CZ36596U1 - Protizánětlivá kompozice z dvou hlavních látek, a to Cannabidiolu a Betulinu případně jejich zdrojů z konopného extraktu a betulínového extraktu - Google Patents

Description

Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. ě. 478/1992 Sb.

Protizánětlivá kompozice z dvou hlavních látek, a to Cannabidiolu a Betulinu případně jejich zdrojů z konopného extraktu a betulinového extraktu

Oblast techniky

Technické řešení kompozice se zabývá účinky dvou látek přírodního původu, které vykazují příznivé účinky v medicínské a dermatologické oblasti.

Dosavadní stav techniky

Konopným olejem pro léčivé účinky se zabýval zaniklý užitný vzor CZ 22370, konkrétně technologií související s vazbami nenasycených mastných kyselin narušovaných působením kyslíku.

Přípravků zakládajících se na přírodních složkách obecně je ve sféře dermatologie mnoho. Jsou to přípravky určené na nejrůznější kožní onemocnění (akné, ekzémy), přípravky proti alergickým reakcím a přípravky proti zánětům všeobecně. Tyto přípravky mají protizánětlivé schopnosti díky svému zacílení na enzymy COX a LOX. COX a LOX jsou totiž zapojené do metabolizace kyseliny arachidonové na eikosanoidy - leukotrieny, tromboxany a prostaglandiny, způsobující zánět.

Kyselina arachidonová se vyplavuje z fosfolipidů obsažených v buněčných membránách. Dojde-li k poškození této buněčné membrány (například porušením kůže a tím i kožních buněk), kyselina arachidonová se za pomoci enzymů COX a LOX přemění na již zmíněné metabolity. Následkem mohou být jak alergické reakce na kůži, tak bolesti svalů a kloubů, či zánět vnitřních orgánů. Prostaglandiny, tromboxany a leukotrieny totiž jako lokální „hormony“ ovlivňují stahy hladkého svalstva a srážlivost krve, vyvolávají bolest, kožní reakce jako je místní zrudnutí, otok, pálené či svědění, a dokonce i spazmy svalů okolo průdušinek (astma).

Tromboxany vznikají v trombocytech. Ty se při jejich uvolnění shlukují a podporují tím lepší srážení krve. Hlavní náplní práce tromboxanů je vasokonstrikce neboli zužování cév.

Leukotreiny jsou produkovány v leukocytech. Převážně působí na stahování hladkého svalstva podél průdušinek(bronchokonstrikce), a to hlavně při onemocněních jako je alergická rýma nebo astma. Jsou také důležitými činiteli při procesech jako je tvorba hlenu, vasodilatace a vasokonstrikce, tvorba epitelových buněk a mukociliární clearance. Dále také zvyšují propustnost cév a aktivují leukocyty, hlavně monocyty a eosinofily.

Prostaglandiny popisujeme jako oxidované deriváty kyseliny arachidonové. Podílí se na všech tělních zánětlivých procesech, a to i při vyplavení pouze malého množství. Fungují jako tkáňové hormony zejména na reprodukční aparát a hladké svalstvo, na nervové buňky a cévy.

Kyselina arachidonová (AA-arachidonic acid) ze které výše zmíněné metabolické produkty vznikají je omega-6 nenasycená mastná kyselina, kterou získáváme z potravy (slunečnicového, konopného či olivového oleje) nebo může dojít k jejímu vyprodukování přímo v těle z kyseliny linolové. Na tromboxany, leukotreiny, a prostaglandiny se přeměňuje za pomoci enzymů. Konkrétně leukotreiny má na starost enzym 5-lipooxygenáza (LOX) a tromboxany a prostaglandiny obstarává enzym cyklooxygenáza (COX).

Cyklooxygenáza (COX) je integrální membránový bifunkční enzym zodpovídající za tvorbu prostanoidů z kyseliny arachidonové.

Lipoxygenázy (LOX)stojí za vnikem prozánětlivých leukotreinů, které hrají svou roli jak při karcinogenezi, tak u alergických zánětů. Tyto enzymy vyskytující se i u hub a rostlin u lidí

- 1 CZ 36596 U1 okysličují kyselinu arachidonovou, čímž dávají vzniknout nestabilním kyselinám hydroperoxyeikosatetraenovým (HPETEs), dále redukovaným na kyseliny hydroxyeikosatetraenové (HETEs) a podle místa okysličení AA se dělí na 5-LOX, 8-LOX, 12-LOX a 15-LOX. Nestabilní epoxid, leukotrein LTA4, který dává vzniknout ostatním leukotreinům LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 a 5-HETE, je metabolizován konkrétně z 5-HPETE v dráze 5-LOX.

U AA existují tři metabolické dráhy, kterými eikosanoidy vznikají. Jedná se o dráhu cyklooxygenázovou, lipoxygenázovou a epoxygenázovou.

Cyklooxygenázová dráha dává vzniknout prostaglandinu G2 (PGG2) za pomoci katalyzátoru cyklooxygenázy. Z prostaglandinu G2 dále vzniká prostaglandin H2 (PGH2), z něhož dále vznikají prostaglandin E2 (PGE2), D2(PGD2), F2α(PGF2α), prostacyklin (PGI2) a tromboxan A2(TXA2).

Lipoxygenázová dráha dává v konečném důsledku vzniknout leukotrienům.

S pomocí katalyzátoru lipoxygenázy se tvoří kyselina 5-hydroxyeikosatetraenová (5-HETE), kyselina 12- hydroxyeikosatetraenová (12-HETE) a kyselina 15-hydroxyeikosatetraenová (15-HETE).

Leukotrieny vznikají konkrétně z kyseliny 5-hydroxyeikosatetraenové.

K léčbě zánětů se tradičně používají dva typy přípravků: přípravky na hormonální bázi (kortikosteroidní a kortikoidní hormony) a přípravky na nehormonální bázi (nesteroidní léčiva, například na bázi kyseliny salicylové).

První druh přípravků, kortikosteroidní a kortikoidní hormony, zabraňuje procesu fosfolipázy. Za jejich přítomnosti se z fosfolipidů neuvolňuje kyselina arachidonová, díky čemuž se nemůže metabolizovat na zánět způsobující eikosanoidy.

S užíváním hormonální léčby jsou ovšem spojeny závažné i méně závažné nežádoucí účinky. Z těch těžších se jedná o obecné snížení fungování imunity a větší náchylnost k infekcím, zvýšený krevní tlak, řídnutí kostí, hyperglykemii a negativní dusíkovou bilanci. Z těch lehčích jde o nežádoucí projevy na kůži, jako je její ztenčení a zhoršená hojivost ran a pohmožděnin či červenání tváří. Mimo to mohou steroidy způsobovat i zvýšenou chuť k jídlu, následné přibývání na váze a špatné ukládání tuku.

Nesteroidní přípravky bez obsahu hormonů, nejčastěji na bázi kyseliny salicylové a jejích derivátů, se používají jako analgetika, antipyretika a antirevmatika. Na rozdíl od steroidních přípravků nezabraňují uvolnění kyseliny arachidonové z fosfolipidů, ale inhibují její přeměnu na prostaglandiny a tromboxany způsobující zánětlivé reakce. Je však třeba říci, že tyto přípravky jako je známý brufen, acylpyrin, paralen a další neléčí příčinu, pouze potlačují přirozené reakce organismu jako je zvýšená teplota a bolest.

I léčba nesteroidními přípravky může mít nežádoucí vedlejší účinky. Jedná se například o snížení srážlivosti krve (hrozí nebezpečí při užívaní u jedinců s onemocněními jako je ulcerózní kolitida nebo jícnové varixy) a větší náchylnost k tvorbě a zvětšování žaludečních vředů. Zmíněné poruchy srážlivosti krve mohou být i život ohrožující.

Farmaceutickým průmyslem jsou vyvíjeny protizánětlivé preparáty působící na enzymy COX a LOX s malým nebo nejlépe nulovým množstvím nežádoucích účinků a zachovanou či vyšší účinností. Většinou se jedná o syntetické přípravky v procesu výzkumu. Mezi jejich známé zástupce patří pouze syntetický Licofelon snižující hladinu PGE2 a LTB4, aniž by u toho postihoval gastrointestinální trakt, a ve fázi klinických studií také Propynon 50 cílící na enzymy COX-2, 5-LOX, a 15-LOX.

- 2 CZ 36596 U1

Z přírodních přípravků s duálním účinkem existuje pouze preparát s obsahem cannabidiolu a boswellových kyselin. Jeho účinnost však není dostačující a ve svém složení obsahuje i alergeny.

Oproti tomu existuje možnost nových přírodních přípravků, včetně tohoto provedení, s duálním inhibičním účinkem na COX i LOX zároveň, které by měly shodné nebo vyšší analgetické a protizánětlivé účinky než dosud známé přípravky a které by nezpůsobovaly nežádoucí účinky.

Podstata technického řešení

Umělá protizánětlivá léčiva můžeme nahradit extrakty z léčivých rostlin či jinými přírodními látkami a docílit tak přípravků bez vedlejších účinků na lidský organismus.

Inhibiční působení těchto přírodních látek na enzymy COX a LOX je dle dostupných studií dokonce často větší než u jejich syntetických protějšků (nesteroidních inhibitorů).

Toto nové provedení 1) betulin a 2) cannabidiol extrakt má prokázaný uklidňující účinek na záněty v těle (svalová bolest a namožení, revma, artritida, žaludeční vředy, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, zánět slinivky), avšak největšího účinku bylo dokázáno na záněty kožní (kontaktní a alergická dermatitida, akné, ekzém, lupénka).

1) Aktivní látka Betulin

Betulin je pentacyklický triterpenický alkohol přírodního původu (lup-20(29)-en-3β,28-diol). Můžeme ho nalézt převážně v bílém pigmentu kůry břízy bělokoré. Z březové kůry se získává jak běžnou extrakcí pomocí lihu, tak dnes již také pomocí šetrné metody oxidem uhličitým. Právě betulin stojí za bílou barvou bříz a za jejich odolností proti plísním a hnilobě. Jen z toho je možné vypozorovat jeho antibakteriální a antimykotické účinky.

Triterpenoid lupeol obsažený v betulin extraktu má protizánětlivé, antioxidační, chemopreventivní a antiangiogenní účinky. Z protizánětlivého hlediska je nejdůležitější, že je inhibitorem COX a LOX, a to již v nízkých koncentracích. Jeho schopnost potlačovat enzym 5-lipoxygenázu podílející se na biosyntéze leukotrienů z něho dělá ideálního společníka cannabidiolu potlačujícího COX. Tato kompozice betulinu a cannabidiolu má duální účinek na COX a LOX a díky tomu vykazuje vysokou protizánětlivou a protivirovou účinnost bez nežádoucích účinků na organismus. Je možné ji použít jak topikálně v dermatologii, tak vnitřně.

2) Aktivní látka Cannabidiol/ cannabidiol extrakt

CBD (cannabidiol), důležitý inhibitor cykloxygenázy (COX), se nachází v listech konopí. Získává se jejich extrakcí, při které vzniká konopný extrakt s vysokým obsahem CBD. Ten je možné dále zpracovat a separovat na čistý cannabidiol. Samotné konopí obsahuje více než 400 unikátních sloučenin s různorodými účinky (kanabinoidy, terpenoidy, flavonoidy, alkaloidy...) a může se pyšnit nespočtem využití. Povolený druh konopí, Cannabis sativa L., ze kterého se CBD získává, obsahuje pouze malé množství THC (do 0,3%) a naopak velké množství CBD. Tím se liší od konopí indického, kde je obsah THC značně vyšší.

Příklady uskutečnění technického řešení

V přiložených tabulkách jsou vedle jednotlivých složek vypsaná potřebná objemová procenta. U samotných složek je uveden jen počet, neboť jednotky (objemová procenta) se nachází všude a nedochází tedy k použití jiných jednotek.

- 3 CZ 36596 UI

Krém na akné:

Obchodní název	INCI NÁZEV	*
A)
Voda	AQUA	48,6
Sepímax ZEB	POLYAKRYLÁT CROSŠPOLYMÉR-6	1/5
B)
Dow 2501 (kosmetický V03k)	BIS-PEG-18 METHYL ETHER DIMETHYL SI LAN	5
derroosoft® decalact liquid	SODIUM CAPROYL/LAUROYL LAKTV'J^T, TRIETHYL CITRÁT	1
C)
Tego® SMO 80V	POLYSORBÁT 80	1
Cut1na GMS	GLYCERYL STEaRÁT	2
Extrakt z konopí setého standardizovaný na obsah 21 cannabldiolu	CANNABIS SATIVA SEED EXTRACT (CONTAINS CANNABIDIOL)	1,25
Konopný olej BIO	CANNABIS SATIVA SEED OIL	0, 65
demos of t® GMCY	GLYCERYL CAPRYLATE	0,8
Polawax NF včelí vosk)	CETEARYL ALCOHOL, POLYSORBATE 60	5

-4CZ 36596 UI

Extrakt z Šalvěje	SALVIA TRILOBA LEAF EXTRACT, SALVIA OFFICINALIS LEAF EXTRACT, RELIANTHUS ANNUUS SEED OIL	0,1
Acetát vitamínu £	TOCOPHERYL ACETÁT	0,4
D)
Extrakt z kúry břizy standardizovaný na obsah 98% betulinu	BETULA PLATYPHYLLA BARK EXTRACT	0,5
Salibide DMI	DIMETHYL ISOSORBID	5
Tego® Soft TN	C12-16 ALKYL BENZOÁT	5
CXG	DIMETHICON: (AND) DIMETH IC0N/V1NYL DIMETHICON CROSSPOLYMER	0,5
ACE Fluid CFS	CYKLOPENTASILOXANE	3
E)
Kalcium pantotenát	KALCIUM PANTHOTENÁT	1
Močovina	UREA	5
Hydrovance	HYDROXYETHYL UREA, AMMONIUM LAKTÁT	3
Voda	AOUA	8
Bisaboiol	BISABOLOL	1
Parfém Adoré	PARFUM	0,7
Celkem		100

D) Extrakt z březové kůry se rozpustí v dimethyl isosorbidu. Zbylé látky se smíchají při ohřívání na 70 °C. Následně se postupuje podle kroků A-E. Vše se spojí za teploty 45 °C. Hotová směs se postupně zchladí na 20 až 22 °C a stočí do nádob.

CZ 36596 UI

Krém na lupénku:

Obchodní nizev	INCI NÁZEV	1
A
Voda	AQUA	28,1
HSK - methyl aulfony1 tm thane	DIMETHYL SULFONE	6
Hydřůvance	PYDRCXYETHYL UREA, AMMONIUM LAKTAT	3
Močovina	UREA	6
COM 2501	BIS-PEC-18 METHYL ETER DIMETHYL SILAN	5
Glycerol	GLYCERIN	3
Bl
včelí vosk	CERA ALBA	3
Polawax nf	CETEARYL ALCOHOL, PQLYSOR&ÁT 60	6,5
Cutine GMS	GLYCERYL STEARAT	i
Vatellna bílé	PETROLATUM	7
DínetMcone	DINETHICOM	5
demos o ft® GMCY	GLYCERYL KAPRTLAT	o,s
B2
Tego® SMQ 80V	POLYSORBAT 80	2
Seplsax JEK	POLYAKRYLAT CROSS POLYMER-€	0,2
Konopný olej	CANNABIS SATIVA SEED OIL	9
Extrakt i konopí setého tenderdltováný na obsah 23 cannabldiolu	CANNABIS SATIVA SEED EXTRACT (CONTAINS CANNABIDIOL)	1.2S
7-dehydrochaleslerol	7-DENY DROCMOLEST EROL	0,15
Peltnitát vítáními A	RETINYL PALMITÁT	0,175
Extrakt ze íalvéje	SALVIA TRILOBA LEAF EXTRACT,	0,295

-6CZ 36596 UI

	SALVIA OFFICINALIS LEAF EXTRACT, MELIANTHUS ANNUUS SEED OIL
Acetát vitaminu E	TOKOFERYL ACETÁT	0,23
C <40°C
Kalcium pantotenát	KALCIUM PANTHOTENAT	1
Voda	AQUA	2,65
Extrakt z břízy standardizovaný na obsah 96% betulinu	BETULA PLATYPHYLLA BARK EXTRACT	0,5
Kyselina salicylová	SALICYLIC ACID	1
Salibide dmi	DIMETHYL ISOSORBID	5
Parfém	PARFUM CLEAR CRYSTAL	0,45
Celkem		100

Extrakt z březové kůry se rozpustí v dimethyl isosorbidu. Zbylé látky se spojí za nepřetržitého míchání při ohřívání na 70 °C. Dále se postupuje podle kroků A, Bl, B2 a C při teplotě pod 40 °C, 5 a nakonec za nepřetržitého míchání se spojí v homogenní hmotu. Jako poslední krok se směs zchladí na teplotu kolem 20 °C a stočí.

Směs na opar:

Fáze A
Voda	32,37
Betulin extract 9B% Extrakt z břízy standardizovaný na obsah 93% betulinu	2,50
Sukralóza	0,01
Sorban a benzoan sodný	0,15
Glycerin 85%	6,00
Methylparaben	0,10
Síran iiořecnatý	0, 35

CZ 36596 UI

Fáze B
Včelí vosk	10,00
Glyceryl monostearát	10,00
Bambucké máslo	10,00
Bílá vazelína	Ϊ0, 00
Butylhydroxytolclům	0, 02
Cetyl dimetikon kopolyol	7, 50
Extrakt z konopí setého standardizovaný na obsah Cannabidiolu - Cannabis sativa leaves extract	10,010
Oktan vitamínu £	0,50

Nejprve se připraví fáze B v duplikátorovém kotli ohřátím prvních pěti ingrediencí za nepřetržitého míchání na 55 °C až 70 °C, a to v pořadí uvedeném v tabulce (včelí vosk, monoglycerid, bambucké 5 máslo, bílá vazelína, BHT). Dále se postupně za stálého míchání přidá cetyl dimetikon kopolyol, konopný extrakt a vitamín E.

Fáze A se připraví odděleně zhomogenizováním následujících složek: Betulin extrakt se rozpustí v dimethyl isosorbidu při ohřevu na 70 °C a směs se promíchá s vodou do vzniku emulze.

o

Zahřátá fáze A se pomalu a za stálého míchání přidá k zahřáté fázi B. Při zvýšené teplotě v tekutém stavu se homogenizuje koloidním mlýnkem a míchá se do ztuhnutí.

Složení kapsle

1) Příklad:

Pasta s komplexem cannabidiolu a betulin extraktu určená k perorální aplikaci. Je podávána v kapslích pro úlevu od revmatu, artritidy, svalové bolesti a svalového namožení.

-8CZ 36596 UI

Slovka Kone.

I (%) i ;Konopný olej -92,3 ^Betulin extrakt 9ΒΪ 0,5 Extrakt z břízy standardizovaný na obsah 98t betalinu I

Cannabidiol 98% [čistá^O, 2 látka)

Oxid kfemičitý bezvodý 6

Acetát vitaminu E 0,95 i ----------------- ..... 4----...

Sutylhydroxyanisůl 10,05

Příprava:

Konopný olej se homogenizuje s pyrogenním oxidem křemičitým. K vzniklému gelu se postupně přidává betulinový extrakt, extrakt z konopí (CBD), Acetát vitamínu E a butylhydroxyanisol. Po smíšení vzniká pasta, která se naplní do kapslí.

2) Příklad:

Pasta s komplexem cannabidiolu a betulin extraktu určená k perorální aplikaci. Je podávána v kapslích pro úlevu od zánětlivých onemocnění pankreatu (při cukrovce), od žaludečních a duodenálních zánětů, vředů a zánětů sliznice tlustého střeva a od zánětů cév.

Složka Konc.

I (%) i » “ t-r i - -» π W

Konopný olej91,94

Betulin extrakt 98% 1,00 j

Extrakt z břízy '‘ standardizovaný na obsah j 98% betuiinuj J

Konopný extrakt0,2 s obsahem 2% CBD{Cannabidiol) Cannabis sativa leaves extract I ___J- —J

Oxid křemičitý bezvodý ‘7 ‘

Kapaaicin 0,001

Butylhydroxyanisol 0,06 1

-9CZ 36596 U1

Příprava:

Konopný olej se homogenizuje s pyrogenním oxidem křemičitým. K vzniklému gelu se postupně přidává betulinový extrakt, extrakt z konopí (CBD), Acetát vitamínu E a butylhydroxyanisol. Po smíšení vzniká pasta, která se naplní do kapslí.

Claims (3)

1. Protizánětlivá kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje cannabidiol a betulin, případně pomocné látky.

5

2. Protizánětlivá kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 % až 50 % hmotn. cannabidiolu a 0,001 % až 50 % hmotn. betulinu.

3. Protizánětlivá kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je ve formě masti, krému, emulze, oleje, vody, pasty, kapslí, tobolek, nebo tablet.