52,3, 58,4,

81,9, 117,1, 120,8, 127,0, 128,8, 128,9, 137,1, — ΌΊ 155, 168,7, 175, (v tomto záznamu nebyly určeny všechny aromatické uhlíky).

Hmotové spektrum (%) :

465 (9, Základ), 374 (17), 185 (66), 170 (61),

107 (100), 91 (64), 83 (43), 57 (58);

HRMS vypočteno pro ^c26^40^3®4 ^{: 4ť}>5,2593 nalezeno : 465,26576.

Příklad 13

3- ((3-chlorfenyl)ureido) -7-cyklohexy1-(N-t-butoxykarbonylmethyl)-hexahydroazepin-2-on.

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 87 %. Teplota tání : 75 - 84 “C,

1H-NMR (δ,	, CDC13) :
1,3 - 2,1	(série multipletů, 6H), 1,44 (s,
2,7 - 3,2	(m,	2H),
4,06 (AB,	JAB	= 17, Δν = 62, 2H),
4,2 - 4,3	(m,	1H), 5,05 (m, 1H),
6,9 - 7,6	(m,	11H).

Hmotové spektrum (%) :

485 (1, základ), 394 (22), 338 (23), 303 (34),

185 (100), 170 (76), 127 (90), 91 (73), 57 (74), (80).

HRMS vypočteno pro ^C26^H37^N3°4^F3 : 485,20929 nalezeno : 485,20705

- 60 Příklad 14

3-((3 -chlorfenyl) ureido) -7-feny1- (N-t-butoxykarbonyl j ' methyl)-hexahydroazepin-2-on (polárnější diastereomer)

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 55 %.

I ! Teplota tání : 201 - 203 ’C, !

t ; .. .. ¹H-NMR (fi , CDC1₃) :..........

i 1,38 (s, 9H), _:__1,6 - 2,4 (série rcultipletů, 6H)_

4,05 (AB, J_AB = 17/ Δν- 357, 2H) ,

6,6 - 7,8 (m, 11H).

i IR (cm“l, KBr)

1719, 1680, 1625 (C=0),

Hmotnostní spektrum (%) :

471 (14, základ), 415 (47), 345 (52), 289 (100),

127 (51), 83 (45), 55 (39),

Analýza pro ^c25^H30^N3°4^{cl :} vypočteno : 63,62 % C 6,41 % H 8,90 % N nalezeno : 63,74 % C 6,49 % H 8,62 % N.

Příklad

3- (3-tolyl)ureido) -7-f enyl- (N-t-butoxy karbony lmethyl) hexahydroazepin-2-on (polárnější diastereomer).

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 44 Teplota tání : 181 - 183 ’C,

- 61 ^•H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,38 (s, 9H),

1,6 - 2,4 (série multipletů, 6H) 2,24 (s, 3H),

4,01 (AB, JAB = 17, Δν
6,57 (m,	1H),
IR (cm1,	KBr)	• *
1721, 1680,	1636 (C=0)
Analýza pro	C26H33N3°
vypočteno	« «	68,48 % C
nalezeno	• ·'	68,71 % C
P ř í k 1	a d	16

381, 2H),

7,0 - 7,5 (m, 9H).

0,25	H2° :
7,40	% H	9,21	%	N
7,47	% H	9,22	%	N

3-((3-methoxyfenyl)ureido)-7-fenyl-(N-t-butoxykarbony1 methyl)-hexahydroazepin-2-on (polárnější diastereomer)

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 44 %. Teplota tání : 169 - 170 ^eC, ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,38 (s, 9H),
1,6 - 2,4 (série multipletů,	6H) 3,71 (s,
4,02 (AB, JAB = 17, Δν = 375	, 2H),
4,5 - 4,7 (m, 1H),	6,47 (m, 1H).
6,50 (m, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 8H).	6,81 (m, 1H),
IR (cm-1, KBr) : 1727, 1628 (C=O),

- 62 Analýza pro vypočteno : nalezeno :

P ř í k 1 a ^C26^H33^N3°5 66,79 % C 66,59 % C d 17

7.11 % H

7.12 % H

8,99, % N 8,92 % N.

3- ((3-methoxyfenyl)ureido)-7-feny1-(N-t-butoxykarbonylmethyl)-hexahydroazepin-2-on (méně polární diastereomer).

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 39 %. -Tepl o-ta—tán í —18.0—=_1.9.0—1C.,^XH-NMR (5, CDClj) :

1,27 (s, 9H),

1,6 - 2,4 (série multipletú, 6H) 3,69 (s, 3H),

3,57 (AB, J_AB = 17, Δν = 226, 2H),

5,01 (m, 1H), 5,08 (m, 1H).

6,45 (m, 1H), 6,8 (m, 2H),

7,0 - 7,6 (m, 8H).

IR (cm^-1, KBr) :

1741, 1640, 1605 (C=O),

Hmotové spektrum (%):

467 (11, základ), 159 (32), 123 (100), 117 (25).

-Ana-l-ý-za—pro-^G26^H33^N3°5^—*^—°⁷'®^_íi2^0:vypočteno : 65,53 % C 7,19 % H 8,82 % N nalezeno : 65,44 % C 6,952 % H 8,84 % N.

Příklad 18

3-((3-chlorfenyl)ureido)-7-fenyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl)-hexahydroazepin-2-on (méně polární diastereomer).

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 19 % ve formě pěny.

^H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,26 (s, 9H),

1,6 - 2,4 (série multipletů, 6H),

3,51 (AB, J_AB = 17, Δν = 195, 2H) ,

5,00 (m, 1H), 5,08 (m, 1H).

6,8 - 7,4 (m, 9H), 7,98 (pás s, 1H),

8,13 (pás s, 1H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃) :

27.1, 27,8, 31,1, 31,8, 46,8, 52,7, 60,5,

61,9, 81,7, 117,2, 117,3, 117,4, 119,4, 122,5,

122,8, 128,7, 129,1, 129,79, 129,82, 134,4, 135,5,

138.1, 140,1, 140,5, 153,0, 155,2, 168,5, 175,2.

I

IR (cm^-1, KBr) :

1741, 1629, 1598 (C=0),

Hmotové spektrum (%) :

471 (3, Základ), 345 (20), 129 (35), 127 (100),

117 (22), 83 (41),.

HRMS vypočteno pro C₂₅H₃₀N₃0₄C1 : 471,19411 nalezeno : 471,19455.

Příklad 19

- (3-tolyl) ureido) -7-f enyl- (N- (2-adamantyl) karbonylmethyl) hexahydroazepin-2-on.

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 42 Teplota tání : 120 - 130 C,

- 64 ¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,4 - 2,4 (série multipletú, 20H)

2,23 (s, 3H),

3,71 (AB, J_AB = 17, Δ7 = 213, 2H) ,

4,75 (m, 1H), 5,04 (tt, 1H).

5,1 (m, 1H), 6,75 (ra, 2H),

7,0 - 7,6 (m, 9H).

IR (cm’¹, KBrj 1750, 1650 (C=O),

-Hmotové-spek-trum—(-%-)-:529 (8, základ), 159 (46), 135 (49), 133 (47),

117 (31), 107 (100), 85 (39), 83 (39).

Analýza-pro vypočteno : nalezeno :

Příklad ^C32^H39^N3°4 71,35 % C 71,72 % C

0,5 H₂O: 7,48 % H 7,33 % H

7,80 % N 7,80 % N.

3- (3-toly1)ureido)-7-fenyl-(N-(1-adamanty1)karbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on.

Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 3 % ve formě pěny.

¹H-NMR (S, CDC1₃) :

I 1,4 -2,4 (série multipletú, 20H)

2,26 (s, 3H),

- , 3,57 (AB, J_AB = 17, Δν = 250, 2H) , ' i 7 ' Z

5,02 (m, 1H), 5,1 (m, 1H).

6,7 - 6,8 (m, 2H), 7,1 - 7,4 (m, 9H).

!

L ι

í

IR (cm“¹, KBr) :

1745, 1650 (C=O), ! Hmotové spektrum (%):

í 529 (14, Základ), 378 (60), 19 (78), 135 (100), 107 (60).

i í HRMS vypočteno pro ^C32^H39^N3°4 : 529,29403 i nalezeno : 529, 2902.

i

Příklad 21

3- (3-tolyl)ureido)-7-fenyl-(N-(1-adamantyl)karboxamidomethyl)-hexahydroazepin-2-on.

i Tato sloučenina byla připravena s výtěžkem 28 %.

i Teplota tání : 145 - 154 C, í

I ' ' ¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,4-2,4 (série multipletú, 20H)

2,245 (s, 3H),

3,50 (AB, J_AB = 16, = 144, 2H),

5,03 (m, 1H), 5,1 (m, 1H).

5,26 (S, 1H), 6,7 - 6,8 (m, 2H).

7,1 - 7,7 (m, 9H).

IR (cm“¹, KBr) :

1645 (široký pás) (C=O),

Hmotové spektrum (%):

528 (< 1, základ), 203 (36), 133 (100), 132 (30),

117 (44), 107 (61), 104 (31).

Analýza pro	c32H40	1N4O
vypočteno :	71,48	% C
nalezeno :	71,37	% c

. 0,5 HgO :

7,49 % H 10,42 % N 7,80 % H 10,29 % N.

Příklad 22

Příprava 4-fenyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je uvedeno v JACS, 69, 74 (1947), což je rovněž znázorněno v reakčním schématu 4 :

A. Příprava 3-karboethoxy-{4-fenyl, 4-(methylfenyl)-3butenové kyseliny.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku přidáno 100 mililitrů t-butanolu, 12,57 gramu (což představuje 112 mmolů) t-butoxidu draselného, 20 gramů (což představuje 102 mmolů) 3-methylbenzofenonu a 21,31 gramu (což představuje 122 mmolů) diethylsukcinátu. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 14 hodin, přičemž potom byla ochlazena a okyselena, kyselinou chlorovodíkovou a potom byla rozdělena mezi vodu a ether. Organická vrstva byla promyta 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného, okyselena a extrahována etherem. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, čímž vznikl oranžový olej, který byl přímo použit v dalším

B. Příprava (4-fenyl, 4-(3-methylfenyl)-3-butenové kyseliny.

Podle tohoto provedení byla olejovitá látka, získaná shora uvedeným postupem, zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v roztoku obsahujícímu 60 mililitrů kyseliny octové a 60 mililitrů 48 %-ní kyseliny bromovodíkové, přičemž potom byl přidán další podíl 50 mililitrů kyseliny octové pro rozpuštění nerozpuštěného podílu, po dobu 14 hodin. Po ochlazení byl oddělen hnědý olej, přičemž tato látka byla potom rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové, promyta vodou a potom 2 %-ním vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaná bazická vodná fáze byla okyselena, extrahována do ethylesteru kyseliny octové, usušena a zkoncentrována. Takto získaný produkt představoval směs olefinických izomerů, což bylo zjištěno metodou NMR.

¹H-NMR (&, CDC1₃) :

2,27 a 2,29 (s, 3H), 3,19 (m, 2H),

6,18 (t, J=7, 1H), 6,8 - 7,4 (m, 9H).

C. Příprava (4-fenyl, 4-(3-methylfenyl))-butanové kyseliny.;

Podle tohoto provedení byla olejová surovina (v množství 25,7 gramu) získaná shora uvedeným způsobem hydrogenována při 207 kPa vodíkem v prostředí ethylesteru i kyseliny octové a v přítomnosti 1,25 gramu 10 %-ního paládia na aktivním uhlí po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Celit a potom byla zkoncentrována, přičemž výsledný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použití methanolu a methylenchloridu jako elučních činidel. Tímto způsobem byl získán olejovitý materiál, který byl krystalován z heptanu. Výtěžek činil 4,70 gramu (což je 18 %).

Teplota tání : 96 - 100 °C.

^H-NMR (5, CDC1₃) :

2,35 (s, 3H),

3,95 (t, J=7, 1H),

2,2 - 2,3 (m, 4H), 7,0 - 7,4 (m, 9H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃) :

21,6, 30,3, 32,6, 50,4, 124,8, 126,5, 127,3,

127,9, 128,5, 128,6, 138,2, 143,9, 144 ,2, 180,3.

IR '(cm¹;'‘KBr)* :' ^T’~ ' ” ' '

1720 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

254 (základ, 23), 182 (100), 165 (23), 32 (36), 28 (100).

Analýza pro ^17^H18°2 ’ vypočteno : 80,28 % C 7,13 % H .na 1 e.zeno :_80,54 % C 7,05 % H._' __;

D. Příprava 4-fenyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 8,2 gramu (což odpovídá 32,3 mmolu) (4-fenyl, 4-(3-methylfenyl))-butanové kyseliny, 54 mililitrů toluenu a 4,6 gramu (což představuje 38,64 mmolu) thionylchloridu. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným,chladičem po dobul hodiny, ochlazena a zkoncentrována. Tímto způsobem byl získán olej, který byl rozpuštěn v 15 mililitrech sirouhlíku a potom byl tento roztok přidáván po kapkách k suspenzi obsahující 29,98 gramu (což představuje 225 mmolu) chloridu hlinitého v 50

-mililitrech-sirouhlíku., _který_byl—ochlazen_na_teplo.tu_o _LC._

Získaná reakční směs byla potom ponechána stát po dobu 16 hodin, potom byla nalita na led rozdělena mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla promyta vodou, vodným roztokem hydrogenuhricítanu sodného a vodou a potom byl tento podíl usušen a odpařen. Získaný olej ovitý materiál byl zpracován chromátografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán olej v množství 4,03 gramu (což je výtěžek 53 %).

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

2,28 (s, 3H), 2,2 - 2,7 (m, 4H),

4,24 (m, 1H), 6,8 - 7,4 (m, 7H),

8,02 (d, J=7, 1H).

¹³C-NMR (fi, CDC1₃) :

21.8, 31,9, 36,4, 36,5, 45,2, 126,8, '128,1,

128,5, 128,6, 129,9, 130,6, 143,8, 144,5, 146,2,

197.8.

IR (cm“¹, KBr) : .

1680 (C=O).

Hmotové spektrum {%) :

236 (základ, 96), 208 (92), 194 (42, 166 (43).

E. Příprava oximu 4-fenyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaft1-onu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 4,3 gramu (což představuje 18,29 mmolu) 4-fenyl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu, 46 mililitrů methanolu, 2,95 gramu (což představuje 29,26 mmolu) triethylaminu a 2,02 gramu (29,26 mmolu) hydroxylaminhydrochloridu. Takto získaná reakční smés byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní, potom byla odpařena a rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu, přičemž vodná vrstva byla extrahována čerstvě připraveným ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly potom usušeny síranem sodným a tento podíl byl odpařen, čímž

- 70 vznikl olej. Výtěžek tohoto postupu byl 4,57 gramu (což

představuje 100 %).
1H-NMR (5, CDC13) :
2,1 - 2,3 (m, 2H),	2,28	(S, 3H),
2,8 - 3,0 (m, 2H),	4,17	(m, 1H),
6,8 - 7,4 (m, 7H),	7,95	(d, J=7,

¹³C-NMR (d, CDC1₃) :

21,1, 21,4, 29,6, 45,0, 126,5, 128,0, 128,1, 128,5, _129_,_2_,_1.2.9.,.9.,_13.9., _7_,_1.4.1., _4.,_1.4.4.,.0.,_15.5.,.3____{_}_

IR (cm“¹, KBr) :

1610 (C=N).

Hmotové spektrum (%) :

251 (základ, 94), 234 (32), 156 (17), 91 (17).

HRMS vypočteno pro C₁₇H₁₇NO : 251,1310 nalezeno 251,13022.

F. Příprava 5-fenyl-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-2onu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 4,5 gramu (což představuje 18,3 mmolu) oximu -4^-f-eny-l--6-methy-l---l-,-2-,3-,-4“tetrahydr-ona-f-t”-l-onu-a—SO-^-S-g-ramu— polyfosforečné kyseliny. Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 130 ’C na olejové lázni po dobu 25 minut a potom byla nalita na led a promíchávána tak dlouho, dokud nebyla homogenní. Potom byla tato směs extrahována ethylesterem kyseliny octové, přičemž organická vrstva byla promyta vodou a solankou, usušena síranem sodným a odpařena. Takto získaný zbytek byl zpracováván chromátografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu, a tímto způsobem byl získán olej v množství 2,20 gramů (což představuje výtěžek 49 %), který bylo možno krystalovat ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru. Tímto způsobem vznikl pevný produkt.

Teplota tání : 169 -	173	•c.
1H-NMR (δ, CDC13) :
2,16 (s, 3H),		2,4 -	2,6 (m, 4H	),
4,40 (m, 1H),		6,6 a	7,0 - 7,4	(m, 8H),
9,15 (bs, 1H).
13c-nmr (5, cdci3) :
21,1, 32,9, 33,9,	45,	0, 121,9,	127,0, 12	7,9, 128,6,
129,0, 129,1, 135,	o,	135,2, 136,	5, 141,2,	175,8.
IR (cm1, KBr) :
1680 (C=O).
Hmotové spektrum (%)				a
252 (základ+1, 100),	196	(10), 147	(10), 135	(14),
119 (13), 103 (12).
Analýza pro ci7Hi	7no	• «
vypočteno : 81,24	% c	6,82 % H	5,57 %·	N '
nalezeno : 81,04	% c	6,69 % H	5,47 %	N.

Zbytek syntezního postupu byl proveden stejným způsobem jako v příkladu 1 :

G. 3-brom-5-fenyl-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-2-on.

Teplota tání : 205 - 211 ’C Produkt byl získán ve výtěžku 62 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

2,13 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,6 a 7,0 - 7,4 (m, 8H), 13C-NMR (δ, cdci3) : 21,1, 45,0, 46,1, 47,3,	2,83 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 8,99 (bs, 1H).
122,5,	127,4,	128,3,
128,6, 128,8, 128,9,	133,5,	133,6,	135,8,

136,4, 139,3, 169,3.

IR (cm’¹, KBr) :

1678 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

330/332 (základ, Br⁷⁹/Br^si, 100/98), 251 (26), 137 (32),

119 (32), 85 (27).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

C^HigNOBr 61,83 % C 61,79 % C

4,88 % H 4,57 % H

4,24 % N 4,09 % N.

H. N-t-butylamid kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-5-fenyl-7methylr.2.,3,j4-,.5rt.e tr.ahy dr.o-lHr.(.lJ b.enz.azep.in-l-ylJ^. ethanové.

Teplota tání : 129 - 133 °C Produkt^-byl^-získán ve výtěžku^-93^{— 1}H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,33 (s, 9H), 2,83 (m, 1H), 4,3 - 4,5 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 6,48 (bs, 1H),	2.14 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 6.14 (bs, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 8H).
13c-nmr (δ, cdci3) :
21,2, 28,7, 43,9, 45,7,	51,5, 54,8, 123,0,

128,3, 128,7, 128,8, 128,9, 129,0, 137,4, 139,1,

167,1, 168,2.

IR (cm^-1, KBr) :

1662 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

443/445 (základ, Br⁷⁹/Br⁸¹, 90/92),.370/372 (Br⁷⁹/Br⁸¹, 100/9, 290 (50), 262 (45), 134 (65).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^23^27^2®2®^r * 1/3 Η2θ ·

61,47 C % 6,21 % H 6,23 % N

61,20 C % 6,12 % H

5,96 % N.

I. N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-azido-2-oxo-5-fenyl-7methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Produkt byl získán ve formě pěny, přičemž tímto produktem byla směs diastereomerů.

Výtěžek : 81 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,27, 1,32 (s s, 9H), 2,78 (m, 1H),

2,12, 2,37 (s s, 3H), 2,95 (m, 1H),

- 74 4

2,98 (AB_q, J_AB = 15, Δ^ = 279, část 2H) ,

3,82, 3,96, 4,06 a 4,64 (multiplety, 2H) ,

4,35 (s, zbytek 2H), 6,45 (bs, 1H),

7,0 - 7,4 (m, 8H).

i ¹³c-nmr (δ, cdci₃) :

21,0, 21,2, 28,6, 28,7, 35,5, 39,8, 41,9, 43,7,

51,3, 51,5, 54,6, 58,3, 59,0, 60,4, 123,0, 125,6,

126,1, 126,5, 127,1, 127,33, 127,4, 128,2, 128,3,

128.4, 128,5, 128,6, 128,65, 128,7, 128,8, 128,9,

-l-29y58-;-1-29704--ΙΌΌτ^Τ-13772·;-137-6-,-13777^-T38757

138.5, 139,4, 141,1, 167,1, 167,9, 169,9, 170,4.

IR (cm“^{* 1}, KBr) :

2098 (N₃), 1660 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

406 (základ+1,74), 380 (43), 347 (41), 333 (100),

249 (45), 134 (62), 222(77), 220 (74), 208 (79),

144 (51), 132 (41), 105 (47), 91 (90).

HRMS vypočteno pro C₂₃H₂7N₅O₂ : 405,2165 nalezeno : 405,21622.

J. N-terc.-butylamid kyseliny 2-(3-amino-2-oxo-5-fenyl7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tento produkt byl získán ve formě diastereomerů s výtěžkem 29 %.

Teplota tání : 100 - 110 ’C.

· i¹·· · ¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,24, 1,31 (s s, 9H), 2,11, 2,35 (s s, 9H),

2,62 (bs, 2H), 2,62 (bs, 2H),

2,6 - 2,8 (m, 2H),	3,2 - 3,4 (m, 2H),
4,0 - 4,5 (m, 4H),	6,09 (bs, 1H),
6,4 (bs, 1H),	7,0 - 7,4 (m, 8H).

IR (cm^-1, KBr) :

1660 (C=0).

*

Hmotové spektrum (¾} :

J79 (základ, 2), 336 (17), 235 (916), 202 (22), 32 (35), (100).

HRMS vypočteno pro ^C23^H29^N3°2^{: 379}'²²⁶⁰ nalezeno : 379,22848.

Analýza pro ^C23^H29^N3°2 * ²/^{3 H}2° ^: vypočteno : 70,56 C %···' 7,81 % H 10,73 % N nalezeno : 70,64 C % 7,47 % H 10,04 % N.

K. N-terc.-butylamin kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido)2-oxo-5-fenyl-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tento produkt byl připraven ve formě směsi diastereomerů, přičemž první z těchto diastereomerů byl vysrážen z reakční směsi (polárnější) a druhý byl získán přečištěním chromatografickým postupem (méně polární).

Polárnější izomer :

.Teplota tání : 280 - 283 *C,

Výtěžek : 45,5 %.

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,30 (s, 9H),

2,22 (s, 3H),

2,11 (s, 3H),

2,8 - 3,2 (m, 2H),

3,90 (m, 1H),

4,34 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 59, 2H) ,

4,62 (m, 1H),

6,4 - 6/8 (multiplety, 3H), 7,0 - 7,4 (m, 12H).

IR (cm¹, KBr) :

1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 513 (základ+l, 7), 380 (98), 30? (53), 155 (51),

119 (100).

HRMS vypočteno pro C3]H₃₆N₄O₃ : 512,27541 nalezeno : 512,27528.

Analýza pro	e31H	36N4°3 *	2/3	H2O :
vypočteno :	70,97	C %	7,17	% H 10,68	% N
nalezeno :	70,80	C %	6,71	(-0,46) % H	10,39 % N
Méně polární	izomer	*
Teplota tání	: 130 -	135 °C,
Výtěžek : 42	%.

¹H-NMR (d, CDC1₃) :

1,26 (s, 9H), 2,21 (s, 3H),

2,38 (s, 3H), 2,77 (m, 1H),

J-,-01_(-m,—1H-)-,3,22 (AB_q, J_AB = 16, Δ^ - 287, 2H),

4,15 (m, 1H), 4,60 (m, 1H),

5,89 (bs, 1H), 6,5 - 7,3 (m, 13H),

7,67 (bs, 1H). i “ ¹³C-NMR (d, CDC1₃) :

21,0, 21,4, 28,6, 37,1, 44,4, 50,2, 51,6, 53,6,

- ΊΊ

116,7, 123,4, 123,5, 126,3, 126,4, 128,3, 128,6,

129,4, 131,39, 131,43, 137,7, 137,9, 138,5,

138,6, 139,1, 141,9, 155,4, 167,6, 173,0.

IR (cm^-1, KBr) :

1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 513 (základ+1, 78), 440 (98), 380 (46), 305 (44),

251 (77), 234 (93), 222 (67), 220 (45), 208 (100),

144 (44), 107 (54). ,

HRMS vypočteno pro ^C3i^H36N₄0₃ : 512,27541 nalezeno : 512,2840.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :	C31H36N4°3 71,58 C % -	. 1/3 H20 : 7,15 % H	10,74 % N 10,33 (-0,41) % N
71,55	C %	7,10	% H
Příklad	23

Postup přípravy N-terc.-butylamidu kyseliny 2—[3-(3-(3chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-7-methyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepín-l-yl]ethanové.

Tento produkt byl' připraven ve formě směsi diastereomerů, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené podle příkladu 22, provedení J, přičemž první z těchto diastereomerů byl vysrážen z reakční směsi (polárnější diastereomer) a druhý byl získán přečištěním chromatografickým postupem (méné polární izomer).

Polárnější izomer :

Teplota tání : 282 - 285 °C,

Výtěžek : 38 %.

¹H-NMR (d, CDC1₃) : 1,28 (s, 9H),

2,8 - 3,2 (m, 2H), 4,32 (AB_q, J_AB = 1

J_AB = 16, Δν = 52, 2H),

2,10 (s, 3H), 3,90 (m, 1H) ,

4,57 (m, 1H),

6,6 - 7,4 (m, 14H).

6,42 (bs, 1H),

IR (cm¹, KBr) :

1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 533/535 (základ+1, Cl³⁵/Cl³⁷, 9/4), 380 (52),

307/309 (29/11), 155 (70), 135 (46), 119 (100),

103 (68).

Analýza pro ^c3o^H33^N4°3^cl · 1/2 ^H2° ^: vypočteno : 66,47 C % 6,32 % H 10,34 % N nalezeno : 66,17 C % 6,25 % H 10,04 % N.

Méně polární Í2omer :

Teplota tání : 155 - 156 “C,

Výtěžek : 46 %.

¹H-NMR (d, CDC1₃) :

1.28 (s, 9H), 2,39 (s, 3H),

2,8 - 3,0 (m, 2H),__

3.28 (ABg, J_AB = 16, Δν = 281, 2H) ,

4,11 (m, 1H), 4,38 (m, 1H),

5,83 (bs, 1H), 6,6 - 7,2 (m, 12H),

-7-,-5-7-(-bs-,—1-H-)-^-7798-(bs—1Ή·)Ί¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

21,0, 28,7, 36,8, 44,4, 50,4, 51,8, 53,2, 116,9,

122,1, 126,3, 126,5, 128,3, 129,5, 131,5, 134,3,

137,7, 137,8, 137,9, 138,4, 140,7, 141,9, 155,1,

167,4, 173,3.

IR (cm¹, KBr) :

1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 533/535 (základ+1, Cl³⁵/Cl³⁷, 37/15), 460/462 (81/31),

380 (33), 307 (61), 251 (61), 234 (100), 222(62),

208 (99) , 91 (51).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C30^H33^N4°3^{C1 :}

67,598 C % 6,24 % H 67,50 C % 6,18 % H

Příklad

10,51 % N 10,14 % N.

Postup přípravy N-terc.-butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-7-methyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1}benzazepin-l-yl]ethanové.

Tento produkt byl připraven ve formě směsi diastereomerů, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené podle přikladu 22, provedení Jpřičemž první z těchto diastereomerů byl vysrážen z reakční směsi (polárnější diastereomer) a druhý byl získán přečištěním chromátografickým postupem (méně polární izomer).

Polárnější izomer :

Teplota tání : 283 - 286 ’C,

Výtěžek : 47 %.

^H-NMR (d, CDC1₃) : 1,31 (s, 9H),

2,8 - 3,2 (m, 2H),

2,11 (s, 3H),

3,7 (singlety, 3H),

3,50 (m, 1H),

4,29 (AB_q, J_AB = 15, AV = 138, 2H),

4,46 (m, 1H),

6,4 - 7,4 (multiplety, 15H).

IR (cm^-1, KBr) :

1640 pás (C=O). r '

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

-5-3-3-/-5-35-(-základ+l—T}~-3·8Ό-(ΊΌΌΤ;-3O7^_('92j“-2511^7)7

208 (42).

Analýza pro p3i^H36^N4°4 · V* ^H2° ^: vypočteno : 69,23 C % 6,94 % H 10,42 % N nalezeno : 69,22 C % 6,59 % H 10,24 % N.

Méně polární izomer :

Teplota tání : 120 - 125 ’C,

Výtěžek : 37 %.

¹H-NMR (d, CDC1₃) :

1.25 (S, 9H), 2,38 (s, 2H),

2,79 (m, 1H), 3,03 (m, 1H),

3.25 (ABg, J_AB — 16, A^ ⁼ 260, 2H),

3y68-(st^H)- 4ΤΓ7^-(m, 1H)7

4,62 (m, 1H), 5,84 (bs, 1H),

6,5 - 7,3 (m, 13H), 7,80 (bs, 1H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃) : - 21,0, 28,6, 37,2, 44,3, 50,1, 51,6, 53,6, 55,1,

104,7, 108,8, 111,5, 124,5, 126,3, 126,4, 128,3,

129,3, 129,4, 137,7, 138,0, 138,5, 140,6, 141,9,

155,2, 160,1, 167,5, 172,9.

IR (cm¹, KBr) :

1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) {%) : 529 (základ+1, 83), 456 (100), 380 (44),' 307 (70),

251 (52), 234 (67), 208 (65).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H36^N4°4 ’ 68,87 C % 68,94 C %

1/3 H₂0 : 6,96 % H 6,67 % H

10,36 % N 10,00 % N.

Příklad 25

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl) ureido)-2-oxo-5-(3-chlorf enyl )-2,3,4, 5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

A. Příprava 4-fenyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako sloučenina podle příkladu 22, přičemž při provádění tohoto postupu byla kyselina 4-fenyl-4-(3-chlorfenyl)butanová (která byla připravena analogickým způsobem jako

4-fenyl-4-(3-methylfenyl)butanová kyselina, jak je to uvedeno v postupu podle příkladu 22) zpracována thionylchloridem v toluenu, přičemž potom následovala cyklizace chloridem hlinitým v sirouhlíku, čímž byl získán požadovaný 4-(3-chlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-on a izomerní produkt 4-fenyl-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaft1-on jako neoddělitelná směs ve výtěžku 53 % a tyto produkty byly potom převedeny na oximy a odděleny.

B. Příprava oximu 4-(3-chlorfenyl)-i,2,3,4-tetrahydronaft1-onu.

Produkt byl získán	ve výtěžku 28 %.
Teplota tání : 129 - 131	’C.
1H-NMR (5 CDC13} :
1,56 (bs, ÍH),	2,0 - 2,3 (m,
2,7 - 2,9 (m, 2H),	4,18 (m, ÍH),
6,8-7,4 a 8,0 (m, 8H).

1 í ’	13C-NMR (δ, CDC13) : 21,2, 29,3, 44,8, 124,2, 126,7, 129,8, 130,7, 134,5, 140,7, 146,0	127,2, 128,6, , 154,9.	129,3
	IR (cm-1, KBr) : 1598 (C=N).		1
	Hmotové spektrum (%) : 271(273 (základ, C135/C137, 100/35), 190 (29).	254 (42), 217	(24),
	Analýza pro C16H14NOC1 : vypočteno : 70,72 % C 5,19 % H nalezeno : 70,70 % C 5,01 % H	5,15 % N 5,22 % N.
	C. Příprava oximu 4-fenyl-6-chlor-l,2, 1-onu.	. 3,4-tetrahydronaft-

Tato sloučenina byla připravena ve formě oleje s výtěžkem 27 %.

^-NMR.U, CDC1₃) :

2,0 - 2,3 (m, 2H),

4,07 (m, 1H), (3-chlorfenylové)-sloučeniny :

D. 5- (3-chlorf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin2-on.

2,77 (t, J=7, 2H),

6,8 - 7,3 a 7,86 (m, 8H).

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 22.

Teplota tání : 174 - 176 “C. Výtěžek 51 %.

Analýza pro ^c16^h14^{noc1 :} vypočteno : 70,72 % C 5,19 % H nalezeno : 70,90 % C 4,90 I H

5,15 % N 5,02 % N.

E. 3-brom-5-(3-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-2-on.

Tato sloučenina byla připravena Teplota tání : 154 - 158 C.	ve výtěžku 51
Analýza pro	C16Hi3NOBrCl ·
vypočteno :	54,81 % C	3,74 %	H	3,99	%
nalezeno :	55,48 (+0,67}¾ C	3,46 %	H	3,87	%

F. N-terc.butylamid kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-5-(3chlorfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl ] ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve výtěžku 57 %. Teplota tání : 148 - 152 ’C (z cyklohexanu).

Analýza pro C₂2H₂₄N₂O₂BřCl vypočteno : 59,36 % C nalezeno : 59,26 % C

1/2 cyklohexanu :

5,98 % H 5,54 % N

6,16 % H 5,54 % N.

G. N-terc.butylamid kyseliny 2-[3-azido-2-oxo-5-(3.chlorf enyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]- ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve výtěžku 72,5 %. Teplota tání : 132 - 135 ’C .

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C22^IÍ24^N5°2^C·¹· 62,04 % C 62,12 % C

5,68 % H 16,44 % N

5,56 % H 16,51 % N.

H. N-terc.butylamid kyseliny 2-[3-aminóx2-oxo-5-(3chlorfenyl) -2 , 3,4,5-tetrahydro-lH-( 1)benzazepin-l-yl ]ethanové.

Podle tohoto provedení byla redukce provedena 1 ekvivalentem trifenylfosfinu a vodou v tetrahydrofuranu, přičemž tato reakce byla prováděna po dobu přes noc při -te.plotě-místnost-i-7—č-í-mž—byl--získán—konečný-produkt^-ve^-formě pěny s výtěžkem 95 %.

HRMS vypočteno pro C₂₂H₂₇N₃O₂C1 : 400,1786 nalezeno : 400,17876. , _ . .,,. =

I. N-terc.butylamid kyseliny 2-(3-(3-(3-tolyl)ureido)2—oxo-5-(3-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato látka byla připravena z jednoho diastereomeru aminosloučeniny, ze kterého byl získán diastereomer odpovídající méně polárnímu izomeru podle příkladu 22, provedení K.

Teplota tání : 251 - 253 °C. Výtěžek : 85 %.

^H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,33	(s, 9H), ? ;	2,33	(s,	3H),
2,79	(m, 1H), \·:	2,96	(m,	1H),
3,33	(ABq, Jab=16, AV =150,	2H),
4,22	(m, 1H),	4,58	(m,	1H) ,
6,7 -	7,5 (m, 15H).

13c-nmr	(5, CDC13, TFA) :
27,9,	36,4,	43,4, 50,4, 53,4, 55,5, 109,9, 112,7,
116,4,	124,2,	124,8, 126,0, 127,2, 129,4, 129,9,
130,7,	131,7,	134,8, 136,1, 137,2, 139,3, 142,7,
157,7,	169,1,	173,8.

IR (cm \ KBr) : 1640 pás (C=0).

Hmotové spektrum (ostřelováni rychlými neutrony) (%) : 549/551 (základ, C1³⁵/C1³⁷, 45/17), 476 (23), 400 (22),

327 (25), 155 (50), 135 (32), 119 (100), 103 (47).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C30^H33^N4°4^{C1 :}

65,63 % C 6,06 % H

65,73 % C 6,03 % H

Příklad

10,20 % N 9,89 % N.

Postup přípravy N-terc.-butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3ethylfenylJureido)-2-oxo-5-(3-chlorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z jednoho diastereomeru aminosloučeniny, ze kterého byl získán diastereomer odpovídající méně polárnímu izomeru podle příkladu 22, provedení K.

Teplota tání : 223 - 228 “C

Výtěžek : 77 %.

¹H-NMR (6, CDC1₃, TFA) :

1,21 (t, J=7, 3H), 2,63 (q, J=7, 2H),

2,77 (m, 1H), 2,98 (m, 1H),

3,31 (ABg, J_AB ⁼16, Z\V ⁼ 174, 2H),

4,23 (m, 1H), 4,58 (m, 1H),.

6,7 - 7,5 (m, 15H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

14,9, 27,9, .28,5, 36,4, 43,4, 50,4, 53,3, 53,4,

121.4, 123,7, 124,2, 124,8, 126,0, 127,1, 127,2,

129.4, 129,9, 130,0, 131,0, 134,5, 134,5, 134,8,

137,2 ,_139_,_4_,-142 ,_7_,-14.6.,.8.,—158-,-1-,—1-69-,-07—·Τ^_7^_3~7'.^—'

IR (cm^-1, KBr) :

1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 547/549 (základ, C1³⁵/C1³⁷, 92/35), 474 (60), 400 (55),

327 (72), 119 (100).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H35^N4°3^C1 68,06 % C 67,98 % C

6,45 % H 6,35 % H

10,24 % N 10,05 % N.

Příklad

A.

Příprava 5-fenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle

Λ· příkladu 25, provedení C, přičemž se postupovalo stejně jako v příkladu 25, provedení D.

Teplota tání : 184 - 186 ’C.

Výtěžek : 58 %.

Analýza pro ^16^14^0^1 · vypočteno : 70,72 % C 5,19 % H 5,15 % N nalezeno : 71,00 % C 4,86 % H 5,07 % N.

B. Příprava 3-brom-5-fenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena Teplota tání : 220 - 223 “C.	ve výtěžku 56 %.
Analýza pro	c16H13NOClBr :
vypočteno :	54,81 % C 3,74 % H	3,99 % N
nalezeno :	61,79 % C 4,57 % H	4,09 % N.

C. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-brom-2-oxo5-fenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(i)-benzazepinl-yl] ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve výtěžku 64 % Teplota tání : 125 - 130 ’C (z cyklohexanu).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C22^H24^N2°2^C-¹-^Br · ^-/³ cyklohexan : 58,61 % C 5,74 % H 5,70 % N ⁵θζ72 % C 5,50 % H 5,58 % N,

D. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-azido-2-oxo5-f enyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-{1)-benzazepinl-yl ]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve výtěžku 38 %. Teplota tání : 167 - 170 C.

Analýza pro C22^H24^N5°2^C1 · 1/3H₂O :

vypočteno : 61.18 % C 5,76 % H 16,21 % N nalezeno : 61,28 % C 5,56 % H 15,91 % N.

E. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo5-fenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(i)-benzazepinl-yl ]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve formě pěny ve výtěžku 65 %.

HRMS vypočteno pro C₂₂H₂₇N₃O₂C1 : 400,1786 nalezeno : 400,17952.

F. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3-tolyl )ureido)-2-oxo-5-fenyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z jednoho diastereomeru aminosloučeniny, ze které byl přípraven diastereomer odpovídající méně polárnímu izomeru podle příkladu 22, provedení K.

Teplota tání : 155 - 160 *C

Výtěžek : 82 %.

¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,24	(S, 9H),	2,22	(s, 3H),
2,78	(m, 1H),	3,03	(m, 1H),
3,18	(ABq, Jab=16, Δν = 279,	2H),
4,18	(m, 1H),	4,57	(m, 1H),
5,76	(bs, 1H).	6,7 -	7,4 (m, 14H).
13c-n	MR (δ, CDC13) :
21,5,	28,5, 36,9, 44,2, 50	/1,	51,7, 53,5, 116,9,
120,7	, 123,8, 126,2, 126,7,	128	,5, 128,7, 129,0,
130,5	, 133,1, 138,8, 139,7,	140	,1, 141,0, 153,3,

167,2, 172,6.

IR (cm“¹, KBr) :

1640 pás (C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) :

533/535 (základ, Cl³⁵/Cl³⁷, 100/39), 460 (74), 400 (56),

327 (72), 119 (68), 107 (72), 91 (67).

Analýza pro vypočteno :	c30^33N4°3c-*·	• 1/3 6,29	H2° : % H	10,39	%	N
66,84	% c
nalezeno :	66,87	% C	. 6,19	% H .	. 10,13	%	N

Příklad 30

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-7-chlor-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z jednoho diastereomeru aminosloučeniny, ze které byl připraven . diastereomer odpovídající méně polárnímu izomeru podle · příkladu 22, provedení K.

Teplota tání : 234 - 236 ’C

Výtěžek : 82 ¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,27 (s, 9H), 2,8 - 3,0 (m, 2H),

3,24 (AB_q, J_ftB=16, Δν = 274, 2H),

4,21 (m, 1H), 4,55 (m, 1H),.

5,76 (bs, 1H). 6,7 - 7,5 (m, 13H),

7,92 (bs, 1H).

^X3C-NMR (δ, CDC1₃) :

28,7, 36,6, 44,3, 50,3, 52,0, 53,1, 53,5, 117,0,

119,1, 122,4, 125,8, 126,2, 126,9, 128,5, 129,0, .12 9_,-6.,_L_13.0-,-7-,—133-,-2-,—1-34-,-3-,-1-3-9t-6t—140_τ0τ—140,5, 140,9, 155,0, 167,0, 173,0?

IR (cm^-1, KBr) :

1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) :

553/554/555/556/557/558 (základ, Cl³⁵/Cl³⁷,

75/32/54/19/10), 400 (100), 327 (82), 254 (83), 228 (73).

Analýza pro - ^c29^H30^N4°3^cl2 * ^^{3 H}2° ^: vypočteno : 62,26 % C 5,52 % H 10,01 % N nalezeno : 62,49 % C 5,40 % H 9,70 % N.

Příklad 31

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl)ureido)-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

A. Příprava oximu 4-(4-f luorf enyl )-1,2,3, 4-tetrahydronaf t-’ 1-onu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 22, přičemž se vycházelo ze známého 4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu [viz.

Koptyug, V.A. a Andreeva, T.P., Zh. Organich. Khim., 7, 2398-2403 (1971)], jak je to znázorněno na reakčním schématu 5. Tato sloučenina byla získána s výtěžkem 93 %.

Teplota tání : 154 - 158 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu)*.

¹H-NMR (6, CDClj) :

2,0 - 2,3 (m, 2H),

4,13 (m, 1H),

7,97 (m, 1H), ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) í 21,3, 29,5, 44,3, 115,2,

2,84 (m, 2H),

6,9 - 7,3 (m, 7H), 9,36 (bs, 1H).

115,5, 124,1, 127,1,

129,2, 129,6, 129,8, 129,9, 130,7, 139,4, 141,4,

155,1, 163,2.

IR (cm“¹, KBr) : 1602 (C=N).

Hmotové spektrum (%) :

255 (základ, 100), 238 (42), 183 (23).

HRMS vypočteno pro C_lgH₁₄NOF : 255,10595 nalezeno : 255,10679.

B. Příprava 5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH(Tl-benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny připravené podle příkladu 31, provedení A, přičemž bylo použité stejného postupu jako v příkladu 22, provedení F.

Výtěžek 48 %.

Teplota tání : 209 - 212 ’C (z propanolu)..

^H-NMR (S, CDC1₃) :

2,4 - 2,6 (m, 4H), 4,2 (m, 1H),

6,75 a 7,0 - 7,3 (m, 8H), 8,41 (bs, 8H), ¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

^{3 2}'⁷» 33,9, 44,3, 115,3, 115,6, 122,0, 125,7, 127,4,

128,5, 130,2, 130,4, 136,6, 137,3, 160,2, 160,4,

175,2.

IR (cm^-1, KBr) : 1680 (c=o_)_:-_:_____—

Hmotové spektrum (%) :

255 (základ, 83), 213 (29), 200 (100), 198 (55),

183 (22).

NOF :

% C 5,53 % H . 5,49 % N % C 5,50 % H 5,35 % N.

syntézního postupu byl proveden stejným

Analýza pro ^cie^Hi4 vypočteno : 75,28 nalezeno : 75,20

Zbytek tohoto způsobem jako v příkladu 1.

C. Příprava 3-brom-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-(l)benzazepin-2-onu.

Tento produkt byl připraven ve formě směsí diastereomerů s výtěžkem 58 %. ,

Teplota tání : 170 - 780 ‘C ¹H-NMR (δ, COC1₃) :

2,8 - 3,2 (m, 2H), 4,50 (m, 1H),

4,65 (m, 1H), 6,7 - 7,4 (m, 8H),

8,97 a 9,23 (singlety, 1H).

i \r.

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

43,8 ,	44,1,	44,3,	45,1, 46,2, 46,9, 115,4, 115,
115,7,	115,9,	122,7	, 126,6,	127,9,	128,1,	128,2,
129,1,	129,6,	129,7	, 129,8,	130,3,	130,5,	134,9,
135,0,	135,8,	136,2	, 136,6,	160,4,	163,7,	169,3,
170,2.
IR (cm“	'X, KBr)	: 1690	(C=O).

Hmotové spektrum (%) :

333/335 (základ, Br⁷⁹/Br⁸¹, 46/50), 254 (100), 226 (100),

200 (60), 198 (77), 109 (60).

HRMS vypočteno pro C₁₆Hj_₃NOFBr : 333,01466, nalezeno : 333,01409

D. Pnprava N-t-butylamidu kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-5-(4 fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl] ethanové.

Tento produkt byl získán s výtěžkem 59 %.

Teplota tam : 215 - 220 ‘C ¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,32 (s, 9H),

4,2 - 4,6 (m, 3H),

6,04 (bs, 1H), z cyklohexanu).

2,8 - 3,0 (m, 2H),

4,77 (m, 1H),

6,6 a 7,0 - 7,4 (m, 8H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

28,7, 43,1, 45,8, 47,0, 51,6, 54,6, 115,6, 115,7,

123,2,

134,9,

127,5, 127,6, 128,1, 130,3, 130,4, 130,5,

135,0, 137,7, 140,9, 163,6, 166,9, 167,9,

IR (cm“¹, KBr) : 1660 (C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 447/449 (základ, Br⁷⁹/Br⁸¹, 21/23), 374/376 (100/94), 346/348 (48/46), 266 (93), 238 (44).

Analýza pro ^c22^H24^N2°2^BrF :

vypočteno : 59,07 % C 5,41 % H 6,26 % N nalezeno : 59,05 % C 5,15 % H 6,20 % N.

Έ. Příprava N-t-butýlamídu kyseliny 2-[’3-azido-2-oxo-5-(4fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tento produkt byl získán s výtěžkem 92 %, přičemž jej tvořila směs diastereomerů.

Teplota tání : 75 - 85 C .

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,28 a 1,32 (s s, 9H),

2,4 - 2,9 (m, 2H a část 2H signálu),

3,6, 3,77, 3,91, 4,12, 4,32 a 4,69 (multiplety pro 2H a zbytek 2H signálu),

6,0 (pás singletů, 1H), 6,6 a 6,8 - 7,4 (m, 8H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

28,6,	35,9, 39,9, 41,1, 43	,2, 51,6, 53,6, 54,5,
58,2,	58,9, 115,1, 115,4,	115,7, 123,2, 125,9,
127,3,	127,5, 127,6, 127,7,	127,8, 127,9, 128,0,
129,3,	129,5, 130,2, 130,3,	130,4, 135,1, 137,5,
138,0,	140,2, 141,0, 166,9,	167,6, 168,9, 167,6,
168,9,	170,2. '>

IR (cm^-1, KBr) : 2100-(N₃), 1670 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

410 (základ+1, 55), 384 (35), 311 (19), 155 (50),

119 (100), 103 (40).

HRMS vypočteno pro C22^H24^N5°2^F ’’ ⁴⁰⁹,¹⁹⁰³, nalezeno 409,1903.

F. Příprava N-t-butylamidu kyseliny 2-(3-amino-2-oxo-5-(4fluorfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-iH-( 1) benzazepin-l-yl ] ethanové.

Podle tohoto provedení byla připravena smés diastereomerů, která byla rozdělena na izomer A (nerozpustný v ethylesteru kyseliny octové, teplota tání.: 290 - 295 ’C, výtěžek 32 %) a izomer B (nerozpustný v isopropyletheru, teplota tání : 215 - 225 C, výtěžek 32 %)

Izomer A :

¹H-NMR (δ, CDCl-j) :

1,26 (s, 9H), 2,48 (m, 1H),

2,7 (pás s, 2H), 3,03 (m, 1H),

3,90 (m, 1H),

4,17 (AB_q, J_AB =16, Dn = 20, 2H),

6,6 a 7,0 - 7,4 (m, 8H).

IR (cm¹, KBr) : 1680 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

-3-8-4-(žaklaa+l, 100)“ 311 /44), 255 (19), 119 (20).

Izomer B :

¹H-NMR (δ, CDC1₃).:

1,26 (s, 9H), 3,0 - 3,4 (m, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 6,8 - 7,4 (m, 8H),	2,5 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 6,12 (pás, 1H), 8,78 (pás s, 2H).
13C-NMR (δ, CDC13) :
22,8, 28,8, 43,2, 50,3,	51,8, 53,3, 115,1

125,2, 128,1, 128,2, 129,4, 130,7, 136,6, 137,8,

14θ,1, 159,7, 162,9, 167,5, 168,7.

IR (cm^-1, KBr) : 1680 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

383 (základ, 10), 340 (94), 267 (65), 261 (79),

255.(62), 239 (81), 224 (65), 212 (100), 188 (86), (8 0). ___. .

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C22^H26^N3°2^F * ^H2^CO3 ^: 62,01 % C 6,33 % H

62,00 % C 6,61 % H

9,43 % N 9,37 % N.

G. Příprava N-t-butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-1-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z každého z výše uvedených izomerů.

Z izomeru B :

Teplota tání : 302 - 307 ’C,

Výtěžek 69 %.

¹H-NMR (S, CDC1₃, TFA) :

1.34 (s, 9H), 2,34 (s, 3H),

2,85 (m, 1H), 3,03 (m, 1H),

3.34 (AB_q, J_AB = 16, = 147, 2H),

4,27 (m, 1H), . 4,62 (m, 1H),

6,8 - 7,6 (m, 15H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃, TFA) :

20,4,	27,5,	36,6,	42,9, 50	,6, 53,4	, 53,6,	115,2
115,5,	121,5,	124,7	, 125,3,	127,3,	127,4,	128,9,
129,5,	129,8,	131,0	, 133,7,	136,1,	137,6,	139,1,
140,8,	160,0,	169,2	, 173,5.
IR (cm“	*, KBr)	: 1650	(c=o).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

516 (základ, 17), 340 (100), 267 (70),

212 (46)..

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C30^H33^N4°3^F 68,95 % C 68,89 % C

1/3 H₂0 : 6,49 % H 6,31 % H

10,72 % N 10,59 % N..

Z izomeru A :

Teplota tání : 310 - 315

Výtěžek 55 %.

...... J· ^{J 1}H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,35 (s, 9H),

2,93 (m, 2H),

6,8 a 7,0 - 7,5 (m, 15H).

C,

2,32 (s, 3H),

4,4 - 4,7 (m, 4H),

C-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

-20,5, 27,7,	-4 Ό, 9 , 41,2, 51,5, 5 3 ,	5, 53,8	/ 115,5
115,8, 121,7,	122,6, 125,4, 128,1,	128,9,	129,8,
129,9, 130,1,	130,2, 133,6, 133,7,	133,8,	137,4,
138,3, 140,8,	158,3, 160,6, 163,9,	169,0,	173,8.
IR (cm-1, KBr)	: 1650 pás (C=O).
Hmotové spektrum (ostřelování rychlými	neutrony) (%) :
517 (základ+1,	2), 309 (15), 185 (20), 155	(58),
135 (45), 119	(100), 103 (57).
Analýza pro	C30H33N4°3F * H2CO3 :’
vypočteno :	65,81 % C 6,34 % H	10,07	% N
nalezeno :	65,63 % C 6,07 % H	10,36	% N.

Příklad

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH- (l) benzazepin-l-yl ] ethanové._

Tato sloučenina byla připravena z každého z výše uvedených izomerú podle příkladu 31, provedení F.

Z izomeru B :

Teplota tání : 271 - 273 ’C.

Výtěžek : 78 %.

^LH-NMR (S, CDCI-j, TFA) :

1.35 (s, 9H), 2,84 (m, 1H),

3,05 (m, 1H),

3.35 (AB_q, J_AB = 16, AY = 139, 2H),

4,30 (m, 1H), 6,8 - 7,6 (m, 15H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

27.5, 36,8, 43,0, 50,5, 53,4, 53,8, 115,3, 115,5

121.5, 123,7, 124,7, 127,1, 127,3, .127,4, 129,5, 129,8, 130,7, 131,0, 135,5, 136,5, 137,7, 139,1, 157,5, 160,0, 163,3, 169,3, 173,9.

IR (cm^-1, KBr) :

1650 pás (C=O). _λ .

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 536 (základ, 5,5), 340 (76), 267 (65), 239 (100),

212 (76), 127 (71).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C29^H30^N4°3^FCl ’ ^r/^{3 H}2° 64,14 % C 5,69 % H

64,31 % C 5,70 % H

10,32 % N 9,92 % N.

Z izomeru A :

Teplota tání : 324 - 328 ’C.

Výtěžek : 28 %.

¹H-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

1,20 (s, 9H) , .2,03 (m, 1H),

2,75 (m, 1H), 4,18 (m, 1H),

100

4,46 (AB_q, J_AB = 16, AV = 146, 2H) ,

5,16 (m, 1H), 6,5 - 7,7 a 9,17 (m, 15H).

IR (cm^-1, KBr) :

1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 537 (základ, 10), 309 (12), 133 (25), 155 (71),

135 (68), 119 (100), 103 (83).

HRMS vypočteno pro C₂₉H₃₀N₄0₃FC1 : 537,2062 nalezeno : 537,2056

Analýza pro C₂₉H₃₀N₄0₃FC1 . 2 H₂CO₃ :

vypočteno : '56,323 % C 5,18 % H 8,48 % N nalezeno : 56,87(+0,55) % C 4,98 % H 8,86 % N.

Příklad 33

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-(l)benzazepin-i-yl)ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z každého z uvedených izomerů v příkladu 31, provedení F.

Z ižomeru B :

Teplota taní : 275 - 284 ’C.

Výtěžek : 60 %.

¹H-NMR (δ, CPC1₃, TFA) :__:_

1.33 (s, 9H), 2,82 (m, 1H),

3,01 (m, 1H),

3.34 (AB_q, J_AB = 16, A 7 = 150, 2H),

3,87 (s, 3H), 4,26 (m, 1H),

101

4,61 (m, 1H),

6,8 - 7,5 (m, 15H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

27,6, 36,6, 43,0, 50,5, 53,3, 53,7, 55,6, 115,2

115,5, 124,7, 127,3, 127,4, 129,4, 129,3, 130,7,

131,0, 136,1, 137,7, 139,1, 157,8, 160,0, 163,2,

169,2, 173,7.

IR (cm“¹, KBr) :

1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

532 (základ, 10), 340 (100), 267 (91), 239 (92),

212 (84).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C30^H33^N4°4^F 66,90 % C 67,09 % C

1/3 H₂O 6,30 % H 6,08 % H

10,40 % N 10,27 % N.

Z izomeru A :

Teplota tání : 317 - 320 ’C. Výtěžek : 21 %.

¹H-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

1,20	(s, 9H),		2,16	(m, 1H),
2,91	(m, 1H),		3,66	(s, 3H),
4,22	f A O .7 . _	= 16,	ΛV = 146, 2H)	t
5,10	(m, 1H),
6,4 -	• 6,8, 7,0	- 7,5,	7,73 a 8,91	(m, 15H)

IR (cm“¹, KBr) : 1650 pás (C=0).

102

533,2518

H₂CO₃ : 5,54 % H 5,25 % H ^C30^H33^N4°4^F 57,14 % C 57,47 % C

8,33 % N

8.89 % N.

Hmotové spektrum (%) :

532 {základ, 5), 340 (68), 267 (77), 239 (86),

212 (66), 188 (44), 149 (100), 123 (72).

. ..3- · .

HRMS vypočteno pro C_3QH₃₄N₄O₄F : 533,2556 nalezeno :

Analýza pro vypočteno ; nalezeno :

Příklad 34,

Postup přípravy N-terč.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl)ureido)-2-oxo-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-{1)benzazepin-l-yl]ethanové.

A. Příprava oximu 4-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaft1-onu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 31, přičemž se vycházelo ze známého 4-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu [viz. Koptyug, V.A. a Andreeva, T.P. Zh. Organich. Khim., 7, 2398-2403 (1971)].

-Výtěžek—90—;--Teplota tání : 118 - 122 ’C (ze směsi ethylacetátu a hexanu).

Analýza pro C_lgH₁₄NOF vypočteno : 75,28 % C nalezeno : 74,84 % C

5,53 % H 5,49 % N

5,25 % H 5,71 % N.

103

B. Příprava 5-(fluorfenyI)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané podle příkladu 34, provedení A, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 31.

Výtěžek : 43 %.

Teplota tání : 210 - 213 °C (z 2-propanolu).

Analýza pro	C16H14	NOF
vypočteno :	75,28	% C
nalezeno	75,30	% c

5,53 % H 5,49 % N

5,53 % H 5,41 % N.

Další syntéza byla uvedeno v příkladu 1.

prováděna stejným způsobem jako je

C. Příprava 3-brom-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro lH-(l)benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ve formě směsi diastereomerů.

Výtěžek : 48	%.
Teplota tání	: 208 - 214 C (ze směsi	methylenchloridu a
hexanu).
Analýza pro	Ci6n-£3NGFBr :
vypočteno :	57,51 % C 3,92 % H	4,19 % N
nalezeno :	57,60 % C 3.66 % H	4,35 % N.
D. Příprava N	-terč.-butylamidu kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-

5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

104

Teplota tání : 85 - 90 °c (ze směsi isopropyletheru a hexanu).

; Výtěžek : 100 %.

HRMS'vypočteno pro C₂₂H₂₄BrFN₂O₂ : 446,0999 nalezeno : 446,10136.

E. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-azido-2-oxo5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

-i--Tento —produkt—byl^-z ískán^-ve^—f ormě^-směsí^-diastereomerú.

Výtěžek : 80 %.

HRMS vypočteno pro <^22^Η24^Ν5°2^{Ρ :} nalezeno : 409,19362.

F. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Podle tohoto provedení byl ze směsi diastereomerú isolován jeden isomer krystalizací z ethylesteru kyseliny octové.

Teplota tání : 190 - 195 ’C Výtěžek : 22 %.

Analýza pro ^C22^H26^N3°2^F :

vypočteno : 68,91 % C 6,83 % H 10,96 % N nalezeno t 68,93 % C 6,51 % H 10,90 % N._

G. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido) -2-oxo-5’- (2-f luorf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

105

Podle tohoto provedení byl získán jeden izomer z produktu získaného postupem podle příkladu 34, provedení F.

Teplota tání : 285 - 300 ’C.

Výtěžek : 79 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,35	(S, 9H),	2,34	(s,
2,71	(m, 1H),	3,02	(m,
3,44	(ABg, JAB = 17,	Δν = 230, 2H)	t

3H), 1H) ,

4,48 (m, 1H), 4,62 (m, 1H).

6,8 - 7,6 (m, 15H).

¹³C-NMR (d, CDC1₃) :

20,5,	27,6,	37,0, 39,5, 50,8, 53,6, 53,7,	116,1
116,4,	121,4,	123,7, 124,0, 125,1, 126,2,	127,9,
128,7,	128,7,	129,1, 129,2, 129,3, 129,5,	129,8,
131,7,	136,1,	138,8, 140,7, 169,2, 173,7.

IR (cm¹, KBr) :

1650 pás (C-0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 517 (základ+1, 56), 311(55), 255 (47), 212 (42),

119 (100).

Analýza pro ^c30^H33^N4°3^{F :} vypočteno : 70,33 % C 6,44 % H 10,85 % N nalezeno : 70,30 % C 6,28 % H 10,85 % N.

106

Pří k’l a d 35

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3chlorfenyl) ureido) -2-oxo-5- (2-fluorfenyl )-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ- (1) benzazepin-l-yl ] ethanové.

^H-NMR (fi, CDC1₃, TFA) :

1,36 (s, 9H), 2,72 (m, 1H) ,

3,04 (m, 1H),

3,55 (AB_q, J_AB - 17, = 219, 2H),

4,50 (m	, 1H),	4,64 (m,	1H),
6,8 r- 7	,6 (m, Γ5Η).
13c-nmr	(5, CDC13, ŤFA)	•
27,6,	37,2, 39,6, 50	,7, 53,6, 53,	8, 116,2, 116,5,
121,2,	123,4/ 123,8,	124,0, 126,3,	126,8, 128,0,
129,1,	129,2, 129,3,	129,5, 130,6,	131,7, 135,5,
136,2,	138,9, 157,4,	169,3, 174,1.	1

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) 537 (základ+1, 14), 311 (17), 238 (16), 195 (17),

155 (55), 110 (100).

Analýza pro’ ^c29^H30^N4°3^Fcl :

vypočteno : 64,86 % C 5,63 % H 10,43 % N nalezeno : 64,90 % C 5,38 % H 10,20 % N.

Příklad 36

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

107

Podle tohoto provedení byl získán jeden izomer, přičemž se vycházelo ze sloučeniny připravené podle příkladu

34, provedení F.

Teplota tání : 265 - 280 ”C.

Výtěžek : 83 %

λ.

¹H-NMR (δ, CDCÍ₃,TFA) :

1,35 (s, 9H), 2,74 (m, 1H),

3,02 (m, 1H),

3,61 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 229, 2H) ,

3,87 (s, 3H), 4,52 (ra, 1H) ,

4,64 (m, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 15H).

¹³C-NMR (δ, cdci₃) :

27,6, 37,0, 39,5, 50,7, 53,5, 53,8, 55,6, 116,4,

122,7, 123,7, 124,0, 126,2, 127,9, 129,1, 129,2,

129,3, 129,5, 130,7, 131,7, 138,8, 157,7, 169,3,

174,0.

IR (cm“¹, KBr) : 1650 pás (C=O).

f

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 533 (základ+1, 15), 195 (60), 155 (59), 135 (64),

110 (100), 103 (85).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^30^33^4θ4^ * ^1//ř4 HjO 67,09 % C 6,29 % H

67,12 % C 6,02 % H

10,43 % N 10,42 % N.

Příklad 37

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3tolyl)ureido)-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

108

A. Příprava oximu 4-(4-chlorfenyl)-Í,2,3,4-tetrahydronaft1-onu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 31, přičemž se vycházelo ze známého 4-(4-chlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu [viz. Koptyug, V.A. a Andreeva, T.P., Zh, Organich. Khim., 7, 2398-2403 (1971)].

Výtěžek : 79 %.

Teplota tání : 150 - 154 * *C (ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu).

Analýza pro C₁₆H₁₄NOC1 :

vypočteno : 70,72 % C 5,19 % H 5,15 % N nalezeno : 70,70 % C 5,37 % H 5,08 % N.

B. Příprava 5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny připravené podle příkladu 37, provedení A, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 31.

Výtěžek : 31 %.

Teplota tání : 209 - 212 ’C (ze směsi ethylesteru kyseliny, octové a hexanu).

Analýza pro C₁₆H₁₄NOC1 :

vypočteno : 70,72 I C 5,19 ΐ H 5,15 % N nalezeno : 71,01 % c 5.10 % H 5,22 & N___ • * “ ' ' ·* i

Další postup syntézy byl proveden stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

109

C. 3-brom-5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-2-on.

Teplota tání : 194 - 198 ’C (ze směsi methylenchloridu a hexanu).

Výtěžek : 20 %.

Směs diastereomerů.

Analýza pro ^ci6^H13^NOC1Br . H₂O :

vypočteno : 52,13 % C 4,10 % H 3,80 % N nalezeno : 52,24 % C 4,10 (+0,66) % H 3,81 % N

D. N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Teplota tání : 120 - 130 C (z cyklohexanu).

Výtěžek ; 75 %.

Analýza pro ^c22^B24^N2°2^BrC1 * ²/^{3 B}2° ^: vypočteno : 55,54 % C 5,37 % Η 5,89 % N nalezeno : 55,45 % C 4,82 (-0,55) % H 5,93 % N

E. N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-azido-2-oxo-5-(4-chlorf enyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Teplota tání : 158 - 168 ’C.

Výtěžek : 75 %. .

Směs diastereomerů.

Analýza pro	C22H24N5°2C1	. 1/3	H2O :
vypočteno :	61,18 % C	5,76	% H	16,21	%	N
nalezeno :	61,03 % C	5,59	% H	15,81	%	N

110

F. N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-(4-chlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Připravená směs diastereomerů byla rozdělena, čímž byl získán izomer A (nerozpustný v ethylesteru kyseliny octové, výtěžek 13 %) a izomer B (rozpustný v ethylesteru kyseliny octové, výtěžek 82 %) .

Izomer B :

HRMS vypočteno pro C₂₂H₂₆N₃O₂C1 : 399,1708___ nalezeno : 399,16959.

G. N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl}ureido) -2-oxo-5- (4-chlorf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (l) benza zepin-l-yl]ethanové.

Podle tohoto provedení byl získán jeden izomer z izomeru B, připraveného podle shora uvedeného provedení F. Teplota tání : 303 - 310 ’C.

Výtěžek : 88 %.

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,33 (s, 9H), 2,33 (s, 3H),

2,89 (m, 1H), 3,00 (m, 1H),

3,35 (ABg, J_AB = 16, ·= 159, 2H),___

4,23 (m, 1H), 4,59 (m, 1H),

6,4 - 7,6 (m, 15H).

Í2czHMB_U-,-CDC1₃-)_4^-:---20,5, 27,7, 36,6, 43,1, 50,5, 53,5, 121,4, 124,7,

125,2, 129,1, 128,7, 129,0, 129,4, 129,8, 129,9,

131,0, 133,1, 137,3, 139,0, 139,2, 140,7, 158,1,

- 111 169,0, 173,5.

IR (cín¹, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

356 (56), 261 (67), 188 (70), 133 (100), 57 (77), (96).

Analýza pro vypočteno : nalezeno ;

^C30^H33^4°3^C^ ^:

67,60 % C 6,24 % H

67,68 % C 6,19 % H

10,51 % N 10,41 % N.

Příklad

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3chlorfenyl)ureidó)-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5- * tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Podle tohoto provedení byl získán jeden izomer, přičemž se vycházelo z izomeru B připraveného podle příkladu 37, provedení F.

Teplota tání : 304 - 307 “C.

Výtěžek : 36 % ^H-NMR (S, CĎC1₃, TFA) :

1,32 (s, 9H), 2,87 (m, 1H),

3,02 (m, 1H),

3,41 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 151, 2H),

4,23 (m, 1H), 4,58 (m, 1H).

6,8 - 7,6 (m, 15H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

27,8, 43,1, 50,4, 53,5, 124,7, 127,2, 128,7, 129,0,

129,4, 129,9, 130,7, zbývající uhlíky nebyly v tomto záznamu

112 viditelné.

IR (cm¹, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování, rychlými neutrony) (%) : 356 (48), 261 (43), 188 (44), 153 (100), 125 (45), (52), 57 (63), 28 (47).

Analýza pro C₂₉H₃₀N₄O₃Cl₂ . 1/2 H₂0 :

vypočteno : 61,92 % C 5,55 % H 9,96 % N nalezeno : 61,95 % c 5,31 % h 9,90 % N.

P~ř~š~>á 39

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3methoxyfenyl) ureido)-2-oxo-5-(4-f luorf enyl )-2,3,4,5tetrahydro-lH- (l) benzazepin-l-yl ] ethanové.

Podle tohoto provedení byl získán jeden izomer, přičemž se vycházelo z izomeru B připraveného podle příkladu 37, provedení F.

Teplota tání : 303 - 307 °C.

Výtěžek : 65 % ¹H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,32 (s, 9H), 2,85 (m, 1H),

3,00 (m, 1H),

3,35 (ÁBg, J^g = 16, = 161, 2H),

4,20 (m, 1H), _{4/56 1H}).

6,8 - 7,5 (m, 15H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

27.7, 36,6, 41,3, ₍ 43,1, 50,5, 53,4, 55,6, 122,7,

124.7, 127,1, 128,7, 129,0, 129,4, 129,9, 130,7,

113:

131,0,

133,1, 137,4, 139,0, 139,2, 169,1,

173,9,

174,1.

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 548 (základ-1,2), 356 (32), 283 (37), 255 (34), .

(100).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c30^H33^N4^o4^cl 64,92 % C 65,19 % C

1/3 H₂O : 6,14 % H 5,93 % H

10,04 % N 9,99 % N.

Příklad

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl)urěido)-2-oxo-5-(4-methylfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

A. Příprava oximu 4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftl-onu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 31 z titulní sloučeniny podle příkladu 40A, přičemž se vycházelo ze známého

4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu [viz.

Koptyug, V.A. a Andreeva, T.P., Zh. Organich. Khim., 7, 2398-2403 (19971)].

Výtěžek : 94 %.

Teplota tání : 97 - 101 ’C (ze směsi ethylesteru kyseliny i

octové a hexanu). .

114

Analýza pro C₁₇H₁₇NO :

vypočteno : 81,24 % C 6,82 % H 5,57 % N nalezeno : 81,03 % C 6,63 % H 5,57 % N.

B. Příprava 5-(4-methylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z titulní sloučeniny podle příkladu 40A, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 31, viz výše.

Výtěžek : 41 %.

Teplota tání : 178 - 181 ’C (ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu).

Analýza pro C_1?H₁₇NO :

vypočteno : 81,24 % C ' 6,82 % H 5,57 % N nalezeno : 80,80 (-0,44) % C 6,63 % H 5,51 % N.

Pokračování tohoto syntézního postupu bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

C. Příprava 3-brom-5-(4-methylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)-benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ve formě směsi diastereomerů. · Teplota tání : 168 - 176 *C.

Výtěžek : 68 %.

.a._Př.íprava_N^terc.-butylamiduHcyseMny-2--(-3--brom=2-oxo=— 5-(4-methylfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)bénzazepin1-yl]ethanové.

115

Teplota tání : 128 - 138 ’C (z hexanu).

výtěžek : 56 %.

Analýza pro ^C23^H27^N2°2^{Br :} vypočteno : 62,31 % C 6,14 % H 6,32 % N nalezeno : 62,49 % C 6,21 % H 6,28 % N.

E. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-azido-2-oxo5- (4-methylfenyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepinl-yl] ethanové.

Tato látka byla připravena ve formě směsi diastereomerů.

Teplota tání : 55 - 56 °C (z hexanu).

Výtěžek : 75 %.

Analýza pro ^C23^H27^N5°2 . 1/3 H₂0 :

vypočteno : 67,13 % c 6,78 * H 17,02 % N nalezeno : 67,09 % C 6,67 % H 16,81 % N.

E. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo5- (4-methylf enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepinl-yl ]ethanové.

Podle tohoto provedení byla připravena směs diastereomerů, která byla rozdělena na izomer A (nerozpustný v ethylesteru kyseliny octové, teplota tání 292-255 °C, výtěžek 5,4 %) a izomer B (nerozpustný v isopropyletheru, teplota tání 150-170 ’C, výtěžek 12 %).

Izomer A :

HRMS vypočteno pro 033^39^303 ^:379,2253 nalezeno : 379,22664.

116

Izomer B :

HRMS vypočteno pro C₂₃H₂₉N₃O₂ ; 379,2253 nalezeno : 379,22455.

G. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2—[3-(3-(3tolyl)ureido)-2-oxo-5-(4-methylfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Příprava podle tohoto provedení byla prováděna z izomeru připravených podle shora uvedeného provedení F v tomto příkladu 40.

Z izomeru B :

Teplota tání : 230 - 238 C. Výtěžek : 29 %.

¹H-NMR (5, CDCÍ₃, TFA) :

1,27	(s, 9H),	2,21	(S, 3H),
2,80	(m, 1H),	3,00	(m, 1H),
3,21	(ABg, JAB = 16,	AV = 296, 2H)	Z
4,22	(m,. 1H),	4,58	(m, 1H),
4,58	(m, 1H).	6,07	(bs, 1H),
6,8 -	7,4 (m, 12H),	7,64	(bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

21,4, 28,5, 37,1, 44,3, 50,1,_51,A,_53.,7.,_116.,.6.,_,_

123,2, 123,5, 127,1, 127,7, 128,6, 128,8, 128,9,

129,0, 137,9, 139,0, 141,1, 155,4, 167,9, 173,0.

-IR—(cnT¹, KBr-)—:---1650 pás (C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

513 (základ+1, 82), 440 (92), 234 (100), 208 (96),

117

119 (85).

HRMS pro C₃₁H₃₆N₄O₃ : 512,27514 nalezeno : 512,27474.

Z izomeru A :

Teplota tání : 298 - 305 °C.

Výtěžek : 68 %.

^H-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

1,22 (s, 9H), 2,03 (m, 1H),

2,21 (s, 3H), 2,31 (s, 3H),

2,82 (m, 1H),

4,45 (AB_g, J_AB = 16, Δ^ = 135, 2H) ,

4,24 (m, 1H), 4,99 (m, 1H),

6,5 - 7,3 (m, 13H); 7,66 (bs, 1H),

8,67 (bs, 1H).

13C-NMR (δ, CD3SOCD3) :
21,2,	28,5,	41,2, 49,6, 50,3, 51,1/ 114,7,
122,0,	123,0,	125,9, 126,4, 126,4, 126,5,
127,6,	128,5,	129,4, 137,6, 137,8, 139,0,
140,5,	154,4,	167,0, 171,1.

118,1

127,0,

140,1,

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 513 (základ+1, 10), 380 (100), 307 (56), 155 (46),

119 (98).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H36^N4°3 69,57 % C 69,55 % C . 5/4 HO : 7,25 % H 7,05 % H

10,47 % N 10,42 % N.

118

Příklad 41

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-(4-methylfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-iH-(i)benzazepin-l-yl] ethanové.

Podle tohoto příkladu se vycházelo z izomerů připravených podle shora uvedeného příkladu 40, provedení přičemž byly připraveny následující produkty :

Z izomeru B : ___

Teplota tání : 235 - 238 “C.

Výtěžek 65 %.

¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1.30 (s, 9H), 2,21 (s, 3H),

3,0 (m, 2H),

3,36 (AB_q, J_AB = 16, Av = 291, 2H) ,

4.30 (m, 1H), 4,64 (m, 1H),

6,7 - 7,5 (m, 13H), 7,57 (bs, 1H),

8,06 (bs, 1H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

21,5, 28,7, 36,8, 44,5, 50,5, 51,9, 53,2, 116,9,

119,0, 122,1, 123,4, 124,2, 126,1, 127,1, 127,2,

127.3, 127,8, 128,1, 128,2, 129,0._129_,.5-,_130-,-9-,_

137,9, 138,3, 140,7, 141,1, 141,6, 155,2, 167,4,

173.3.

IR-(-cmĚl-,—KBr-)—:---—

1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

533 (základ+l, 35), 460 (67), 262 (37), 234 (100),

119

208 (35), Analýza pro vypočteno : nalezeno :

105 (36).

^C30^H33^N4°3^Cl 67,60 % C 67,50 % C

6,24 % H 6,59 % H

10,51 % N 10,34 % N.

Z izomeru A :

Teplota tání : 253 - 263 ’C.

Výtěžek : 68 ^H-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

1,21 (s, 9H), 2,03 (m, ÍH),

2,31 (s, 3H), 2,75 (m, ÍH),

4,20 (m, ÍH),

4,44 (AB_q, J_AB = 16, = 116/ 2H),

4,96 (m, ÍH), 6,5 - 7,3 (m, 13H),

7,59 (bs, ÍH), 8,17 (bs, ÍH).

¹³C-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

21,2, 28,4, 106,9, 115,5, 115,6, 120,7, 122,9,

125,8, 126,4, 127,0, 127,1, 128,3, 129,4, 129,9,

133,3, 137,5, 139,2, 140,3, 140,4, zbývající uhlíky nebyly viditelné v tomto záznamu.

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 533 (základ+1, 12), 335 (15), 234 (20), 169 (67),

155 (33), 135 (40), 119 (10), 103 (57).

HRMS vypočteno pro C_2gH₃₀N₄O₃FCl : 532,2319 nalezeno : 532,2312.

120

Příklad 42

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3methoxyfenyl) ureido) -2-oxo-5- (4-methylfenyl ).-2., 3,4,5-. tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-ylJethanové.

Tato sloučenina byla připravena z izomerů B, získaného postupem podle příkladu 40, provedení F.

Teplota tání : 133 - 236 ’C

Výtěžek : 60 %. ' ^H-NMR—(-S— CDClyy TFA“)“ :

1,27	(s, 9H),	2,20	(s, 3H),
2,85	(m, 1H),	3,10	(m, 1H),
3,28	(ABg, J^g = 16,	Δν = 294, 2H)	r
3,68	(s, 3H),	4,24	(m, 1H),
4,65	(m, 1H),	6,8 -	7,5 (m, 14H),
7,82	( bs, 1H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

'21,5,	28,6,	37,3, 44	,4, 50	,2, 51,7	, 53,6,	55,1,
104,9,	108,8,	111,6,	123,3,	124,7,	126,1,	127,1,
127,2,	127,7,	127,8,	128,2,	128,9,	129,0,	129,4,
130,8,	137,9,	138,3,	140,6,	141,2,	155,2,	160,2,
167,2,	167,5, ,1	173,0.
IR (cm	x, KBr)	* v

1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

529 (základ+1, 50), 456 (68)._3„Q7_(-50-)-,_262—(-50¼—

234 (100) , 208 (92).

121

Analýza pro ^C31^H36^N4°4 ^: vypočteno : 70,43 % C nalezeno : 70,23 % C

Příklad 43

6,86 % H 10,60 % N

7,22 % H 10,36 % N.

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3ethylfenyl)ureido)-2-oxo-5-(4-methylfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z izomeru B, získaného postupem podle příkladu 40, provedení F.

Teplota tání : 210 - 214 ’C Výtěžek : 55 %.

^H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,14 (t, J=7, 3H),

2,20 (s, 3H),

2,85 (m, 1H),

3,31 (AB_q, J_AB = 16, Δ^ =

4,23 (m, 1H),

5,90 (bs, 1H),

6,8 - 7,4 (m, 12H),

1,26 (s, 9H),

2,,52 (q, J=7, 2H), 3,07 (m, 1H),

293, 2H),

4,64 (m, 1H),

6,54 (bs, 1H),

7,76 ( bs, 1H)¹³C-NMR (δ, cdci₃) 16,0, 20,9, 21,5,

28,6, 37,2,

44,4, 50,3, 51,6, ι-i-? n XX / ,u _f

1 Π Λ XXJ ,1 i

-1 Λ £ XX** f \J f / * t

127.2,

138.3,

127,7,

139,2,

128,2,

141,2,

128.7,

141.8,

129,0,

145,2,

130,8,

155,4,

137,9,

167,6,

173,0.

IR (cm“¹, KBr) : 1650 pás (C=O).

122

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%·)··: 527 (základ+1, 40), 454 (47), 380 (45), 307 (60),

262 (53), 234 (100), 208 (60).

Analýza pro ^C32^H38^N4°3 ^: vypočteno : 72,98 % C 7,27 % H 10,64 % N nalezeno : 72,97 % C 7,74 (+0,47) % H 10,39 % N.

HRMS vypočteno pro ^C32^H38^N4°3 : 526, 2877 nalezeno : 526,28695.

Příklad_44_._

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl)ureido)-2-OXO-5-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-{1)benzazepin-l-yl]ethanové.

A. Příprava oximu 4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

Tato látka byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno ve výše uvedeném příkladu.31, provedení A, přičemž se vycházelo ze známého 4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4tetrahydronaft-l-onu [viz. Quallich, G.J., Williams, M.T., Friedmann, R.C.J. Org. Chem. 55, 4971-4973 (1991)].

Výtěžek : 70 %.

Teplota—tánl_:_159._-_1.62 (ze směsi methylenchloridu a_ cyklohexanu).

Analýza pro C₁₆H₁₃NOC1₂ :

vypočteno i 6’2776^—C 4~728^—%~H 4V57“%“N nalezeno : 62,41 % C 4,04 % H 4,44 % N.

123

B. Příprava 5-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH(1)benzazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení byla uvedená sloučenina připravena z titulní sloučeniny podle příkladu 44, provedení A, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako ve shora uvedeném příkladu 31, provedení B,

Výtěžek : 89 %.

Teplota tání : 191 - 194.

Analýza pro C₁₆H₁₃NOC1₂ :

vypočteno : 62,76 % C 4,28 % H._ 4,57 % N nalezeno : 62,56 % c 4,14 % H 4,59 % N.

Zbytek syntezního postupu byl proveden stejným * způsobem jako je uvedeno v přikladu 1.

C. Příprava 3-brom-5-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)-benzazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena ve formě směsi ·?: /Λίτ diastereomerů. '

Teplota tání : 183 - 188 ^eC (ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu).

Výtěžek : 73 %.

HRMS vypočteno pro C₁₆H₁₂NOBrCl₂ : 382,9477

JiQXCÍiCJiU * JQii/ZJHOU.

D. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-brom-2-oxo5-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

124

Teplota tání: 85 -95 C.

Výtěžek : 92 %.

HRMS vypočteno pro C2₂H₂3N₂O₂BrCl₂ ^: 496,0315 nalezeno : 496,03341.

E. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-azido-2-oxo5- (3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-y1]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve formě směsi distereomerů.

TěpTo ta^- tání^-7 9-=-9 9—’ C7 ^L

Výtěžek : 91 %.

HRMS vypočteno pro ^C22^H23^N5°2^C12 : 459,1225 nalezeno : 459,12421.

F. Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo5-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena redukcí. trifenylfosfinem ve vodném tetrahydrofuranu, přičemž byla získána směs diastereomerů; která byla rozdělena na izomer A nerozpustný v isopropyletheru (teplota tání : 185 - 190 ’C, výtěžek 31 %) a izomer B nerozpustný ve chloroformu (teplota-taní^-Γ^-1T0^-:^- Γ5Ό^-'ΌΤ^-výtěžek^-Γ75^-%“)Ί

Izomer A : ¹

Analýza pro ^C22^H25^N3°2^CX2 ^: vypočteno : 60,83 % C 5,80 % H nalezeno : 60,91 % C 5,71 % H

9,67 % N 9,46 % N.

- 125 G. Příprava N-terc,-butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl)ureido)2-oxo-5-(3,4-dichIorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Příprava podle tohoto provedení byla prováděna >

z každého z výše uvedených izomeru podle příkladu 44, provedení F.

Z izomeru B :

Teplota tání : 299 - 301 ’C.

Výtěžek : 58 %.

^XH-NMR (fi, CD₃SOCD₃) :

1,23 (S, 9H), 2,21 (s, 3H),

2,92 (m, 1H), 3,4 (m, 1H),

3,42 (AB_q, J_AB = 16, ΔΥ = 229, 2H) ,

4,35 (m, 1H),	4,58	(m,	1H),
6,6 - 7	,6 (m, 14H),	8,75	(bs,	1H).
13c-nmr	(δ, CDC13) :
21,2,	28,5, 42,8, 48	,7, 50,3,'	51,9	, 60,3,	72,3,
114,8,	118,2, 122,0,	124,4, 126	,9,	127,2,	128,4 ,
128,5,	128,6, 129,1,	130,2, 130	z8,	136,6,	137,8,
140,1,	141,7, 144,0,	154,1, 166	,8,	170,3.

IR (cm’¹,'KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 566/568 (základ, C1³⁵/C1³⁷, 4/2), 390 (25),

289/291 (42/40), 261 (50), 188 (60), 133 (100), (65).

HRMS vypočteno pro C₃₀H₃₂N₄O₃Cl₂ : 566,1845 nalezeno : 566,1861.

12b

Z izomeru A :..........

Teplota tání : 331 - 334 “C.

Výtěžek : 90 %.

¹H-NMR (fi, CD₃SOCD₃) :

1.20 (s, 9H), 2,10 (m, 1H),

2.20 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), .

4,12 (m, 1H),

4,46 (AB_q, J_AB = 16, Av = 150, 2H),

5,04 (m, 1H), ........

6,5 - 6,7 a 7,0 - 7,8 (m, 14H),

-8-68-(-bs-,—1-H-)--IR (cm^-1, KBr) : 1650 (C=O). - -

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 567 (základ, 1)', 309 (6), 233 (17), 157 (100),

135 (23), 119 (58), 103 (28)Analýza pro C₃₀H₃₂N₄O₃Cl₂ :

vypočteno : 63,49 % C 5,68 % H 9,87 % N nalezeno : 63,82 % C . 5,60 % H 9,60 % N.

Příklad 45

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-{3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5tetrahydro—1Ή—(-l-j-benza-zep-i-n--l--y-l-] ethanové--Tato sloučenina byla připravena z izomeru A, získaného postupem podle příkladu 44, provedení F.

Teplota tání : 329 - 332 °C .,

Výtěžek ; 86 %.

127 ¹H-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

1,20 (s, 9H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,47 (AB_q, J_AB = 16, = 147, 2H),

5,10 (m, 1H),	6,5 - 7,8	(m, 14H)	/
8,99 (bs, 1H).	....
13C-NMR (δ, CD3SOCD3) :
28,9, 49,9, 50,8, 51	,4, 56,1, 60,7,	72,7,	85,2,
116,4, 117,4, 121,3,	123,7, .127,18,	122,22,	128,0,
129,6, 130,1, 130,7,	131,18, 131,22,	133,6,	138,5,
140,7, 142,1, 142,3,	154,6, 167,5,	171,3.

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 385 (35), 133 (18), 155 (56), 135 (35), 119 (100), 103 (44).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C29^H29^N4°3^C13 ^:

59,24 % C 4,97 % H

59,52 % C 4,92 % H

9,53 % N 9,23 % N.

Příklad

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5úro—xn— vx tbenzazepm-l-y1]ethanovs <

Tato sloučenina byla připravena z izoroeru A, získaného postupem podle příkladu 44, provedení F.

Teplota tání : 324 - 327 ’C

Výtěžek : 92 %.

128 ¹H-NMR (δ, CD₃SOCD₃)

1,20 (S, 9H), 2,83 (m, 1H), 4,22 (m, 1H),

2,08 (m, 1H) 3,67 (s, 3H)

4,47 (AB_q, J_AB = 16,

5,14 (m, 1H), 8,77 (bs, 1H).

16, Δν = 149, 2H) ,

6,4 - 7,7 (m, 14H) ¹³C-NMR (δ, cd₃socd₃) :

28,9, 49,8, 50;8, 51,4, 56,3, 60,7, 72,7, 103,7

107,3 110,3, 123,6, 123,7, 127,1, 127,2, 128,0,

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O)

Hmotové spektrum (%) :

583 (Základ, 1), 456 .(21)., 293 (25), 279 (27),

233 (39), 157 (100), 156 (94), 154 (53), 135 (60), 119 (100), 103 (90).

Analýza pro ^c30^H32^4°4^Cl2 ^: vypočteno : 61,75 % C 5,53 % H 9,60 % N nalezeno : 61,81 % C 5,35 % H 9,37 % N.

Příklad 47

Postup přípravy N-terc. butylarnídůTkyseriny2^(3^(3^(/3^ tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

A, Příprava 8-methyl-l-naftolu. ~ - ⁷⁷ '

Tato látka byla připravena známým způsobem podle

129 dosavadního stavu techniky [viz. J. Chem. Soc., C, (1966), 523], to znamená hydrogenolýzou 8-hydroxymethyl-l-naftolu za použití 0,1 ekvivalentu 20 %-ního hydroxidu paládia na uhlíku (Pearlmannsův katalyzátor) v ethanolu při tlaku vodíku 310,3 kPa, přičemž tato reakce probíhala po dobu 4 hodin a byl získán kvantitativní výtěžek. .

Teplota tání : 56 - 59 ^eC.

B. Příprava 4-fenyl-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu a 4-fenyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

Tyto látky byly připraveny z 8-methyl-l-naftolu, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu 34 [postup podle Koptyuga, V.A. a Andreeva, T.P. Zh. Organich. Khim.,

7, 2398 - 2403 (1971)]. Získané produkty byly odděleny chromátografickým způsobem na silikagelu za použití směsi hexan/ethylester kyseliny octové jako elučního činidla j a krystalizace byla provedena odděleně z methanolu.

Rentgenová analýza jednotlivých krystalů obou sloučenin, které byly vykrystalovány z methanolu, potvrdila strukturu dvou izomerů.

7-Methylizomer :

Teplota tání : 72 - 74 °C.

^H-NMR (5, CDC1₃) > o _ Π O < m At3\ á f O fU \ 411 f lli / f

4,25 (m, 1H), ,jo \» _f jíij_f

6,8 - 7,4 a 7,90 (m, 8H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃) :

21,0, 32,0, 36,8, 45,0, 126,7, 126,9, 127,2, 128,4,

128,6, 129,5, 132,6, 134,6, 143,5, 143,9, 198,4.

130 IR (cm¹, KBr) 1681 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

236 (základ, 100), 194 (70), 165 (50).

Analýza pro ^ci7^Hi6° ^: vypočteno : 86,40 % C 6,82 % H nalezeno : 86,39 % C 6,76 % H.

8-Methylizomer :

Teplota tání : 60 - 63 ’C.

^ΪΓΝΜΚ^-(S~CD'Ciy)~r '

2,2 - 2,7 (m, 4H) , 2,68 (s, 3H),

4,28 (m, 1H), 6,8 - 7,3 (m, 8H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

23,4, 31,2, 38,1, 46,1, 126,6, 126,8, 127,8, 128,6,

131,0, 131,6, 132,4, 141,2, 144,1, 147,3, 200,0.

IR (cm^-1, KBr) :

1680 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

236 (Základ, 100), 208 (85), 165 (50).

Analýza pro ^ci7^Hi6° ^: vypočteno : 86,40 % C 6,82 % H nalezeno : 86,77 % C 6,66 % Hl

Příprava 5-fenyl-8-methy1-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)— benzazepin-2-onu :__

C. Příprava oximu 4-fenyl-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro naft-l-onu.

131

Teplota tání : 143 - 146 'C. Výtěžek 72 %.

Analýza pro vypočteno : nalezeno. :

C₁₇H₁₇NO : 81,24 % C 81,11 % C

6,82 % H 5,57 % N

7,02 % H 5,51 % N.

D.

Příprava 5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-2-onu.

Teplota tání : 230 - 234.

Výtěžek : 28,5 %.

Analýza pro ^ci7^Hi7^NO :

vypočteno : 81,24 % C 6,82 % H 5,57 % N nalezeno : 81,25 % C 6,89 % H 5,54 % N.

Zbývající část syntezního postupu byla provedena stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1.

E. Příprava 3-brom-5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-2-onu.

/» v Ί / 4 U /*> · nnaijůQ ριυ wajj. · X/ ** ^2^ * vypočteno : 61,00 % C 4,97 % H nalezeno : 61,07 % C 5,01 % H

Teplota tání : 228 - 232 C.

Výtěžek : 46 %.

4,18 % N 4,38 % N.

F. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-brom-2-oxo5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1Jbenzazepin 1-yl]ethanové.

- 132 Teplota tání : 227 - 230 ”C.

Výtěžek : 36 %.

HRMS vypočteno pro C₂3H₂₇N₂O₂Br : 442,1249 nalezeno : 442,12321.

G. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-azido-2-oxo5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1 )benzazepinl-yl] ethanové.

Teplota tání : 112 - 115 °C.

Výtěžek : 56 % jako jeden diastereomer.

Analýza pro ^C23^H27^N5°2 ^: vypočteno : 68,13 % C 6,71 % H 12,27 % N nalezeno : 68,40 % C 6,82 % H 17,12 % N.

H. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepinl-yl] ethanové.

Tato látka byla připravena jako,jeden diastereomer odpovídající izomeru B podle příkladu 44, provedení F. Teplota tání : 170 - 180 °C.

Výtěžek : 75 %.

HRMS vypočteno pro ^C23H29^N3°2 : 379,2253 nalezeno 379,2267.

I. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3-t©-l-y-l-)-ureido-2-oxo~5“£enyl—8=methyl=2-, 3-,-4-, 5=tetrahydr.o=lH= (1)benzazepin-l-yl]ethanové.

133

Teplota tání : 232 - 238 *C Výtěžek : 72 %.

^H-NMR (5, CDC1₃) :

1,26 (s, 9H),

2,30 (s, 3H) ,

2,92 tm, 1H),

3,12 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 4,15 (m, 1H),

6,10 (bs, 1H),

2,21 (s, 3H),

2,64 (m, 1H),

283 2H),

4,50 (m, 1H),

6,2 - 7,2 (m, 14H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

21,0,	21,4, 28,5, 36,8, 43,8, 49,9, 51,5,	53,6,
116,3,	120,0, 123,4, 125,2, 126,2,	126,3,	128,2,
128,3,	128,6, 130,5, 135,1, 138,6,	139,0,	140,8,		Λ-
141,9,	155,4, 168,0, 173,0.
IR (cnT	X, KBr) : 1640 pás (C=O).
Hmotové spektrum (ostřelování rychlými	neutrony)	(%) :	• ·

, 77), 440 (100), 307 (72), 208 (68)

512 (základ

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H36^N4°3 72,63 % C 72,29 % C

7,08 % H 6,95 % H

10,93 % N 10,78 % N.

Příklad 48 * Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-(3-(3chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-8-methyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny připravené postupem podle příkladu 47, provedení H.

Teplota tání : 155 - 165 ’C Výtěžek : 68 %.

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,29 (s, 9H), 2,33 (s, 3H),

2,8 - 3,0 (m, 2H),

3,32 (AB_q, J_AB = 16, AV = 285, 2H),

4,20 (m, 1H), 4,56 (m, 1H),

6,6 - 7,3 (m, 13H), 7,56 (bs, 1H),

8,00 (bs, 1H).

^r3C-NMR (5, CDC1₃) :

21,1,	28,7,	36,8, 44,0, 50,5, 51,9, 53,1,	60,4,
116,9,	118,9,	122,0, 124,8, 126,3, 126,4,	126,5,
128,3,	128,4,	129,5, 130,7, 134,2, 135,0,	139,1,
140,7,	140,8,	142,0, 155,2, 167,4, 173,4.

IR (cm^-1, KBr) : 1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

533/535 (základ+1, C1³⁵/C1³⁷ 69/26), 460 (100),

307 (52), 134 (60), 208 (70).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C30^H33^N4°3^C1 67,60 % C 67,27 % C

6,24 % H 6,06 % H

10,51 % N 10,23 % N.

Příklad 49

Postup přípravy 5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l) ben z a z ep in=-_2-onu______- . ·. ·. __::

Tato látka byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 31, přičemž se vycházelo ze 4-fenyl-8-methyl135

1,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

A. Příprava oximu 4-fenyl-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

Teplota tání : 130 - 136 ’C.

Výtěžek : 73 %.

Analýza pro C17H17NO :

vypočteno : 81,24 % C 6,82 % H 5,57 % N nalezeno : 81,19 % C 6,61 % H 5,51 % N.

B. Příprava 5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-{l)benzazepin-2-onu.

31’

Teplota tání : 154 - 157 *C.

Výtěžek : 81 %.

Analýza pro C₁₇H₁₇NO :

vypočteno : 81,24 % C 6,82 % H 5,57 % N nalezeno : 81,09 % C 6,52 % H 5,45 % N.

Zbytek tohoto syntezního postupu byl proveden stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

C. Příprava 3-brom-5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení byla připravena směs diastereomerů, přičemž jeden z nich měl následující charakteristiky :

Teplota tání : 240 - 243 ’C.

Výtěžek : 44 %.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

- 136 - C17H16N0Br: 61,83 % C 4,88 % H 4,24 % N 61,79 % C 4,57 % H 4,09 % N.

Zbývající produkt byl získán ve výtěžku 26 %, přičemž tento produkt tvořila směs diastereomerú a tato směs byla spojena s výše uvedeným diastereomerem a získaná směs byla použita pro další stupen,

D. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-(3-brom-2-oxo5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

t

Uvedené diastereomery byly odděleny chromátografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové, a vzniklé produkty byly krystalovány ze směsi methylenchloridu a hexanu.

Izomer A :

Teplota tání : 199 - 202 ‘C.

Výtěžek : 15 %.

Analýza pro vypočteno : nalezeno :	C23H27N2°2Br : 62,31 % C 6,14 % H 6,32 % N 62,60 % C 5,87 % H 6,12 % N.
Izomer B :

Teplota tání : 227 - 230 ’C Výtěž ek—:^-6-3—;-137

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C23^H27^N2°2®^r 62,31 % C 62,83 (+0,52)

6,14 % H % C 6,48 % H

6,32 % N 6,22 % N.

E. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-azido-2-oxo5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato látka byla připravena ve formě směsi diastereomeru, které byly rozděleny chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové.

Izomer A :

olej, výtěžek 18 % .

HRMS pro C₂₃H₂₇N₅0₂ : 405,2159 nalezeno : 405,2174.

K-íir·.

Izomer B :
Teplota tání	: 160 - 164 eC.
Výtěžek : 76	%.
Analýza pro	C23H27N5°2 :
vypočteno :	68,13 % C 6,71 %	H	17,27	%	N
nalezeno :	68,09 % C 6,71 %	H	17,08	%	N

_t.y

F. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Podle tohoto provedení byl každý z izomeru získaných podle příkladu 49, provedení E, hydrogenován odděleně.

138

Izomer A :

olej.

HRMS vypočteno pro ^c23^27^5°2 ^: 380,2331 nalezeno : 380,23462.

Izomer B :

olej, výtěžek 13 %.

G. Příprava N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3tolyl) ureido) -2-oxo-5-f enyl-9-methy 1-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato látka byla připravena z izomeru A, získaného shora uvedeným způsobem.

Teplota tání : 221 - 223 ’C. Výtěžek : 84 ¹H-NMR (δ, CDCly) :

1,21	(S, 9H),	2,24	(S, 3H),
2,28	(s, 3H),
2,74	(ABg, JAB = 16,	Z\V = 135, 2H)	r
2,82	(m, 1H),	2,95	(m, 1H)>
4,14	(m, 1H),	4,51	(m, 1H),
6,54	(bs, 1H),	6,8 -	7,3 (m, 13H),
7,78	(bs, 1H).

13C-NMR (δ, CDC13) :
18,8, 21,5, 55-,-2-, 116-,.9.,	28,5, 35,8, 44,6, 50,0, 51,2, 53,5,
12.0.,-6-,	12 3-,-7,	136,3, 126,7,	128,4,
128,7, 128,8,	131,6,	135,8,	138,8, '139,1,	139,3,
139,9, 141,3,	155,4,	168,0,	174,7.

139

IR (cm^-1, KBr) : 1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

513 (základ+1, 27), 440 (100), 251 (37), 234 (65),

208 (50).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c31^h36^N4°3 72,63 % C 72,89 % C

7,08 % H 7,02 % H

10,93 % N 10,90 % N.

Příklad

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny-2-[3-(3-isme thoxyf enyl) ureido )-2-oxo-5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5tetrahydro-rlH- (1) benzazepin-l-yl ] ethanové.

f ·

Tato látka byla připravena z izomeru A, získaného i podle příkladu 49, provedení F.

Teplota tání : 162 - 167 ’C. Výtěžek : 81 %.

2,27 (s, 3H)·, 141, 2H), ¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,20 (s, 9H),

2,72 (AB_q, J_AB = 16, Δ^

2,75 (m	, 1H),		2,92	(m, 1H),
3,71 (s	, 3H),		4,20	(m, 1H),
4,48 (m	, 1H),		6,5 -	7,8 (m,	15H)	«
13c-nmr	(δ, CDC13) :
18,8,	28,5, 36,0, 44	,5, 50	,0,	51,2, 53	/4,	55,2,
105,3,	109,2, 112,0,	126,3,	126	,7, 128,	4,	128,5
128,7,	129,7, 131,6,	135,8,	139	,3, 139,	s,	140,3,
141,2,	155,2, 160,3,	168,1,	174	,6.

- 140 IR (cm^-1, KBr) : 1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

529 (základ+1, 35), 456 (100), 307 (44), 234 (62),

208 (54) . ......

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H36^N4°4 68,68 % C 68,74 % C

3/4 H₂0 : 6,97 % H 6,89 % H

10,33 % N 10,09 % N

Příklad

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3chlorf enyl) ureido) -2-oxo-5-f enyl-9-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl ] ethanové.

Tato látka byla připravena z izomeru A, získaného podle příkladu 49, provedení F.

Teplota táni : 260 - 262 ’C.

Výtěžek : 77 %.

^XH-NMR (S, CDC1₃) :

1,20 (s, 9H), 2,27 (s, 3H),

2,80 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 98, 2H),

2.8 - 3,0 (m, 2H), 4,26 (m, 1H),

4,48 (m, 1H), 6,17 (bs, 1H),

6.8 - 7,3 (m, 12H), 7,56 (bs, 1H),

7,96 (m, 1H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃) :

-54-,-4-,-11-7-,1-, 128,5, 128,8/

139,8, 140,6,

-1-87-9-t119,1,

129,7,

141,3,

28-,5-,-35,6,-44,-7, 50-,-2-,—51-,5-,

122,4, ·' 126,4, ^126,7, 128,4,

131,7, 134,4, 135,6, 139,3,

155,1, 167;4, 174,7.

141

IR (cm¹, KBr) : 1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

533/535 (základ, C1³⁵/C1³⁷, 23/8), 460 (100), 408 (68),

234 (85), 208 (75).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H36^N4°3^C1 67,60 % C 67,59 % C

6.24 % H

6.25 % H

10,51 % N 10,18 % N.

Příklad

Postup přípravy N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3ethylfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-9-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato látka byla připravena z izomeru A, získaného podle příkladu 49, provedení F.

Teplota tání : 222 - 224 ’C.

Výtěžek : 88 %.

. J··*

H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,17	(t, J=7 , 3H),	1,20	(s, 9H),
2,28	(s, 3H),	2,55	(q, J=7;	2H),
2,72	(ABg, JAB = 16,	/V = 136, 2H)	ř
2,76	(m, 1H),	2,92	(m, 1H),
4,20	(m, 1H),	4,50	(m, 1H),
6,60	(bs, 1H),	6,8 -	7,3 (m,	14H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

15,6,

55,4,

128,5,

139,3,

18/8,

117,4,

128,7,

139,9,

28,5, 28,9, 36,0, 44,5, 50,0, 51,2,

119,8, 122,8, 126,3, 126,7, 128,4,

128,9, 131,9, 131,6, 135,8, 138,9, 141,2, 145,4, 155,3, 168,1, 174,6.

142

IR (cm^-1, KBr) : 1640 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

527 (základ+1, 37), 454 (100), 307 (45), 234 (54),

208 (47).

C-S ·)Η-1 οΝλΟ

32ⁿ38^w4^u3 ’

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

72,98 % C 7,27 % H 10,64 % N

72,77 % C 7,24 % H 10,27 % N.

Příklad 53

Postup přípravy N-methyl-terc.butylamidu kyseliny

2- [ 3- {3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

t

Tato látka byla připravena z N-methyl-N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

Teplota tání : 140 - 150 °C.

Výtěžek : 83 %.

¹H-NMR (6, CDC1₃) :

1.30 (s, 9H), 2,19 (s, 3H),

2.31 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), □-,JL5_(-m.,_lH.)_,__:_;_1

3.32 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 297, 2H) ,

4,20 (m, 1H), 4,68 (m, 1H),

6,6 - 7,4 (m, 14H), 7,72 (bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃)

21,5, 28,1, 30,5, 38,1, 44,4, 49,8, 53,0, 57,4,

116,9, 120,7, 123,0, 124,9, 126,0, 127,5, 128,2,

143

128.3, 128,6, 128,7, 130,4, 138,3, 139,9, 139,5,

141.4, 142,7, 154,9, 166,9, 172,3.

IR (cm¹, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

513 (základ+1/ 40), 426 (100), 293 (42), 220 (46),

194 (50).

Analýza pro ^C31^H36^N4°3 ^: vypočteno : 72,63 % C 7,08 % H 10,93 % N nalezeno : 72,83 % C 7,16 % H 10,84 % N.

Příklad 54.

Postup přípravy N-methyl-terc.butylamidu kyseliny

2-[3-(3-(3-chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato látka byla připravena z N-methyl-N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl)ethanové stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 1.

Teplota tání : 155 - 162 ‘C.

Výtěžek : 97 %.

¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,32 (s, 9H), 2,50 (s, 3H),

2,84 (i, 1H), 3,02 (m, 1H),

3,40 (AB_q, J_AB = 16, = 288, 2H) ,

4,26 (m, 1H), 4,62 (m, 1H),

6,8 - 7,6 (m, 14H), 7,96 (bs, 1H).

- 144 ¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

28,2,	30,7,	38,0, 44,5, 49,6, 53,1, 57,5,	117,4
118,9,	121,5,	124,7, 126,2, 127,5, 128,2,	128,8,
129,3,	130,5,	133,8, 138,7, 141,1, 141,3,	142,6,
154,6,	167,0,	172,8.
IR (cm'	KBr)	: 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 533 (základ+1, 14), 446 (80), 293 (54), 237 (52),

220 (98), 194 (100).

Analýza pro ^c30^H33^N4°3^{cl :} vypočteno : 67,60 % C 6,24 % H 10,51 % N nalezeno : 67,78 % C 6,26 % H 10,40 % N.

Příklad 55

Postup přípravy N-benzyl-terc.butylamidu kyseliny

2-(3-(3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato látka byla připravena z N-benzyl-N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

Teplota tání : 226 - 230 ’C.

Výtěžek : 63,5 %.

¹ < *:

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

^l-73-3~(-_S7-9H )-ř--2-, 18-(-3-, -3 H.)_,-±__-2,88 (m, 1H), ...........3,10 (m, lH),

3,18 (ABg, J_AB = 16, Δ^ = 243, 2H),

4,0 - 4,3 (m, 3H), 4,75 (m, 1H),

145

6,6 - 7,6 (m, 14Η), 8,75 (bs, ÍH).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

	21,5,	28,5,	37,9, 44,4, 47,7, 49,5, 53,2,	58,3,
	116,8,	120,4,	122,9, 125,5, 125,9, 126,0,	126,3,
	127,0,	127,1,	127,6, 127,9, 128,0, 128,3,	128,7,
•	128,8,	128,9,	130,2, 138,2, 139,2, 139,4,	.141,5,
	142,3,	155,0,	168,3, 172,8.

IR (cm“¹, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

589 (základ+1, 10), 426 (54), 293 (41), 220 (40), (100).

Analýza pro ^c37^H40^N4°3 ^: vypočteno : 75,48 % C 6,85 % H 9,52 % N nalezeno : 75,09 % C 6,88 % H 9,30 % N.

Příklad 56

Postup přípravy N-benzyl-terc.butylamidu kyseliny

2-(3-(3-(3-chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ- (1) benzazepin-l-yl ] ethanové

Tato látka byla připravena z N-benzyl-N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

Teplota tání : 239 - 243 ’C.

Výtěžek : 68 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,32 (s, 9H),

2,98 (m, 2H),

146

3,22 (AB	q' JAB “ 16'		204, 2H)	t
4,27 (AB	q> JAB = 17'	Δν =	61, 2H),
4,31 (m,	1H) ,		5,26	(m, 1H),
6,8 - 7,	6 (m, 14H),		7,79	(bs, 1H).
13c-nmr	(δ, CDC13) :
28,6, 3	7,7, 44,4,	47,7,	49,4,	53,5, 58,5,	117,1
121,5,	125,7, 126,	1, 126	,2, 126	/3, 127,0,	127,6,
127,7,	127,9, 128,	7, 128	,8, 128	,9, 129,2,	130,2,
133,8,	138,1, 139,	2, 140	,9, 141	,4, 142,2,	154,8,
168,1,	173,5.

IR (cm¹, KBr) ϊ 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

, 609 (základ+1, 8), 446 (56), 293 (37), 220 (57), i 194 (44), 91 (100).

Analýza pro ^C36^IÍ37^N4°3^C1 :

vypočteno : 70,98 % C 6,12 % H 9,20 % N nalezeno : 70,68 % C 6,30 % H 8,95 % N.

Příklad 57

Postup přípravy N-benzyl-terc.butylamidu kyseliny

2-( 3-(3-(3-methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5___tetrahydro-ΙΗ- (1) benzazepin-l-yl ] ethanové.

-——'----.------ «

Tato látka byla připravena z N-benzyl-N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5~—tetrahydro—lH—(-l-)benza zepin-l-yl 1 ethanové stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

Teplota tání : 222 - 226 ’C.

Výtěžek : 62 %.

147 ¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,33 (s, 9H), 2,90 (m, 1H) ,

3,09 (m, 1H),

3,17 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 236, 2H),

3,65 (s, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 3H),

4,77 (m, 1H), 6,4 - 7,4 (m, 14H) ,

7,55 (bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, cdci₃) :

28,5,	37,9,	44,4, 47,,7, 49,4, 53,3, 55,1, 58,3
104,2,	109,0,	111,6,	125,5,	125,8,	126,2,	126,9,
127,0,	127,6,	127,7,	127,9,	128,0,	128,6,	128,8,
129,1,	130,2,	138,3,	139,2,	140,8,	141,4,	142,3,
154,8,	159,9,	168,2,	172,8.

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 605 (základ+1, 10), 442 (72), 293 (55), 220 (59),

194 (56), 91 (100).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C37^H40^N4°4 70,34 % C 70,40 % C

1,5 H₂0 : 6,86 % H 6,48 % H

8,87 % N 8,65 % N.

Příklad 58

Postup přípravy N-terc.amylamidu kyseliny

2-[3-(3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato látka byla připravena z N-terc.amylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je

148 uvedeno v příkladu 1. Teplota tání : 226 - 229 °C. Výtěžek : 70 %.

l-H-NMR (S, CDC1₃) :

0,73	(t, J=7,	3H) ,	1,21	(S, 9H)
1,63	(q, J=7<	2H) ,	2,23	(S, 3H)
2,88	(ro, 1H),		3,04	(m, 1H)
3,26	(ABq, JA	B = 13 * * 16'	A V = 282, 2H)	t
4,11	(m, 1H),	*	4,60	(m, 1H)
5,80	(bs, 1H)	f	6,5 -	7,4 (m

7,70 (bs, 1H).

13H), ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

8,3, 21,4, 26,2, 32,8, 37,1, 44,4, 50,2, 53,6,

54,4, 116,7, 120,4, 120,5, 123,5, 124,8, 126,3,

126,5, 127,7, 128,3, 128,6,

138,7, 139,1, 141,2, 141,8,

129,0, 130,8, 138,3,

155,4, 167,5/ 173,0.

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) 513 (základ+1, 65), 426 (50), 119 (100), 103 (48).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C31^H36^N4°3 72,63 % C 72,57 % C

7,08 % H 6,78 % H

10,93 % N 10,67 % N.

Příklad 59

Postup—přípravy—N=-terc-..amylamid.u_kyseliny_

2-[ 3-( 3-(3-chlorf enyl )ureido )-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-ΙΗ- (1) benzazepin-l-yl]ethanové.

- i4y

·)

Tato látka byla připravena z N-terc. amylamidu kyseliny 2-(3-amino-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

Teplota tání : 219 - 222 *C.

Výtěžek : 73 %.

^H-NMR (5, CDC1₃) :

0,74 (t, J=7, 3H), 1,23 (s, 9H),

1,64 (q, J=7, 3H), 2,94 (m, 1H),

3,01 (m, 1H),

3,32 (AB_q, J_AB = 16, AV = 274, 2H) ,

4,15 (m, 1H), 4,59 (m, 1H),

5,73 (bs, 1H), 6,5 - 7,4 (m, 12H) ,

7,57 (bs, 1H), 7,97 (bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

8,4,	26,2, 32	,9, 36	,9, 44,5	, 50,4,	53,2,	54,7,
117,0,	118,9,	119,0,	122,1,	124,3,	124,4,	126,3,
126,4,	126,6,	127,8,	128,3,	129,1,	129,5,	130,9,
134,3,	138,2,	140,7,	141,1,	141,8,	155,1,	167,2,

173,2.

IR , (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 533/535 (Základ+l, Cl³⁵/Cl³⁷ 34/13), 446 (75),

293 (60), 220 (86), 194 (100).

Analýza pro ^c3o^H33^N4°3^cl : vypočteno : 67,60 % C 6,24 % H nalezeno : 67,25 % C 6,06 % H

10.26 % N

10.27 % N.

150

Přiklaď 60

Postup přípravy trans-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido) -5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

A. Příprava 2,4-difenylcyklohexanonu.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle Husseye, A.S. a Herra, R.R., viz. J. Org. Chem. 24, 843 (1959). Podle tohoto provedení bylo do nádobky s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, která byla vybavena přivoděřň~~dušíku přiaaiK>“37~grainů—Ccoi-představuj-e— 0,212 molu) 4-fenylcyklohexanonu a 80 mililitrů chloridu uhličitého. Tento roztok byl promícháván a potom k němu byl k

po kapkách přidáván roztok-obsahující 20,5 mililitru (což představuje 0,255 molu) sulfurylchloridu v 10 mililitrech chloridu uhličitého, což bylo provedeno v intervalu 30 minut. Tato reakční směs byla potom míchána po dobu 14 hodin při teplotě místnosti a potom byla nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, znovu promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena pomocí síranu sodného a odpařena, čímž byl získán žlutý olej v množství 34,8 gramu (což představuje 78 %), který byl potom přímo použit pro další stupeň.

^XH-NMR (6, CDC1₃) : směs diastereomerů 1,9 - 3,6 (série multipletů, 7H),

4,7 a 5,3 (multiplety, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).

IR (cm^-1, KBr) : 1735 (C=O).’ '

Hmotové spektrum (%) :

208/210 (základ, Cl^{35 *}, Cl³⁷A36/12), 145 (49), 117 (88),

151 . 115 (83), 104 (100), 101 (88), 91 (82), 55 (67).

Takto získaný olej byl potom rozpuštěn ve 400 mililitrech benzenu a potom byl tento podíl přidáván po kapkách během intervalu 40 minut do 83 mililitrů (což představuje 250 mmolů) 3,0 M roztoku fenylmagneziumbromidu v etheru a tato reakční směs byla chlazena tak, aby teplota nestoupla nad 10 °C. Reakční směs byla potom ponechána ohřát a potom v následující fázi byla zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla udržována po dobu 14 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena, reakce byla zastavena přídavkem vodného roztoku chloridu amonného,, potom byla promyta vodou a solankou, usušena síranem sodným a odpařena. Výtěžek požadovaného produktu činil 53,9 gramu (což představuje téměř teoretickou hodnotu), přičemž získaný surový olej byl potom použit přímo pro provedení _; následujícího stupně. _ř ^•H-NMR (δ, CDC1₃) : směs diastereomerú

1,9 - 3,3 (série multipletů, 7H), 3,9 (m, 1H),

7,1 - 7,6 (m, 10H).

B. Příprava 2,4-difenylcyklohexanonoximu.

Olej získaný shora uvedeným postupem byl potom rozpuštěn ve 200 mililitrech methanolu, přičemž potom byl přidán roztok 18,6 gramu (což představuje 0,267 molu) hydroxylaminhydrochloridu a 37,2 mililitrů (což představuje 0,267 molu) triethylaminu ve 100 mililitrech methanolu. Roztok byl dekantováním oddělen od olejovíté sraženiny, která takto vznikla, a potom byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Vzniklá bílá sraženina byla odfiltrována a usušena, čímž bylo připraveno 13,6 gramu

- 152 (výtěžek 31 %)' bílého pevného produktu. ·

Teplota tání : 214 - 215 ’C.

C. Příprava 5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o v

objemu 250 mililitrů opatřené přívodem dusíku přidáno 8,52 gramu (což představuje 32,15 mmolu) 2,4-difenylcyklohexanonoximu a 110 mililitrů pyridinu. Poté co se pevná látka rozpustila byl získaný roztok ochlazen na teplotu 0 *C a potom bylo přidáno 12,3 gramu (což představuje 64,3 mmolu) p^tbluensulfonylchlOridu—Tak-to—získaná—reakční_směs_b.y.la« potom ponechána míchat po dobu 16 hodin, přičemž se ledová lázeň 'rozehřálaa reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti. Potom byla tato reakční směs nalita do 300 mililitrů 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, extrahována ethylesterem kyseliny octové a organická vrstva byla potom promyta dalším podílem kyseliny chlorovodíkové a solanky, přičemž potom byl tento podíl usušen pomocí síranu sodného a odpařen. Získaný zbytek byl zpracován chromátografickým způsobem na silikagelu za použití směsi methanolu a methylenchloridu jako elučního činidla, čímž bylo získáno 2,4 gramu (což znamená výtěžek .28 %) oleje, který byl potom krystalován z isopropanolu za vzniku konečného produktu.

Teplota tání : '171 - 173;5 ^aC.

¹H-NMR (6, CDC1₃) :

2,0 (m, 1H), 2,1 (m, 3H), _2,75 (m, 2H), .2,95 (m, 1H),

4,60 (m, 1H) , - ----- 5,78 (bs, NH,_T 1H) , , ₌ „

7,1 - 7,5 (m, 10H).

153 ¹³C-NMR (S, CDC1₃) :

30,3, 36,3, 45,3, 48,6, 58,1, 126,3, 126,6, 128,4,

128,7, 129,2, 142,1, 146,1, 176,5.

IR (cm^-1, KBr) : 1662 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

265 (základ, 82), 266 (85), 160 (47), 106 (100),

104 (87).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

81,48 % C. 81,32 % C

7,21 % H 7,41 % H

5.27 % N

5.28 % N.

D. Příprava 3-brom-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

i·,!

*.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 1,51 gramu (což představuje 7,27 mmolu) chloridu fosforečného a 25 mililitrů suchého methylenchloridu. Takto připravená reakční směs byla potom ochlazena za míchání na teplotu 0 °C a k této směsi byl přidán roztok obsahující 1,93. gramu (což představuje 7,27 mmolu) 5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu a 1,18 mililitru (což představuje 14,5 mmolu) pyridinu v 50 mililitrech methylenchloridu, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách po dobu 20 minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 minut při teplotě 0 ’C a potom bylo přidáno 0,82 mililitru (což představuje 16,0 mmolu) brómu v 5 mililitrech methylenchloridu, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách během 5 minut. Tato reakční směs byla potom zahřívána po dobu 5 minut při teplotě 0 °C a potom 1,8 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla potom odpařena, vložena do 40 mililitrů směsi

154 tetrahydrofuráriu a vody v poměru 1 : 1 a potom byla promíchávána po dobu 1,2 hodiny. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, potom byla sušena síranem sodným a odpařena, přičemž byl získán olej.

Tento olej byl potom vložen do 20 mililitrů methylenchloridu a 20 mililitrů ethanolu a hydrogenován vodíkem o tlaku 290 kPa v přítomnosti 0,30 gramu 10 %-ního paládia na uhlíku a 3 kapek chinolinu, což bylo prováděno po dobu“l~Soďi'n y ~An aiý z o u~chr oma-feog-r a-f-ic kou-me todo.u_v_t enké_ vrstvě (TLC-chromatografie) byl zjištěn nejvíce požadovaný monobrómový produkt při R_f = 0,4, malý podíl dibromového prekurzoru při Rf = 0,7 a výchozí laktam při R_f = 0,15 (směs ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:1).

Reakční směs byla potom zfiltrována přes Celit, propláchnuta ethanolem a methylenchloridem, odpařena a chromatograficky zpracována na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Tímto způsobem bylo připraveno 2,06 gramu (výtěžek 82 %) požadovaného produktu ve formě pěny.

Teplota tání : 70 - 78 ’C.

•' * « ^H-NMR (5,.CDC1₃) : směs diastereomeru

1,9-2,7 (m, 4H), 3,12 a 3,52 (multiplety, 1H),

ΤΤ5Τ7Γ^776^>α1ϋίρ1-β1:κΓ-1Ή^-7-5_TCl-(-m,—1H)-,-5,79 a 5,89 (pás singletů, 1H, NH),, 7,1 - 7,4 (m, 10H).

* r

¹³C-NMR (S, CPC1₃) :_

42,4, 44,0, 43;0, 50,5, 57,6., 126,3,126,6, _:126,9,

127,1, 128,7, 128,9, 129,3, 129,4, 169,6.

155

IR (cm¹, KBr) : 1667 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

343/345 (11/10, základ pro Br^79/81), 236 (32), 117 (32),

106 (100), 91 (39), 55 (31).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^c18^B18^NOBr

62,80 % C 62,86 % C

5,27 % H 5,26 % H

4,07 % N 3,98 % N.

E.

Příprava l-(t-butylacetamido)-3-brom-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení bylo do tříhrdlové nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena přídavnou nálevkou a přívodem dusíku, přidáno 0,32 gramu (což představuje 6,59 mmolu) hydridu sodného, který byl potom promyt hexanem a 4 mililitry suchého tetrahydrofuranu. K této promíchávané suspenzi byl potom přidán roztok obsahující 2,06 gramu (což představuje 5,99 mmolu)

3-brom-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu a 1,59 gramu (což představuje 6,59 mmolu) t-butyljodacetamidu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 60 hodin, potom byla ochlazena roztokem chloridu amonného a potom byla nalita do vody, extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové, promyta solankou, usušena síranem sodným a odpařena. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2/1 jako elučního činidla. Tímto postupem bylo připraveno 1,585 gramu (což představuje výtěžek 58 %) požadovaného produktu ve formě oleje.

Rf = 0,4 (směs hexan/ethylacetát v poměru 1/1).

156 ¹H-NMR (δ, CDC1₃) : směs diastereomerů

1,22 a 1,25 (singlety, 9H, poměr 35/65),

2,0 - 2,7 (m, 4H), 3,08 a 3,21 (multiplety, 1H),

3,5 - 3,9 (m, 2H), 5,01 a 5,4 - 5,7 (m, 2H),

7,1 - 7,4 (m, 10H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

14,2, 26,9, 28,7, 40,6, 43,9, 51,1, 60,3, 61,7,

126,8, 127,0, 128,2, 128,4, 128,7, 128,9, 139,5,

144,6, 167,5, 170,0.

IR (cm'¹, KBr)^-:

1675 a 1632 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

377 (základ-Br, 39), 304 (42), 219 (21), 144 (25),

118 (31), 117 (33), 115 (42), 104 (21), 91 (100), (50), 55 (34).

F. Příprava 1-(t-butylacetamido)-3-azido-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 1,58 gramu (což představuje 3,46 mmolu)

1-(t-butylacetamido)-3-brom-5,7-dif enylhexahydroazepin-2-onu, 5 mililitrů suchého dimethylformamidu a 0,27 gramu (což představuje 4,15 mmolu) azidu sodného. Táto reakční^-směs byla potom zahřívána při teplotě 80 C po dobu 3,5 dne, potom byla ochlazena, nalita do vody a extrahována .ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom promyta vodou a solankou, usušena síranem sodným a odpařena. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo

157 použito 40 %-ního ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Tímto způsobem bylo získáno 1,09 gramu (výtěžek 75 %) požadovaného produktu ve formě oleje, o kterém bylo zjištěno, že představuje směs diastereomerú v poměru 8/3 (Rf = 0,4 - 0,5 ve směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanů v poměru 1/1).

¹H-NMR (δ, CDCC1₃) :

1,21 a 1,31 (singlety, 9H), 2,17 a 2,58 (multiplety, 4H) ,

3,05 a 3,32 (multiplety, ÍH),

3,57 (AB_q, J_A0 = 16, = 213 pro jeden izomer ze dvou protonových signálů Cí^CONHt-butyl),

4,4 - 5,0 (multiplety, 2H),

5,68 a 6,17 (singlety, ÍH, NH), 7,0 - 7,3 (m, 10H)

IR (cm¹, KBr) :

2105 (N₃), 1647 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

377 (základ-N₃, < 1), 319 (základ-(CONHt-butyl), 4),

235 (21), 146 (43), 115 (47), 104 (73), 103 (40), (100), 84 (32), 57 (46).

G. Příprava l-(t-butylacetamído)-3-amino-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 1,09 gramu (což představuje 2,60 mmolu) l-(t-butylacetamido)3-azido-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu ve 30 mililitrech ethanolu a 15 mililitrech methylenchloridu hydrogenován při tlaku 290 kPa v přítomnosti 0,40 gramu 10 %-ního paládia na uhlíku po dobu 36 hodin. U této reakční směsi byla zjištěna pozitivní reakce R_f = 0,30/0,15 na jodhexahydroxoplatičitan, ve 30 %-ním methanolu v ethylesteru kyseliny octové. Tato

158 reakční směs byla zfiltrována přes Celit za použití ethanolu a methylenchloridu, potom byla odpařena a zpracována chromátografickou metodou na silikagelu za použití 30 %-ního methanolu v ethylesteru kyseliny octové ,jako elučního činidla. Tímto způsobem bylo připraveno 300 miligramů (výtěžek 29 %) méně polárního diastereomerú ve formě oleje a 420 miligramů (výtěžek 41 %) polárnějšího diastereomerú ve formě oleje.

Méně polární diastereomer :

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,25 (singlet, 9H),

2,18, 2,50 a 3,23 (multiplety, 7H),

4,52 a'4,90 (multiplety, 2H) , 6,5 (páš singletu, 1H, NH),

7,0 - 7,4 (m, 10 H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

*28,8, 37,7, 40,5, 51,3, 51,7, 52,7, 60,3, 64,

125,6, 126,5, 126,8, 127,8, 128,7, 129,1, 140,7,

145,4, 167,9, 171.

IR (cm^-1, KBr) : 1655 (C=O).

Polárnější diastereomer :

1,20 (singlet, 9H), 1,9 - 2,5 (multiplety, 4H),

3,10 (m, 1H), ^ΐ

3,56 (ABq, J_AB = 16, AV = 213, 2H),

4,12 (d, J=16, 1H), 4,99 (d, J=10, 1H),

5,68 (pás singletu, 1H, NH), 7,1 - 7,4 (m, 10H).

¹³C-NMR (δ, cdci₃) :

28,6, 39,4, 41,8, 46,6, 48,3, 50,8, 53,2, 60,7,

126,7, 126,8, 128,5, 128,6, 128,8, 129,5, 138,4,

159

145,5, 168,0, 177,4.

IR (cm^-1, KBr) :

1645 a 1670 (ohyb) (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

393 (základ, 1,4), 265 (17), 193 (24), 132 (100), (27).

H. Příprava trans-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 35 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 150 miligramů (což představuje 0,382 mmolů)

1- (t-butylacetamido) -3-amino-5,7-difenylhexahydroazepin2- onu (méně polární diastereomer), dále 4 mililitry

I, 2-dichlorethanu a 49 mililitrů (což představuje 0,382 mmolů) 3-tolylisokyanátu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2,7 hodiny, potom byla zředěna 10 objemy diisopropyletheru, promíchávána po dobu 30 minut, zfitrována, promyta diisopropyletherem a usušena, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : 245 - 246 ^eC,

Výtěžek : 109 miligramů (což je 54 %).

¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,26 (singlet, 9H), 1,7 - 2,6 (multiplety, 5H),

2,23 (s, 3H), 3,64 (m, 1H),

3,80 (AB_q, J_AB = 16, = 399, 2H),

4,14 a 4,6 - 4,8 (multiplety, 2H),

6,57 (d, J=9, 1H), 6,70 (d, J=7, 1H),

7,0 - 7,6 (m, 10H), 8,33 (pás singletú, 1H).

160

IR (cm“^{* 1}, KBr) :

1673 a 1640 (C=O). Hmotové spektrum (¾) :

526 (základ,	< 1), 235	(73),	234 (82),	193 (36)
132 (100),	57 (32), 43	(46)	, 41 (32).
Analýza pro	C32H38N4°3	• 1/	75 H20 :
vypočteno :	68,86 % C	7	,49 % H	10,04 % N
nalezeno :	68,90 % C	7	,25 % H	9,86 % N.

!3rC-NMR (δ, CDC1₃) :

28,8, 37,7, 40,5, 51,3, 51,7, 52,7, 60,3, 64,

125,6, 126,5, 126,8, 127,8, 128,7, 129,1, 140,7,

145,4, 167,9, 171.

IR (cm“¹, KBr) : 1655 (C=0).

-k

Příklad 61

Postup přípravy trans-l-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyfenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z méně polárního aminového diastereomerů, získaného postupem podle příkladu 60, provedení G.

Teplota tání : 242 - 244 ’C.

Výtěžek : 49 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

-l^S-Cs-i-ngiet-T-^H-b— ----Í77--~276“(-muttipTety7“5Hj-r~

3,64 (m, 1H), 3,69 (s, 3H),

3,81 (AB_q, J_AB = 16, Δ^ = 401, 2H) ,

4,14 a 4,6 - 4,8 (multiplety, 2H),

161

6,6 - 6,9 (multiplety, 2H), 8,34 (pás singletu, 1H)

IR (cm’¹, KBr) :

1673 a 1640 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

542 (základ, 0,9), 348 (16), 305 (68) 235 (58),

234 (65),	149 (100),	132
57 (39),	44 (47).
Analýza pro C32H38N2	l°4 ’
vypočteno	: 67,47 %	C
nalezeno	: 67,52 %	c
P ř í k 1	ad 62

1,5 H₂0 :

7,25 % H 9,83 % N

7,17 % H 9,60 % N.

(89), 123 (33), 91 (39),

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z více polárního aminového, diastereomeru, získaného postupem podle příkladu 60, provedení G.

Teplota tání : 253 - 253,5 “C.

Výtěžek : 68 %.

¹H-NMR (fi, CDC1₃) :

1,15 (singlet, 9H), 1,9 - 2,7 (multiplety, 4H),

2,22 (s, 3H), 3,27 (m, 1H),

3,50 (AB_q, J_AB = 16, Δν = 224, 2H),

5,09 (dd, J=l,5, 1H), 6,69 (d, J=7, 1H),

6,83 (d, J=6, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 11H).

IR (cm’¹, KBr) :

1660 (pás, C=O).

- 162

Hmotové spektrum (¾) :

526 (základ, 0,8), 320 (32), 319 (38), 235 (44),

234 (44), 133 (100), 132 (91), 57 (41), 44 (36), (38), 3

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

(33).

^C32^H38^N4°3 72,98 % C 72,94 % C

7,27 % H 7,31 % H

10,64 % N 10,45 % N.

Příklad

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyfenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

TatolátkaJbyla.připravena. živíce polárního._aminového... diastereomerů, získaného postupem.podle příkladu 60, .. provedení G.

Teplota tání : 166 - 173 *C.

Výtěžek : 43 %.

^XH-NMR (δ, CDC1₃) :

1,15	(singlet,	9H) ,	1,9 -	2,7 (mu;	Ltiplety,
3,25	(m, 1H),
3,52	(ABg, JAB	= 16,	AV = 225, 2H)	t
3,69	(s, 3H),		5,09	(m, 1H),
5,29	(d, J=10,	1H),	6,45	(d, J=8,	1H),
6,84	(pás s, 1H),	'j o t	7,6 (m,	11H) .

IR (cm KBr) : 1660 (pás, C=0).

Hmotové spektrum (% l· :_. __

542 (základ, < 1), 265 (15), 235 (37),‘“234 (340),

193 (18), 149 (100), 123 (915), 91 (41), 78 (18), (16).

163

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

P ř í k 1 a ^C32^H38^N4°4 ^: 70,83 % C

70,66 % C

7,06 % H 6,80 % H

10,32 % N 10,32 % N.

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-chlorfenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z více polárního aminového diastereomeru, získaného postupem podle příkladu 60, provedení G.

Teplota tání : 78 - 185 C.

Výtěžek : 43 %.

^H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,15 (singlet, 9H),	1,9 - 2	,7 (multipl	ety, 4H),
3,27 (m, 1H),
3,51 (ABg, = 16, Δ^ =	226, 2H),
5,09 (dd, J=l,5, 1H),	5,29 (d	, J=10, 1H)	r
6,29 - 7,6 (m, 12H),	7,68 (s	, 1H).
IR (cm-1, KBr) :
1665 a 1642 (a ohyb při 168	2) (C=0).
Hmotové spektrum (%) :
546/548 (základ, Cl35/37, <	1), 265	(14), 193	(21), ,
153/155 (100/34, Cl35/37),	115 (21),	91 (28),	90 (25),
58 (29).
Analýza pro ^í^s^O-jCl
vypočteno : 68,06 % C	6,45 % H	10,24 %	N
nalezeno : 67,73 % C	6,13 % H	10,07 %	N.

- .- '164 HRMS vypočteno pro C₃₁H₃₅N₄O₃C1³⁵ : 546,23895 nalezeno : 546,23581.

Příklad 65

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-ethylfenylureido) -5,7-dif enylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z více polárního aminového diastereomerů, získaného postupem podle příkladu 60, provedení G.

Teplota^-tání“ :-233-=-23’4—*C--.Výtěžek : 46 %.

^•H-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

1,14 (t, J=7, 3H),

1,8 - 2,1 (m, 3H),

2,5 - 2,7 (m, 1H),

3,51 (AB_q, J_AB = 16, /\V = 5,07 (m, 1H),

6,72 (d, J=8, 1H),

7,0 - 7,6 (m, 14 H),

1,15 (singlet, 9H), 2,49 (m, 2H),

3,23 (m, 1H),

225, 2H),

5,28 (d, J=10, 1H), 6,82 (d, J=5, 1H). 8,94 (bs, 1H).

¹³C-NMR (5, CD₃SOCD₃) :

15.6, 22,8, 28,5, 45,0, 47,0, 49,9, 51,5, 59,4,

120.6, 126,8, 128,5, 129,4, 139,2, 140,5, 144,2,

146,3, Γ547ΓΓΠΓ6773'; 173737

IR (cm^-1, KBr) :

1660 (pás, C=0)._. _

Hmotové spektrum (%) : - - - -- —

540 (základ, 2), 3235 (21), 147 (32), 132 (100), 121 (48), 91 (31).

165

Analýza pro ^c33^H40^N4°3 ’ ^{1//2 H}2° ^: vypočteno : 72,10 % C 7,52 % H nalezeno : 72,15 % C 7,16 % H

10,19 % N

9,74 (-0,45) % N,

Příklad 66

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-( 3-trifluormethyl-. fenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z více polárního aminového diastereomerů, získaného postupem podle příkladu 60, provedení G.

Teplota tání : 263 - 264 ’C.

Výtěžek : 36 %.

¹H-NMR (£, CD₃SOCD₃) :

1,15	(singlet, 9H),	1,8 -	2,1 (m,	3H) ,
2,58	(m, 1H),	3,23	(m, 1ΗΪ,
3,51	(ABq, JAB = 16, AV =	227, 2H)	f
5,10	(dd, J=l,5, 1H),	5,30	(d, J=io,	. 1H),
6,95	(d, J~5, 1H),	7,02	(S, 1H).
7,1 -	• 7,5 (m, 13 H),	8,00	(bs, 1H),
9,41	(bs, 1H).

,-¹¼ ¹³C-NMR (δ, CD₃SOCD₃) : 28,5, 44,9, 47,0, 50,0,

126,8,

51,6, 59,4, 126,3,

128,1, 128,4,	128,5,	129,4, 129,8,	139	,2, 141,3,
146,2, 154,0,	167,2,	173,1.
IR (cm-1, KBr) :	1660	(pás, C=0).
Hmotové spektrum	(%) :
580 (základ, 5),	262	(50), 193 (62),	187	(65),

132 (100), 91 (87), 57 (99).

166 Analýza pro vypočteno : nalezeno ^C32^H35^N4°3 ^/^{2 H}2° ' 65,18 % C 6,15 % H

62,25 % C 5,93 % H

9,50 % N 9,18 % N.

Příklad

Postup přípravy 1-(t-butylacetamido)-3-(3-methylthiof eny lureido) -5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z více polárního aminového diastereomerů, získaného postupem podle příkladu 60, p roveden í^—Gi ; —-Teplota tání : 170 - 176 ,'C. .

Výtěžek : 49 %.
1H-NMR (5, CD3SOCD3) :
1,15 (singlet, 9H),	1,9 - 2,1 (m, 3H),
2,41 (S, 3H),	2,62 (m, 1H),
3,27 (m, 1H),
3,52 (ABg, JAB = 16, Δ^ = 226	, 2H),
5,11 (dd, J-l,5, 1H),	5,30 (d, J=10, 1H),
6,77 (d, J=5, 1H),	6,85 (d, J=5, 1H).
7,0 - 7,6 (m, 14 H),	9,06 (bs, 1H)..
13C-NMR (S, CD3SOCD3) :
14,6, 28,5, 44,9, 47,0, 49	,9, 51,5, 59,4, 114,0,
114,4, 118,5, 126,3, 126,8,	-126,9, 128,5, 128,6,
129,2, 129,4, 138,5, 139,2,	141,1, 146,2, 154,0,
167,3, 173,2.

IR (cm KBr) : 1660 (pás, C=O). - = ··--· Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 559 (základ+1, 10), 394 (12), 233 (913), 193 (914),

167

155 (97), 135 (924), 119 (100), 103 (38).

Analýza pro ^C32^H38^N4°3^S :

vypočteno : 68,79 % C 6,85 % H 10,03 % N nalezeno : 68,91 % C 6,948 % H 9,96 % N.

Příklad 68

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-karboxamidofenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z více polárního aminového diastereomeru, získaného postupem podle příkladu 60, provedení G.

Teplota tání : 155 - 165 °C.

Výtěžek : 18 %.

^H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,15 (singlet, 9H), 2,2 - 2,5 (s, 3H),

3.66 (ABg, J_AB = 16 5,25 (bs, 2H),

5,76 (m, 1H),

7.67 (d, J=7, 1H), 8,18 (bs, 1H), = 16, Δν = 73, 2H)

2,0 (m, 1H), 3,32 (m, 1H)

5,28 (m, 1H),

7,1 - 7,4 (m_r 13H) 7,80 (s, 1H),

9,09 (bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

168

IR (cm^-1, KBr) :

1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 555 (základ+l, 62), 481 (15), 424 (23), 193 (56),

155 (23), 119	(100),	103	(38).
Analýza pro	C32H37K	5°4 *	1/3 .	H2O :
vypočteno :	68,43 %	C	6,76	% H	12,47	% N
nalezeno :	68,47 %	C	6,47	% H	12,44	% N
Příklad	69

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(4-tolylureido) 5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena z více polárního aminového diastereomeru, získaného postupem podle příkladu 60, provedení G.

Teplota tání 156 - 165 ’C.

Výtěžek : 25 %.

¹H-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

1,15 (singlet, 9H), 1,9 - 2,1 (m, 3H), f

2,20 (s, 3H), 2,61 (m, 1H)·,

3,27 (m, 1H),

3,51 (ABg, J_AB = 16, &V = 225, 2H),

5,08 (m, 1H), 5,29 (d, J=10, 1H), ~ 6,78 (d, J=5, 1H), 7,0 a 7,2 - 7,4 (m, 15H).

8,87 (bs, 1H).

--^G-NMR-(-6-,-CD₃SOCD₃-)_--------:_

20.3, 28,5, 45,0,47,0, 49,9, 51,5/ 59/4 , 117,6 ,

126.3, 126,8, 128,5, 128,7, 129,1, 129,2, 129,3,

129.4, 129,5, 129,7, 138,0, 139,3, 146,3, 154,2,

- j.oy

167,3, 173,4.

IR (cm^-/, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) 527 (základ157 (100).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

30),	454	(6),	313 (12)	, 235	(910),
C32H38	N4°3	. 2/3	. h2o :
71,35	% C		36 % H	10,40	% N
7.1,20	% C	7,	26 % H	10,23	% N.

Příklad

Štěpení 1-(N-t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)-5,7difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tento postup byl proveden analogickým způsobem jako je postup podle Bočka, M.G. a kol., viz. J. Org. Chem., 52, 3232-3239 (1987), přičemž jako štěpícího činidla bylo použito L-fenylalaninu.

A. Příprava l-(N-t-butylacetamido)-3-(2-(t-butoxykarbonylamino)-3-fenylpropionamido)-5,7-difenylhexahydroazepink

2-onu.

, Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 650 miligramů (což představuje 1,65 mmolu) více polárního izomeru

1- (t-butylacetamido)-3-amino-5,7-difenylhexahydroazepin2- onu, dále 439 miligramů (což představuje 1,65 mmolu) t-BOC-L-fenylalaninu, 253 miligramů (což představuje 1,65 mmolu) N-hydroxybenzotriazolu, 13 mililitrů suchého

-170 methylenchloridu, 317 miligramů (což představuje 1,65 mmolu) ethyl (dimethylaminopr opy Dkarbodiimidu a 0,415 mililitru (což představuje 2,98 mmolu) triethylaminu. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 14 hodin, dále byla nalita do vody a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom promyta l N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, přičemž potom byl tento produkt usušen za pomoci síranu sodného a potom odpařen. Chromatografickým zpracování (chromatografie v tenké vrstvě) byla zjištěna jedna skvrna =~“073Ό^-('e'thyl‘ester^-kyseTi'ny-octové-/hexan-v-pomě-ru—1-/-1-)produktu, který byl ve formě pěny.

Výtěžek : '950'miligramů (90 %), [<x_D]... = 5,77° (c = 0,8, CH₂C1₂).

^H-NMR (S, CDC1₃) :

1,20 (singlet, 9H), 1,28 (s, 9H),

1.9 - 2,2 (m, 3H),

2,43 a 2,57 (multiplety pro dva diastereomery, 1H),

2,8 - 3,0 (m, 3H),

3,53 a 3,54 (dva AB_q záznamy pro každý stereomer, J_AB = 15 á 15 , Δν = 198 a 195, 2H) ,

4,Í8 a 4,32 (multiplety pro dva stereomery, 1H),

5,0 - 5,2 (m, 2H),

5,48 a 5,66 (pás singletů pro každý diastereomer, 1H),

7,0- 7T4“(πϊ7^_Ϊ7Η )Ί ’ --:-¹³C-NMR (δ, CDCl₃) : (byly pozorovány páry piků vzhledem k existenci dvou diastereomerů)

28,2 a 28,6;

50.9 a 51,0,

61,1 a 61,2,

33,6 a-39,0, - 45,8 a 45,9, - 48,0 a 51,4 a 51,5, 55,2a 55,8, 60,3,

126,7, 126,8, *126,9, 128,6, 128,8,

- 171 128,9, 129,3, 138,0, 138,2, 170,2 a 170,5,

129,5, 129,6, 129,7, 129,8, 130,0, 145,0, 145,2, 167,3 a 167,4,

171,0 a 171,05, 173,0 a 173,1.

IR (cm^-1, KBr) :

1723, 1667 a 1635 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

640 (základ, 0,35), 452 (27), 376 (32), 264 (26),

193 (46), 120 (100), 91 (92).

B. Příprava l-(N-t-butylacetamido)-3-(2-amino-3-fenylpropionamido) -5, 7-dif enylhexahydroazepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, která byla , vybavena přívodem dusíku, přidáno 950 miligramů (což představuje 1,49 mmolu) l-(N-t-butylacetamido)-3-{2-ftbutoxykarbonylamino ) -3-f enylpropionamido ) -5 , 7-dif enylhexahydroazepin-2-onu (ve formě směsi diastereomerů) a 40 mililitrů ethylesteru kyseliny octové. Takto připravený roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 'C, nasycen plynnýmchlorovodíkem a promícháván při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 40 minut. Takto získaná reakční smés byla nalita do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zředěna ethylesterem kyseliny octové a organická vrstva byla-potom promyta dalším podílem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solanky, přičemž potom byl získaný roztok usušen za pomoci síranu sodného a odpařen. Získané diastereomerní produkty byly odděleny chromatografickým způsobem na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu jako elučního činidla, čímž byly získány jednotlivé diastereomery ve formě oleje.

-172

Méně polární diastereomer :

(Rf = 0,4 v 10 %-ním methanolu v ethylesteru kyseliny octové), [a_D] = 28,2° (c = 1,5, CH₂C1₂),

Výtěžek 50 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,24 (singlet, 9H),

1,8 - 2,6 (m, série multipletů, 4H),

3,1 (m, 3H),

3,58 (AB_g, J_AB = 16, A^ = 202, 2H) , '3Τ5'9“Π(·πϊ7Τ.Ή·)ΓΓ^ '-^:4,18 a 4,32 (multiplety pro dva stereomery, 1H),

5,12 (d, J=10, 1H), 5,17 (m, 1H).

5.49 (bs, 1H), - 7,o - 7,4 (m, 15H),

8.49 (d, J=7, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

28,7, 39,2, 41,1, 46,0, 48,1, 51,0, 56,5, 60,3, 61,2, 126,7, 126,8, 127,0, 128,4, 128,6, 128,9, 129,0, 129,3, 129,5, 137,8, 138,1, 145,2, 167,5, 173,5.

IR (cm^-1, KBr) :

1665 a 1635 (C=O).

Hmotové spektrum (%) : >

540 (základ+1, 3), 449 (32), 376 (41), 264 (35),

193 (3‘8T; 120^(100?, 91-(-43-)^-Více polární diastereomer :

(Rg =0,2 v 10 %-nim methanolu v ethylesteru kyseliny octové),^- '· ^:::· - ·-·-· -τ .

[a_D] = -32,2° (c = 1,5, CH₂C1₂),

Výtěžek 50 %.

173 ^-H-NMR (S, CDC1₃) :

1,23 (singlet, 9H),

1,8 - 2,6 (m, série multipletů, 4H),

3,1 (m, 3H),

3,55 (m, 1H)

3,58 (AB_q, J_AB =.Í6, Δν = 220, 2H) ,

4,18 a 4,32 (multiplety pro dva stereomery, 1H),

5,10 (d, J=10, 1H),

5,49 (bs, 1H),

8,30 (d, J=7, 1H).

5,17 (m, 1H).

7,0 - 7,4 (m, 15H),

IR (cm^-1,. KBr) :

1665 a 1635 (C=O).

Hmotové spektrum (%), :

540 (základ, 2), 449 (37), 376 (53), 264 (35).,

193 (35), 120 (100), 91 (42).

C. Příprava (-)-1-(N-t-butylacetamido)-3-amino-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 100 mililitru, která byla vybavena přívodem dusíku a chladičem, přidáno 0,40 gramu (což odpovídá 0,745 mmolu) l-(N-t-butylacetamido)-3-( 2amino-3-fenylpropionamido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu (více polární izomer z výše uvedeného postupu), dále 8 mililitrů 1,2-dichlorethanu a 0,093 mililitrů (což představuje 0,782 mmolu) fenylizothiokyanátu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při

- 174 teplotě varu po dobu 1 hodiny, přičemž potom byla ochlazena a odpařena. Získaný zbytek byl vložen do 10 mililitrů kyseliny trifluoroctové a potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě v rozmezí od 70 do 80 °C po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla ochlazena a získaný produkt byl vysrážen ve formě soli s etherem a hexanem. Tato sraženina byla oddělena a rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové, přičemž tento roztok byl potom promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, přičemž potom byl tento roztok usušen síranem sodným a odpařen. Získaný olej ztuhl v prostředí chloroformu, přičemž tímto způsobem byl získán produkt o následujících charakteristikách :

Teplota tání : 204 - 205 ‘C,

Výtěžek : 0,30 gramu {což je 100 %) , [a_D] = -3,72° (c = 0,5, TFA), ^H-NMR spektrum a ¹³C-NMR spektrum odpovídalo racemátu.

D. Příprava (+)-l-(N-t-butylacetamido)-3-amino-5,7-difeny1hexahydroazepin-2-onu.

Tento postup byl prováděn stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž se vycházelo z l-(N-t-butylacetamido )-3-( 2-amino-3-fenylpropionamido)”5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu (méně polární izomer), a produkt byl získán ve formě oleje.

Výtěžek : 92 %, [a_DJ = +3,21° (c = 0,8, ethylester kyseliny octové), ¹H-NMR spektrum odpovídalo racemátu.

E. Příprava (-)-1-(N-t-butylačetamido)-3-(3-tolylureido)5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

175

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 35 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku a chladičem, přidáno 293 miligramů (což představuje 0,745 mmolu) (-)-1-(N-t-butylacetamido)-3amino-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, 10 mililitrů ethylesteru kyseliny octové a 0,096 mililitru (což představuje 0,745 mmolu) m-tolylisokyanátu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, potom byla ochlazena a odpařena. Takto získaný zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla, čímž byl získán olej, který byl potom krystalován ze směsi methylenchloridu a isopropyletheru. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt o následujících charakteristikách : ,

Teplota tání : 140 - 150 ’C, .

Výtěžek : 71 miligramů (což je 18 %).

[a_D] = -18,6° (c = 1, CH₂C1₂).

Hodnota Rf při chromátografii v tenké vrstvě a -^H-NMR spektrum odpovídalo racemátu.

Analýza pro ^C32^H38^N4°3 · ¹/^{2 H}2° ^: vypočteno : 71,75 % C 7,34 % H 10,46 % N nalezeno : 71,66 % C 6,75 (-0,59) % H 10,29 % N.

F. Příprava ( + )-1-( N-t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)- _;

5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno shora, přičemž se vycházelo z (+)-l-(N-t-butylacetamido)-3-amino-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, a produkt byl získán ve formě oleje ve výtěžku 30 % a tento olej byl potom krystalován ze směsi methylenchloridu a

176 isopropyletheru, přičemž byl získán požadovaný produkt o následujících charakteristikách :

Teplota tání : 140 - 150 C,

Výtěžek .· 15 %, [a_D].= +18,2° (č = 1, CH₂C1₂).

Hodnota Rj při chromátografii v tenké vrstvě a ^H-NMR spektrum a ¹³C-NMR spektrum odpovídalo racemátu.

Analýza pro ^C32^H38^N4°3 ' ^H2° ^: vypočteno : 71,75 % C 7,34 I H 10,46 % N nalezeno : 71,65 % C 6,89 (-0,45) % H 10,49 % N. ^{* 1}

Příklad 71

Postup přípravy (l-t-butoxykarbonylmethyl)-3-(3-tolylr ureido) -7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z (l-t-butoxykarbonylmethyl )-3-amino-7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 11.

Výtěžek : 31 %.

Teplota tání : 108 - 110 ^aC.

¹H-NMR (δ , CDC1₃) :

0,8 - 1,0 (m, 2H), 1,1 - 1,3 (m, 4H),

1,37 (s, 9H), 1,6 - 1,9 (m, 10H),

-27-Ο8—(m—1Ή)-;---2-,-25-(-S-,—3H.)_,3,42 (t, J=7, 1H),

3,88 (AB_q, J_AB = 17, AV = 180, 2H) ,

5,01 (m, 1H),

6,6 5 a 7,1 - _=:7,4 (m, 6H [ vče tpe^ásu sl.ngl^tu^_pr o~2';NH signály]).

177 ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

21,5 25,7, 25,9, 26,0, 26,2, 27,2, 28,0, 30,1,

31.7, 32,2, 39,4, 45,6, 51,5, 63,4, 81,8, 123,6,

128.7, 138,7, 139,1, 155,2, 168,4.

IR (cm¹, KBr) :

1730 (CO₂R) a 1640 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

457 (2, základ), 295 (23), 185 (23), 107 (100).

HRMS vypočteno pro ^c26^H40^N3°4 : 458,2984 nalezeno : 458,3057.

Příklad 72

Postup přípravy /(1-t-butoxykarbonylmethyl)-3-( (3-trifluor- · _;._ť methylfenyl)ureido)-7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu.

‘ P 'fíí

Tato sloučenina byla připravena z (l-t-butoxykarbonylmethyl)-3-amino-7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu, přičemž r se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 11. $

Výtěžek : 36 %.

Teplota tání : 114 - 117 ’C.

1H-NMR (δ, CDC13) :
0,8 - 1,0 (m, 2H),	1,1 - 1,3 (m, 4H),
1,34 (s, 9H),	1,6 - 1,9 (m, 10H),
2,0 (m, 1H),	3,48 (t, J=7, 1H),

3,90 (AB_q, J_AB = 17, Δν = 160, 2H) ,

5,04 (m, 1H),

6,8 - 8,0 (série multipletů, 6H).

¹³C-NMR (fi, CDC1₃) :

25,7, 25,8, 26,0, 26,1, 27,1, 27,9, 30,1, 31,56,

178 31,63, 39,5, 45,7, 51,3, 63,5, 82,0, 129,1, 140,2,

154,8, 168,3, 175,9 (všechny aromatické uhlíky nebylo možno přiřadit).

IR (cm^-1, KBr) :

1730 (CO₂R) a 1638 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

511 (< 1, základ), 295 (82), 195 (28), 185 (98),

161 (100), 57 (97).

HRMS vypočteno pro ^C26^H37^N3°4^F3 : 512,2732 nalezeno : 512,2751.

Příklad 73

Postup přípravy'(l-t-butoxykarbonylmethyl)-3-(3-tolylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z (1-t-butoxykarbonylmethyl)-3-amino-5,7-difenyl-hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 60, přičemž produkt byl získán ve formě pěny.

Výtěžek : 6,3 %.

¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,2 - l,4(m, 2H), 1,29 (s, 9H),

2,0 - 2,2 a 2,4 - 2,6 (m, 2H),2,25 (s, 3H), _λ ...»

3,21 (m, 1H),

3,60 (AB_q, J_AB = 18, = 160, 2H), ♦

5,15 (m, 1H), 5,22 (m, 1H),

6,8—a-7-,-0----7-,-4-(m-,—16H-)----:IR (cm^-1, KBr) :

1723 (CO₂R) a 1638 (CONR).

179

Hmotové spektrum (%) :

527 (15, základ), 235 (30), 133 (100).

HRMS vypočteno pro ^C32^H37^N3°4 ^: 527,2822 nalezeno : 527,2742.

Příklad 74

Postup přípravy (l-t-butoxykarbonylmethyl)-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-benzylhexahydroazepin-2-onu.

A. Příprava 2-benzyl-4-fenylcyklohexanonu.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup podle Storka, G. a Dowda, S.J., viz J. Am. Cílem. Soc., 85, 2178 (1963). Při provádění tohoto postupu bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, Dean-Starkovým zachycovačem a chladičem, přidáno 8,71 gramu (což odpovídá 50 mmolům) 4-fenylcyklohexanonu, 5,72 mililitru (což představuje 50 mmolů) cyklohexylaminu a 100 mililitrů benzenu. Takto získaný roztok byl potom zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu tak dlouho, dokud nebyla odstraněna veškerá voda (celkem 12 hodin). Potom bylo 20 mililitrů takto získaného roztoku po ochlazení přidáno do 10,0 mililitrů 1,0 M roztoku ethylroagneziumbromidu v tetrahydrofuranu a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 60 do 70 *C po dobu 30 minut. Takto získaný roztok byl potom ochlazen a potom bylo přidáno 1,43 mililitru (což představuje 12 mmolů) benzylbromidu, čímž nastala okamžitá barevná změna. V dalším postupu byla tato reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny, ochlazena a odpařena. Získaný zbytek byl potom vložen do 40 mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové,

- 180'roztok byl extrahován ethylesterem kyseliny octové, přičemž potom následovalo promytí vodou a solankou, sušení síranem sodným a odpaření. Takto získaný surový žlutý olej byl potom použit pro další postup bez čištění.

Výtěžek : 3,2 gramu (což je 100 %).
1H-NMR (d, CDC13) : 1,62 (m, 1H),	1,95	(m, 1H),
2,20 (m, 2H),	2,41	(dd, J=8,5, 14, 1H),
2,55 (m, 2H),	2,77	(m, 1H),
3,01 (m, 1H),	3,34	(dd, J=4, 14, 1H),

7,0 - 7,4 (m, 10H).

IR (cm¹, KBr) : 1715 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

‘ 264 (základ, 38), 235 (10), 159 (16), 146 (28),

131 (31), 104 (35), 91 (100).

B. Příprava 5-fenyl-7-benzylhexahydroazepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 205 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 2,64 gramu (což představuje 10 mmolú) 2-benzyl-4-fenylcyklohexanonu,

1,70 gramu (což představuje 15 mmolú) hydroxylamin-Osulfonové kyseliny a 50 mililitrů kyseliny mravenčí. Tato ~ reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny, potom byla ochlazena a nalita do 3 N roztoku hydroxidu sodného. Tato směs byla

_.potom extrahována ethylesterem kyseliny octové, promyta_ solankou usušena a odpařena. Takto získaný zbytek byl potom zpracován chromátografickou metodou na silikagelu za použití methanolu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž

181-požadovaný produkt byl oddělen ze skvrny R_f = 0,30 ve formě oleje.

Výtěžek : 1,8 gramu (což je 64 %).

¹H-NMR (d, CDC1₃) :

1.6 - 2,0 (m, 4H), 2,57 (m, 1H) ,

2.7 - 2,9 (π, 4H), 3,76 (m, 1H),

5.6 a 5,75 (pás singletů, NH, 1H),

7,0 - 7,4 (m, 10H).

IR (cm¹, KBr) : 1660 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

279 (základ, 13), 235 (14), 188 (40), 91 (100), 44 (31).

Zbývající postup byl proveden stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 60. v

C. Příprava 3-brom-5-fenyl-7-benzylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena ve formě oleje, přičemž produkt byl směsí 4 diastereomerů. «

Výtěžek : 27 %.

¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1.7 - 3,2 (série multipletů, 5H), 2,86 (m, 2H),

3.8 a 4,2 (multiplety, 1H),

4,58 a 4,88 (multiplety, 1H),

6,28, 6,55, 6,68 a 6,80 (pás singletů, NH, 1H),

7,0 - 7,4 (m, 10H).

C-NMR (5, CDC1₃) : 4 diastereomery poskytovaly mnoho překrývajících se píku; 3 ze 4 laktamových karbonylových skupin se objevily při 170,35, 170,54’a 170,65.

IR (cm¹/KBr) : 1670 (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

358/360 (základ, Br⁷⁹/Br⁸¹ 2/2), 266/268 (98/100),

222 (20), .158 (45), 144 (53).

D. Příprava l-(t-butylkarbonylnethyl)-3-brom-5-fenyl-7benzylhexahydroazepin-2-onu. ¹

Tato látka byla připravena ve formě oleje, přičemž produkt byl směsí 2 diastereomeru v poměru 2/1.

Výtěžek : 97 %.

¹H-NMR (d, CDC1₃) :

1,44 a 1,45 (singlety, 9H),

1.8 - 4,3 (série multipletú, 8H),

4.9 - 5,4 (multiplety, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 10H).

IR (cm^-1, KBr) :

1745 a 1650 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

392 (základ-Br, 2), 372 (30), 255 (100), 200 (70),

180 (98).

E. Příprava l-(t-butylkarbonylmethyl)-3-azido-5-fenyl-7benzylhexahydroazepin-2-onu.

Tato látka byla připravena ve formě oleje, přičemž produkt byl směsí 2 diastereomeru v poměru 7/3.

Výtěžek : 87 %.

¹H-NMR (6, CDC1₃P: ’ - - — 1,45 a 1,46 (singlety, 9H),

1,8 - 4,6 (série multipletú, 9H),

183

7,0 - 7,4 (m, 10H).

IR (cm^-1, KBr) :

2107 (N₃), 1739 a 1659 (C=O),

Hmotové spektrum (%) :

406 (základ-N₂/ 2), 350 (10), 259 (13), 91 (17), (16), 32 (100).

F. Příprava l-(t-butylkarbonylmethyl)-3-amino-5-fenyl-7benzylhexahydroazepin-2-onu;

*

Tato látka byla připravena ve formě oleje, přičemž produkt tvořil převážně jeden diastereomer.

Výtěžek : 67 %. ‘ ¹H-NMR (5, CDC1₃) : ±

1,45 a 1,46 (singlety, 9H), 1,5 - 2,0 (m, 4H),

2,32 a 2,71 (rnultiplety, 1H), 3,08 (m, 2H),

3,25 (m, 1H), 4,1 (m, 1H),

4,10 (AB_q, J_AB = 17, = 75), _z

7,0 - 7,4 (m, 10H). . >

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) : jeden diastereomer

28,1, 39,1, 39,3, 44,7, 51,8, 54,3, 55,4, 63,3,

81.6, 126,7, 126,9, 127,2, 128,5, 128,8, 137,3, i

144.6, 169,1, 176,0.

Hmotové spektrum (%) :

409 (základ+1, 2), 262 (42), 132 (100), 91 (30).

G. Příprava (1-t-butylkarbonylmethyl)-3-(3-tolylureido)5-fenyl-7-benzylhexahydroazepin-2-onu.

184 Výtěžek :9%.

Teplota tání : 100 - 110 C ¹H-NMR (fi, CDC1₃) 1,41 (s, 9H), 1/5 - 3,2 (série multipletú, 7H),

4,15 (AB_q, J_AB « 17, = 139),

4,28 (m, 1H), 5,24 (m, 1H),

6,8 a 7,0 - 7,4 (m, 16H).

¹³C-NMR (6, CDC1₃) :

21.5, 28,0, 38,2, 39,3, 39,35, 39,4, 44,5, 50,4,

55.6, 81,9, 127,0, 127,3, 128,5, 128,6, 128,7,

128,9, 129,0, 136,7, 138,9, 144,4, 155,3, 168,6,

173.

IR (cm^-1, KBr) :

1740 (CO₂R) a 1640 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

540 (základ, 2), 261 (30), 132 (100), 91 (47).

Analýza pro ^C33^H39^N3°4 ^: vypočteno : 73,17 % C 7,26 % H 7,76 % N nalezeno : 72,82 % C 7,28 % H 7,71 % N.

Příklad 75

Postup přípravy (1-t-butoxykarbonylmethyl)-3-(3-methoxyfenylureido)-5-fenyl-7-běnzylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ze sloučeniny •připravené-podie-pří-kiadu-7 4-,—pro vedení-F-,—přičemž—by-1o použito analogického postupu jako v příkladu 60.

Výtěžek : 27 %.

Teplota tání : 95 - 105 C

185 ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,40 (s, 9H), 1,5 - 3,2 (série multipletů, 7H),

3,72 (s, 3H),

4,10 (AB_q, J_AB = 17, Av = 135),

4,28 (m, 1H), 5,24 (m, 1H),

6,5, 6,	8 a 7,0	- 7,6	(m, 16H)	«
13c-nmr	(6, CDC1	3) :
28,0,	38,2, 39	,2,	39,3, 39	,4, 44,5, 50,4, 55,2,
55,7,	82,0, 10	5,4,	109,2,	112,2, 126,9, 127,0,
127,2,	127,3,	128,5	, 128,6,	128,7, 128,9, 129,1,
129,2,	129,3,	129,5	, 129,6,	136,7, 140,4, 144,4,
155,2,	160,2,	168,6	, 172,9.
IR (cm“	KBr)

1740,(CO₂R) a 1640 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

557 (základ, 1), 261 (35), 149 (100), 132 (98),

123 (53), 91 (52).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

Příklad ^C33^H39^N3^O5 ^: 71,07 % C 71,30 % C

7,05 % H 7,10 % H

7,53 % N 7,34 % N.

w.

Postup přípravy (1-t-butoxykarbonylmethyl)-3-(3-chlorfenylureido)-5-fenyl-7-benzylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina bylá připravena ze sloučeniny připravené podle příkladu 74, provedení F, přičemž bylo použito analogického postupu jako v příkladu 60.

Výtěžek : 33 %.

186

Teplota tání : 95-110 ’C ¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1.38 (s, 9H), 4,10 (ABq, Jas 4.38 (m, 1H),	= 17,	1,5 - 3,2 (série multipletů,, 7H), Δ^ = 138), 5,28 (m, 1H),
6,8 - 7	,8 (m,	16H) .
13c-nmr	(δ, CDC13) :
28,0,	37,5,	39,1,	39,2, 39,5, 50,3, 55,7, 60,4,
82,1,	117,3,	119,4	, 122,3, 122,4, 126,5, 126,7,
127,0,	127,1,	127,	2, 128,5, 128,6, 128,8, 128,9,
129,2,	129,3,	129,	7, 134,4, 136,6, 140,6, 14.4,2,
155,0,	168,5,	173,	6.

IR (cm^-1, KBr) :

1740 (CO₂R) a 1640 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

562 (základ, 1), 261 (50), 153 (80), 132 (100), (40).

HRMS vypočteno pro C₃₂H₃₇N₃O₄C1 : 562,24765 nalezeno : 562, 24970

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C32^H36^N3°4^C1

68,38 % C 68,37 % C

6,46 % H 6,76 % H

7,48 % N

7,02 (-0,46) % N.

Příklad 77

-Postup“pří-pravy-(“l—t-b^toxykarbony-l·methyl-)—3-(-3-to-l-yi-ureido)-5-f enyl-7-cyklohexylmethylhexahydroazepin-2-onu?

Tato sloučenina byla připravena z (1-t-butoxy187 karbonylmethyl)-3-amino-5-fenyl-7-cyklohexylmethylhexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 74, přičemž získaný produkt byl ve formě pěny a tvořila jej směs diastereomeru.

Výtěžek : 47 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,37 (s, 9H),

0,8 - 2,3 a 2,64 (série multipletú, 7H),

3,18 (m, 1H),

3,95 a 4,0 (AB_q oba, J_AB = 17 a 17, = 139 a 150),

4,0 - 4,1 (m, 1H),

5,12 a 5,23 (multiplety, 1H),

6,8a 7,0 - 7,5 (m, 16H).

C-NMR (δ, CDC1₃) 21,5, 26,1, 28,0, jeden diastereomer

33,3, 33,5, 34,6, 39,2, 39,3,

39,9, 41,5, 44,9, 46,0, 51,9, 54,2, 81,8, 117,1, 120,8,

123.6, 123,8, 126,3,

128.7, 138,7, 139,1,

173,3.

126,4, 126,9,

144,8, 145,6,

127,2, 128,5,

155,1, 168,5,

IR (cm¹, KBr) :

1740 (CO₂R) a 1640 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

547 (základ, 1), 243 (15), 184 (50),

136 (100).

141 (30),

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C33^H45^N3°4 ^: 72,36 % C 72,21 % C

8,28 % H 8,35 % H

7,67 % N 7,44 % N.

- 188 Příklad 78

Postup přípravy (1-t-butoxykarbonylmethyl)-3-(3-tolylureido) -5-f enyl-7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z (1-t-butoxykarbonylmethyl ) -3-amino-5-f enyl-7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 74, přičemž získaný produkt byl ve formě pěny a tvořila jej směs diastereomerů v poměru 3/1.

Výtěžek : 6 %.

^XH-NMR (δ, CDC1₃) :

0,8 - 2,3 (m, 15H), 1,3.7 (S, 9H) ,

2,26 (s, 3H), 3,02 a 3,22 (multiplety, 1H),

3,6 (m, 1H),

4,01 a 4,1 (ABq oba, ⁼ 17· a 17, ⁼ 216 a 230, 2H),

4,92 a 5,13 (multiplety, 1H), 6,7 - 7,4 (m, 11H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) : jeden diastereomer

21.5, 25,86, 25,90, 26,1, 28,0, 31,5, 39,4, 39,9,

45,8, 46,6, 51,6, 63,1, 81,9, 117,2, 120,8, 120,9,

123.6, 123,8, 126,4, 126,9, 127,0, 128,5, 128,6,

128.7, 128,8, 138,8, 139,0, 145,9, 155,1, 168,2,

175.5.

IR (cm^-1, KBr) :

1730 (C0₂R) a 1640 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

-53-3~(-zákTad7—2-)-^-240-(-25-)-, 133-(-100-)-,—10-7-(-7-0-)-,-—91 (40).

HRMS vypočteno pro ^32^Η43^Ν3°4 ^: 533,3243 nalezeno : 533,32941.

189

Příklad 79

Postup přípravy {1-t-butoxykarbonylmethyl)-3- (3-methoxyfenylureido)-5-fenyl-7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu.

« Tato sloučenina byla připravena z (1-t-butoxykarbony lmethyl)-3-amino-5-fenyl-7-cyklohexylhexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 74, přičemž získaný produkt byl ve formě pěny a tvořila jej směs diastereomerů.

Výtěžek : 14 %.

^H-NMR (δ, CDC1₃) :

0,8 - 2,3 (m, 15H), 1,37 (s, 9H),

2,6 (m, 1H), 3,0 - 3,4 (m, 1H),

3,74 (s, 3H),

3,97 a 4,1 (AB_q oba, J_AB = 17 a 17, A^ = 213 a 240, 2H), 4,90 a 5,12 (multiplety, 1H),

6,5 a 6,8 - 7,4 (m, 11H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) : jeden diastereomer

25,9, 26,3, 28,0, 31,0, 34,9, 42,5, 45,8, 46,6,

51.5, 55,2, 63,1, 64,7, 81,8, 109,0, 126,2,

126,3, 126,9, 127,0, 128,5, 128,6, 129,5, 129,6,

140.5, 145,9, 147,1, 154,9, 160,2, 168,3, 175,4.

IR (cm^-1, KBr) :

1730 (CO₂R) a 1640 (CONR).

Hmotové spektrum (%) :

549 (základ, 3,5), 344 (25), 240 (30), 1490 (60),

132 (100).

HRMS vypočteno pro ^C32^H43^N3°4 549,3192 nalezeno : 533,33256.

190

Příklad 80

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-(4-fluorfenyl)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido )-3-amino-5-fenyl-7-(4-fluorfenyl)hexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60.

Výtěžek : 63 %.

Teplota tání : 228 - 232 °C__ ¹H-NMR (δ, CD₃SOCD₃) i

1,16 (singlet, 9H),

2,24 (s, 3H),

3,1 - 3,9 (multiplety, 3H), 5,34 (m, 1H),

8,95 (bs, 1H).

2,0 (m, 3H),

2.5 (m, 1H),

5,10 (m, 1H),

6.6 - 7,5 (m, 14H),

13C-NMR (5, CD3SOCD3) :
21,3,	28,4, 45,0, 50,0, 51,6, 58,5
115,4,	118,1, 121,8, 122,4, 126,3,
131,6,	131,7, 135,5, 137,8, 140,5,
167,2,	173,4.

114,7, 115,1,

126,8, 128,5,

146/2, 154,1,

IR (cm^-1, KBr) : 1660 (pás, C=0)._

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 545 (základ+1, 43), 472 (36), 412 (37), 254 (27),

211 (100).

^C32^H37^N4°3^F

68.86 % C

68.87 % C . 3/4 H₂O :

6,95 % H 6,86 % H

10,04 % N 9,69 % N.

Analýza pro vypočteno :

nalezeno :

191

Příklad 81

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyfenylureido) -5-fenyl-7-(4-fluorfenyl) hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido)-3-amino-5-fenyl-7-(4-fluorfenyl)hexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60.

Výtěžek : 54 %.

Teplota tání : 224,5 - 227 ’C ^XH-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

1,16 (singlet, 9H),

2,6 (m, 1H),

3,70 (s, 3H),

5,32 (m, 1H),

9,05 (bs, 1H).

2,0 (m, 3H),

3,2 - 3,9 (m, 3H),

5,10 (m, 1H),

6,5a 6,8 - 7,5 (m, 14H),

13c-nmr (s, cd3socd3) :
28,4,	44,9, 46,8, 50,0, 51,5, 54,9, 58,5,	103,2,
106,5,	109,9, 115,1, 115,4, 126,3, 126,8,	128,5,
129,4,	131,6, 141,8, 146,8, 154,1, 159/7,	167,2,
173,3.

IR (cm^-1, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 561 (základ+1, 25), 488 (30), 412 (28), 254 (27),

211 (100).

^C32^H37^N4°4 66,42 % C 66,36 % C

H₂O :

6,79 % H 6,57 % H

9,68 % N 9,42 % N.

Analýza pro vypočteno :

nalezeno :

192

Příklad 82 . .

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-chlorf enylureido )-5-fenyl-7-( 4-f luorf enyl )hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido) -3-amino-5-feny1-7- (4-fluorfenyl) hexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60.

Výtěžek : 44 %.

Teplota tání : 175 - 178 *C ¹H-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

1,16 (singlet, 9H),

2,6 (m, 1H), r

5,10 (m, 1H),

6,8 - 7,6 (m, 14H),

2,0 (m, 3H),

3,2 - 3,9 (m, 3H), 5,32 (m, 1H),

9,27 (bS, 1H).

¹³C-NMR

28,45,

115.8, 130,3,

153.9,

(δ, CDC13) :
44,9,	46,8, 50,0, 51,6, 58,5, 115,1, 115,4,
116,8,	120,7, 126,4, 126,8, 128,8, 128,6,
131,6,	.131,7, 133,2, 135,4, 142,1, 146,1,
167,2,	173,2.

IR (cm”¹, KBr) :

1660 (pás, C=0).

Hmotové-spekt-rum—(-ost-ře-l-eván-í—rychlými-neutrony-)—(-%-)_:. 565 (Základ, 20), 492 (26), 412 (27), 254 (20),

211 (100).

'· ^C31^H34^N4°3^FCl -2_H₂O

61,94 % C 6,37 % H* 9,32 % N

61,93 % C 5,73 (-0,64) % H 9,09 % N.

Analýza pro vypočteno :

nalezeno :

HRMS vypočteno pro C₃₁H₃₄N₄O₃FC1 : 564,2790 nalezeno : 564,23444.

Příklad 83

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-(4-chlořfenyl)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butyl acetamido)-3-amino-5-fenyl-7-{4-chlorfenyl)hexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60.

Výtěžek : 69 %.

Teplota tání : 224 - 226 'C ¹H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,20 (singlet, 9H),

2,3 (m, 3H),

3,30 (m, ÍH),

3,98 (AB_g, J_AB =16, Δν = 43,

5,27 (m, ÍH),

6,69 (d, J=7, ÍH)

2,0 (m, ÍH),

2,33 (s, 3H),

2H),

5,38 (d, J=ll, ÍH), 6,9 - 7,5 (m, 16H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

22,0, 27,9, 38,5, 38,8, 45,6, 52,8, 61,0, 112,4,

116,1, 119,9, 126,6, 127,3, 128,9, 129,5, 130,8,

134,9, 143,6, 158, 176.

IR (cm^-1, KBr) :

1660 (pás, C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 561 (základ+1, 47), 488 (30), 454 (20), 428 (25),

227 (28), 157 (100), 119 (46).

- 194

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C32^H37^N4°3^C1 67,41 % C 67,77 % C . 1/2 H₂0 :

6,72 % H 6,57 % H

9,83 % N 9,44 % N.

Příklad

Postup přípravy cis-1-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyf enylureido)-5-feny1-7-(4-chlorfeny1)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-1-(t-butylacetamido )-3-amino-5-fenyl-7-(4-chlorfenyl)-hexahydroazepin-2-onu_postupem_analo.gickým jako je uvedeno v příkladu 60.

Výtěžek : 33 Teplota tání : 130 - 132 ‘C ¹H-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

1,21 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

3,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),

3,89 (AB_q, J_AB =16, Δν = 77, 2H),

5,24 (m, 1H), 5,39 (d, J=ll, 1H),

6,7 - 6,9 a 7,1 - 7,4 (m, 16H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

28,0, 38,7, 38,9, 45,6, 48,3, 52,6, 52,8, 55,5,

60,8, 126,6, 127,3, 128,9, 129,5, 130,4, 130,5,

-1-30-,-8-,-1-35-,-1-,-13-5-,-6-,—143-,-8-,-160-,-2-,—168.,.8.,._17.5.,_7_._

IR (cm¹, KBr) :

1660 (pás, C=0).

Hmotové .spektrum (os tře 1 ován í~ rychlými”hěutřóny)”?(%)” J ~ ? 577 (Základ, 82), 504 (61), 428 (56), 227 (76),

119 (100), 103 (55).

Analýza pro ^C32^H37^N4°4^{C1 :} vypočteno : 66,60 % C 6,46 % H nalezeno : 66,83 % C 6,46 % H

Příklad 85

9,71 % N 9,51 % N.

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-chlors f enylureido) -5-fenyl-7-(4-chlorf enyl )hexahydroazepin-2-onu.

* Tato sloučenina byla připravena postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60.

Výtěžek : 52 %.

Teplota tání : 229 - 231 *C ¹H-NMR (S, CDC1₃, TFA) :

1,21 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

3,29 (m, 1H),

3,92 (AB_q, J_AB =16, Av = 65, 2H),

5,27 (d, J=8, 1H), 5,43 (d, J=10, 1H) ,

7,1 - 7,5 (m, 16H).

¹³C-NMR (&, CDC1₃, TFA) :

22,0, 27,9, 38,7, 45,6, 48,3, 52,5, 60,9, 71,3,

126,1, 126,6, 127,3, 128,9, 130,6, 130,8, 134,9,

135,3, 135,7, 143,7, 176,0.

'·· IR (cm^-1, KBr) :

1660 (pás, C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

581 (základ+1, 63), 508 (61), 428 (36), 227 (65),

157 (81), 119 (100).

- 196 Analýza pro ^c3l^34^N4°3^cl2 * ^{1//3 H}2°' ^: vypočteno : 63,37 % C 5,95 % H 9,54 % N nalezeno : 63,74 % C 5,99 % H 8,87 (-0,67) % N.

HRMS vypočteno pro ^c3i^H34^N4°3^cl2 : 580,2008 nalezeno : 580,19940.

Příklad 86

Postup přípravy cis-1-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-(4-tolylJhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-1-(t-butylacetamido )-3-amino-5-fenyl-7- (4-tolyl) hěxahydroazepin-2-ronu postupem analogickým jako je uvedeno v přikladu 60. výtěžek : 57 %.

Teplota tání : 216 - 218 °C ¹H-NMR (5, CDCl-i, TFA) :

^J Λ

1.21 (singlet, 9H),. 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

2,33 (S, 3H), . 2,34 (s, 3H),

3,27 (m, 1H),

3,96 (AB_q, J_AB =16, Δ^ = 62, 2H),

5.22 (d, J=10, 1H), 5,39 (d, J=10, 1H),

7,0 - 7,4 (ra, 16H).

-^1J3e-NMR-(-fi—CDCi-yy-TFAj—:-20.9, 22,0, 27,9, 38,5, 38,9, 45,7, 48,2, 52,8,

61,5, 71,3, 120,8, 124,5, 126,6, 127,2, 128,0, 128,9,

129,3, 129,8, 130,0, 133,4, 134,7, 139,7, 140,4,

143.9, 176.- · ,........... .......

IR (cm¹, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

541 (základ+1, 10), 207 (12), 157 (100), 119 (24),

103 (12).

Analýza pro ^C33^H40^N4°3 ^: vypočteno : 73,30 % C 7,46 % Η 10',36 % N nalezeno : 72,90 % C 7,37 % H 10,11 % N.

,1 Příklad 87

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyfenylureido)-5-fenyl-7-{4-tolyl)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido)-3-amino-5-fenyl-7-(4-tolyl)hexahydroazepin-2-onu ₄ postupem analogickým jako je uvedeno v přikladu 60, přičemž tato sloučenina byla připravena v formě pevné amorfní látky. Výtěžek : 40 %.

^H-NMR (δ, CDC13, TFA) :	2,0 -	- 2,4 (multiplety, 4H),
1,19	(singlet, 9H),
2,34	(s, 3H),	3,29	(m, 1H),
3,83	(s, 3H),
3,95	(ABg, JAB =16, Δν =	81., 2H) ,
5,22	(d, J=ll, 1H),	5,40	(d, J=li, 1H),
6,8 a	7,1 - 7,4 (m, 16H).
13C-NMR (δ, CDC13, TFA) :
22,0,	27,9, 38,6, 38,9,	45,6,	48,2, 52,7, 55,5,

61,4, 71,2, 126,2, 127,2, 128,9, 129,3, 130,0

130,5, 130,6, 133,4, 139,7, 143,9, 157,2, 169,4,

175,8.

- iyo •IR (cm^-1, KBr) : 1660 (pás,C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

557 (základ+1, 59), 484 (45), 408 (43), 250 (32),

207 (100), 132 (33), 105 (43).

Analýza pro ^c33^H40^N4°4 · ^H2° ^: vypočteno : 68,97 % C 7,37%H 9,75 % N nalezeno : 68,97 % C 7,38 % H 9,60 % N.

Příklad 88

-Postup-př-í-pr-av-y— ni s=l=.Lt=b.uty.lacetamido)-3- (3-chlor-_ f eny lureido)-5-fenyl-7- (4-tolyl) hexahydroazepxn-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido)-3-amino-5-f enyl-7-(4-tolyl) hexahydroazepxn-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60, přičemž tato sloučenina byla připravena ve formě pevné amorfní látky.

Výtěžek : 41 %.

^H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,20 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

2,34 (s, 3H), 3,29 (m, 1H),

3,94 (AB_q, J_AB =16, = 58, 2H),

5,23 (d, J=9, 1H), 5,42 (d, J=ll, 1H),

-:-Vyl——7-y5-(-m—1-6K-)----¹³C-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

21,0, 27,9, 38,8, 38,9, 45,7, 48,2, 52,5, 61,4,

.....-64,6, -122,125,7, 126,6, .127,2, 128',V,''“T2973

130,0, 130,5, 133,5, 135,2, 137,4, 139,7, 144,0,

156,4, 169,3, 176,0.

199,.

IR (cm^-1, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

561 (základ+1, 44), 488 (34), 408 (28), 207 (67),

157 (100).

Analýza pro ^C32«37^M4°3 · ΙΑ H₂0 i vypočteno : 67,95 % C 6,68 % H 9,91 % N nalezeno : 68,12 % C 6,47 % H 9,52 % N.

Příklad 89

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido )-5-fenyl-7-(3-tolyl)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido ) -3-amino-5-fenyl-7- (3-tolyl) hexahydroazepin-2-onu; postupem analogickým jako je uvedeno v přikladu 60.

Výtěžek : 56 %.

Teplota tání : 252 - 254 ’C.
1H-NMR (fi, CDC13, TFA) :
1,20 (singlet, 9H),	2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),
2,32 (s, 3H),	3,27 (m, 1H),
3,93 (ABq, JA0 =16, Δ^ = 54,	2H),
5,20 (d, J=9, 1H),	5,38 (d, J=ll, 1H),
7,0 - 7,5 (m, 16H).

13C-NMR (fi, CDC13, TFA)	• ,7, 39,0,	45,8, 48,3, 52,6,
21,1,	21,2, 28,0, 38
61,6,	120,4, 124,2,	126,4,	126,	7, 127,2, 127,5,
128,9,	129,2, 129,7,	130,1,	130	,2, 135,3, 136,5,
139,2,	140,2, 144,0,	158,	169,	175,6.

*5

- 200 IR {cm^-1, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

541 (základ+l, 72), 468 (63), 408 (45), 250 (32),

207 (100), 157 (100), 119 (68).

Analýza pro ^c33^H4o^M4°3 ^: vypočteno : 73,30 % C 7,46 % H 10,36 % N nalezeno : 73,02 % C 7,39 % H 10,30 % N.

Příklad 90

Postup-přípravy-cis—l--(-t-buty-l-acetam-ido-)-3-(-3-methoxy— f enylureido) -5-fenyl-7- (3-tolyl) hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido) -3-amino-5-f enyl-7- (3-tolyl) hexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60, přičemž tato sloučenina byla připravena ve formě pevné amorfní látky.

Výtěžek : 76,5 %. » ¹H-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

1,19 (singlet, 9H),

2,32 (s, 3H),

3,81 (s, 3H),

5,21 (d, J=9, 1H), 6v7---6y9-a—7vl---7_T4— (-m₇ ¹³C-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

21,2, 28,0, 38,8, 39,1

2,0 - 2,4 (multiplety, 4H), 3,28 (m, 1H),

4,0 (m, 2H),

5,39 (d, J=ll, 1H),

-1-6-H-b45,7, 48,2, 52,6, 55,4,

61,6, 71,0, 126,4, 126,7, 127,2, 128,9, ,129,2, 130,1

130,5, 136,6, 139,2, 144,1, 157, 169, 176.

- 201

IR (cm’¹, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

), 408 (32), 207 (75),

557 (základ+1, 34), 484 (

119 (100), 103 (100).

Analýza pro C₃₃H₄₀N₄Q₄ . vypočteno : ’ 68,97 % C nalezeno : 68,73 % C

Přiklad 91 ^H2° ^: ,.. . ·

7,37 % H 9,75 % N

7,95 (-0,58) % H 9,42 % N.

Postup přípravy cis-l-{t-butylacetamido)-3-(3-chlorfenylureido)-5-fenyl-7-(3-toly1)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z cis-l-(t-butylacetamido)-3-amino-5-f enyl-7-(3-tolyl) hexahydroazepin-2-onu postupem analogickým jako je uvedeno v příkladu 60, přičemž tato sloučenina byla připravena ve formě pevné amorfní látky.

Výtěžek : 65 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,19 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H) ,

2,33 (s, 3H), 3,29 (m, 1H),

3,95 (AB_q, J_AB =16, = 58, 2H),

5,22 (d, J=9, 1H), 5,44 (d, J=ll, 1H),

7,1 - 7,4 (m, 16H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

21.2, 28,0, 38,8, 39,0, 45,7, 48,2, 52,5, 61,7,

71,1, 125,6, 126,3, 126,7, 127,2, 128,9, 129,2,

130.2, 130,5, 135,2, 136,5, 139,2, 144,0, 157,

169, 176.

- 202 IR (cm“'¹, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

561 (základ+1, 30), 488 (75), 408 (43), 250 (37),

207 (100), 115 (39).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

C32H37N4O3

67,95 % C 67,89 % C

1/4 H₂0 : 6,68 % H 6,72 % H

9,91 % N 9,91 % N.

Příklad 92

Postup přípravy 1- (t-butýlacetamido) -3- ('2-meťhylf enylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z více polárního aminového diastereomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 60.

Výtěžek : 26 %.

Teplota tání : 145 - 153 *C ¹H-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

1,15 (singlet, 9H),

2,17 (s, 3H),

3,25 (m, 1H),

3,51 (AB_q, J_AB => 16, Dn = 214,

571Ό~ΤπΓΓΊΉ)3-6,8 - 7,4 (m, 15H),

1,9 - 2,1 (m, 3H), * 2,61 (m, 1H),

2H),

573Ό“(d7^_J=l'07^_l'H )T 7,77 (d, J=8, 1H),

8,17 (s, 1H).

¹³C-NMR (fi, CD₃SCCD₃)

22,8, 28,5, 45,0, 47,0, 49,9, 51,8, 59,4, 67,3,

120,9, 121,0, 122,0, 125,9, 126,0, 126,3, 126,7,

- 203 -

126,8, 127,2, 128,0,	128,4, 128,5, 138,2, 139,3,	128,7, 146,3,	129.4, 154.4,
129,5, 130,1, 167,3, 173,4.	131,3,
IR (cm-1, KBr)	: 1650 (pás, C=O).
Hmotové spektrum (ostřelování rychlými	neutrony) (%) :
527 (základ+1,	90), 454	(75), 394 (45), 193	(100),
157 (67), 119	(54), 91	(66) .
Analýza pro	C32Í138N4°3	. 1/2 H20 :
vypočteno :	71,75 % C	7,34 % H	10,46	% N
nalezeno :	71,84 % C	7,10 % H	10,27	% N.

Příklad 93

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(4-chlorfenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena z více polárního aminového diastereomerů l-(t-butylacetamido)-3-amino5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 60.

Výtěžek : 19 %.

Teplota tání : 165 - 170 °C ^H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,18 (singlet, 9H),

2,2 - 2,4 (m, 2H),

4,03 (AB_g, J_AB =17, Dn = 5,26 (δ, J=ll, 1H),

2,03 (m, 1H),

3,28 (m, 1H),

132, 2H),

7,1 - 7,4 (m, 17H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

27,7, 38,5, 38,6, 45,7, 48,1, 52,9, 53,7, 61,9,

- '204 71.6, 124,7, 126,5,

129,4,¹ 129,6, 129,7,

143.6, 157,4, 169,8,

127,3, 128,7, 128,9, 129,0,

129,8, 130,0, 133,6, 136,2,

176,3.

IR (cm^-1, KBr) : 1650 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

547 (základ+1, 23), 474 (22), 420 (15), 394 (16),

193 (28), 155 (45), 136 (30), 119 (100), 104 (40).

Analýza pro ^c3i^H35^N4°3 · 1/2 H₂0 :

vypočteno : 66,96 % C 6,52 % H 10,07 % N

-na-lezeno—: 66y65—%-C-6—3-3—%~H-9y86—%^-N^—

Příklad 94

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(5-(benztriazolyl)ureido) -5,7-dif enylhexahydroazepin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 35 mililitrů, která byla vybavena přívodem dusíku, přidáno 62 miligramů (což představuje 0,382 mmolu) benztriazol-5-karboxylové kyseliny, mililitrů suchého tetrahydrofuranu, 0,090 mililitru (což.

odpovídá 0,420 mmolu) difenylfosforylazidu a 0,060 mililitru (což představuje 0,420 mmolu) triethylaminu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným

-ch-l-adičem-po-dobu^-1^—hodlnyT—potom^-byla^-rychle^-ochlazena^-a * dále bylo přidáno 150 miligramů (což představuje 0,382 mmolu) l-(t-butylacetamido)-3-amino-5,7-difenylhexahydro- · ·* azepin-2-onu (více polární aminové distereomer podle příkladu-60),- přičemž potom se⁷pokračovalo v zahřívání takto získané reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena, zfiltrována za účelem odstranění malého podílu amidového vedlejšího produktu, který se vytvořil během výše uvedeného postupu, a získaný filtrát byl odpařen. Zbytek byl triturován s chloroformem, přičemž byla získána bílá pevná látka.

Výtěžek : 70 miligramu (což je 34 %).

Teplota tání : 210 - 220 ’C.

^H-NMR (S, CDC1₃) :

1,16 (singlet, 9H), 2,03 (m, 1H),

2.2 - 2,5 (lil, 3H), 3,18 (m, 1H),

3,28 (m, 1H),

4,01 (ABg, J_AB = 16, Dn = 108, 2H),

5.2 - 5,3 (m, 2H), 5,64 (bs, 1H),

7,1 - 7,4 (m, 13H), 7,92 (d, J=9, 1H),

8,06 (s, 1H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

27,9,	38,6,	39,0,	45,6, 48,0, 52,5	, 53,4,	61,8,
116,1,	119,9,	125,2	, 126,5, 127,4,	128,9,	129,5,
129,7,	129,9,	130,5	, 135,0, 136,3,	140,9,	143,7,
155,1,	163,0,	169,2	, 175,8.
IR (cm“	KBr)	: 1640	(pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 555 (základ+l, 64), 481 (70), 394 (35), 193 (83),

155 (55), 119 (100).

HRMS vypočteno pro C₃₁H₃₆N₇O₃ : 554, 2872 nalezeno : 554,28607

Příklad 95

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3,4-dimethylfenylureido}-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

- zut) Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 94, přičemž bylo použito polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, jehož příprava je uvedena v příkladu 60.

Výtěžek : 48 %.

Teplota tání : 185 - 188 ‘C i

¹H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,19 (singlet, 9H), 2,14 (s, 3H),

-2-,-2---2-,-3-(-m-,— 2H-)-,—

2,0 (m, 1H), 2,15 (s, 2H), 2.,.5.5_(.m,_lH)_,'

3,20	(m, 1H),	*
3,59	(ABg, JAB	= 16,
5,16	(d, J=10,	1H) ,
5,38	(S, 1H),
7,0 -	- 7,4 (m,	13H),

2H), ...

5,24 (dd, J=7, 10, 1H), 6,71 (d, J=6, 1H),

7,53 (bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

19,0, 19,9, 28,6, 39,3, 39,4, 46,1, 48,2, 51,1,

52,2, 61,2, 117,9, 121,8, 121,9, 126,5, 126,6,

127,0, 128,5, 128,6, 128,8, 128,9, 129,4, 129,5,

130,0, 130,0, 136,8, 137,1, 138,2', 145,3, 155,4,

167,5, 175,0.

IR (cm^-1, KBr) : 1660 (pás, C=0).

Hmo to vé-s pek-trum—(os tře 1 ován í-r-y-chl-ými_neutrony_)_(-%-)— 541 (48, základ+1), 468 (35), 394 (32), 309 (39),

193 (42), 155 (100), 135 (72), 119 (100), 103 (96).

Ά

Analýza pro .C₃₃H₄₀N₄O₃ :

vypočteno : 73,30 % C 7,46 % H nalezeno : 73,09 % C 7,32 % H

10,36 % N 10,08 % N.

Příklad

Postup přípravy 1-(t-butylacetamido )-3-( 3-dimethylaminofenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup podle příkladu 94,’ přičemž bylo použito polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, jehož příprava je uvedena v příkladu 60.

Výtěžek : 71 %.

Teplota tání : 145 - 153 ’C ^H-NMR (S, CDC1₃) :

1,18	(singlet,	9H),	1,98	(m, 1H),
2,22	(m, 2H),		2,57	(m, 1H),
2,87	(s, 6H),		3,20	(m, 1H),
3,58	(ABg, JAB	= 16, Dn	= 174, 2H)	t
5,17	(d, J=10,	1H),	5,26	(m, 1H),
5,42	(s, 1H),
6,3,	6,6, 6,’	\ 6,9 a	7,0 - 7,3	(m, 16H),

7,59 (bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, cdci₃) :

	28,6, 39,,4,	39,5,	40,6, 46,0, 48	,3, 51,1, 52,1,
r	61,2, 104,5,	107,7,	108,5, 108,6,	126,6, 127,0,
	128,6, 128,8,	128,9,	129,1, 129,3,	129,5, 138,3,
*	140,1, 145,3,	151,5,	155,3, 167,5,	174,9.
	IR (cm-1, KBr)	*
	1660 (pás, C=0)	•

208

Analýza pro ^c33^H4i^N5°3 vypočteno : 70,19 % C nalezeno : 69,81 % C

1/2 H₂O :

7,50 % H 7,13 % H

12,40 % N 12,05 % N.

Hydrochloridová sůl byla připravena za použití kyseliny chlorovodíkové v etheru, přičemž produkt byl vykrystalován z acetonu, a získaná sloučenina byla bílá pevná látka.

Teplota tání : 190 - 197 ’C.

Analýza pro ^c33^H4l^N5°3 . HCl :_ vypočteno : 66,93 % C 7,15 % H 11,83 % N nalezeno : 66,60 % C 7,17 % H 11,70 % N.

Příklad 97

Postup přípravy cis-1-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido) -5-f enyl-7- (3-methoxyfenyl)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5-f enyl-7-(3-methoxyf enyl) hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 60.

Výtěžek : 40 %.

.Teplata_tání_:_24S_=_247__!_C.._ ¹H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,19 (singlet, 9H), 1,9 - 2,4 (multiplety, 4H), __₃_3__._f___₃Hj- - - - -----372B^(m7TtHj“ Ξ

3,81 (s, 3H),

3,97 (ABg, J_AB = 17, Dn York = 62, 2H),

5,23 (d, J=10, 1H), 5,38 (d, J=ll, 1H), tu

6,8 - 7,4 (m, 16H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃, TFA) :

21,0, 27,9, 38,6, 38,8, 45,6, 48,2, 52,8, 52,9,

55,5, 61,6, 114,7, 115,9, 121,9, 124,5, 126,6, 127,3,

128,0, 128,9, 129,7, 130,5, 138,0, 140,3, 143,8,

158, 169, 175,6.

IR (cm^-1, KBr) : 1660 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 557 (základ +1, 30), 484 (45), 266 (30), 223 (100),

132 (45), 115 (42), 91 (44).

Analýza pro ^c33^H40^N4°4 ^: vypočteno : 71,20 % C 7,24 % H 10,07 % N nalezeno : 70,98 % C 7,51 % H 9,83 % N.

Příklad 98

Postup přípravy cis-1-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyf eny lureido) -5-f enyl-7- (3 -methoxyfenyl) hexaliydroazepin2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5-fenyl-7-(3-methoxyfenyl)hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky. Výtěžek : 46 %.

¹H-NMR (S, CDCl₃, TFA) :

1,19 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

3,29 (m, ÍH), 3,80 (s, 3H),

210

3,82 (s, 3H),

3,8 - 3,9 a 4,0 - 4,1 (m, 2H),

5,25 (m, 1H), 5,38 (m, 1H),

6,7 - 7,0 a 7,1 - 7,4 (m, 16H).

¹³C-NMR (S, CDCI-j, TFA) :

22,1, 28,0, 38,7, 38,8, 45,6, 47, 52, 55,4,

55,5, 61,5, 114,6, 115,8, 121,7, 126,6, 127,2,

128,9, 130,5, 143,9 (zbývající uhlíky nebyly viditelné v tomto záznamu).

IR (cm^-1, KBr) :

1670, 1630, 1600 (pás, C=0) .

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%)

573 (základ	+1/ 45),	500	(52),	424	(35), 266	(34),
223 (100),	132 (32),	115	(48),	91	(37).
Analýza pro	C33H40N^	l°5 ·	H20 :
vypočteno :	67,10 %	C	7,17	% H	9,48	%	N
nalezeno :	67,01 %	C	7,23	% H	9,20	%	N.
P ř í k 1 a	d 99

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-chlorfenylureido)-5-fenyl-7-( 3-methoxyfenyl )hexahydroazepin2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izoměru 1-(t-butylacetamido)-3-amino-5-fenyl--7-(-3-methoxyfenyli-hexahydroa'zepin-2^;:;omf7přrčemz“se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky. Výtěžek : 31 %.

<í ii — .

-ó ^H-NMR (fi, CDC1₃, TFA) :

1,20	(singlet, 9H),	2,0 -	2,4 (multiplety,
2,33	(s, 3H),	3,29	(m, 1H),
3,81	(s, 3H),
3,96	(ABg, JAB = 17, Dn =	= 59, 2H),
5,24	(d, J=9, 1H),	5,42	(ď, J=ll, 1H),-
6,8 -	- 7,4 (m, 16H).
13C-NMR (fi, CDC13, TFA) :	> 1
22,	28,0, 38,7, 38,8,	45,6, 48	,2, 52,5, 55,4,

114,7, 115,9, 121,8, 125,8, 126,6, 127,2, 128,9,

130,5, 130,6, 138,1, 143,9, 156, 167, 175.

---τ-ςΓΓ' J r.-;T .i......(Oiími ...,.,_M!,,,-. _jicir, _ťMWir;<,

IR (cm^-1, KBr) :

1670, 1620 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

577 (základ +1, 35), 504 (46), 223 (100), 157 (73),

119 (51).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

P ř í k 1 a ^C32^H37^N4^O4^C1 64,58 % C 67,54 % C

100 . H₂0 :

6,60 % H 6,63 % H

9,41 % N 9,24 % N.

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido) -5-f enyl-7- (4-trif luormethylf eny 1) hexahydroa2epin2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5-f enyl-7-(4-trif luormethylf enyl) hexahydroažepin-2-onu, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno' £ JL£ v příkladu 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek : 10 %.

. . > - >- '·'· I ^H-NMR (δ, CDC1₃, TFA) :

1,19 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

2,34 (s, 3H), 3,31 (m, 1H),

3.82 (ABq, J_AB = 16, Dn = 36, 2H),

4.82 a 5,02 (m, 1H) , 5,3 (m, 1H),

7,0 - 7,7 (m, 16H).

^_13 C^NMR^-(^“CDCl₃ , TFA)“

21,1, 28,0, 38,6, 38,8, 43,3, 45,6, 48,4, 52,7,

61,0, 120,7, 121,1, 124,4, 125,0, 126,2, 126,5,

126,6, 126,9, 127,3, 127,7, 128,2, 128,9, 129,7,

130,0,. 131,5,131,9, 134,8, 135,0, 140,3, 140,5, 143,7,

143,9, 158, 168, 175.

IR (cm^-1, KBr) :

1680, 1660, 1640 (pás, C=0) .Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

595 (základ+1, 5), 482 (24), 349 (30), 157 (100),

135 (45), 119 (99), 103 (51).

Analýza pro C₃₃H₃₇N₄O₃F₃ . 3/2 H₂0 :

vypočteno : 63,75 % C 6,49 % H 9,01 % N nalezeno : 64,01 % C 6,44 % H 8,74 % N.

Příklad ιοί

Postup přípravy cis-1-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyfeny lureido) -5-f enyl-7- (4-trif luormethylf enyl Jhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5-fenyl-7-( 4-trifluormethylfenyl)hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek : 48 %.

^H-NMR (S, CDC1₃, TFA) :

1,18 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

3,31 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) ,

3,83 (AB_q, J_AB = 16, Dn = 37, 2H), '4782*a* 5702(m*-IH)r^{M 1} >''*»'5 > 3*->5,4„(m,1H)

6,7 - 7,7 (m, 16H).

IR (cm^-1, KBr) :

1660, 1640, 1600 (pás, C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 611 (základ+1, 4), 498 (17), 349 (20), 157 (100).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

33Π₃₇Γ.₄υ₄Γ₃

63,05 % C 63,05 % C

6,25 % H 8,91 % N

6,25 % H 8,91 % N.

Příklad 102

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-chlorf enylureido)-5-f enyl-7-(4-trifluormethylf enyl Jhexahydro- azepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomerů l-(t-butylacetamido)-3-amino5-fenyl-7-(4-trif luormethylfenyl)hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno ' v příkladu 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné __ ^-latky7 :

Výtěžek : 34 %. ...

^H-NMR (s, CDC1₃, TFA) :

1,19 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

3,33 (m, 1H),

3,93 (ABg, J_AB = 16/ Dn =? 89, 2H),

5,37 (m, 1H), 5,46 (d, J=ll, 1H),

7,0 - 7,7 (m, 16H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

27,8, 38,6, 38,7, 45,6, 48,3, 52,6, 53,1, 61,1

120,4, 122,6, 126,2, 126,6, 127,4, 129,0, 130,0,

130,6, 132,0, 135,3, 137,0, 140,3, 143,6, 157,__

169, 17 6, Γ. ~

IR (cm^-1, KBr) :

1680, 1640 rpás—C=O)_______

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

615 (2áklad+l, 6), 233 (33), 157 (100), 135 (47),

119 (99), 103 (52).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C32^H34^N4°3^ClF3 * ^{5/4 H}2°

60,28 % C 5,77 % H

60,17 % C 5,91 % H

Příklad

103

8,79 % N 8,64 % N.

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-tolylureido)-5-fenyl-7-(3-fluorfenyl)hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena Za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5-feny1-7-(3-fluorfenyl)hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo*analogíckým”způsobem jako »je*uvedeno,vV<příkladu , 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky. Výtěžek : 39 %.

¹H-NMR (S, CDC1₃, TFA) :

1,22 (singlet, 9H), 2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

2,33 (s, 3H), 3,28 (m, 1H),

3,87 (AB_q, J_AB =16, Dn = 43, 2H),

5,21 (d, J=9, 1H), 5,32 (d, J=ll, 1H),

7,0 - 7,7 (m, 16H).

¹³C-NMR (fi, CDC1₃, TFA) :

21,2, 28,1, 38,8, 38,9, 45,7, 48,3, 52,6, 60,8,

126,7, 127,3, 128,9, 129,6, 144,0, 157, 167, 175 (v tomto záznamu nebyly patrné všechny uhlíky).

fe,

IR (cm^-1, KBr) :

1660, 1640 (pás, C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

545 (základ+1, 62), 472 (52), 211 (76), 157 (100),

132 (53), 107 (53), 91 (57).

216

Analýza pro C₃₂H₃₇N₄O₃F . 3/4 H₂0 :

vypočteno : 68,86 % C 6,95 % H 10,04 % N nalezeno : 68,87 % C 6,83 % H 9,73 % N.

Příklad 104

Postup přípravy cis-1-(t-butylacetamido)-3-(3-methoxyf enylureido) -5-f enyl-7-(3-f luorf enyl )hexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetaroido)-3-amino-_

5-f enyl-7-(3-f luorf enyl )hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je-uvedeno v.příkladu 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky. Výtěžek : 30 %.

¹H-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

1,20 (singlet, 9H),

3,28 (m, 1H),

3,9 (m, 2H),

5,34. (d, J=ll, 1H) , .

6,7 - 6,9 a 7,1 - 7,4 (m,

2,0 - 2,4 (multiplety, 4H), 3,80 (s, 3H),

5,23 (dd, J=ll, 1H),

5,34 (d, J=ll, 1H) ,

16H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

22,2, 28,2, 38,8, 38,9, 45,7, 48,3, 52,5, 55,4,

60,8, 116,5, 126,7, 127,2, 128,9, 143,9, 176_ (v tomto záznamu nebyly patrné všechny uhlíky).

IR (cm“¹, KBr) :

-1-67.0., 1.6.40—(pás,-C=O)-.--——-Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 561 (základ+l, 95), 488 (78), 211 (100), 157 (89),

119 (88).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

67,47 % C 67,20 % C . 1/2 H₂O : 6,72 % H 6,70 % H

9,83 % N

9,14 (-0,69) % N.

HRMS vypočteno pro C₃₂H₃₇N₄O₄F : 561,2868 nalezeno : 561,28552.

Příklad 105

Postup přípravy cis-l-(t-butylacetamido)-3-(3-chlorfenylureido)-5-fenyl-7-(3-fluorfenylJhexahydroazepin-2-onu.

. Tato < sloučeninas byla „připravena za,, použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5-fenyl-7-(3-fluorfenyl)hexahydroazepin-2-onu, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 60 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky. Výtěžek : 52 %.

¹H-NMR (5, CDC1₃, TFA) : 1,22 (singlet, 9H),

2,33 (s, 3H),

3,9 (m, 2H),

5,42 (m, 1H),

2,0 - 2,4 (multiplety, 4H),

3,29 (m, 1H),

5,26 (dd, J=11, 1H),

6,9 - 7,3 (m, 16 H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃, TFA) : 22,2, 28,1, 38,8, 39,0,

116,6,

130,5,

175.

45,6, 48,4, 52,5, 60,9,

125,1, 125,4, 126,6, 126,7, 127,3, 128,9, 130,9, 131,0, 135,2, 143,9, 157, 164,

IR (cm’¹, KBr) :

1670, 1640 (pás, C=O).

ώΐο

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 565 (základ+1, 58), 492 (71), 211 (100), 157 (91),

132 (53), 115 (42), 91 (49).

Analýza pro C₃₁H₃₄N₄O₃C1F :

vypočteno : 64,86 % C 6,14 % H 9,76 % N nalezeno : 64,79 % C 5,93 % H 9,42 % N.

Příklad 106

Postup přípravy 1-(t-butylacetamido)-3-(3-methyl“4^čhlorf enylureido) -5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, který byl získán postupem podle příkladu 60, přičemž se postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 94,

Výtěžek : 70 %.

Teplota tání : 168 - 171 ’C.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,19 (singlet, 9H), 2,0 - 2,3 (a, 3H),

2,24 (s, 3H), 2,62 (m, 1H),

3,17 (m, 1H),

3,58 (AB_q, J_A0 = 16, Dn = 212, 2H) , '57l8^_rd, J=ll, 1H), 5,2 (m, 1H),

6,87 (d, J=7, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 15H),

8,03 (bs, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDCi₃) : ^r '

20.1, 28,6, 38,3, 40,0, 46,3, 48,2, 51,3, 52,4,

61.2, 118,3, 126,6, 126,9, 127,1, 127,4, 128,6,

132 (40), 119 (47), 115 (43),

’ Analýza pro	c32H37	N4O3C1 . 1/2
vypočteno :	67,41	% C 6,72
nalezeno :	67,41	% C 6,73

l k 1 a d 107

128,7, 128,9, 129,0, 129,2, 129,3, 129,4, 129,5,

136,3, 138,3, 138,4, 145,2, 155,4, 167,6, 175,4.

IR (cm^-1, KBr) :

1660, 1640 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

561 (základ+1, 22), 488 (37), 394 (30), 193 (100), (62).

h₂° :

% H 9,83 % N % H 9,76 % N.

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-nitro- _t 'Λ fenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití polárnějšího izomeru l-(t-butylacetamido)-3-amino5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu, který byl získán postupem podle příkladu 60.

Výtěžek : 64 %.

Teplota tání : 182 - 185 °C.

^H-NMR (5, CD₃SOCD₃) :

1,15 (singlet, 9H), 1,9 - 2,1 (m, 3H),

2,63 (m, 1H), 3,3 (m, 1H),

3,52 (AB_q, J_AB = 1.6, Dn = 228, 2H),

5,13 (m, 1H), 5,32 (d, J=ll, 1H),

6,9 - 7,7 (m, 15H), 8,54 (s, 1H),

9,56 (s, 1H),

- zzu ¹³C-NMR (S, CD₃SOCD₃) :

28.5, 44,9, 47,0, 50,0, 51,6, 59,4, 126,4, 126,8,

128.5, 128,7, 129,4, 139,2, 141,8, 146,2, 148,2,

153,8, 167,2, , 173,1.

IR (cm^-1, KBr) :

1660, 1640 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 558 (základ+l, 20), 485 (23), 193 (67), 155 (52),

135 (35), 119 (100), 103 (48), 91 (39).

Analýza pro ^C31^H35^N5°5^C1 vypočteno : . 65,36 % C nalezeno : 65,06 % C

Příklad 108

2/3 H2o :	N.
6,43 % H	12,29 %
6,35 % H	11,91 %	N.

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-aminof enylureido) -5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Táto sloučenina byla připravena za použití 1- (t-butylacetamido )-3-( 3-aminof enylureido) -5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu redukcí 5 ekvivalenty mravenčanu amonného v ethanolu při teplotě místnosti v přítomnosti 10 %-ního paládia na aktivním uhlí.

Výtěžek : 90 %.____

Teplota tání : 163 - 168 ’C.

¹H-NMR (fi, CDC1₃) :

.1_Ύ.17_(-singlet,—9H),-2y0---2T3”(-m—3Hj~;-2,48 (m, 1H), ' 3,18 (m, 1H)7

3,59 (AB_q, J_AB =16, Dn = 160, 2H),

4,08 (bs, 2H), 5,15 (d, J=10, 1H),

5,21 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,7 - 7,4 (m, 15H),	5,21 (s, 1H), 6,26 (d, J«7, 1H), 8,96 (bs ,1H).
13C-NMR (δ, CDC13) :
28,6, 39,0, 39,6, 46	,1, 48,2, 51,2, 52,2, 60,4,
61,1, 106,5, 109,7,	126,6, 126,9, 127,0, 128,4,
128,6, 128,8, 128,9,	129,1, 129,5, 129,7, 138,3,
140,4, 145,3, 147,3,	155,4, 167,6, 175,1.
IR (cm“1, KBr) : 1640	(pás, C=0),
Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

^528--(základ+1 ,-81-) ,μ«455-(53w«394^(69) ,^193 ,(94 157 (99), 119 (100).

Analýza pro ^C31^H37^N5°3^C1 ’ ^H2° ^: vypočteno : 68,23 % C 7,20 % H 12,83 % N nalezeno : 68,73 (+0,50) % C 7,07 % H 12,43 % N.

P ř í k 1 a d 109

Í-.

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-acetylaminofenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití l-(t-butylacetamidp)-3-(3-aminofenylureido)-5,7-difenylhexahydroazepin-2-onu acetylací anhydridem kyseliny octové v pyridinu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin.

Výtěžek : 70 %.

Teplota tání : 195 - 205 °C.

222 ¹H-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

1/15	(singlet, 9H),	1,8 -	2,0 (m, 3H),
2,57	(a, ÍH),	3,17	(a, ÍH),
3,51	(ABq,. JAB = 16,	Dn = 228, 2H),
5,01	(a, ÍH),	5,30 ’	(d, J=10, ÍH)
6,7 -	7,4 (m, 15H),	7,67	(s, ÍH),
9,01	(s, ÍH),	9,82	(bs, ÍH).

¹³C-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

24,0, 28,5, 45,1, 47,0, 49,9, 51,6, 59,4, 112,0,

112,3, 126,3, 126,8, 123,0, 128,1, 123,5, 128,7,

128.8, 129,3, 129,4, 129,5, 134,6, 139,3, 139,7,

140.8, 146,3, 154,1, 167,3, 168,2, .173,3.

IR (ca“¹', KBr) : 1640 (pás, C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 570 (základ+1, 25), 497 (29), 193 (42), 157 (100),

119 (34).

Analýza pro vypočteno ·: nalezeno :

P ř i k 1 a ^C33^H39^N5°4^C1 67,44 % C 67,31 % C

110 . H₂0 :

7,03 % H 7,08 % H

11,92 % N 11,71 % N.

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-methylsulfonylaminof enylureido) -5,7-dif enylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití -l---(-t—bu-tyiaeetam-idoj-;3-(-3-aminofenylureiboj^577-dif eny 1~ hexahydroazepin-2-onu reakcí s methansulfonylchloriděm v pyridinu při teplotě místnosti.

Výtěžek : 69 %.

Teplota tání : 185 - 192 °c.

¹H-NMR (δ, CD₃SOCD₃) :

1,15	(singlet,	9H),	1,8 -	2,	0 (m, 3H),
2,57	(m, 1H),		2,94	(s,	3H),
3,20	(m, 1H),
3,50	(Αβς, JAB	= 16,	Dn = 231, 2H),
5,09	(d, J=ll,	1H),	5,30	(d,	J=10, 1H),
6,6 -	7,4 (m,	16H),	9,11	(s,	1H),
9,62	(s, 3H).

¹³c-nmr (δ, cd₃socd₃) :

.28,5 ,v««45,0 0 ,t*»*49,9 51,5 ,^59,4 ,^108,3 ,o 126,8 ,k
126,9, 128,0,	128,4,	128,5, 128,6,	128,7, 129,3,
129,5, 129,6,	139,3,	141,4, 146,3,	153,6, 167,3,
173,2..			z. 'ΐ ;·
IR (cm-1, KBr) :	1640	(pás, C-0).	τ
Hmotové spektrum	(ostřelování rychlými	neutrony) (%) :

606 (základ+1, 47), 533 (64), 193 (100), 119 (63), (59) .

Analýza pro ^C32^H39^N5°5^S vypočteno : 62,52 % C nalezeno : 62,12 % C

1/2 H₂O :

6,56 % H 11,39 % N

6,80 % H 11,08 % N

Příklad

111

Postup přípravy l-(t-butylacetamido)-3-(3-(N-methylureido)fenylureido)-5, 7-difenylhexahydroazepin-2-onu.

Tato sloučenina byla připravena za použití l-( t-butylacetamido )-3-( 3-aminof enylureido)-5,7-dif enyl£ ώ*1 hexahydroazepin-2-onu reakcí s methyl i sokyaná tem v tetrahydrofuranu při teplotě varu pod zpětným chladičem, přičemž reakce probíhala pó dobu 18 hodin.

Výtěžek : 45 %.

Teplota tání : 185 - 195 ’C.

^H-NMR.U, CDC1₃) :

1,10 (singlet, 9H), 1,9 - 2,2 (m, 3H),

2,5 (m, 1H), 2,60 (bs, 3H),

3,04 a 3,8 (multiplety, 2H), 3,28 (m, 1H),

5,0 - 5,2 (pás multipletů, 2H),

5,4 - 5,6 (pas multipletů, 2H)~

6,8 - 7,4 (m, 15H), 7,6 (bs, 1H) ,

8,1 (bs, 1H).

¹³C-NMR (S, CDC1₃) :

26,6, 28,5, 46,0, 51,1, 126,9, 127,0, 128,4, 128,6,

128,7, 128,8, 128,9, 129,0, 129,5, 129,6, zbývající uhlíky nebyly v tomto záznamu viditelné..

IR (cm^-1, KBr) : 1640 (pás, C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

585 (základ+1, 26), 512 (60), 193 (100), .115 (42), (58).

Analýza pro ^33^40^6θ4 * * vypočteno : 65,76 % C 7,02 % H 13,94 % N ^: nalezeno : 65,94 % C 6,74 % H 13,58 % N.

!

Přiklad 112 - _;__

Postup přípravy N-(1-methylcyklohexyl)aminu kyseliny 2-(3brom-2-oxo-5- (fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin1-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž k alkylování 3-brom-2-oxo-5- (f enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1Jbenzazepinu bylo použito N-(1-methylcyklohexyl)jodacetaraidu.

Výtěžek : 75 %.

Teplota tání : 164 - 168 °C.

^XH-NMR (δ, CDC1₃) :

1,35 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), i 1,2 - 1,5 a 1,9 - 2,1 (m, 10H), '1. lil > Ι»ΙΙ·ΙΙ 111..11 mi......«»ιιι^ιμ·<·»ιΙ»»«»μ<···μ»ιι»·μ«>»·»«ι»ιι·ιι>«ι»»«ιιιι*·ιΙιιμιιι·«··»*·«^ « ^ιι>ι>^ημ·ι««»μ»Μ·ι<«ι»·ι·»ι»ι «Méii «Μ * VJ»»¹·- i'......«iiHnirtéiMM'

2,62 a 2,79 (multiplety pro 2 diastereomery, 1H),

2,92 (m, 1H), < . 4,2 - 4,7 (m, 4H),

6,0 a 6,11 (singlety, 1H), 6,6 - 7,4 (m, 9H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

121,9,	22,0,	25,5, 26,4, 36,3, 36,9, 43,0	, 43,1,
44,1, 44,8,	47,1, 53,7, 54,8, 55,1, 56,5,	123,2,
127,5,	127,6,	127,7, 127,8, 128,0, 128,1,	128,7,
128,8,	129,0,	137,5, 137,7, 139,0, 140,7,	141,1,
167,1,	168,2,	168,7.
IR (cm-1	, KBr)	: 1660 (pás, C=O).
Hmotové	spektrum (%) :
468/470	(základ pro Br79/Br8X, 1/1), 276 (50),	250 (51),
165 (40)	, 97	(38), 55 (100).

Postup přípravy N-(1-methylcyklohexyl)amidu kyseliny 2—[3— azido-2-oxo-5- (f enyl )-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepinl-yl] ethanové.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž byla získána ve formě oleje.

Výtěžek : 41 %.

··.:* -» .... _ - .

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

1,29 (s, 9H), 1,43 (s, 3H),

1,1 - 1,6 a 1,8 - 2,0 (m, 10H),

2,76 (m, 1H), 2,92 (m, 1H) ,

3,09 (AB_g, J_AB =15, Dn = 317, 2H),

3,97 (m, 1H), 4,20 (m, 1H) ,

67Γ8“(ί5ε~1Ή)-----679^775-(m—9Hj—¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

21,8,	22,0, 25,5, 26,4, 35,7, 35,8, 36,0,	36,1,
36,3,	36,9, 37,0, 43,7, 53,4, 54,7, 58,4,	125,5,
125,6,	125,7, 125,8, 125,9, 126,0, 126,2,	126,5,
126,6,	126,7, 127,3, 127,5, 127,6, 127,7,	128,0,
128,5,	128,7, 129,2, 129,3, 130,3, 130,4,	137,9,
141,0,	141,1, 168,0, 170,0.
IR (cm-	ι1, KBr) : .

2100 (N₃) a 1675 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 432 (základ+1, 32), 406 (70), 319 (100), 293 (92),

194 (90), 91 (92).

HRMS vypočteno pro ^C25^H29^N5°2 ^: 43172315 ~ nalezeno 431,23135.

Postup přípravy N-(1-methylcyklohexyl)amidu kyseliny 2-[3-- ainino-2-oxo-5-( f enyl )-2,3,4,5“tetrahydro~lH-(1)bensazepin1-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž byla získána ve formě bílé pěny.

Výtěžek : 69 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,26 (s, 9H),. 1,39 (s, 3H), * 1,0-1,7 a 1,8 - 2,0 (m, 10H),

2,22 (bš, 2H, NH₂), 2,5 (m, 1H),

2,78 (m, 1H),

3,08 (AB_q, J_AB =15, Dn = 305, 2H) ,

3,48 (m, 1H), 4,10 (m, 1H),

6,10 (bs, 1H), 6,9 - 7,4 (m, 9H).

¹³c-nmr (6, cdci₃) :

21,9, 25,5, 26,4, 31,5, 36,2, 36,8, 39,7, 44,5,

A”

50,7, 53,4, 54,4, 125,3, 125,4, 125,5, 126,2, 127,2,^

128.3, 128,5, 128,8, 130,2, 138,7, 141,6, 141,8,

168.3, 175,1. .

IR (cm“¹, KBr) : 1660 pás (C=0).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

406 (základ+1, 84), 293 (100), 237 (38), 194 (43).

HRMS vypočteno pro C₂₅H₃₁N₃O₂ : 405,2409 _ř .

nalezeno 405,23807.

* Postup přípravy N-(I-méthylcyklohexyl)amidu kyseliny 2-[3(3- (3-ethylfenyl) ureido)-2-oxo-5- (fenyl )-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z N-(l-methylcyklohexyl)amidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-(fenyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.

Výtěžek : 94 %.

Teplota tání : 130 - 140 C ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

1,16 (t, J=8, 3H),

1,37 (s, 3H),

1.8 - 2,0 (m, 4H),

2.9 a 3,1 (m, 2H),

3,24 (AB_q, J_AB =16, Dn 4,22 (d, J=8, 1H),

5790—('bs—IHj-;-'7,71 (bs, 1H).

1,28 (s, 9H),

1,2 - 1,5 (m, 6H), 2,54 (q, J=8, 2H), = 297, 2H),

4,66 (m, 1H),

-6—5---7-,-4-(-m-,—13H-)-, ¹³C-NMR (δ, Cpci₃) :

15,6,	21,9, 22,0, 25,4, 26,1, 28,9, 36,4
37,3,	44,4, 50,1, 53,8, 54,0, 11.7,2, 119
122,5,	124,9, 125,0, 126,3, 126,4, 127,8,
128,4,	128,8, 128,9, 129,0, 130,7, 130,8,
139,1,	141,2, 141,8, 145,3, 155,4, 167,7,

36,6, , 119,7

127,9, 138,3, 173,0.

IR (cm”¹, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 553 (základ+1, 32), 440 (68), 293 (84), 220 (82),

194 (100), 91 (56).

^Analýza^-pro ^c34^40^4^3 · l/'4—HjO—;vypočteno : 73,29 % C 7,33 % H nalezeno : 73,30 % C 7,15 % H

10,05 % N 10,25 % N.

Příklad

113

Postup přípravy N-(l-methylcyklohexyl)amidu kyseliny 2-[3(3-(3-chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-(fenyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z N-(l-methylcyklohexyl)amidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-(fenyl)-2,3,4,5tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 107.

Výtěžek : 84 %.

Teplota tání : 215 - 220 °C

--WI «^11 wnwwwwi»»«Rww>iyi

-‘H-NMR (δ, CDC1₃) : 1,28 (s, 9H),

1,2 - 1,5 (m, 6H),

2,9 - 3,0 (m, 2H),

1,36 (s, 3H),

1,8 - 2,0 (m, 4H),

3,33

4,26 (ABg, J_AB - 16, (d, J=7, 1H),

Dn = 284, 2H),

4,63 (m, 1H),

5,79 (bs, 1H), 7,99 (bs, 1H).

6,6 - 7,6 (m, 13H),

13c-nmr	(δ, CDC13) :
22,0,	22,1, 25,4, 25,9, 36,4,' 36,7, 36,9, 44,5,
53,4,	54,1, 117,1, 119,1, 122,2, 124,4, 124,5,
126,3,	126,5, 126,6, 127,8, 128,4, 129,1, 129,6
130,8,	134,3, 138,2, 140,7, 141,1, 141,7, 155,1,
167,4,	173,2.

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) : 559/561 (základ+1, Cl³⁵/Cl³⁷ 21/8), 446 (69), 293 (55),

237 (58), 220 (92), 194 (100), 97 (80).

230

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C32^H35^N4°3^{C1 :}

68,74 % C 6,31 % H

68,40 % C 6,19 % H

Příklad

114

10,02 % N 9,82 % N.

Postup přípravy N-(l-methylcyklohexyl)amidu kyseliny 2-[3(3- (3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-(feny1 )-2,3,4,5-tetrahydrolH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové.

_Tato sloučenina byla připravena z N-(l-methylcyklohexyl)amidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-(fenyl)-2,3,4,5tetrahydr.o-lH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové stejným způsobem jako je uvedeno ,v příkladu 107.

Výtěžek : 85 %.

Teplota tání : 220 - 225 “C ^H-NMR (δ, CDC1₃) 1,28 (s, 9H),

1,2 - 1,5 (m, 6H),

1,38 (s, 3H),

1,8 - 2,0 (m, 4H),

2,23

3,06

3.22

4.23 5,90 7,68 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), (m, 1H), (AB_q, J_AB = 16, Dn = 297, 2H), (d, J=8, 1H), 4,65 (m, 1H), (bs, 1H), 6,5 - 7,4 (m, 13H), (bs, 1H).__:__ ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

21,5,

50717124,9,

129,0,

141,2,

21,9,

53787“

126,3,

129,1,

141,8,

22,0, 25,5, 26,1, 36,4, 37,2, 44,4,

53797-IT-6797-1-1-7_τ0-Γ“120τ6^-1-2-3^126,5,

130,7,

155,3,

127-,8,

130,8,

167,6,

128.3, 128,5, 128,7,

138.3, 138,8, 139,0,

172,9.

231

IR (cm^-1, KBr) : 1650 pás (C=O).

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

539 (základ.+l, 60), 426 (82), 293 (92), 220 (94),

194 (100), 119 (73), 97 (71), 91 (99).

P ř í k 1 a d 115

Příprava 2-(cyklohexyl)-2-fenylethanolu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že do nádoby s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku bylo přidáno 15 gramů ''^(^ž*předsťavuje*6878 JTÍÍTtoluJ^a^-feriylcýkrohexyločtové ^řl?‘......^¹¹¹¹¹ kyseliny, 110 mililitrů suchého tetrahydrofuranu a 137 mililitrů (což představuje 275 mmolů) 2 M roztoku _c, boran/methylsulfidu v tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok; byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 60 hodin, potom byl ochlazen a odpařen. Zbytek byl opatrně přemístěn do 200 mililitrů ethanolu, přičemž potom byla tato směs zpracována 2 gramy uhličitanu sodného a dále byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena, odpařena a zbytek byl vložen do ethylacetátu a vody, potom bylo proveden rozděleni a vodná fáze byla extrahována čerstvým ethylesterem kyseliny octové. Organické vrstvy byla spojeny, promyty solankou, usušeny síranem sodným a odpařeny, čímž vznikl olej, který při stání ztuhl.

Výtěžek : 12,27 gramů (což je 87 %).

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

0,7 - 1,9 (m, 11H), 2,54 (m, 1H),

3,7 - 3,9 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 5H).

- 232 Příprava 2-(cyklohexyl)-2-fenylethanoltosylátu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 125 mililitrů, přidáno 12,27 gramů (což představuje 60,15 mmolů) 2-(cyklohexyl)-2fenylethanolu a 30 mililitrů suchého pyridinu. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 “Ca potom bylo přidáno 13,78 gramu (což představuje 72,18 mmolů) tosylchloridu. Tato reakční směs byla potom ponechána stát »;» při teplotě 0 “C po dobu 14 hodin, potom byla nalita do vody a extrahována do etheru. Takto vzniklá etherová vrstva byla__ potom promyta 3 podíly l N roztoku kyseliny chlorovodíkové, podíly nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2 podíly vody a solankou, potom byla sušena síranem l

sodným a odpařena. Takto získaný zbytek byl potom ' suspendován v ethanolu a tato směs byla zfiltrována, přičemž byla získána bílá pevná látka.

Teplota tání : 95 - 100 “C.

Výtěžek : 13,1 gramu (což je 61 %).

¹H-NMR (5, CDC1₃) :

0,6 - 1,7 (m, 11H), 2,40 (s, 3H),

2,64 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 2H).

6,9 - 7,5 (m, 5H).

IR (cm^-1, KBr) : 2940 (C-H) a 1600 (C=C),·

Hmotové spektrum (%) :

186 (100, základ pro eliminování tosylové kyseliny), *

104 (95), 91 (70).

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C21^H26°3^S 70,35 % C 70,32 % C

7,31 % H 7,33 % H.

233

Příprava 2-(cyklohexy1)-2-feny1-1-j odethanu.

Podle tohoto postupu bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena chladičem a : přívodem dusíku, přidáno 13,9 gramu (což představuje 39,4 mmolu) 2-(cyklohexyl)-2-fenylethanoltosylátu, 80 mililitrů m acetonu a 6,49 gramu (což představuje 43,3 mmolu) jodidu sodného. Tato reakční směs byla zahřívána pod zpětným * .chladičem při teplotě varu po dobu 36 hodin, potom byla ochlazena a odpařena. Získaný zbytek byl potom vložen do ethylesteru kyseliny octové, tento podíl byl promyt vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom byl . vft* ',ΐΜΜ<ΜίιΙ»··Ίΐίιιΐιι·ι·—>'«i «»!»·; ιι»*ι·ι»Λι>ι· um*» “·»ιι>ι-71W mm um mim éh·-·- u,· ususen síranem sodným a odpařen za vzniku oleje.

Výtěžek : 12,11 gramu (což je 98 %).

Tento produkt byl použit přímo pro další postup. . f .

Vf 4 * ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

0,7 - 1,9 (m, 11H), 2,60 (m, 1H),

3,4 a 3,6 (m, 2H), 7,0 - 7,3 (m, 5H). ů

Příprava diethyl-(2-(cyklohexyl)-2-fenylethylmalonátu. ;

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 500 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 3,05 gramu (což představuje 77,1 * mmolu) hydridu sodného, který byl promyt hexanem a tento hexan byl potom odpipetován, a dále 100 mililitrů * tetrahydrof uranu. Tato suspenze byla promíchávána a potom byl přidán roztok 12,34 gramu (což představuje 77,1 mmolu) diethylmalonátu v 50 mililitrech tetrahydrofuranu, což bylo prováděno po kapkách po dobu 30 minut. Poté co ustal vývoj plynu byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 12,11 gramu (což představuje 38,57 mmolu) 2-(cyklohexyl)-2- 234 fenyl-l-jodethanu ve 40 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, přičemž takto získaná reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 3 dní. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována, nalita do 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové. Spojený podíl organických vrstev byl potom promyt vodou, 3 podíly vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a solankou, přičemž potom byl tento podíl usušen síranem sodným a odpařen. Získaný zbytek byl potom zpracován chromátografickým způsobem na silikagelu __za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové jako elučního činidla, čímž byl získán konečný produkt ve formě oleje.

Výtěžek : 12,53 gramu (což je 87 %).

^H-NMR (5, CDC1₃) :

0,6 -	* 2,1	3 (m,	12H),	1,12	(t,	J“7,	3H),
1,20	(t,	J=7,	3H),	2,24	(m,	1H),
2,32	(m,	1H),		2,95	(dd,	, J=4,	, 10, 1H),
3,98	(m,	2H),		4,15	(m,	2H),

6,9 - 7,2 (m, 5H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

13,9,	14,1,	26,4,	26,5,	31,1,	31,2, 32,0, 43,3,
49,7,	50,3,	61,0,	61,2,	126,3,	128,2, 128,5, 142,6,
169-, 4.,.	1.6.9,6.

IR (cm^-1, KBr) : 1738 pás (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

346”(zaklad77r2)77~r6O“(roq')7^rr4-“r6Oj7— HRMS vypočteno pro C₂2H₃₀O₄ : 346,2136 nalezeno : 346, 21838.

Příprava kyseliny 3-cyklohexyl-3-fenylbutanové.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena chladičem a přívodem dusíku, přidáno 12,53 gramu (což představuje 36,2 mmolu diethyl-(2-(cyklohexyl)-2-fenylethylJmalonátu, dále 80 mililitrů kyseliny octové a 25 mililitrů 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 20 hodin, potom byla ochlazena a nalita do vody a nakonec byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze byla promyta vodou a solankou, potom byla λ*usušena» síranem» sodným» au odpařena.« Odpařením _M.z · héptanu, byly** odstraněny poslední zbytky vody, přičemž byl získán produkt ve formě oleje.

Výtěžek : 9,78 gramu (což je 99 % výtěžek surového >

produktu).

^H-NMR (S, CDC1₃) :

0,8 - 2,3 (m, 16H), 7,0 - 7,3 (m, 5H), ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

26,5, 27,7, 31,2, 31,3, 32,6, 43,2, 51,6, 126,2,

128,3, 128,5, 143,3, 180,8.

IR (cm^-1, KBr) :

1720 pás (C=O).

Hmotové spektrum (¾) :

246 (základ, 13), 173 (45), 163 (52), 117 (78),

104 (100), 91 (79), 55 (48).

HRMS vypočteno pro C₁₆H₂₂O₂ ^: 246,1614 vypočteno 246,15968.

236

Zbývající postup byl proveden stejným způsobem jako je uvedeno pro analogické sloučeniny v příkladu 22.

Příprava 4-cyklohexyl-l, 2’, 3,4-tetrahydronaft-l-onu.

Tato sloučenina byla připravena ve formě oleje. Výtěžek : 74 %.

¹H-NMR (5, CDClg) :

1,9 - 2,1 (m, 5H) , 1,4 - 1,8 (m, 6H), .2-,.0_=_2.,.2_(.m.,_2K)_,_2,4 - 2,7 (m, 3H),_

7,0 - 7,3 (m, 3H), 7,88 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

24,3, 26,3, 26,5, 30,5 35,0, 39,9, 44,0, 126,6,

127,4, 129,2, 132,3, 132,6, 147,3, 198,6.

IR (cm^-1, KBr) : 1690 pás (C=0).

Hmotové spektrum (%) :

228 (základ, 7), 146 (100), 55 (20).

HRMS vypočteno pro C₁₆H₂₀O : 228,1509 vypočteno 228,15016.

Příprava oximu 4-cyklohexyl-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-onu.

-Ta.to-sloučenina_by-la_připravena ve formě pevné látky.

Teplota tání : 120 - 123 “C.

Výtěžek : 71 %.

¹H-NMR.. ( S , ₌CDC1 ₉ ):

0,8 - 1,7 (m, 11H),

2,12 (m, 1H),

2,79 (m, 2H),

1,88 (m, 1H),

2,39 (m, 1H),

7,0 - 7,3 (m, 3H),

7,77 (m, 1H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

20,5 22,4, 26,3, 26,4, 31,0, 32,0, 38,8, 44,9,

124,6, 126,6, 128,5, 129,7, 129,9, 143,2, 155,6.

IR (cm¹, KBr) : 1640 slabý (C=N).

Analýza pro Ci₆H₂₁NO :

vypočteno : 78,97 % C 8,70 % H nalezeno : 78,83 % C 8,74 % H

5,75 % N. 5,65 % N.

***** Příprava* 5-cyklohexy 1-27374,5-tetrahydro-lH- {•l-)benzazepin^'V.>---~*--— 2-onu.

Tato sloučenina byla připravena ve formě bílé pevné .

látky.

Teplota tání : 125 - 128 C

Výtěžek : 80 %.

¹H-NMR (S , ČDC1₃) :

0,6 - 2,0 (m, 12H), 2,2 - 2,4 (m, 3H),

2,59 (m, 1H), 6,9 - 7,2 (m,'4H),

8,80 (bs, 1H).

¹³C-NMR_(S, CDC1₃) :

26,3, 26,4, 31,0, 31,6, 32,5, 32,7, 38,7, 45,8,

122,4, 125,3, 126,9, 128,6, 136,3, 138,2, 176,1.

IR (cm^-1, KBr) :

1680 (C=O).

Hmotové spektrum (%) :

243 (40, základ), 160 (100), 132 (32), 118 (37).

238

Analýza pro ^ci6^H21^{NO :} vypočteno : 78,97 % C 8,70 % H 5,75 % N nalezeno : 78,77 % C 8,70 % H 5,66 % N.

Příprava 3-brom-5-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-2-onu.

Tato sloučenina, byla připravena ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání : 104 - 107 C.

Výtěžek : 54 %.

^H-NMR ¢8, CDC1₃)

0,6 - 2,0 (m, 11H),

2,69 (m, 2H),

7,0 - 7,3 (m, 4H), ¹³C-NMR (S, CDC1₃) :

26.1, 26,4, 30,3, 32

123.1, 126,5, 126,9, 127,2, 135,3, 137,3, 169,6.

Příprava N-t-butylamidu kyseliny 2-[3-brom-2-oxo-5cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl ] ethanové.

2,25 (m, 1H),

4,37 (dd, J=7, 11, 1H), 8,90 (bs, 1H).

,3, 38,0, 44,2, 44,9, 48,0, _Tato sloučenina byla připravena ve formě směsi diastereomerů, které byly vzájemně odděleny, přičemž byl získán méně polární izomer a více polární izomer.

MerTě-^Tárnl—tzomer“: ^:-—

Teplota tání : 188 - 189,5 ’C.

Výtěžek : 36 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

0,4 - 2,0 (m, 11H), . 1,36 (s, 9H),

2,39 (m, 1H), 2,61 (m, 2H),

4,01 (ABg, J_AB =15, Dn = 381, 2H),

4,59 (dd, J=8, 12, 1H), 6,25 (bs, 1H),

6,9 - 7,4 (m, 4Hj.

* ¹³C-NMR (S, CDClg) :

*' 26,1, 26,2, 28,7, 32,2, 32,5, 40,1, 42,5, 47,4,

50,3, 51,5, 55,7, 124,7, 127,5, 128,6, 131,4, 136,0

141,4, 176,6, 168,6.

vícé^polární-izomer : ....._...........

^H-NMR (5, CDC1₃) : -

0,6	- 1,9 (m, 11H),	1,31	(s,	9H) ,
2,06	(m, 1H),	2,65	(ra,	2H),
4,26	(ABg, JAB = 15,	Dn = 32, 2H),
4,2	(m, 1H),	6,22	(bs,	r 1H),

7,1 - 7,3 (m, 4H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

26,0,	26,3,	26,4,	28,7,	30,3, 32,0, 37,7, 43,7,
45,4,	48,1,	51,4,	54,8,	123,6, 126,1, 127,5,
127,6,	127,7	, 136	,2,J 142	,0, 167,1, 168,4.

wr»Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve formě pevné látky kvantitativním výtěžku.

Teplota tání : 105 - 115 ’C.

240 ¹H-NMR '(S, CDC1₃) :

0,4 - 1,7 (m, 10H),

1,98 (m, 1H),

2,39 (m, 1H);

3,79 (m, 1H),

4,08 (AB_q, J_AB = 15, Dn

5,5 (bs, 2H),

7,0 - 7,3 (m, 4H).

1,31 (s, 9H), 2,18 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), = 364, 2H),

6,61 (bs, 1H), ¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

.2.5.,9.,_2£,_2_,_28.,.7.,_32,2, 32,3, 37,7, 39,9, 47,9,

50.6, 51,7, 54,1, 124,1, 127,3, 128,5, 131,6,

136.6, 140,4, 167,7, 172,1.

Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido) -2-oxo-5-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve formě pevné látky. Teplota tání : 225 - 228 ’C.

Výtěžek : 67 % ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

0,54 (m, 1H), 0,8 - 1,8 (m, 9H),

1,35 (s, 9H), 2,0 - 2,2 (m, 2H),

-2-,-4-9_(.m.,_lH.)_,_;_2,64 (m, 1H) , __

4,17 (ABg, J_AB =16, Dn = 408, 2H),

4,52 (m, 1H), 6,23 (d, J=7, 1H}>

6,28 (s, 1H), 6,7-7,3(m, 8H), '7','6 2~( Š771H ). _ _ _ __ ₌ ΖΞΤ77ΤΖΓ7Ζ ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

21,4, 26,1, 26,2, 26,3, 28,7, 32,3, 32,5, 37,6,

40,4,

123.5,

138.6,

48,2, 50,6, 51,8, 54,0, 116,8, 120,5, 123,4,

127,3, 128,4, 128,5, 128,6, 131,7, 136,7,

139,0, 140,9, 155,5, 167,5, 174,1.

Příklad

116

Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3-chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(Γ)benzazepin-l-yl·]ethanové; přičemž*¹ se-postupovalo-“**·*— stejným způsobem jako v příkladu 115 a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.

'-«síí

Teplota tání : 223 - 226 'C.

Výtěžek : 48 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

0,52	(m, 1H),
1,37	(s, 9H),
2,13	(m, 1H), .
2,58	(m, 1H),
4,23	(ABg, = 16,
4,48	(m, 1H),
6,39	(5, J=7, 1H),
7,55	(s, 1H),

0,8 - 1,8 (m, 9H), 1,98 (m, 1H),

2,48 (m, 1H),

4Ó8, 2H),

6,28 (s, 1H),

6,8 - 7,3 (m, 7H), 8,01 (s, 1H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

26,1, 26,2, 28,7, 32,3, 32,5, 37,2, 40,3, 48,2,

50,7, 52,1, 53,6, 116,9, 118,9, 119,0, 122,1,

123,0, 127,4, 128,6, 129,4,

140,5, 140,7, 155,2, 167,4,

131,8, 134,2, 136,6,

174,5.

- 242 Příklad 117

Příprava N-terc.-butylamidu kyseliny 2-[3-(3-(3-ethylfenyl)ureido)-2-oxo-5-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z N-terc.butylamidu kyseliny 2-[3-amino-2-oxo-5-cyklohexyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-(l)benzazepin-l-yl]ethanové, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 115 a produkt byl získán ve formě bílé pevné látky.__

Teplota tání : 145 - 155 °C.

Výtěžek : 61 %.

l-H-NMR (5, CDC1₃) :

0,48 (m, ÍH),	0,7 - 1,7 (m, 9H),
1,30 (t, J-7,5, 3H),	1,35 (s, 9H),
1,9 - 2,1 (m, 2H),	2,47 (q, J=7,5 2H)
2,62 (m, ÍH),
4,16 (ABq, JAB = 16, Dn =	404, 2H),
4,50 (m, ÍH),	6,23 (d, J=7, ÍH),
6,26 (s, ÍH),	6,7 - 7,3 (m, 8H),
7,63 (s, 1H).

¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

_15.,jS_,_2.6.,.1.,_2.6.,.2.,_26,3._28.,.7.,_28./9,_32,3, 32,5,

37.7, 40,4, 48,2, 50,5, 51,8, 54,1, 117,1, 119,5,

122,4, 123,.4, 123,5, 127,3, 128,5, 128,7, 131,7,

136.7, 139,0, 140,9, 145,1, 155,4, 167,6, 176,0.

Příklad 118

Postup přípravy 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxycyklohěxanonethylenketalu.

Tato sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako je postup uvedený v J. Med. Chem., 1992, 35, 320-324, přičemž se postupovalo následujícím způsobem. Do nádoby s kulatým dnem o objemu 1 litr, která byla vybavena přívodem dusíku, bylo přidáno 46,8 gramu (což představuje 0,30 molu) monoethylenketalu cyklohexan-l,4-dionu a 500 mililitrů suchého tetrahydrofuranu. Takto získaný roztok byl potom '***“_OGhlazen*na*teplotu*-78'*'’C*a*k“tomuto*roztoku*bylo“potom přidáno 150 mililitrů 2,0 M roztoku (což představuje 0,30 molu) 4-fluorfenylmagnesiumbromidu v etheru, přičemž tento>, přídavek byl proveden po kapkách během 30 minut, a takto *. získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut a ohřátá na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom nalita na směs ledu a vody, vzniklé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována etherem. Spojený podíl organických fází byl potom usušen síranem sodným a odpařen, přičemž vznikl olej, který byl triturován etherem, čímž byla získána bílá pevná látka s nízkou teplotou tání. Výtěžek 24,3 gramu (což představuje 32 %).

*H₇NMRJS, CDC1₃) :

1,6 - 1,8 (m, 4H), 2,05 (m, 4H)

3,95 (bs, 4H), 6,96 (m, 2H),

7,61 (m, 2H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

30,7, 36,7, 64,2, 72,1, 108,3, 114,8, 115,1,

126,2, 126,3, 144.

244

Hmotové spektrum (%) :

234 (7, základ-H₂O), 123 (15), 99 (100), 86 (60).

Příprava 4-(4-fluorfenylJcyklohexanonu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 5,0 gramů (což představuje 19,8 mmolu) 4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu ve 170 mililitrech dioxanu zpracován v přítomnosti 5,0 gramů 10 %-ního paládia na aktivním uhlí vodíkem o tlaku 241,3 kPa, přičemž potom byla tato-reakčn-í— směs—z-f-i-l-trována—přes-Ce-l-i-t-za-účelemodstranění použitého katalyzátoru. Filtrát byl zpracován roztokem obsahujícím 100 mililitrů vody a 3,5 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Takto získaný roztok byl potom odpařen, hodnota pH byla upravena na 8 za pomoci nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován methylenchloridem. organická vrstva byla potom usušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla, čímž bylo získáno

2,9 gramu požadované sloučeniny ve formě oleje.

Výtěžek : 74 %.

-iH^NMR-^-ST-COCi-y)—:

1,83 (m, 2H),

2,42 (m, 4H),

6,8 - 7,2 (m, 4H).

2,12 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), ¹³C-NMR (5, CDC1₃) :

34.1, 35,1, 41,3, 42,0, 115,2, 115,5, 128,0,

128.1, 140,4, 140,5, 159,9, 163,1 (uhlík

- ZQD “ z karbonylové skupiny nebyl v tomto záznamu patrný).

IR (cm^-1, CHC1₃) : 1705 (C=0)

Hmotové spektrum (%) :

192 (90), 135 (60), 122 (100), 109 (65), 57 (15).

HRMS vypočteno pro C₁₂H₁₃FO : 192,0947 nalezeno : 192,0983.

Zbytek tohoto syntézního postupu byl proveden stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 60.

Příprava 2-chlor-4-(4-fluorfenyl)cyklohexanonu.

WI ιΐφιimmn mumii· mnn—.- minu mWmÍ» . Wi

Tato sloučenina byla připravena ve formě oleje. Výtěžek 93 %. 5 í·'^{1 1}H-NMR (5, CDC1₃) :

1,9 - 3,7 (série multipletů, 7H),

4,67 a 5,34 (multiplety, 1H), 6,8 - 7,2 (m, 4H).

K· ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

33,4, 33,,9, 34,3, 35,9, 40,4, 42,8, 45,5,

63,2, -115,5, 115,7, 128,0, 128,1, 128,2, 128,3, (uhlík z karbonylové skupiny nebyl v tomto záznamu patrný).

Hmotové spektrum (%) :

226 (55, základ), 171 (85), 122 (100), 109 (95), (45).

Příprava 2-fenyl-4-(4-fluorfenyl)cyklohexanonu.

Tato sloučenina byla připravena ve formě oleje. Výtěžek : 29 %.

- 246 ¹H-NMR (S, CDC1₃) :

2,0 - 2,4 (m, 4H), 2,64 (m, 2H),

3,24 (m, 1H), 3,79 (dd, J=5, 13, 1H) ,

6,9 - 7,4 (m, 9H). ...

Hmotové spektrum (%) :

268 (100, základ), 224 (90), 135 (65), 122 (95),

109 (75), 91 (99).

Postup přípravy 2-fenyl-4-(4-fluorfenyl)cyklohexanonoximu.

Tato sloučenina byla připravena ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání : 192 - 194 “C.

Výtěžek : 64 %.

¹H-NMR (S, DMSO-dg) : ' '

1,5 - 2,2 (m, 4H) , 3,02 (m, 1H),

3,42 (m, 1H), 3,66 (dd, J=4, 13, 1H),

7,0 - 7,3 (m, 9H).

¹³C-NMR (δ, DMSO-dg) :

24,1, 32,7, 41,3, 42,3, 48,3, 114,9, 115,1, 126,0,

127,7, 128,5, 128,6, 128,9, 141,5, 142,0, 158,7,

159,12 162,3.

Příprava 5-(4-fluorfenyl)-7-fenylhexahydroazepin-2-onu. ’

Tato sloučenina byla připravena ve formě světle žluté pěny.. ..... . ..... ...... _........,.....^ _

Výtěžek : 53 %.

247 ^H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,8 - 2,2 (m, 4H), 2,93 (m, 1H),

5,72 (bs, 1H, NH),

2,70 (m, 2H),

4,58 (m, 1H),

6,9 - 7,4 (m, 9H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

30,5, 36,2, 45,4, 46,2, 47,8, 58,0, 115,3, 115,6,

115,7, 116,0, 125,5, 126,3, 127,6, 128,0, 128,4,

129,2, 141,8, 141,9, 163,1, 176,4.

Hmotové spektrum (ostřelování rychlými neutrony) (%) :

284 (100, základ+1), 180 (37), 109 (10), 91 (11).

. _ Al_tMl«iWM>|ltw«bi mn—WWií.Ii*» 'H Wi i k X WIMliΐΓ^·»ιι·ίι^>»Ιι<».ιn. >

Příprava 3-brom-5-(4-fluorfenyl)-7-fenylhexahydroažepin2-onu.

Tento produkt byl připraven ve formě pěny, přičemž jej tvořila směs diastereomerů.

Výtěžek : 63 %.

¹H-NMR (δ, CDC1₃) :

2,0 - 2,6 (m, 4H), 3,12 (m, 1H),

4,50 (m, 1H),

4.86 a 4,98 (multiplety pro diastereomery v poloze 3, 1H),

5.87 (bs, 1H, NH), 6,9 - 7,4 (m, 9H).

y ** ™- *»* w ¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

42,0, 42,6, 44,1, 46,2, 47,2, 50,3, 57,3, 57,6,

59,1, 115,5, 115,8, 126,2, 128,0, 128,1, 128,8,

129,4, 140,1, 141,0, 160,1, 163,3, 169,6.

IR (cm^-1, KBr) :

1670 (C=0).

248

Příprava amidu kyseliny N-(t-butyl)-2-oxo-3-brom-5(4-f luorf enyl) -7-fenylhexahydroazepin-l-yl-ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve formě směsi diastereomerů tvořících pěnu.

Výtěžek : 73 %.

ti* ^H-NMR (δ, CDC1₃) :

1,27 a 1,29 (singlety pro dva stereomery, 9H), ’

2,0 - 2,6 (m, 4H), 3,1 (m, 1H),

-3-,-56-(Χ-1Η.)_,_5,02 (m, 1H),_.

5,44 (m, 1H), 6,9 - 7,3 (m, 9H).

Příprava amidu kyseliny N-(t-butyl)-2-oxo-3-azido-5(4-f luorf enyl) -7-f enylhexahydroazepin-l-yl-ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve formě směsi diastereomerů tvořících pěnu.

¹H-NMP (δ, CDC1₃) :

1,28 a 1,36 (singlety, 9H), 2,0 - 2,3 (m, 3H),

2,5 (m, 1H), 3,10 (m, 1H),

3,51 a 3,79 (AB_q, J_AB =15, Dn = 238 a 326, 2H),

4,1 a 4,52 (multiplety, 1H)·, 4,90 a 5,09 (multiplety, 1H),

5,50 a 5,90 (singlety, 1H), 6,9 - 7,5 (m, 9H).

¹³C-NMR (δ, CDC1₃) :

28,7, 28,8, 37,1, 37,6, 39,2, 40,5, 45,4, 48,3,

51,5, 52,1, 60,9, 61,2, 62,0, 115,5, 115,8, 125,9,

ΣΕ?;!,.,.. 12873 ,. . 12 8,4 ,_Λ; ^^878^129707^-“12:8747--1377^140,1, 167,5, 170,7, 172,2.

Příprava amidu kyseliny N-(t-butyl)-2-oxo-3-amino-5(4-fluorfenyl)-7-fenylhexahydroazepin-l-yl-ethanové.

Tato sloučenina byla připravena ve formě pěny.

¹H-NMR (5, CD₃OD) :

1,21 (s, 9H), 2,0 - 2,3 (m, 3H),

2,70 (m, 1H), 3,30 (bs přes multiplet, 3H),

3,73 (AB_q, J_AB =17, Dn = 178 a 326, 2H),

4,80 (d, J=ll, 1H), 5,23 (d, J=ll, 1H),

6,9 - 7,4 (m, 9H).

Pří pravá amidu kyseliny' N-(t-butyl')‘-2-oxo-3-(tolylureido) - λ* * 5-(4-fluorfenyl)-7-fenylhexahydroazepin-l-yl-ethanové.

Tato sloučenina byla látky.

Výtěžek : 62 %.

¹H-NMR (5, CD₃OD, TFA) : 1,20 (s, 9H),

2,33 (s, 3H),

3,8 - 4,0 (m, 3H),

5,37 (m, 1H),

P ř í*k*l a d 119 připravena ve formě amorfní pevné

1.9 - 2,4 (m, 4H), 3,26 (m, 1H),

5,23 (m, 1H),’

6.9 - 7,5 (m, 15H).

* Postup přípravy amidu kyseliny N-(t-butyl)-2-oxo-3(3-chlorfenylureido)-5-(4-fluorfenyl)-7-fenylhexahydroazepin-l-yl-ethanové.

Tato sloučenina byla připravena z amidu kyseliny N-(t-butyl)-2-oxo-3-amino-5-(4-fluorfenyl)-7-fenyl- 250 hexahydroazepin-l-yl-ethanové, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 118 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek : 54,5 %. ” ^XH-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

1,20 (s, 9H), 2,00 (m, 1H),

2,2 - 2,5 (m, 3H), 3,29 (m, 1H),

3,86 (m, 1H),

3.91 (AB_q, J_AB =16, Dn = 42, 2H),

5.25 (d. J=ll. 1H)._5.41 (d, J=ll. 1H) .____

6,9 - 7,4 (m, 15H).

P ř í k 1 a d 120 t

Postup přípravy amidu kyseliny N-(t-butyl)-2-oxo-3(3-methoxyf enylureido )-5-( 4-f luorf enyl)-7-f enylhexahydroazepin-l-yl-ethanové.

#·.

Tato sloučenina byla připravena z amidu kyseliny N- (t-butyl) -2-oxo-3-amino-5- (4-f luorf enyl) -7-f enylhexahydroazepin-l-yl-ethanové, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 118 a produkt byl získán ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek : 55 %.

-3¹H-NMR (5, CDC1₃, TFA) :

1,19 (s, 9H), 1,97 (m, 1H), >·ϊ

2,2 - 2,5 (m, 3H), 3,29 (m, 1H),

3782Π7Γ3Η) ,83 /m, lH)

3.92 (AB_q, J_AB = 17, Dn = 51, 2H),

5,23 (d, J=ll, 1H), 5,38 (d, J=ll, 1H).

6,7 - 7,4 (m, 15H).

251 PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Substituované hexahydroazepinony a tetrahydrobenzazepinony obecného vzorce I nebo II :

JAIDINISVIA | .0H3A0i.SAWQad l dvyo £6 .X/SO O15Óa ve kterém znamenají :

„ .Y¹ a Y² nezávisle představují zbytky vybrané ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, přičemž uvedená fenylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina a pyrimidylová skupina mohou být případně

- 252 substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogeny (jako je například chlór, fluór, brom nebo jód), alkylové skupiny obsahující

1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující Važ 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a trífluormethylovou skupinu, a uvedená cykloalkylová skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle ,4i vybranými ze skupiny alkylových skupin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku,

12. '*

Z a Z jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,__ thioalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující. 1 až 6 atomů uhlíku, · ' trífluormethylovou skupinu, karboalkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminovou skupinu a nitroskupinu,

R¹ představuje fenylovou skupinu, skupinu CO₂R²,

SO₂NR³R⁶ nebo CONR⁴R⁵, kde uvedená fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogeny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a trífluormethylovou skupinu, přičemž

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 3 až 12 atomů uhlíku a kondenzované nasycené karbocyklické systémy obsahující dva nebo tři kruhy. _ a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

2.Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce I, ve které budto oba substituenty Y¹ a Y² představují fenylovou skupinu nebo jeden z těchto

-. 253 substituentů Y¹ nebo Y³ představuje cyklohexylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin.

3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina obecného vzorce II, ve které substítueňtém Y¹ je fenylová skupina, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

4· Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána že skupiny zahrnuj ící :

^“^ťeřc^bůtylěster· kyseliny*2-[ 3-(3-(••3-thlomethyl-»:4>wi^w>........ i i u f enyl) ureido) -2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) í benzazepin-l-yl] ethanové, _f

K ' ' ¢.

* &

3-( (3-chlorf enyl) ureido )-7-cyklohexyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl) hexahydroazepin-2-on,

3-((3-tolyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-t-butoxykarhony lmethyl) hexahydroazepin-2-on, ·* /i*

3-((3 -chlorf enyl) ureido) -7-cyklohexy1t (N-l-adamantylkarbony lmethyl) hexahydroazepin-2-oh, ,3r( (3rchlorfenyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-2-adamantylkarbony lmethyl) hexahydroa zepin-2-on,

3-((3-tolyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-l-adamantylkarbonylmethyl)hexahydroazepin-2-on,

3-((3-toly1)ure ido)-7-cyklohexy1-(N-2-adamanty1ka r bony lmethyl) hexahydroa zep in- 2 -on,

- 254 ‘ 3-( (3-methoxyfenyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-t-butoxykarbony lmethyl) hexahydroazepin-2-on,

3-( (3-methoxyfenyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-ladamantylkarbonylmethyl )hexahydroazepin-2-on ,

3-((3-methoxyfenyl)ureido)-7-cyklohexyl-(N-2adamantylkarbony lmethyl) hexahydroazepin-2-on,

3 - ((3-chlorfenyl)ureido)-5,7-difenyl-(N-t-butoxykarbony lmethyl) hexahydroazepin-2-on,__

3-((3-tolyl)ureido)-5,7-difenyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl) hexahydroazepin-2-on,

3-( (3-methoxyf enyl) ureido) -5,7-dif enyl-(N-t-butoxykarbonylmethyl )hexahydroazepin-2-on,

3- (-·(3-chlorfenyl)ureido) -5,7-dif enyl- (N-1-adamantylkarbony lmethyl) hexahydroazepin-2-on,

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-chlorfenyl)ureido) -2-oxo-5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH^- (1) benzazepinl-yl ]ethanové, _N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)-_ ureido) -2-oxo-5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-( 1 )benzazepin1-yl]ethanové,

-—N-terc.-butylamid-kysel-iny-2-[-3-(3-(-3-methoxyf enyl)-’ ureido) -2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepinl-yl] ethanové,

255

N-terc.-butylamid kyseliny 2-[3-(3-(3-thiomethylfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro1H-(1)benzazepin-l-yl]ethanové,

N,N-di(2-propyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(3-chlorfenyl)· ureido) -2-oxo-5-f eny 1-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (1) benzazepinl-yl ] ethanové,

N,N-di(2-propyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido) -2-oxo-5-f enyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- (l) benzazepinl-yl ]ethanové, **' Ν^Ν-άί(2-pfopýl')amid* kyseliny “ 2- [3-(3-( 3-methoxy- * j» fenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1) benzazepin-l-yl]ethanové,

N,N-di(2-propyl)amid kyseliny 2-[3-(3-(3-thiomethylfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)benzazepin-l-yl]ethanové, terč.butylester kyseliny 2-(3-(3-(3-chlorfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)-benzazepin 1-yl]ethanové, terč.butylester kyseliny 2-[3-(3-(3-tolyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)-benzazepin 1-yl]ethanové, a terč.butylester kyseliny 2-(3-(3-(3-methoxyfenyl)ureido)-2-oxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-(1)-benzazepin 1-yl]ethanové,

256

5. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci stavů ze skupiny zahrnující bolesti, gastrointestinální poruchy, jako jsou například vředy á kolitida, a poruchy centrálního nervového systému, jako jsou například stavy úzkosti a panické chování, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v účinném množství pro prevenci nebo léčení uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

6. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny—pro—přípr-a-v-uléčiva pro léčeni nebo prevenci stavu vybraného ze skupiny zahrnující bolesti, gastrointestinální poruchy, jako jsou například vředy a kolitida, a poruchy centrálního nervového systému, jako' jsou například stavy úzkosti a panické chování, u savců.

7. Farmaceutický prostředek pro ántagonizování účinků cholecystokininuu savců, vyznačující se tím, že obsahuje. účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro antagonizování CCK-B. a farmaceuticky přijatelnou nosičovou' látku.

8. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu léčiva pro antagonizování účinků cholecystokinihu.

9. Sloučenina obecného vzorce XVI

257

XVI ve které znamená :

R² atom vodíku, fenylovou skupinu, CO2R², SO2NR³R⁶ nebo CONR⁴R⁵, kde uvedená fenylová skupina může být případně substituována ** ****^s'**^,*ⁱjedním* nebo dvěma¹ substituenty nezávisle*vybranými*ze*** ***— skupiny zahrnující atom halogenu, alkylové skupiny obsahující l až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 ^{1 J} v až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a ₄ trifluormethylovou skupinu, a

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 3 až 12 atomů uhlíku a kondenzované nasycené karbocyklické systémy obsahující dva až tři kruhy,

R⁸ představuje brom, aminovou skupinu nebo azidovou skupinu, a

Y¹ je vybrán ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, kde uvedená fenylová skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinu, aminovou skupinu a trifluormethylovou skupinu,

258 - -2^7 a uvedená cykloalkylová skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. . „ .

Zastupuje :

Dr. Pavel Zelený

- 260 -