CZ387097A3

CZ387097A3 - Přípravek pro topickou aplikaci

Info

Publication number: CZ387097A3
Application number: CZ973870A
Authority: CZ
Inventors: Kamran Mather; Christopher Ryan Stahl
Original assignee: Neutrogena Corporation
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1998-06-17
Also published as: AU5990396A; BR9608989A; EP0831768A1; UY24246A1; AU708824B2; JPH11507350A; TNSN96082A1; NZ309677A; US5925679A; PL323716A1; CO4700435A1; KR19990022343A; CA2223383A1; CN1192134A; WO1996039119A1; MA23889A1; ZA964688B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká topických kompozic, obsahujících azelaovou kyselinu a glykol a obzvláště se týká nových a zlepšených kompozic, obsahujících stabilizovanou a plně solubilizovanou azelaovou kyselinu.

Dosavadní stav techniky

Tento vynález se týká úplně solubilizované a stabilní topické formu láce azelaové kyseliny (nazývané též kyselina azelaínová nebo nonandiová) při normální teplotě a standardním atmosférickém tlaku. Topické formulace azelaové kyseliny jsou používány u širokého spektra fyziologických onemocnění, mezi něž patří akné, hyperpig mentální dermatózy, ztráta vlasů, vrásky, hyperhydró zy, zánětlivé dermatózy jiného druhu než akné, infekční kožní onemocnění a ichtyóza.

Jediné v současné době známé topické formulace kyseliny azelaové jsou však disperze. Disperze přinášejí kyselinu azelaovou v nerozpuštěném stavu. Pokud je aplikována na kůži, nerozpuštěná kyselina azelaová není snadno absorbovatelná a jako důsledek je k tomu, aby přípravek byl účinný, nutné dodávat ·« *

- 2 přebytek kyseliny azelaové. Čím vyšší je koncentrace azelaové kyseliny, tím pravděpodobnější je, že dojde ke vzniku podráždění kůže (pálení, štípání a zarudnutí).

Proto je žádoucí, aby byla k dispozici topická kompozice, obsahující úplně solubilizovanou kyselinu azelaovou. V případě solubilizované kyseliny azelaové je daleko méně pravděpodobné, že dojde k podráždění kůže, neboť kyselina azelaová v rozpuštěném stavu je daleko snadněji absorbována, což snižuje množství kyseliny, která musí být přítomna v kompozici, aby byla účinná a tím se také snižuje riziko podráždění kůže.

Přestože je kyselina azelaová poněkud rozpustná ve vodě, kosmetických olejích a alkoholu, každé z těchto rozpouštědel má závažná omezení. Rozpustnost kyseliny azelaové ve vodě je pouze marginální, takže roztok, skládající se z vody a azelaové kyseliny, obsahuje nejvýše asi 0,24 % hmotnostních kyseliny azelaové a není pravděpodobné, že by takový roztok byl účinný. Azelaová kyselina je velmi málo rozpustná nebo je nerozpustná v kusmetických olejích. Alkoholy jsou dobrá rozpouštědla, ale jsou nevhodná, neboť velké množství alkoholu, například isopropyl alkoholu, v topické kompozici má nežádoucí vedlejší účinek spočívající ve vysušování kůže. Navíc některé alkoholy, například ethylalkohol, činí kyselinu azelaovou nestabilní za normálních teplot a atmosférického tlaku, což vede k tomu, že kompozice je zcela neúčinná.

U.S. patenty č. 4,292,326 (Nazzaro-Porro, 29. září 1981),

4,386,1 04 (Nazzaro-Porro, 31. květen 1 983) a 4,818,768 (Nazzaro-Porro, 4. duben 1 989) všechny popisují disperzi « 9 • · · « « · • · · · · · · « · · ··· · · · »«·· • «··· · • * » · · · ··» * · * V * · * · · · · ·

- 3 nesolubilizované kyseliny azelaové, obsahující 10 % až 20 % hmotnostních kyseliny azelaové,

U.S. patent Č. 4,713,394 (Thornfeldt, 15, prosinec 1987) a 4,885,282 (Thornfeldt, 5. prosinec 1989) oba popisují dvě formulace azelaové kyseliny, označené A a B. Formulace A je formulace kyseliny azelaové, obsahující velké množství alkoholu. I když ethylalkohol rozpouští kyselinu azelaovou, způsobuje také nestabilitu kyseliny azelaové za normálních teplot a atmosférického tlaku, což znamená, není komerčně využitelný. Formulace B kyseliny azelaové.

že takový produkt popisuje disperzi

020,2 1 3 (Shiseido) která neobsahuje p o p i s u j e žádnou vlasovou kyselinu derivát kyseliny azelaové. Tento derivát

Japonský patent č. 59 kosmetickou emulzi, azelaovou, ale obsahuje není úplně solubilizovaný, ale jenom částečně rozpuštěný v bázi voda-glykol.

U1£V U Uůílli UJ 1 t 1 % až 20 -/o koncentraci azeiaové kyseliny a vytvořená na základě vody, jablečného pektinu a slunečnicového oleje je popsána v článku Bérova, N,, a kol. „Hypoallergic Cosmetic Emulsion with Azelaic Acid for Prophylaxy and Treatment of Acne Vulgaris,“ Bérova, N,, Nkiolova, A.,

Kratchanov, Chr. a Popova, M., Journal of Applied Cosmetology, vol. 12, no. 3, str. 5 1 (1 994). Bérova a kol. přisuzují jemnost jejich formulace použití přírodních složek, jako je jablečný pektin a slunečnicový olej namísto složek ve vehikulu kyseliny azelaové, které nejsou přírodního původu. Emulze popisované v článku Bérova a kol. nejsou úplně solubilizované a trpí stejným • ·

- 4 • · · · · ·«·· · 4 · · « * · • 444444 · · · 4*4 « ·

4 · · 4 4 44« · 4 · · ·* «4 44 4 · problémem jako formulace Nazzaro-Porro a Thornfeldt, neboť hmotnostní procento kyseliny azelaové v kompozici je větší, než by bylo potřeba, protože kyselina azelaová není plně rozpuštěna.

S přihlédnutím k současnému stavu techniky je teprve potřebné nalézt formulace, úplně rozpouštějící kyselinu azelaovou za normálních teplot a atmosférického tlaku, aniž by byla ohrožena stabilita solubilizované kyseliny azelaové. Solubilizovaná kyselina azelaová musí zůstat stabilní za normálních teplot a atmosférického tlaku, má -li poskytnout komerčně využitelný produkt.

Pokud nebude dostupná stabilní, úplně solubilizovaná formulace kyseliny azelaové, prospěch z použití kyseliny azelaové bude nedostupný mnohým uživatelům, kteří trpí pálením, štípáním nebo zarudnutím kůže, které jsou asociovány s vystavením kůže vysokým úrovním nerozpuštěné kyseliny azelaové v disperzi. Předkládaný vynález podává formulaci kyseliny azelaové na glykolovém základě, úplně solubilizovanou a stabilní při normáiní teplotě a tlaku, jejíž sklado vatelnost umožňuje komerční využití produktu a redukuje množství kyseliny azelaové, kterému musí být uživatel vystaven, aby mohl využít účinek kyseliny azelaové.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká topických kompozic, obsahujících azelaovou kyselinu a obzvláště se týká kompozic, * · « ·

- 5 obsahujících úplně solubilizo vanou a stabilizovanou kyselinu azelaovou a glykol, které mohou být použity pro léčení široké Škály kožních stavů. Předkládaný vynález popisuje přivedení kyseliny azelaové na kůži v úplně solubi 1 izované a přitom stabilní formě, čímž je zajištěna výborná absorpce kyseliny azelaové kůží a významně redukován výskyt podráždění kůže.

Kyselina azelaová, dikarboxylová kyselina s přímým řetězcem obsahujícím 9 atomů uhlíku, má omezenou rozpustnost ve vodě a běžně užívaných kosmetických olejích. Malé množství kyseliny azelaové (od asi 0.5 % hmotnostních do asi 10 % hmotnostních) může být úplně rozpuštěno v glykolu (od asi 20 % hmotnostních do asi 60 % hmotnostních) a zůstat v roztoku stabilní. Použitý glykol může být jeden nebo více z následujících glykolů: propylenglykol, polypropylenglykol, dipropylenglykoi, butylenglykol, polyethylenglykol, methoxypolyethylenglykol, ethoxydiglykol, polypropylenglykolové ethery a hexylenglykol, i když mohou být zvoleny i další glykoly, které snadno rozpouštějí kyselinu azelaovou.

V souvislost s tím je primárním předmětem vynálezu podání stabilní a úplně solubilizované formulace, obsahující kyselinu azelaovou.

Další předmět vynálezu jsou topické formulace kyseliny azelaové s nižšími, avšak ještě účinnými úrovněmi obsahu kyseliny azelaové, u kterých je méně pravděpodobné, že dojde k podráždění kůže uživatele.

Dalším předmětem vynálezu jsou stabilní a solubilizované

A A A · ··· · · · * A A A

A · A A· · · A A ·

A A A A A A A A A A A A A · • A A · A A A 9 A

A»AA A AA A« ·* A«

- 6 formulace kyseliny azelaové, které mohou být uchovávány po dlouhou dobu při normálních teplotách a atmosférickém tlaku,

Ještě dalším předmětem vynálezu je úplně sol ubil izovaná a stabilní topická formulace, obsahující kyselinu azelaovou, která je použitelná na širokou škálu stavů kůže.

Těchto a dalších předmětů vynálezu, popsaných dále, bylo v předkládaném vynálezu dosaženo pozoruhodně neočekávaným způsobem, jak bude snadno zřejmé z podrobného studia následujícího detailního popisu vynálezu a jeho výhodných provedení, obzvláště pokud budou uvažovány ve spojení s několika přiloženými příklady.

Popis výhodných provedení vynálezu

Předkládaný vynález se týká topického kosmetického přípravku, obsahujícího kyselinu azelaovou, která je stabililní a úplně sol ubil izovaná v glykolovem základě. Přípravek je použitelný pro léčení široké škály kožních onemocnění, přičemž dochází k malému nebo žádnému podráždění kůže. Glykol snadno a úplně rozpouští kyselinu azelaovou, aniž by ovlivňoval stabilitu kyseliny azelaové. Nepřítomnost ethanol u nebo dalších destabi 1 izujících rozpouštědel zajišťuje, že kyselina azelaová zůstává stabilní.

Použitý glykol může být jeden nebo více z následujících glykolů:

propylenglykol, polypropylenglykol, dipropy lenglykol, • · · • « ·

·«··

- 7 butylenglykol, polyethylenglykol, methoxypolyethylenglykol, ethoxydiglykol, polypropylenglykolové ethery a hexylenglykol, i když mohou být zvoleny i další glykoly, které snadno rozpouštějí kyselinu azelaovou. Množství glykolu se může měnit od 2 0 % hmotnostních do 60 % hmotnostních. 20 % hmotnostních je minimální množství glykolu, které je nutné k rozpuštění účinného množství kyseliny azelaové. 60 % hmotnostních je pravděpodobně maximální množství, které je možno použít, aby zůstala zachována estetická stránka formulace. Ideální je obsah někde ve středu tohoto rozsahu.

Výhodně je vytvořen krém nebo gel topického roztoku s asi 1-10 % hmotnostních kyseliny azelaové rozpuštěné v asi 20 - 60 % glykolu. Pokud je používáno nižší množství kyseliny azelaové (od asi 0,5 % do asi 2,5 % hmotnostních), množství glykolu může být redukováno a mohou být vytvořeny emulze s konvenčními kosmetickými oleji. Použití většího množství glykolu než 30 % vede k zániku stability emulze. Pokud je však použito množství glykolu v rozmezí od asi 20 % do asi 30 % hmotnostních, stabilita emulze se zvlhčujícími činidly je přijatelná. Navíc přidání zvlhčujících činidel velmi zlepšuje estetický vzhled krému nebo gelu.

Příklady provedení vynálezu

Pro další usnadnění pochopení podstaty předkládaného vynálezu jsou podány následující příklady, které v žádném případě nepředstavují omezení rozsahu předmětu vynálezu.

PŘÍKLAD 1

Jedno z možných provedení předkládaného vynálezu, které představuje jeho nejvýhodnější provedení, spočívá ve vytvoření topického krému smícháním asi 20,0 % až 60,0 % hmotnostních ethoxydiglykolu, asi 3 % hmotnostních diisopropyladipátu a asi 1,0 % až 10 % hmotnostních kyseliny azelaové, dokud se nevytvoří čirý roztok. V oddělené nádobě sc smíchá q.s. destilované vody a asi 5,0 % hmotnostních PEG-60 mandlových glyceridů a zahřívá na teplotu 70 °C. K této směsi se přidá asi 8 % hmotnostních glykol distearanu a všechny tři složky se míchají při současném udržování teploty na 70 °C, dokud se nevytvoří bílá homogenní tekutina. Směs se ponechá ochladnout na 40 °C a přidá se směs kyseliny azelaové, ethoxydiglykolu a diisopropyl adiptátu. Potom se přidá asi 2,5 % hmotnostních směsi polyakrylamidu, Clí-Cm isoparafinu a Laureth 7 (což je směs, kterou je možno získat pod označením SEPIGEL 305 od společnosti Seppic Department Cosmetique-Pharacie, Paris, Francie) a vše se míchá, dokud nevznikne hustý a homogenní krém.

Může být také připraven průsvitný krém, pokud je z výše uvedené formulace odstraněn glykol distearan.

• · ♦ * · ♦

- 9 • · · ·· « · · * ·* • *····» »·· • · · ·· * · » ·« · ·

PŘÍKLAD 2

V jiném výhodném provedení předkládaného vynálezu je vytvořen topický krém smícháním asi 1,0 až 10,0 % hmotnostních kyseliny azelaové s asi 20,0 % až 60,0 % hmotnostními dipropylenglykolu a zahříváním směsi na teplotu 60 °C, až se vytvoří Čirý roztok. Roztok se potom ochladí a udržuje při teplotě 40 °C. V oddělené nádobě se smíchá asi 5,0 % hmotnostních PEG-60 mandlových glyceridů a q.s. vody a zahřívá se na asi 70 °C. Do této směsi se přidá asi 8,0 % hmotnostních glykoldistearanu a všechny tři složky se míchají, zatímco teplota se udržuje na 70 °C, dokud se nevytvoří bílá homogenní tekutina. Tato směs se nechá ochladit na 40 °C a směs kyseliny azelaové a dipropylenglykolu se přidá a vmíchá. Potom se přidá asi 2,0 % směsi polyakrylamidu, C 13-C 14 isoparafinu a Laureth 7 (SEPIGEL 305) a vše se míchá, dokud nevznikne hustý a homogenní krém.

Může být také připraven průsvitný krém, pokud je z výše uvedené formulace odstraněn glykoldistearan.

PŘÍKLAD 3

V ještě dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je vytvořena emulze s běžně užívanými kosmetickými oleji smícháním asi 0,5 až 2,5 % hmotnostních kyseliny azelaové s asi 20,0 % až 30,0 % hmotnostními dipropylenglykolu a q.s.

destilované vody a zahříváním směsi na teplotu 70 °C, až se vytvoří čirý roztok. V oddělené nádobě se smíchá asi 10 % hmotnostních C 1₂-C 15 alkylbenzoátu, asi 3,0 % hmotnostních isododekanu, asi 6,0 % hmotnostních cyklomethikonu, asi 2,5 ·· •4 ···· • ·

-10% hmotnostních stearylalkoholu, asi 4,0 % hmotnostních komerční směsi glycerylstearanu a PEG-100 stearanu (dostupného pod označením ARLACEL 165 od společnosti ICI

Američan lne., Wilmington, Delaware) a asi 0,1 % hmotnostních komerční směsi isopropylparabenu, isobutylparabenu a butylparabenu (dostupné pod označením LIQUAPAR OIL od Sutton Laboratories, Chatham, N.J.) a zahřívá se na teplotu asi 70 °C. Do této směsi se přidá směs kyseliny azelaové, dipropylenglykolu a vody (také zahřátá na 70 °C) a vzniklá směs se míchá při udržování teploty na 70 °C. Směs se potom ponechá ochladnout na teplotu 45 °C. Nakonec se přidá asi 0.8 % hmotnostních SEPIGEL 305 a směs se míchá, dokud není hustá a homogenní.

Každý z výše produktů výše uvedených příkladů, které jsou dále označovány jako „Produkt 1“, „Produkt 2“ a „Produkt 3“ (přičemž číslo takto označeného produktu se shoduje s číslem příkladu, podle kterého byl připraven), byl testován podle metody, která je popsána v Grove, G.L., Soschin, A.M. a Klingman, A.M., „Guidelines for Performing Facial Stinging Tests“, možno získat ve Skin Study Center, Simon Greenburg Foundation, 3901 Markét Street, Philadelphia, PA a Duhring Laboratories, Department of Dermatology, University of Pennsylvania School of Medicíně, Philadelphia, PA 19104, která je zde zahrnuta jako reference.

Účinnost Produktu 1 byla testována na souboru 17 individuí, které měly zarudlou nebo hyperpigmentovanou pokožku.

• · 00

-11• · · « • · · 0 0 · 0 * 0 ’ ’ 0 • · · Φ I I '* • ♦·*· · · · · V 000 0 0 • · · ♦ · · 400 ···· · ·· 00 *0 0«

Zabarvení pokožky bylo měřeno použitím přístroje MINOLTA CHROMAMETER model CR-200. Osoby ze souboru aplikovaly Produkt 1 na nezbarvenou pokožku jednou denně po 4 týdny. Na konci čtyřtýdenního období bylo zbarvení pokožky znovu měřeno použitím přístroje MINOLTA CHROMAMETER. Výsledky ukázaly významnou redukci zbarvení pokožky v průměru skupiny.

Jemnost (mildness) Produktu 2 a Produktu 3 byly testovány na souboru 18 osob, z nichž některé byly charakterizovány jako „štípající“. „Štípající“ osoba je taková, u níž se projevuje štípání, pálení nebo svedení po aplikaci 5 % roztoku kyseliny v

mléčné na nasolabiální oblast obličeje. „Štípající“ osoby jsou považovány za osoby, které mají citlivou pokožku.

Výsledky testů ukazují, že oba produkty mohou být považovány za jemné (mild) podle Klingmanovy stupnice.

Z výše uvedeného je zřejmé, že nová a jedinečná topická vehikula, obsahující solubilizovanou a stabilní azelaovou kyselinu, které zde byla pupsána a ilustrována, spinuji všechny výše uvedené cíle pozoruhodně jednoduchým způsobem. Je pochopitelně zřejmé, že takové modifikace, změny nebo úpravy, které mohou snadno být provedeny odborníkem v oboru, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu, který je omezen pouze rozsahem následujících patentových nároků.

Zastupuj e:

Dr. Karel Čermák v.r.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Topická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje kyselinu azelaovou, úplně rozpuštěnou v glykolu a uvedená rozpuštěná kyselina azelaová je stabilní při normálních teplotách a standardním atmosférickém tlaku.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený glykol je zvolen ze souboru, zahrnujícího propylenglykol, polypropylenglykol, dipropylenglykol, butylenglykol, polyethylenglykol, methoxypolyethylenglykol, polypropylenglykolové ethery, hexylenglykol a ethoxydiglykol.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od asi 0,5 % do asi 10 % hmotnostních uvedené kyseliny azelaové.
4. Kompozice podie nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje od asi 20,0 % do asi 60,0 % hmotnostních uvedeného glykolu.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedený glykol je zvolen ze souboru, zahrnujícího propylenglykol, polypropylenglykol, dipropylenglykol, butylenglykol, polyethylenglykol, methoxypolyethylenglykol, polypropylenglykolové ethery, hexylenglykol a ethoxydiglykol.
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od asi 0,5 % do asi 2,5 % hmotnostních uvedené • «

-13• w · · • » · · · · • · · · · · ·

kyseliny azelaové. 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje od asi 20,0 % do asi 30,0 % hmotnostních uvedeného glykolu. 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedený glykol je zvolen ze souboru, zahrnujícího

propylenglykol, polypropylenglykol, dipropylenglykol.

butylenglykol, polyethylen glykol, methoxypolyethylenglykol, polypropylenglykolové ethery, hexylenglykol a ethoxydiglykol.
9. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje od asi 20,0 % do asi 30,0 % hmotnostních dipropylenglykolu, asi 10 % hmotnostních Ci2-C_]5 alkylbenzoátu, asi 3,0 % hmotnostních isododekanu, asi 6,0 % hmotnostních cyklomethikonu, asi 2,5 % hmotnostních stearylalkoholu, asi 4,0 % hmotnostních směsi glycerylstearanu a PEG-stearanu, asi 0,1 % hmotnostních směsi a butylpái db v nu, asi

0,8 % hmotnostních směsi polyakrylamidu, Cu-Cn isop ar afinu a

Laureth 7 a q.s. destilované vody.
10. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od asi 1 % do asi 10 % hmotnostních uvedené kyseliny azelaové.

• · * 4· * • ·4 • 4 · · ·· • · · · ·4

4 ·····« 4* • « 4 · ·4

4t>« 4 «444
11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje od asi 20,0 % do asi 60,0 % hmotnostních uvedeného glykolu.
12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedený glykol je zvolen ze souboru, zahrnujícího propy lenglykol, polypropylenglykol, dipropylenglykol, buty lenglykol, polyethylenglykol, methoxypolyethylenglykol, polypropylenglykolové ethery, hexylenglykol a ethoxydiglyko 1.
13. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje od asi 20,0 % do asi 60,0 % hmotnostních ethoxydiglykolu, asi 3 % hmotnostních diisopropyladipátu, asi 5,0 % hmotnostních PEG- 60 mandlových glyceridů, asi 8 % hmotnostních glykoldistearanu, asi 2,5 % hmotnostních směsi

polyakrylamidu, C13-C14 destilované vody. i soparafinu a Laureth 7 a q.s. 1 4. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že dále _Λ k ~ u ,,: ~ j <—» _Λ : π a a Π/ J „ Z A A 0 / 1 J , / 1 UUOailUJL VU U51 Z. v J u /0 uu a i i u u, u 70 n in υ i η υ s 1 n 1 c n

dipropylenglykolu, asi 5,0 % hmotnostních PEG-60 mandlových glyceridů, asi 8 % hmotnostních glykol distearanu, asi 2,0 % hmotnostních směsi po lyakrylamidu, C13-C14 isoparafinu a

Laureth 7 a q.s. destilované vody.