CZ31563U1 - Protizánětlivá kompozice z dvou hlavních látek a to Cannabidiolu a Betulinu případně jejich zdrojů z konopného extraktu a betulínového extraktu - Google Patents

Description

Kompozice se týká působení dvou přírodních látek, které mají příznivé účinky v oblastech dermatologie, a v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Současná známá technologie, která obsahuje podobnou látku, tj. konopný olej pro léčivé účinky, se týká vazeb nenasycených mastných kyselin narušovaných působením kyslíku. Tato technologie je přihlášena pod číslem 2011-24335.

V oblasti dermatologie existuje velké množství přípravků na přírodní bázi. Ať se jedná o přípravky na akné, protialergické přípravky, nebo přípravky proti různým druhům zánětů. Jde o přípravky, které potlačují vznik eikosanoidů a leukotrienů prostřednictvím inhibice enzymu COX i LOX.

Kyselina arachidonová se uvolňuje z buněčných membrán, konkrétně z fosfolipidů, které buněčné membrány obsahují. Pouze ilustrativně např. při poškození kožního krytu se poruší i kožní buňka a z její krycí membrány, kde se nacházejí fosfolipidy, se vyplaví kyselina arachidonová. Kyselina arachidonová se rychle metabolizuje na eikosanoidy - prostaglandiny, tromboxany a leukotrieny, které jsou nejvíce odpovědné za alergické, zánětlivé, spasmolytické a spasmokonstrikční reakce a jako lokální hormony - působky (nejsou to v pravém slova smyslu hormony), ovlivňují hladké svaly, podílejí se na vyvolání, bolesti, ovlivňují srážení krve a vyvolávají celou řadu dalších zánětlivých příznaků, jako je zčervenání a zbělení kůže, štípání, bolesti, otoky, srážení krve, spazmus průdušek - astmata a podobně.

Prostaglandiny jsou oxidované deriváty kyseliny arachidonové, účastní se všech zánětlivých procesů v těle, rozvíjejí své účinky již v minimálním množství a působí jako tkáňové hormony zejména na hladké svaly, nervové buňky, cévní systém a reprodukční aparát.

Tromoboxany - Látky, obsažené v krevních destičkách, které ovlivňují zúžení cév a srážlivost krve.

Leukotrieny vznikají především v leukocytech. Leukotrieny mají velmi silný bronchokonstrikční účinek (působí kontrakci hladkého svalstva). Zvyšují permeabilitu cév, působí chemoaktivně a aktivačně na leukocyty, hlavně eosinofily a monocyty. V počátku alergické reakce působí leukotrieny jako velmi potentní bronchokonstrikční činitel, v pozdní alergické reakci působí stimulačně na buňky hladkého svalstva, epiteliální buňky a fibroblasty.

Tvorbu prostaglandinů a tromboxanů z kyseliny arachidonové obstarává enzym cyklooxygenáza (COX) a tvorbu leukotrienů z kyseliny arachidonové podněcuje enzym 5-lipooxygenáza (5-LOX).

COX a LOX jsou složky metabolismu kyseliny arachidonové (AA arachidonic acid). Do lidského těla se AA dostává potravou. Nejčastěji se vyskytuje v rostlinných olejích, zejména v oleji z konopí, slunečnice a z oliv. Pokud není dostatečný příjem z potravy, může dojít k jejímu vzniku přímo v těle a to z esenciální kyseliny linolové.

U AA rozlišujeme tři metabolické dráhy, kterými eikosanoidy vznikají - cyklooxygenázovou dráhu, lipoxygenázovou dráhu a epoxygenázovou dráhu.

Cyklooxygenázovou dráhou z AA vzniká - za katalýzy enzymem cyklooxygenázou (COX) prostaglandin G2 (PGG2), z něhož dále vzniká prostaglandin H2 (PGH2). Ten je výchozí látkou pro vznik dalších produktů - prostaglandinů E2 (PGE2), D2 (PGD2), F2a(PGF2a), prostacyklinu (PGI2) a tromboxanů A2 (TXA2).

-1 CZ 31563 Ul

Lipoxygenázovou dráhou vznikají za katalýzy enzymem lipoxygenázou (LOX) kyselina 5-hydroxyeikosatetraenová (5-HETE), kyselina 12-hydroxyeikosatetraenová (12-HETE) a kyselina 15 -hydroxyeikosatetraenová (15 -HETE). Z 5 -HETE dále vznikaj i leukotrieny. v

Cyklooxygenáza (COX) - Membránový bifunkční enzym, který je zodpovědný za tvorbu prostanoidů z kyseliny arachidonové.

Lipoxygenázy (LOX) jsou enzymy vyskytující se v říši rostlin, hub i živočichů, včetně člověka.

Hlavní funkcí lipoxygenázy u člověka je poskytnutí 02 (okysličení) kyselině arachidonové, čímž vznikají nestabilní kyseliny hydroperoxyeikosatetraenové (HPETEs), které jsou dále redukovány na hydroxyeikosatetraeno vé kyseliny (HETEs). Podle místa okysličení AA (kyselina arachidonová) rozdělujeme enzym LOX do čtyř kategorií na 5-LOX, 8-LOX, 12-LOX a 15-LOX.

V dráze 5-LOX je 5-HPETE metabolizována na nestabilní epoxid - leukotrien LTA4, ze kterého vznikají leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 a 5-HETE. Leukotrieny mají prozánětlivé účinky, hrají významnou roli v patogenezi alergického zánětu a mohou se podílet na karcinogenezi.

Záněty je možné léčit dvěma způsoby a to steroidní (hormonální) léčbou nebo nesteroidní (nesteroidní léčba nepoužívá hormony).

V hormonální léčbě dochází k užívání kortikosteroidních hormonů nebo kortikoidních hormonů. Kortikosteroidní i kortikoidní hormony brání uvolnění kyseliny arachidonové z fosfolipidů buněčné membrány, a tím předcházejí její metabolizaci na tkáňové hormony eikosaidony.

Tento způsob léčby spojený s užíváním kortikosteroidních nebo kortikoidních hormonů má mnohé nežádoucí účinky (ztenčení kůže, červené tváře, špatné hojení ran a lehčích pohmožděnin, obtíže se zvýšenou chutí k jídlu a s tím související příbytek na váze a špatné ukládání tuku). Toto by se dalo označit za lehčí formy nežádoucích účinků. Dále jsou i těžší formy nežádoucích účinků (hypertenze, řídnutí kostí, hyperglykemie, negativní dusíková bilance a infekce z důvodů snížení imunity organizmu).

V případě nesteroidní léčby dochází k užívání chemických přípravků, které jsou protizánětlivé bez přítomnosti hormonů. Nejznámější látkou je kyselina salicylová a její deriváty. Tato kyselina se užívá jako analgetikum pro potlačení bolesti a jako antipyretikum pro snížení tělesné teploty při horečce. Jelikož má protizánětlivé účinky, používá se též jako antirevmatikum a rovněž jako prostředek pro zklidnění kožních zánětů. Díky kyselině salicylové, která nezvratné blokuje přeměnu kyseliny arachidonové na prostaglandin a tromboxan, dochází k potlačení projevů zánětlivých reakci, teploty a reakcí, s tím souvisejících. Stejně jako dosavadní medicínské preparáty jako je dobře znám brufen a jemu podobné přípravky, dochází pouze k potlačení příčin, nikoliv k samotné léčbě.

Pokud jde o nežádoucí účinky při nesteroidní léčbě, jde především o žaludeční vředy a to o jejich vznik, nebo případné zvětšení. Dalším velmi důležitým nežádoucím účinkem je porucha srážlivosti krve. Tento nežádoucí účinek může být mnohdy i životu ohrožující.

V současné době patří mezi první syntetická duální léčiva Licofelon, který snižuje hladinu PGE2 a LTB4 a je bez nežádoucích gastrointestinálních účinků. Dalším preparátem, který se zaměřuje na tři hlavní enzymy obsažené v metabolismu AA - COX-2, 5-LOX, 15-LOX je Propynon 50, ale ten je zatím ve fázi klinických studií.

V současné době se též používá preparát na bázi cannabidiolu a boswellových kyselin. Tento preparát však vykazuje menší účinky na inhibici 5-LOX a obsahuje alergeny, než nový preparát s betulin extraktem.

Pokud jde o další preparáty, na těch se v současné době ve farmaceutickém průmyslu intenzivně pracuje, a to především na takových, které by měli nižší nebo žádné nežádoucí účinky a to při zachování vyšší účinnosti. Zatím jsou to ale hlavně syntetická léčiva v různých fázích výzkumu.

-2CZ 31563 Ul

Vedle této možnosti existuje i možnost objevení nových přípravků za použití aktivních přírodních látek, které by měly dvojí inhibiční účinek na COX i LOX se shodným nebo vyšším účinkem na protizánětlivé a analgetické prostředky, a to bez vedlejších nežádoucích účinků.

Podstata technického řešení

Syntetická léčiva, která tlumí záněty, je možné nahradit, a to především přírodními látkami či extrakty z léčivých rostlin, které obsahují potřebné látky, avšak bez toho, aby měly vedlejší účinky na lidský organizmus.

Pokud jde o přírodní látky, jejich účinek na COX a LOX je podle dostupných studií mnohdy větší než v případě použití nesteroidních syntetických inhibitorů.

V případě nového provedení 1) cannabidiolu a 2) betulinu extraktu, byl prokázán klidnící účinek na záněty (artritidu, revma. Crohnovu chorobu, zánět slinivky, ulcerozní kolitidu, svalové kontraktury, svalovou bolest, svalové namožení, žaludeční vřed). Největší efekt byl u kožních - dermatologických zánětů (atopický ekzém, lupénka, akné, alergická dermatitida, kontaktní dermatitida).

1) Aktivní látka Cannabidiol/cannabidiol extrakt:

Cannabidiol (CBD) je jedním z nej významnějších přírodních inhibitorů cycloxygenázy (COX). (Cannabidiol je obsažen v konopných listech a získává s e jejich extrakcí. Používá se jako součást konopného extraktu nebo po separaci, cannabidiolu z konopného extraktu jako čistý cannabidiol.

V listech konopí Cannabis sativa L., které je povolené pěstovat, se nachází CBD a méně THC (pouze do 0,3 %). Naopak v konopí indickém je podíl THC vysoký.

Konopí je rostlina obsahující více než 400 sloučenin včetně kanabinoidů, terpenoudů, flavinoidů, alkaloidů a dalších.

2) Aktivní látka Betulin

Betulin je přírodní pentacyklický triterpenický alkohol (lup - 20 (29) - en 3β, 28 - diol), je obsažen zejména v kůře břízy (Betula pendula). Možnosti jeho získání jsou rozmanité, v současnosti se tak děje šetrnou metodou oxidem uhličitým.

Betulin je příčinou mnohých specifik a to např. bílou barvou, kterou bříza má, stejně tak je právě Betulin příčinou, že bříza nehnije ani na ní nerostou plísně, to je důsledek protiplísňových a antibakteriálních vlastností betulinu.

Betulin nebo betulin extrakt obsahuje skupinu triterpenoidů. Jedná se především o přírodní pentacyklický triterpenický alkohol, lupeol, vyskytující se v řadě léčivých rostl, in a ovoci. V přírodě je doprovázen betulinem. Lupeol vykazuje jisté chemopreventivní, cytotoxické a protizánětlivé účinky, dále působí antioxidačně a má potenciál v léčbě onemocnění vyvolaným volnými radikáli, vedle toho má i antiangiogenní účinek.

Nejdůležitější vlastností betulin extraktu je jeho schopnost inhibovat enzymy účastnící se biosyntézy leukotrienů, včetně 5 - lipoxygenázy. Tato vlastnost je uplatněna s cannabidiolem (jako inhibitor COX) a betulin extrakt (jako inhibitor 5 - LOX).

Tím vzniká zcela nová možnost, která dvojitým inhibičním účinkem na COX a LOX má široké protizánětlivé a protivirové vlastnosti, a to nejen v oblasti dermatologie ale i v oblasti vnitřní, orgánové medicíny, a především bez nežádoucích účinků.

Příklady uskutečněni technického řešení

V uvedených tabulkách (příkladech) je vedle složky uvedeno, kolik objemových procent je potřeba u jednotlivých složek. U jednotlivých složek je uveden jen počet, jelikož jednotky (objemová procenta) jsou všude a nedochází k užití jiných jednotek.

-3CZ 31563 Ul

Krém na akné:

Obchodní název	INCI NÁZEV	%
A)
Voda	AQUA	48,6
Sepimax ZEN	POLYAKRYLÁT CROSSPOLYMER-6	1,5
B)
Dow 2501 (kosmetický vosk)	BIS-PEG-18 METHYL ETHER DIMETHYL SILAN	5
dermosoft® decalact liquid	SODIUM CAPROYL/LAUROYL LAKTYLÁT, TRIETHYL CITRÁT	1
C)
Tego® SMO 80V	POLYSORBÁT 80	1
Cutina GMS	GLYCERYL STEARÁT	2
Extrakt z konopí setého standardizovaný na obsah 2% cannabidiolu	CANNABIS SATIVA SEED EXTRACT (CONTAINS CANNABIDIOL)	1,25
Konopný olej BIO	CANNABIS SATIVA SEED OIL	0,65
dermosoft® GMCY	GLYCERYL CAPRYLATE	0,8
Polawax NF včelí vosk)	CETEARYL ALCOHOL, POLYSORBATE 60	5

-4CZ 31563 Ul

Extrakt z šalvěje	SALVIA TRILOBA LEAF EXTRACT, SALVIA OFFICINALIS LEAF EXTRACT, HELIANTHUS ANNUUS SEED OIL	0,1
Acetát vitamínu E	TOCOPHERYL ACETÁT	0,4
D)
Extrakt z kúry břízy standardizovaný na obsah 98% betulinu	BETULA PLATYPHYLLA BARK EXTRACT	0,5
Salibide DMI	DIMETHYL ISOSORBID	5
Tego® Soft TN	C12-16 ALKYL BENZOÁT	5
CXG	dimethicon: (and) DIMETHICON/VINYL DIMETHICON CROSSPOLYMER	0,5
ACE Fluid CPS	CYKLOPENTASILOXANE	3
E)
Kalcium pantotenát	KALCIUM PANTHOTENÁT	1
Močovina	UREA	5
Hydrovance	HYDROXYETHYL UREA, AMMONIUM LAKTÁT	3
Voda	AQUA	8
Bisabolol	BISABOLOL	1
Parfém Adoré	PARFUM	0,7
Celkem		100

D) Betulin se rozpustí v Salibide DMI, a další látky se za stálého míchání smísí a to v 70 stupních. Postupuje se po krocích A, B, C, E. Následně se při teplotě 45 stupňů smíchá tak, aby došlo ke spojem v jedno. Po smíchání dojde ke zchlazení na 20 stupňů a směs se stočí.

-5CZ 31563 Ul

Krém na lupénku:

Obchodní název	INCI NÁZEV	%
A
Voda	AQUA	28,1
MSM - methyl sulfonyl methane	DIMETHYL SULFONE	6
Hydrovance	HYDROXYETHYL UREA, AMMONIUM LAKTÁT	3
Močovina	UREA	6
DOW 2501	BIS-PEG-18 METHYL ETER DIMETHYL SILAN	5
Glycerol	GLYCERIN	3
Bl
Včelí vosk	CERA ALBA	3
Polawax NF	CETEARYL ALCOHOL, POLYSORBÁT 60	6,5
Cutina GMS	GLYCERYL STEARÁT	3
Vazelína bílá	PETROLATUM	7
Dimethicone	DIMETHICON	5
dermosoft® GMCY	GLYCERYL KAPRYLÁT	0, 5
B2
Tego® SMO 80V	POLYSORBÁT 80	2
Sepimax ZEN	POLYAKRYLÁT CROSSPOLYMER-6	0,2
Konopný olej	CANNABIS SATIVA SEED OIL	9
Extrakt z konopí setého standardizovaný na obsah 2% cannabidiolu	CANNABIS SATIVA SEED EXTRACT (CONTAINS CANNABIDIOL)	1,25
7-dehydrocholesterol	7-DEHY DROCHOLESTEROL	0,15
Palmitát vitamínu A	RETINYL PALMITÁT	0,175
Extrakt ze šalvěje	SALVIA TRILOBA LEAF EXTRACT,	0,295

-6CZ 31563 Ul

	SALVIA OFFICINALIS LEAF EXTRACT, HELIANTHUS ANNUUS SEED OIL
Acetát vitamínu E	TOKOFERYL ACETÁT	0,23
C <40°C
Kalcium pantotenát	KALCIUM PANTHOTENAT	1
Voda	AQUA	2,65
Extrakt z břízy standardizovaný na obsah 98% betulinu	BETULA PLATYPHYLLA BARK EXTRACT	0,5
Kyselina salicylová	SALICYLIC ACID	1
Salibide DMI	DIMETHYL ISOSORBID	5
Parfém	PARFUM CLEAR CRYSTAL	0,45
Celkem		100

Betulin se rozpustí v Salibide DMI, další látky se za stálého míchání smíchají při teplotě 70 stupňů. V jednotlivých krocích A, Bl, B2 a C se smíchají za teploty nižší než 40 stupňů a za stálého míchání dojde ke spojení v jednu hmotu. Následně dojde ke zchlazení na 20 stupňů a vše se stočí.

Směs na opar:

Fáze A
Voda	32,37
Betulin extract 98% Extrakt z břízy standardizovaný na obsah 98% betulinu	2,50
Sukralóza	0,01
Sorban a benzoan sodný	0,15
Glycerin 85%	6,00
Methylparaben	0,10
Síran hořečnatý	0,85

-7CZ 31563 Ul

Fáze B
Včelí vosk	10,00
Glyceryl monostearát	10,00
Bambucké máslo	10,00
Bílá vazelína	10,00
Butylhydroxytololum	0,02
Cetyl dimetikon kopolyol	7, 50
Extrakt z konopí setého standardizovaný na obsah 2% Cannabidiolu - Cannabis sativa leaves extract	10,00
Oktan vitamínu E	0,50

V duplikátorovém kotli připravíme fázi B, a to tak, že za stálého míchám dojde k zahřátí prvních pěti složek, a to v uvedeném pořadí (vosk, monoglycerid, bambucké máslo, vazelína a BHT) a to při teplotě 60 až 65 stupňů. Následně bude postupně přidáván cetyl dimetikon kopolyol, konopný olej, tokoferol acetát, a to za stálého míchání.

Fáze A bude připravována odděleně zhomogenizováním složek: Betulin se rozpustí v Salibide DMI při 70 stupních, dojde k promíchání s vodou, aby vznikla emulze.

Zahřátou fázi A pomalu přidáváme, za stálého míchání, k zahřáté fázi B. Při zvýšené teplotě v tekutém stavu homogenizujeme koloidním mlýnkem a mícháme do ztuhnutí.

ío Složení kapsle 1) Příklad:

Pasta s komplexem cannabidiol a betulin extrakt určená k perorální aplikaci a podávána v kapslích na artritidu, revma, svalovou bolest a svalové namožení.

-8CZ 31563 Ul

Složka	Konc (%>
Konopný olej	92,3
Betulin extrakt 98%	0, 5
Extrakt z břízy
standardizovaný na obsah
98% betulinu
Cannabidiol 98% (čistá	0,2
látka)
Oxid křemičitý bezvodý	6
Acetát vitamínu E	0,95
Butylhydroxyanisol	0,05

Příprava:

Konopný olej homogenizujeme s pyrogenním oxidem křemičitým. K vzniklému gelu postupně přidáváme betulinový extrakt, extrakt z konopí (CBD), Acetát vitamínu E bytylhydroxyanizol.

Jakmile dojde se smíchání, vznikne pasta, kterou je možné naplnit kapsle.

2) Příklad:

Pasta s komplexem cannabidiol a betulin extrakt určená k perorální aplikaci a podávána v kapslích při zánětlivých nemocněních pankreatu (pri cukrovce), pri žaludečních a duodenálních zánětech a vředech, zánětu sliznice tlustého střeva a pri zánětu cév.

Složka	Konc. (%)
Konopný olej	91,94
Betulin extrakt 98%	1,00
Extrakt z břízy standardizovaný na obsah 98% betulinu	1 1 L. -
Konopný extrakt	0,2
s obsahem 2%
CBD(Cannabidiol) -
Cannabis sativa leaves
extract	L - -
Oxid křemičitý bezvodý	!7
Kapsaicin	0,001
Butylhydroxyanisol	0,06

-9CZ 31563 Ul

Příprava:

Konopný olej homogenizujeme s pyrogenním oxidem křemičitým. K vzniklému gelu postupně přidáváme betulinový extrakt, extrakt z konopí (CBD), Acetát vitamínu E a bytylhydroxyanizol. «

Jakmile dojde ke smíchání, vznikne pasta, kterou je možné naplnit kapsle.

Claims (3)

1. Protizánětlivá kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje cannabidiol a betulin, případně pomocné látky.

2. Protizánětlivá kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 % až 50 % hmotn. cannabidiolu a 0,001 % až 50 % hmotn. betulinu.

ío

3. Protizánětlivá kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je ve formě krémů, mastí, olejů, past, vody, odtoků, emulzí, tobolek, kapslí nebo tablet.

Konec dokumentu