EP2077833A1 - Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme - Google Patents

Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme

Info

Publication number
EP2077833A1
EP2077833A1 EP07823876A EP07823876A EP2077833A1 EP 2077833 A1 EP2077833 A1 EP 2077833A1 EP 07823876 A EP07823876 A EP 07823876A EP 07823876 A EP07823876 A EP 07823876A EP 2077833 A1 EP2077833 A1 EP 2077833A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
use according
compounds
formula
pharmaceutical composition
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07823876A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alexandre Kaoukhov
Cécile COUSIN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma SA
Original Assignee
Galderma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma SA filed Critical Galderma SA
Publication of EP2077833A1 publication Critical patent/EP2077833A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of at least one compound of formula (I), preferably milbemectin or milbemycin oxime, for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of dermatological conditions in the body. man, especially rosacea.
  • compound of formula (I) preferably milbemectin or milbemycin oxime
  • Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by facial redness or hot flushes, facial erythema, papules, pustules, and telangiectasias. In severe cases, particularly in man, a facial elephantiasis may develop which most commonly presents as swelling of the soft tissue of the nose producing bulbous swelling called rhinophyma.
  • Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair-skinned people. It affects more particularly women, although this affection is generally more severe in the man. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • rosacea The pathogenesis of rosacea is poorly understood. Many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity) and emotional (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or even an infection with Helicobacter pillori.
  • rosacea can be treated by topical treatments such as metronidazole, azelaic acid, benzoyl peroxide, or retinoic acid.
  • topical treatments such as metronidazole, azelaic acid, benzoyl peroxide, or retinoic acid.
  • metronidazole azelaic acid
  • benzoyl peroxide or retinoic acid.
  • these treatments have unpleasant side effects for the patient, such as irritation or intolerance phenomena.
  • there are many therapies against this condition but we are still looking for an effective and safe treatment for the patient.
  • R 1 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms
  • the present invention is exclusively concerned with the therapeutic treatment of humans; in particular, it does not include the therapeutic treatment of animals.
  • alkyl having from 1 to 6 carbon atoms is meant a linear or branched alkyl radical, and preferably the methyl, ethyl, propyl, butyl and hexyl radicals.
  • derivatives of compounds of formula (I) is meant in particular pharmaceutically acceptable salts, and in particular salts formed with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the acids may be selected from benzoic acid, optionally substituted, benzenesulfonic acid, citric acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, salicylic acid and gallic acid.
  • the bases may be chosen from alkali metal and alkaline earth metal salts, such as lithium, calcium, sodium potassium or magnesium salts, or salts of aminated heterocycles such as piperidine or morpholine salts.
  • the compounds of formula (I) are used in mixture in all proportions.
  • Such a mixture corresponds in particular to milbemectin, which is a mixture of two compounds belonging to the class of milbemycins, milbemycin A4 (or (10E, 14E, 16E) - (1f, 4S, 5'S, 6f, 6'f, 8 ⁇ , 13 ⁇ , 20 ⁇ , 21 ⁇ , 24S) -6'-ethyl-21,24-dihydroxy-
  • Such a mixture corresponds in particular to milbemycin oxime, which is a mixture of two compounds belonging to the class of milbemycins, the (10E, 14E, 16E) - (1f, 4S, 5'S, 6f, 6'f, 8f).
  • Milbemycin oxime contains at least 70% 6'-ethyl and less than 30% 6'-methyl.
  • Milbemectin and milbemycin oxime belong to the group of milbemycins, a family of macrocyclic lactones with endotectocidal activity.
  • the mode of action of milbemycins is comparable to that of avermectins. They act on nerve transmission in invertebrates by potentiating the permeability of nematode membranes and insects against chloride ions via glutamate-chloride channels (in connection with GABA A and glycine receptors). This causes hyperpolarization of the neuromuscular membrane and causes flaccid paralysis and death of the parasite.
  • compositions for human use.
  • Said compositions comprise, in a pharmaceutically acceptable medium, at least one compound of formula (I) or its derivatives, preferably milbemectin or milbemycin oxime.
  • pharmaceutically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • the pharmaceutical composition that can be used according to the invention is intended for the treatment of human skin and can be administered topically, parenterally or orally. Preferably, the composition is administered topically.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid, pasty or solid form, in the form of powders and more particularly in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules , emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
  • the composition may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, syndets, wipes, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, lotions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release.
  • This composition for topical application may be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.
  • the topical pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a cream or lotion emulsion, a gel, or a solution.
  • composition according to the invention when in the form of an emulsion, it comprises at least one surfactant.
  • the conventional emulsions as described in the prior art are unstable quasi-homogeneous systems of two immiscible liquids, one of which is dispersed in the other in the form of fine droplets (micelles).
  • This dispersion is stabilized thanks to the action of surfactant emulsifiers which modify the structure and the ratio of the forces at the interface, and thus increase the stability of the dispersion by reducing the interfacial tension energy.
  • the surfactant emulsifiers are amphiphilic compounds which have a hydrophobic part having an affinity for the oil and a hydrophilic part having an affinity for water thus creating a link between the two phases. Ionic or nonionic emulsifiers thus stabilize the oil / water emulsions by adsorbing at the interface and forming lamellar layers of liquid crystals.
  • the emulsifying power of nonionic surfactants is closely related to the polarity of the molecule. This polarity is defined by the HLB (Hydrophile / Lipophilic Balance).
  • HLB Hydrophilic Balance
  • the conventional emulsions are generally stabilized by a mixture of surfactants whose HLB may be quite different but whose proportion in the mixture corresponds to the required HLB of the fatty phase to be emulsified.
  • surfactants that may be used according to the invention, mention may be made, by way of example, of the glyceryl / PEG100 stearate sold under the name Arlacel 165FL by the company Uniqema or under the name Simulsol 165 by the company SEPPIC, esters of polyoxyethylenated fatty acids such as Arlatone 983 from the company Uniqema or the polyoxyethylenated stearyl alcohol (2) sold under the name Brij72 combined with the polyethylenated stearyl alcohol (21) sold under the name Brij721 by the company Uniqema, sorbitan esters such as sorbitan oleate sold under the name Arlacel 80 by ICI or sold under the name of Crill 4 by Croda, sorbitan sesquioleate sold under the name Arlacel 83 by the company ICI or sold under the name of Montane 83 by the company SEPPIC, or the isostearate of sorbitan;
  • composition according to the invention advantageously comprises up to 15% by weight of suitable surfactant emulsifier, preferably from 2 to 12% by weight and more particularly from 2 to 6% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in the form of an emulsion thus comprises: a) an oily phase comprising fatty substances; b) at least one surfactant emulsifier; c) at least one compound selected from the compounds of formula (I) and their derivatives; d) one or more solvents and / or propenetrants of the active substance (s); e) and water.
  • the oily phase of the composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, Guerbet alcohols or other fatty substances and mixtures thereof.
  • paraffin oils of different viscosity such as Primol 352, Marcol 82, Marcol 152 sold by Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • animal oil there may be mentioned lanolin, squalene, fish oil, mink oil.
  • Synthetic oils that may be mentioned include esters, such as cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN by the company Cognis France, diisopropyl adipate, for example, the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate isopropyl as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by the company HuIs / Lambert River.
  • esters such as cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN by the company Cognis France
  • diisopropyl adipate for example, the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate isopropyl as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda
  • caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by the company HuIs
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid, a cyclomethicone such as the product sold under the name Dow Corning 244 fluid by Dow Corning or the product sold under the name Mirasil CM5 by SACI-CFPA.
  • fatty acids such as stearic acid, fatty alcohols such as stearyl alcohol, cetostearyl alcohol and cetyl alcohol or their derivatives, and waxes such as beeswax or wax. carnauba, candellilla wax, as well as gums, in particular silicone gums.
  • the ingredients of the oily phase may be chosen in a varied manner by those skilled in the art in order to prepare a composition having the desired properties, for example in consistency or in texture.
  • the oily phase of the composition according to the invention comprises a synthetic oil and / or a silicone oil, as synthetic oil, isopropyl palmitate is preferred as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda or isopropyl myristate, such as the product sold under the name Crodamol IPM by Croda, as silicone oil, dimethicone is preferred.
  • the oily phase of the emulsion according to the invention may be present in a content of between 3 and 50% by weight relative to the total weight of the composition and preferably between 6 and 20% by weight.
  • composition according to the invention comprises from 0.001 to 10% of compound (s) of formula (I) or its derivatives by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention contains from 0.1 to 5% of compound (s) of formula (I) or its derivatives by weight relative to the total weight of the composition.
  • solvents and / or propenetrating compounds of formula (I) or their derivatives mention will preferably be made of propylene glycol, alcohols of the ethanol, isopropanol, butanol, N-methyl 2 pyrrolidone or DMSO type. polysorbate 80, phenoxyethanol and mixtures thereof.
  • composition of the invention contains from 0.1% to 20% and preferably from 1% to 10% of a solvent and / or propenetrating compounds of formula (I) or their derivatives.
  • composition of the invention also contains water ranging from 30 to 95% and preferably from 60 to 80% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the water used in the composition according to the invention will preferably be purified water.
  • the composition according to the invention may also be in the form of a gel; it then comprises one or more gelling compounds, ranging from 0.01 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • gelling agents that can be used in the composition according to the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomers) and, by way of non-limiting examples of carbomer, Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF, Pemulen TR1 sold by the company NOVEON.
  • cellulose derivatives for example hydroxypropylmethylcellulose, or hydroxyethylcellulose
  • xanthan gums aluminum / magnesium silicates such as Veegum K or Veegum Ultra sold by Vanderbilt, guar gums and the like
  • polyacrylamides such as the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture such as for example sold by SEPPIC under the name Sepigel 305 or the acrylamide mixture, AMPS copolymer dispersion 40% / isohexadecane under the name of Simulgel 600PHA, or the family of modified starches such as Solanace Structure sold by National Starch or their mixtures.
  • composition of the invention preferably contains from 0.01% to 5%, and preferably from 0.1 to 3% of gelling agent.
  • composition when in the form of a solution, it comprises, in addition to the compounds of formula (I) or their derivatives, an aqueous or oily solution, and optionally one or more solvents and / or propenetrating actives as described above.
  • composition according to the invention may also contain inert additives or combinations of these additives, such as
  • pH regulating agents osmotic pressure modifying agents
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • compositions may be present in the composition of 0.001 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the invention also relates to the use of the composition according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical preparation for treating dermatological conditions in humans.
  • the use of the compounds of formula (I) or their derivatives for the manufacture of a topical pharmaceutical composition for human use according to the invention is particularly intended for the treatment of rosacea, acne vulgaris, seborrheic dermatitis, perioral dermatitis, acneiform eruptions, transient acantholytic dermatitis, and acne miliaris necrotica.
  • compositions comprising compounds of formula (I) or their derivatives will now be given.

Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation de composés de la famille des milbémycines ou leurs dérivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée.

Description

Utilisation de composés de la famille des milbémycines pour le traitement de désordres dermatologiques chez l'homme
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), de préférence la milbemectine ou l'oxime de milbémycine, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le plus souvent par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des traitements topiques par exemple le métronidazole, l'acide azélaique, le peroxyde de benzoyle, ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus sévères de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance. De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que les composés de formule (I) ci-dessous s'avèrent adaptés au traitement des affections dermatologiques et chez l'homme plus particulièrement bien adaptés pour le traitement de la rosacée :
Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés :
(I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, ou encore, pris ensemble, forment un radical =N-OH, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme, notamment la rosacée.
La présente invention s'intéresse exclusivement au traitement thérapeutique de l'homme ; en particulier, elle ne comprend pas le traitement thérapeutique d'animaux.
Par alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié, et de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle et hexyle.
Par dérivés de composés de formule (I), on entend notamment les sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les acides peuvent être choisis parmi l'acide benzoïque, éventuellement substitué, l'acide benzènesulfonique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide tartarique, l'acide phosphorique, l'acide salicylique et l'acide gallique.
Les bases peuvent être choisies parmi les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, comme les sels de lithium, calcium, sodium potassium ou magnésium, ou encore les sels d'hétérocycles aminés tels que les sels de pipéridine ou de morpholine.
De préférence, les composés de formule (I) sont utilisés en mélange en toutes proportions.
Préférentiellement, on utilise un mélange de deux composés, pour lesquels R' et R" sont différents et choisis parmi un atome d'hydrogène et un radical hydroxyle, et R1 est choisi parmi les radicaux méthyle et éthyle.
Un tel mélange correspond notamment à la milbemectine, qui est un mélange de deux composés appartenant à la classe des milbémycines, la milbémycine A4 (ou (10E,14E,16E)-(1 fî,4S,5'S,6fî,6'fî,8fî,13fî,20fî,21 fî,24S)-6'-ethyl-21 ,24-dihydroxy-
5',1 1 ,13,22-tetramethyl-(3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.148.02α24]pentacosa-10, 14,16,22- tetraene)-6-spiro-2'-(tetrahydropyran)-2-one) et la milbémycine A3 (ou (10E,14E,16E)- (1 fî,4S,5'S,6fî,6'fî,8fî,13fî,20fî,21 fî,24S)-21 ,24-dihydroxy-5',6',1 1 ,13,22-pentamethyl- (3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.148.02024]pentacosa-10, 14, 16,22-tetraene)-6-spiro-2'- (tetrahydropyran)-2-one). La milbemectine contient au moins 70% de milbémycine A4 (R1 =éthyle), et moins de 30% de milbémycine A3 (R1 =méthyle).
Alternativement, un autre mélange préféré selon l'invention est un mélange de deux composés, pour lesquels R' et R" sont pris ensemble pour former un radical =N-OH (oxime), et R1 est choisi parmi les radicaux méthyle et éthyle.
Un tel mélange correspond notamment à l'oxime de milbémycine, qui est un mélange de deux composés appartenant à la classe des milbémycines, la (10E,14E,16E)- (1 fî,4S,5'S,6fî,6'fî,8fî,13fî,20fî,24S)-6'-ethyl-24-hydroxy-5',11 ,13,22-tetramethyl-(3,7,19- trioxatetracyclo[15.6.1.148.02024]pentacosa-10,14,16,22-tetraene)-6-spiro-2'- (tetrahydropyran)-2,21-dione 21-(EZ)-oxime (ci-après 6'-éthyle), et la (10E,14E,16E)- (1 fî,4S,5'S,6fî,6'fî,8fî,13fî,20fî,24S)-24-hydroxy-5',6',11 ,13,22-pentamethyl-(3,7,19- trioxatetracyclo[15.6.1.148.02024]pentacosa-10,14,16,22-tetraene)-6-spiro-2'- (tetrahydropyran)-2,21-dione 21-(EZ)-oxime (ci-après 6'-méthyle).
L'oxime de milbémycine contient au moins 70% de 6'-éthyle, et moins de 30% de 6'- méthyle.
La milbemectine et l'oxime de milbémycine appartiennent au groupe des milbémycines, famille de lactones macrocycliques à activité endotectocide. Le mode d'action des milbémycines est comparable à celui des avermectines. Elles agissent sur la transmission nerveuse chez les invertébrés en potentialisant la perméabilité des membranes des nématodes et des insectes vis-à-vis des ions chlorures via les canaux glutamate-chlorure (en relation avec les récepteurs GABAA et glycine). Ceci provoque une hyperpolarisation de la membrane neuromusculaire et entraîne une paralysie flasque puis la mort du parasite.
Les composés de formule (I), et notamment la milbemectine et l'oxime de milbémycine, peuvent ainsi être formulées dans des compositions pharmaceutiques à usage humain. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés, de préférence la milbemectine ou l'oxime de milbémycine.
Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau humaine et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.
Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique topique selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion, d'un gel, ou d'une solution.
Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle comprend au moins un agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles).
Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale. Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Les émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner.
Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples le glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21 ) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras.
La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et plus particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition sous forme d'émulsion comprend ainsi : a) une phase huileuse comprenant des corps gras ; b) au moins un émulsionnant tensio-actif ; c) au moins un composé choisi parmi les composés de formule (I) et leurs dérivés ; d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de(s) l'actif(s) ; e) et de l'eau. La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison.
Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl isononanoate vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société HuIs / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
Commes autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candellilla, ainsi que des gommes, en particuliers des gommes de silicone.
Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture. De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une huille synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM par la société Croda, comme huile de silicone, on préfère une diméthicone.
La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 6 et 20 % en poids.
La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % de composé(s) de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 à 5 % de composé(s) de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition.
A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant des composés de formule (I) ou leurs dérivés, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La composition de l'invention contient de 0.1 % à 20% et préférentiellement de 1 % à 10% d'un solvant et/ou propénétrant des composés de formule (I) ou leurs dérivés.
La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95% et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition. L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée.
La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981 , le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TR1 vendus par la société NOVEON. On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les silicates d'aluminium / magnésium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou leurs mélanges.
La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01 % à 5%, et, de préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant.
Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend, outre les composés de formule (I) ou leurs dérivés, une solution aqueuse ou huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des actifs tels que décrits ci- dessus.
La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que
- des agents conservateurs;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fabrication d'une préparation pharmaceutique destinée à traiter les affections dermatologiques chez l'homme.
L'utilisation des composés de formule (I) ou leurs dérivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire, de la dermite séborrhéique, de la dermatite periorale, des éruptions acnéiformes, de la dermatite acantholytique transitoire, et de l'acné miliaris necrotica.
L'utilisation des composés de formule (I) ou leurs dérivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la rosacée.
Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant des composés de formule (I) ou leurs dérivés.
EXEMPLE 1 : Composition 1
EXEMPLE 2 : Composition 2
% en poids par rapport
Ingrédients au poids total de la composition
EXEMPLE 3 : Composition 3

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi les composés de formule (I) et leurs dérivés :
(I)
dans laquelle R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, ou encore, pris ensemble, forment un radical =N-OH, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques chez l'homme.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le radical alkyle est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle et hexyle.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les dérivés des composés de formule (I) sont les sels de ces composés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un mélange de composés de formule (I) pour lesquels R' et R" sont différents et choisis parmi un atome d'hydrogène et un radical hydroxyle, et R1 est choisi parmi les radicaux méthyle et éthyle.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend la milbemectine.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend un mélange de composés de formule (I) pour lesquels R' et
R" sont pris ensemble pour former un radical =N-OH, et R1 est choisi parmi les radicaux méthyle et éthyle.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique comprend l'oxime de milbémycine.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application orale.
9. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application topique.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une émulsion, d'un gel ou d'une solution.
1 1. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la composition comprend de 0.001 % à 10% en poids de composé(s) de formule (I) ou ses dérivés par rapport au poids total de la composition.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que les affections dermatologiques sont choisies parmi la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite séborrhéique, la dermatite periorale, les éruptions acnéiformes, la dermatite acantholytique transitoire et l'acné miliaris necrotica.
13. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que l'affection dermatologique est la rosacée.
EP07823876A 2006-09-28 2007-09-27 Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme Withdrawn EP2077833A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0654002A FR2906466B1 (fr) 2006-09-28 2006-09-28 Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme
PCT/FR2007/052041 WO2008037936A1 (fr) 2006-09-28 2007-09-27 Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2077833A1 true EP2077833A1 (fr) 2009-07-15

Family

ID=37800342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07823876A Withdrawn EP2077833A1 (fr) 2006-09-28 2007-09-27 Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme

Country Status (4)

Country Link
US (2) US20090264516A1 (fr)
EP (1) EP2077833A1 (fr)
FR (1) FR2906466B1 (fr)
WO (1) WO2008037936A1 (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2942138A1 (fr) * 2009-02-16 2010-08-20 Galderma Res & Dev Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques
EP2490697A1 (fr) * 2009-10-19 2012-08-29 Intervet International B.V. Méthode et formulation de lutte contre les parasites
EP2886640A1 (fr) 2013-12-18 2015-06-24 Riga Technical University Procédé d'isolation pour milbemycine A3 et A4

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144352A (en) * 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US5952372A (en) * 1998-09-17 1999-09-14 Mcdaniel; William Robert Method for treating rosacea using oral or topical ivermectin
US6376548B1 (en) * 2000-01-28 2002-04-23 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pesticides
US7262214B2 (en) * 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
FR2867684B1 (fr) * 2004-03-18 2006-05-05 Galderma Sa Gel creme contenant de l'ivermectine
US8362086B2 (en) * 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008037936A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2906466B1 (fr) 2008-11-28
WO2008037936A1 (fr) 2008-04-03
US20090264516A1 (en) 2009-10-22
US20120065256A1 (en) 2012-03-15
FR2906466A1 (fr) 2008-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2374449B1 (fr) Composition comprenant au moins une phase aqueuse et au moins une phase grasse comprenant de l'ivermectine
JP5538461B2 (ja) 皮膚科学的疾患の治療のためのアイバメクチンの使用
CA2745457A1 (fr) Composition pharmaceutique topique comprenant un principe actif sensible a l'eau
FR2867684A1 (fr) Gel creme contenant de l'ivermectine
FR2854074A1 (fr) Utilisation de l'ivermectine pour le traitement de desordres dermatologiques
EP2077848A1 (fr) Utilisation de composés de la famille des avermectines pour le traitement de désordres dermatologiques
WO2008037933A1 (fr) Utilisation de composés de la famille des avermectines pour le traitement de désordres dermatologiques chez l'homme
EP2077833A1 (fr) Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme
WO2008037937A2 (fr) Utilisation de composes de la famille des milbemycines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme
WO2008084171A9 (fr) Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de la rosacee, l' acne, le psoriasis et la dermatite atopique
EP2077831B1 (fr) Utilisation de la 6'-ethyl-lepimectine, la 6'-methyl-lépimectine ou leurs derives pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme
US20090281175A1 (en) Avermectin compounds and treatment of dermatological disorders in humans therewith
EP2077832A1 (fr) Utilisation de composes de la famille des avermectines pour le traitement de desordres dermatologiques chez l'homme
WO2011064508A1 (fr) Utilisation d'un composé dipyridyl pour traiter la rosacée

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090428

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20121217