WO2011064508A1 - Utilisation d'un composé dipyridyl pour traiter la rosacée - Google Patents

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WO2011064508A1
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rosacea
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dipyridyl
dimethyl
compound
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PCT/FR2010/052543
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Irina Safonova
Jean-Dominique Pierret
Original Assignee
Galderma Research & Development
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) in the treatment of rosacea.
  • Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by facial redness or flushing, facial erythema, papules, pustules, telangiectasia and sometimes ocular lesions called ocular rosacea. In severe cases, particularly in humans, the soft tissue of the nose can swell and produce bulbous swelling called rhinophyma. Rosacea evolves over several years by outbreaks aggravated by different stimuli such as temperature changes, alcohol, spices, sun exposure or emotions.
  • Rosacea is classified into 4 subtypes according to various clinical features (Wilkin J et al, JAAD, 2002, 46: 584-587).
  • rosacea The primary characteristics (flushing, persistent erythema, papules and pustules, telangiectasia) and secondary (burning or stinging sensation, plaques of edema, ocular manifestations, phymatous changes) of rosacea are often observed in combination.
  • the most common forms of externalization or combinations of signs are provisionally grouped into specific subtypes, which are described below. Each category includes the minimum number of signs sufficient to make a diagnosis of the corresponding subtype (although externalization modalities may not be limited to these signs), and patients may have simultaneously evocative characteristics of the same type.
  • a subtype of rosacea Subtype 1: Erythematotelangiectatic rosacea
  • Erythematotelangiectatic rosacea is characterized mainly by flushing and persistent central facial erythema.
  • the presence of telangiectasia is common, but not essential to the diagnosis of this subtype. Central facial edema, burning and stinging, and roughness or desquamation are also sometimes observed.
  • a history of flushing alone is common in patients with erythematotelangiectatic rosacea.
  • Subtype 2 papulopustular rosacea
  • Papulopustular rosacea is characterized by persistent central facial erythema and transient papules and / or pustules distributed in the center of the face.
  • papules and pustules can also affect periorifical areas (ie perioral, perineal or periocular areas).
  • the papulopustular subtype is reminiscent of acne vulgaris, but comedones are absent. Rosacea and acne can coexist and, in addition to the papules and pustules suggestive of rosacea, the patients concerned may also present comedones. Patients with papulopustular rosacea will sometimes complain of burning and stinging.
  • Telangiectasia This subtype is often observed before or at the same time as subtype 1 (including the presence of telangiectasia). Telangiectasia may be masked by persistent erythema and papules or pustules, and they tend to become more noticeable after successful treatment of these concealing components.
  • Sub-type 3 Phymatous rosacea
  • Rhinophyma is the most common presentation, but phymatous rosacea may affect other territories, including the chin, forehead, cheeks and ears. In patients with this subtype, the presence of enlarged and prominent follicular apertures is sometimes reported in the affected area, as well as telangiectases.
  • Subtype 4 Ocular rosacea (or ophthalmic rosacea)
  • ocular rosacea should be considered when a patient has one or more of the following eye signs and symptoms: tearful or bloody (conjunctival hyperemia), foreign body sensation, burning or stinging, dryness, itching, photosensitivity , blurred vision, telangiectasias of the conjunctiva and eyelid margin or erythema of the eyelid and periocular. Blepharitis, conjunctivitis and irregular margins of the eyelid are other signs that may be detected.
  • a chalazion or chronic staphyloccal infection manifested by a stye and the cause of which is a malfunction of the Meibomian glands is a common sign of eye condition associated with rosacea.
  • the treatment of cutaneous rosacea may have no effect on the risk of decreased visual acuity associated with ocular rosacea, and an ophthalmic approach may be required.
  • ocular rosacea The diagnosis of ocular rosacea is most often made when cutaneous signs and symptoms are also detected. However, cutaneous signs and symptoms do not need to be present to make the diagnosis, and small studies suggest that up to 20% of patients with ocular rosacea may develop ocular signs and symptoms before cutaneous manifestations are not manifest. Cutaneous lesions are the first to appear in about half of these patients, and manifestations of both types occur simultaneously in a minority of them.
  • Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair-skinned people. It affects more particularly women, although this affection is generally more severe in the man.
  • Classically, rosacea is treated orally or topically.
  • the three FDA-approved agents for the topical treatment of rosacea are metronidazole, azelaic acid and sodium sulfacetamide-sulfide.
  • Baldwin HE J Drug Dermatol, 2006, 5: 16-21, Samuel HE, Skin Therapy Letter, 2007, 12: 1-9).
  • rosacea is sometimes resistant to treatment. It remains a chronic pathology with a typical pattern of remission and exacerbation, associated with a significant psycho-social impact. The pathogenesis of rosacea is poorly understood, and may involve several factors.
  • vascular factors abnormal vascular reactivity
  • immune or exogenous factors
  • follicular microorganisms such as bacteria and mites Demodex folliculorum (Diamantis S & Waldorf HA, J Drug Dermatol, 2006, 5: Wilkin JK, Arch Dermatol, 1994, 130: 359-362, Buechner SA, Dermatology, 2005, 210: 100-108).
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • the tetracycline derivatives which include doxycycline, possess not only antibiotic activity, but also anti-inflammatory properties. These anti-inflammatory effects due to doxycycline include decreased pro-inflammatory cytokine production, inhibition of NO synthase expression, and decreased expression and / or activity of certain MMPs, such as MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-12 and MMP-13 (Del Rosso JQ et al, JAAD, 2007, 56: 791-802, Webster G et al, Dermatol Clin, 2007, 25: 133-135, Weinberg JM, Cutis, 2005, 75 (Suppl 4): 6-1, Golub LM et al, Adv Dent Res, 1998, 12: 12-26).
  • tetracyclines can induce disorders such as Candida vulvovaginitis, gastrointestinal disorders, and even idiopathic intracranial hypertension (or pseudotumor cerebrum) (Del Rosso JQ, Cutis, 2000, 66 (suppl 4): 7- Bikowski JB, Cutis, 2000, 66 (Suppl 4): 3-6, Rebora A, Am J Clin Dermatol, 2002, 3: 489-496).
  • the present invention is intended to provide an effective treatment of rosacea, which limits the effects.
  • this treatment is performed topically, which avoids any systemic side effect.
  • R1, R2, R3, R'1, R'2 and R'3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, or their pharmaceutically acceptable salts acceptable
  • the compound of formula (I) or its salts is used in the treatment of at least one rosacea subtype selected from erythematotelangiectatic rosacea, papulopustular rosacea, phymatous rosacea and ocular rosacea.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) for preparing a medicament for treating rosacea.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as such, or else in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • salt in particular a salt with a pharmaceutically acceptable inorganic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, boric acid, sulfamic acid, hydrobromic acid; or a salt with a pharmaceutically acceptable organic acid, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, tartaric acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, mucic acid, gluconic acid, benzoic acid, succinic acid, oxalic acid, phenylacetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulphonic, salicylic, sulphanilic, aspartic, glutamic, edetic, stearic, palmitic, oleic, lauric, pantothenic, tannic, ascorbic and valeric.
  • linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is meant in particular a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl or n-hexyl radical.
  • the radicals R 1, R 2, R 3, R '1, R' 2 and R '3 of the compounds of formula (I) each independently represent a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.
  • R 1, R 2, R 3, R '1, R' 2 and R '3 of the compounds of formula (I) each independently represent a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.
  • At least one of the radicals R 1, R 2 and R 3, and at least one of the radicals R '1, R' 2 and R '3, each represent a methyl radical.
  • the compound of formula (I) is chosen from 6,6'-dimethyl-2,2'-dipyridyl, 5,5'-dimethyl-2,2'-dipyridyl, 4,4'-dimethyl 2,2'-dipyridyl and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the subject of the present invention is preferably the use of at least one compound chosen from 6,6'-dimethyl-2,2'-dipyridyl and 5,5'-dimethyl-2,2'-dipyridyl. 4,4'-dimethyl-2,2'-dipyridyl and their pharmaceutically acceptable salts for preparing a medicament for treating rosacea.
  • 6,6'-Dimethyl-2,2'-dipyridyl, 5,5'-dimethyl-2,2'-dipyridyl, 4,4'-dimethyl-2,2'-dipyridyl and their pharmaceutically acceptable salts can be used for the treatment of rosacea.
  • the compound of formula (I), preferably chosen from 6,6'-dimethyl-2,2'-dipyridyl, 5,5'-dimethyl-2,2'-dipyridyl, 4,4'-dimethyl- 2,2'-dipyridyl and their pharmaceutically acceptable salts, can thus be formulated in drugs, called indifferently "pharmaceutical compositions" thereafter, for human use.
  • Said compositions comprise, in a pharmaceutically acceptable medium, at least one compound of formula (I).
  • pharmaceutically acceptable medium a medium compatible with the skin, mucous membranes and superficial body growths.
  • the pharmaceutical composition that can be used according to the invention is administered topically.
  • the compound of formula (I), preferably chosen from 6,6'-dimethyl-2,2'-dipyridyl, 5,5'-dimethyl-2,2'-dipyridyl, 4,4 ' -dimethyl-2,2'-dipyridyl and their pharmaceutically acceptable salts, is present in a pharmaceutical composition for topical application.
  • topical application is meant an application to the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises from 0.001 to 10% by weight of compound (s) of formula (I) or its salts relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains from 0.1 to 5% by weight of compound (s) of formula (I) or its salts relative to the total weight of the composition.
  • the topical pharmaceutical composition may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointment, cream, milk, ointment, powder, impregnated buffer, syndet, wipe, solution, gel, spray, foam, suspension, lotion, stick, shampoo or washing base.
  • composition for topical application may be in anhydrous form, in aqueous form or in emulsion form.
  • the pharmaceutical composition for topical application is in the form of a solution, a gel or an emulsion.
  • the pharmaceutical composition according to the invention when in the form of an emulsion, it comprises at least one surfactant.
  • An emulsion comprises a mixture of two immiscible liquids, one of which is dispersed in the other in the form of fine droplets (micelles); the dispersion is stabilized thanks to the action of surfactants which modify the structure and the ratio of the forces at the level of the interface, and therefore increase the stability of the dispersion by decreasing the interfacial tension energy.
  • the surfactants are amphiphilic compounds which have a hydrophobic part having an affinity for the oil and a hydrophilic part having an affinity for water thus creating a link between the two phases.
  • the surfactants thus stabilize the oil / water emulsions by adsorbing at the interface and forming lamellar layers of liquid crystals.
  • the surfactant may be ionic (anionic, cationic or amphoteric), or nonionic.
  • surfactants that may be used according to the invention, mention may be made, by way of example, of the glyceryl / PEG100 stearate sold under the name Arlacel 165FL by the company Uniqema or under the name Simulsol 165 by the company SEPPIC, esters of polyoxyethylenated fatty acids such as Arlatone 983 from the company Uniqema or the polyoxyethylenated stearyl alcohol (2) sold under the name Brij72 combined with the polyethylenated stearyl alcohol (21) sold under the name Brij721 by the company Uniqema, sorbitan esters such as sorbitan oleate sold under the name Arlacel 80 by ICI or sold under the name of Crill 4 by Croda, sorbitan sesquioleate sold under the name Arlacel 83 by the company ICI or sold under the name of Montane 83 by the company SEPPIC, or the isostearate of sorbitan;
  • the pharmaceutical composition when in the form of an emulsion, it is of the water-in-oil or oil-in-water type.
  • This type of emulsion comprises at least one lipophilic phase, an aqueous phase comprising water, and a surfactant.
  • the pharmaceutical composition in the form of an emulsion comprises
  • a lipophilic phase comprising fatty substances; b) at least one surfactant;
  • the lipophilic phase of the pharmaceutical composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, Guerbet alcohols or other fatty substances and mixtures thereof.
  • mineral oil there may be mentioned for example paraffin oils of different viscosity such as Primol 352, Marcol 82, Marcol 152 sold by Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • animal oil there may be mentioned lanolin, squalene, fish oil, mink oil.
  • Synthetic oils that may be mentioned include esters, such as cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN by the company Cognis France, diisopropyl adipate, for example, the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate isopropyl as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by the company Huis / Lambert River.
  • esters such as cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN by the company Cognis France
  • diisopropyl adipate for example, the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate isopropyl as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda
  • caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by the company Huis / Lambert
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid, a cyclometh icon such as the product sold under the name Dow Corning 244 fluid by Dow Corning or the product sold under the name Mirasil CM5 by SACI-CFPA.
  • fatty acids such as stearic acid, fatty alcohols such as stearyl alcohol, cetostearyl alcohol and cetyl alcohol. or their derivatives, waxes such as beeswax, carnauba wax, candelilla wax, as well as gums, in particular silicone gums.
  • ingredients of the lipophilic phase may be chosen in a varied manner by those skilled in the art in order to prepare a composition having the desired properties, for example in consistency or in texture.
  • the lipophilic phase of the emulsion according to the invention may be present in a content of between 3 and 50% by weight relative to the total weight of the composition and preferably between 5 and 20% by weight.
  • solvent and / or propenetrant of the compounds of formula (I) or their salts mention may preferably be made of propylene glycol, alcohols of the ethanol, isopropanol, butanol, N-methyl 2 pyrrolidone or DMSO type. polysorbate 80, phenoxyethanol and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition in the form of an emulsion according to the invention preferably comprises from 0.1% to 20%, and preferably from 1% to 10% by weight relative to the total weight of the composition, of a solvent and / or propenetrating compounds of formula (I) or their salts.
  • the emulsion according to the invention also comprises an aqueous phase in an amount of between 30 and 95%, and preferably between 60 and 80% by weight relative to the total weight of the composition.
  • This aqueous phase comprises water, preferably purified water.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also be in the form of a gel; it then comprises one or more gelling compounds in an amount ranging from 0.01 to 5% by weight relative to the total weight of the composition, preferably from 0.1 to 3%.
  • gelling agents that may be used in the pharmaceutical composition according to the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomers) and, by way of non-limiting examples of carbomer, Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF, Pemulen TR1 sold by the company NOVEON.
  • cellulose derivatives for example hydroxypropylnnethylcellulose, or hydroxyethylcellulose
  • xanthan gums aluminum / magnesium silicates such as Veegum K or Veegum Ultra sold by Vanderbilt, guar gums and the like
  • polyacrylamides such as the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture such as for example sold by SEPPIC under the name Sepigel 305, the acrylamide / AMPS copolymer in 40% dispersion in isohexadecane sold under the name Simulgel 600PHA, or the family of modified starches such as Solanace structure sold by National Starch or their mixtures.
  • the pharmaceutical composition when in the form of a solution, it comprises, in addition to the compounds of formula (I) or their salts, an aqueous phase or an oily phase, and optionally one or more solvents and / or propenetrating compounds of formula (I ) as described above.
  • solution is meant a monophasic liquid composition at room temperature (25 ° C.), in which the compound of formula (I) or its salts is solubilized.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also contain inert additives or combinations of these additives, such as:
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • MMP activity of MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-12, MMP-13 and TACE was measured using recombinant human proteins.
  • MMP-8 activity was measured in human neutrophils. After incubation with the corresponding substrate, the reaction product of each MMP was detected by fluorimetry. The results are expressed as percentages of the specific control activity (measured specific activity / specific control activity) x 100) obtained in the presence of the compounds tested.
  • test compounds particularly inhibit MMP-8 and MMP-9, matrix metalloproteinases known to be upregulated in patients with rosacea. These compounds were less active on certain other MMPs, such as MMP-1, MMP-2, MMP-12, MMP-14 and MMP-13. These MMPs whose inhibition by tetracycline derivatives, such as doxycycline, has been demonstrated, tetracyclines being known to be effective in the treatment of rosacea. On the other hand, the compounds had no activity on TACE (TNF-alpha converting enzyme), the matrix metalloproteinase not being known to be involved in rosacea.
  • TACE TNF-alpha converting enzyme

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Abstract

La présente invention a pour objet un composé de formule (I) suivante :ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans le traitement de la rosacée.

Description

Utilisation d'un composé dipyridyl pour traiter la rosacée
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'un composé de formule (I) dans le traitement de la rosacée.
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas graves, particulièrement chez l'homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée évolue sur plusieurs années par poussées aggravées par différents stimuli comme les variations de température, l'alcool, les épices, l'exposition solaire ou les émotions.
La rosacée est classifiée en 4 sous-types en fonction de diverses caractéristiques cliniques (Wilkin J et al, JAAD, 2002, 46: 584-587).
Les caractéristiques primaires (bouffées vasomotrices, érythème persistant, papules et pustules, télangiectasies) et secondaires (sensation de brûlure ou de piqûre, plaques d'oedème, manifestations oculaires, changements phymateux) de la rosacée sont souvent observées en association. Les modalités d'extériorisation ou combinaisons de signes les plus communes sont provisoirement regroupées en des sous-types spécifiques, qui sont décrits ci-dessous. Chaque catégorie comprend le nombre minimal de signes suffisants pour poser un diagnostic du sous-type correspondant (encore que les modalités d'extériorisation ne soient pas nécessairement limitées à ces signes), et il est possible que des patients présentent simultanément des caractéristiques évocatrices de plus d'un sous-type de rosacée. Sous-type 1 : Rosacée érythématotélangiectasique
La rosacée érythématotélangiectasique se caractérise principalement par des bouffées vasomotrices et un érythème facial central persistant. La présence de télangiectasies est commune, mais non essentielle au diagnostic de ce sous-type. Un œdème facial central, des sensations de brûlure et de piqûre et une rugosité ou desquamation sont également parfois observés. Des antécédents de bouffées vasomotrices seulement sont communs chez les patients atteints de rosacée érythématotélangiectasique.
Sous-type 2 : Rosacée papulo-pustuleuse
La rosacée papulo-pustuleuse se caractérise par un érythème facial central persistant et par des papules et/ou pustules transitoires distribuées au centre du visage. Toutefois, les papules et pustules peuvent également toucher les régions péri-orificielles (c.-à-d. les zones péribuccales, périnasales ou périoculaires). Le sous-type papulo-pustuleux rappelle l'acné vulgaire, mais les comédons sont absents. La rosacée et l'acné peuvent coexister et, outre les papules et pustules évocatrices de rosacée, les patients concernés présenteront éventuellement également des comédons. Les patients atteints de rosacée papulo-pustuleuse se plaindront parfois de sensations de brûlure et de piqûre.
Ce sous-type est souvent observé avant ou en même temps que le sous-type 1 (y compris la présence de télangiectasies). Les télangiectasies risquent d'être masquées par l'érythème persistant et les papules ou pustules, et elles ont tendance à devenir plus manifestes après un traitement fructueux de ces composants à l'effet dissimulant.
Sous-type 3 : Rosacée phymateuse
La rosacée phymateuse se manifeste par un épaississement de la peau, des nodules à la surface irrégulière et une tuméfaction. Le rhinophyma est la présentation la plus commune, mais la rosacée phymateuse peut affecter d'autres territoires, y compris le menton, le front, les joues et les oreilles. Chez les patients atteints de ce sous-type, la présence d'ouvertures folliculaires grossies et proéminentes est parfois rapportée dans la région affectée, ainsi que des télangiectasies.
Ce sous-type est souvent observé avant ou en même temps que les sous-types 1 ou 2 (y compris la présence d'un érythème persistant, de télangiectasies, de papules et de pustules). En cas de rhinophyma, ces stigmates additionnels risquent d'être particulièrement prononcés dans la région nasale. Sous-type 4 : Rosacée oculaire (ou rosacée ophtalmique)
Le diagnostic de rosacée oculaire doit être envisagé quand un patient présente un ou plusieurs des signes et symptômes oculaires suivants : aspect larmoyant ou injecté de sang (hyperémie conjonctivale interpalpébrale), sensation de corps étranger, de brûlure ou de piqûre, sécheresse, démangeaisons, photosensibilité, vision floue, télangiectasies de la conjonctive et du bord de la paupière ou érythème de la paupière et périoculaire. Une blépharite, une conjonctivite et une irrégularité des bords de la paupière sont d'autres signes éventuellement détectés. Un chalazion ou une infection staphyloccique chronique se manifestant par un orgelet et dont la cause est un dysfonctionnement des glandes de Meibomius est un signe fréquent d'affection oculaire liée à une rosacée. Certains patients se plaindront d'une baisse de l'acuité visuelle, qui est due à des complications cornéennes (kératite ponctuée, infiltrats cornéens/ulcérations de la cornée ou kératite marginale). À lui seul, le traitement de la rosacée cutanée peut être sans effet sur le risque de baisse de l'acuité visuelle associée à la rosacée oculaire, et une approche ophtalmologique sera éventuellement requise.
Enfin, il existe d'autres formes plus rares de rosacée (variants), en particuliers la rosacée granulomateuse.
Le diagnostic de rosacée oculaire est le plus souvent posé quand des signes et symptômes cutanés sont également détectés. Toutefois, il n'est pas nécessaire que des signes et symptômes cutanés soient présents pour poser le diagnostic, et des études de faible envergure suggèrent que jusqu'à 20 % des patients atteints de rosacée oculaire peuvent développer des signes et symptômes oculaires avant que des manifestations cutanées ne soient manifestes. Des lésions cutanées sont les premières à apparaître chez la moitié environ de ces patients, et des manifestations des deux types surviennent simultanément chez une minorité d'entre eux.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou par voie topique. Les trois agents approuvés par la FDA pour le traitement topique de la rosacée sont le métronidazole, l'acide azélaïque et le sodium sulfacétamide-sulfure. Il n'existe qu'un seul traitement par voie orale approuvé par la FDA pour la rosacée, l'Oracea, formulation à libération contrôlée à base de monohydrate de doxycycline (Nally JB & Berson DS, J Drug Dermatol, 2006, 5: 23-26; Baldwin HE, J Drug Dermatol, 2006, 5: 16-21 ; Baldwin HE, Skin Therapy Letter, 2007, 12: 1 -9). Toutefois, les thérapies disponibles sont uniquement suppressives et non curatives. En outre la rosacée est parfois résistante au traitement. Elle reste une pathologie chronique avec un profil typique de rémission et d'exacerbation, associée à un impact psycho-social important. La pathogenèse de la rosacée est mal connue, et peut impliquer plusieurs facteurs. Ce sont par exemple des facteurs vasculaires (réactivité vasculaire anormale), immunitaires, ou encore des facteurs exogènes comme la présence de microorganismes folliculaires telles que les bactéries et les acariens Demodex folliculorum (Diamantis S & Waldorf HA, J Drug Dermatol, 2006, 5: 8-12; Wilkin JK, Arch Dermatol, 1994, 130: 359-362; Buechner SA, Dermatology, 2005, 210: 100-108).
Par ailleurs, des recherches notamment cliniques tendent à suggérer que la rosacée est une pathologie inflammatoire.
Une sur-régulation des cytokines pro-inflammatoires et des métalloprotéinases de la matrice (MMPs) contribue à une vasodilatation chronique et à une dégradation continue de la matrice dermique. De nombreuses études décrivent une expression et une activité accrues des MMPs, comme les MMP-8 et MMP-9, chez des patients atteints de rosacée (Bonamigo et al, J Eur Acad Dermatol Venerol, 2005, 19: 646- 647; Maatta M et al, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2006, 244: 957-962; Sobrin L et al, Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000, 41 :1703-1709; Afonso AA et al, Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999, 40:2506-2512).
Une diminution de l'expression et/ou de l'activité de certaines MMPs a été associée à un bénéfice thérapeutique dans le cas de la rosacée. Les dérivés de tétracycline, qui incluent la doxycycline, possèdent non seulement une activité antibiotique, mais également des propriétés anti-inflammatoires. Ces effets anti-inflammatoires dus à la doxycycline incluent une diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires, une inhibition de l'expression de l'enzyme NO synthase, et une diminution de l'expression et/ou de l'activité de certaines MMPs, comme les MMP-1 , MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-12 et MMP-13 (Del Rosso JQ et al, JAAD, 2007, 56: 791 -802; Webster G et al, Dermatol Clin, 2007, 25 :133-135 ; Weinberg JM, Cutis, 2005, 75 (suppl 4) : 6-1 1 ; Golub LM et al, Adv Dent Res, 1998; 12:12-26).
Cependant, les traitements oraux à long terme avec les dérivés de tétracycline pourraient être problématiques pour de nombreuses raisons, en particulier pour leurs effets secondaires significatifs. L'administration orale de tétracyclines peut induire des désordres comme une vulvovaginite à Candida, des désordres gastro- intestinaux, et même une hypertension intracrânienne idiopathique (ou pseudotumeur cérébrale) (Del Rosso JQ, Cutis, 2000, 66 (suppl 4): 7-13; Bikowski JB, Cutis, 2000, 66 (suppl 4): 3-6; Rebora A, Am J Clin Dermatol, 2002, 3: 489-496).
Les traitements actuels disponibles présentent des effets secondaires désagréables pour le patient. De plus, aucun des traitements existants ne permet de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée. Considérant la nature chronique de la rosacée, un traitement idéal nécessite un usage qui peut être prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. L'un des avantages de la thérapie par voie topique est l'application directe sur la peau, ce qui évite les effets secondaires systémiques.
La présente invention a notamment pour but de proposer un traitement efficace de la rosacée, qui limite les effets. De préférence, ce traitement est effectué par voie topique, ce qui évite tout effet secondaire systémique.
La présente invention a donc pour objet des composés de formule (I) suivante:
Figure imgf000007_0001
(I) dans laquelle R1 , R2, R3, R'1 , R'2 et R'3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables,
pour leur utilisation dans le traitement de la rosacée.
De préférence, le composé de formule (I) ou ses sels est utilisé dans le traitement d'au moins un sous-type de rosacée choisi parmi la rosacée érythématotélangiectasique, la rosacée papulo-pustuleuse, la rosacée phymateuse et la rosacée oculaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) pour préparer un médicament pour traiter la rosacée.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que tels, ou bien sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables.
Par « sel pharmaceutiquement aceptable », on entend notamment un sel avec un acide inorganique pharmaceutiquement acceptable, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, carbonique, borique, sulfamique, bromhydrique ; ou bien un sel avec un acide organique pharmaceutiquement acceptable, comme les acides acétique, propionique, butyrique, tartarique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, maléique, citrique, lactique, mucique, gluconique, benzoïque, succinique, oxalique, phénylacétique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, benzènesulfonique, salicylique, sulfanilique, aspartique, glutamique, édétique, stéarique, palmitique, oléique, laurique, panthoténique, tannique, ascorbique et valérique. Le terme « traitement » ou « traiter » la rosacée signifie diminuer et/ou inhiber le développement de la rosacée et/ou de ses symptômes.
Par « radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone », on entend notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle ou n-hexyle.
De préférence, les radicaux R1 , R2, R3, R'1 , R'2 et R'3 des composés de formule (I) représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle et n-butyle.
De préférence, au moins un des radicaux R1 , R2 et R3, et au moins un des radicaux R'1 , R'2 et R'3, représentent chacun un radical méthyle. Plus préférentiellement, le composé de formule (I) est choisi parmi le 6,6'-diméthyl- 2,2'-dipyridyle, le 5,5'- diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 4,4'-diméthyl-2,2'-dipyridyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Aussi, la présente invention a de préférence pour objet l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi le 6,6'-diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 5,5'- diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 4,4'-diméthyl-2,2'-dipyridyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament pour traiter la rosacée. Le 6,6'-diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 5,5'- diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 4,4'-diméthyl-2,2'-dipyridyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour le traitement de la rosacée.
Le composé de formule (I), de préférence choisi parmi le 6,6'-diméthyl-2,2'- dipyridyle, le 5,5'- diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 4,4'-diméthyl-2,2'-dipyridyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peut ainsi être formulé dans des médicaments, appelés indifféremment « compositions pharmaceutiques » par la suite, à usage humain. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I).
Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères. La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est administrée par voie topique.
De préférence, le composé de formule (I), de préférence choisi parmi le 6,6'- diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 5,5'- diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 4,4'-diméthyl-2,2'- dipyridyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, est présent dans une composition pharmaceutique pour application topique.
Par application topique, on entend une application sur la peau, les muqueuses et/ou les phanères. La composition pharmaceutique selon l'invention comprend de 0,001 à 10% en poids de composé(s) de formule (I) ou ses sels par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition pharmaceutique selon l'invention contient de 0,1 à 5% en poids de composé(s) de formule (I) ou ses sels par rapport au poids total de la composition. La composition pharmaceutique topique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguent, de crème, de lait, de pommade, de poudre, de tampon imbibé, de syndet, de lingette, de solution, de gel, de spray, de mousse, de suspension, de lotion, de stick, de shampoing ou de base lavante. Elle peut également se présenter sous forme de suspension de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patch polymérique et d'hydrogel permettant une libération contrôlée. Cette composition pharmaceutique pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous forme d'émulsion. Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique pour application topique se présente sous forme de solution, de gel ou d'émulsion.
Lorsque la composition pharmaceutique selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle comprend au moins un agent tensio-actif. Une émulsion comprend un mélange de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles) ; la dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale.
Les tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les tensio-actifs stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides. Le tensio-actif peut être ionique (anionique, cationique ou amphotère), ou non-ionique.
Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples le glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21 ) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; ou encore les éthers d'alcools gras. La composition pharmaceutique selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids d'agent tensio-actif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids, et plus particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition.
De préférence, lorsque la composition pharmaceutique se présente sous forme d'émulsion, elle est de type eau-dans-huile ou huile-dans-eau. Ce type d'émulsion comprend au moins une phase lipophile, une phase aqueuse comprenant de l'eau, et un agent tensio-actif.
La composition pharmaceutique sous forme d'émulsion comprend
préférence :
a) une phase lipophile comprenant des corps gras ; b) au moins un agent tensio-actif ;
c) au moins un composé choisi parmi les composés de formule (I) et leurs sels ;
d) éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants du composé de formule (I) ou ses sels ;
e) et de l'eau.
La phase lipophile de la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre par exemple, des huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de poisson, l'huile de vison.
Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl isononanoate vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huis / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclometh icône comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
Comme autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candelilla, ainsi que des gommes, en particuliers des gommes de silicone.
Les ingrédients de la phase lipophile pourront être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture.
La phase lipophile de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 5 et 20 % en poids.
A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant des composés de formule (I) ou leurs sels, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La composition pharmaceutique sous forme d'émulsion selon l'invention comprend de préférence de 0,1 % à 20%, et préférentiellement de 1 % à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, d'un solvant et/ou propénétrant des composés de formule (I) ou leurs sels.
L'émulsion selon l'invention comprend également une phase aqueuse en quantité comprise entre 30 et 95%, et préférentiellement comprise entre 60 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. Cette phase aqueuse comprend de l'eau, de préférence de l'eau purifiée.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, en quantité allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,1 à 3%. Parmi les gélifiants utilisables dans la composition pharmaceutique selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981 , le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TR1 vendus par la société NOVEON . On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple l'hydroxypropylnnethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les silicates d'aluminium / magnésium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305, le copolymère acrylamide/AMPS en dispersion à 40% dans l'isohexadécane vendu sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou leurs mélanges.
Lorsque la composition pharmaceutique se présente sous forme de solution, elle comprend, outre les composés de formule (I) ou leurs sels, une phase aqueuse ou une phase huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus. Par « solution », on entend une composition monophasique liquide à température ambiante (25°C), dans laquelle le composé de formule (I) ou ses sels est solubilisé. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que :
- des agents conservateurs;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des filtres UV-A et UV-B;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions pharmaceutiques de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition pharmaceutique de 0,001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition. Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, les résultats d'activité sur les MMPs des composés (I) et leurs sels. :
L'activité des MMP de MMP-1 , MMP-2, MMP-9, MMP-12, MMP-13 et TACE a été mesurée en utilisant des protéines recombinantes humaines. L'activité de MMP-8 a été mesurée dans les neutrophiles humains. Après incubation avec le substrat correspondant, le produit de réaction de chaque MMP a été détecté par fluorimétrie. Les résultats sont exprimés en pourcentages de l'activité de contrôle spécifiques ((activité spécifique mesurée/ activité de contrôle spécifique) x 100) obtenue en présence des composés testés.
Figure imgf000014_0001
Les résultats de cette étude indiquent que le 4,4 '-diméthyl-2, 2'-dipyridyle, le 5,5'- diméthyl-2, 2'-dipyridyle et le 6,6 '-diméthyl-2, 2'-dipyridyle ont pu inhiber l'activité des MMP. Les composés testés inhibent particulièrement les MMP-8 et MMP-9, métalloprotéinases matricielles connues pour être régulées à la hausse chez les patients souffrant de rosacée. Ces composés ont été moins actifs sur certains autres MMP, comme la MMP-1 , MMP-2, MMP-12, MMP-14 et MMP-13. Ces MMPs dont l'inhibition par des dérivés de la tétracycline, comme la doxycycline, a été démontré, les tetracyclines étant connues pour être efficaces dans le traitement de la rosacée. D'autre part, les composés n'ont eu aucune activité sur TACE (enzyme de conversion de TNF-alpha), la métalloprotéinase matricielle n'étant pas connue pour être impliquée dans la rosacée.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000015_0001
(I) dans laquelle R1 , R2, R3, R'1 , R'2 et R'3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
pour son utilisation dans le traitement de la rosacée.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 , R2, R3, R'1 , R'2 et R'3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle et n-butyle.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'au moins un des radicaux R1 , R2 et R3, et au moins un des radicaux R'1 , R'2 et R'3, représentent chacun un radical méthyle.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 6,6'-diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 5,5'- diméthyl-2,2'-dipyridyle, le 4,4'- diméthyl-2,2'-dipyridyle et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé est choisi parmi les sels avec les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, carbonique, borique, sulfamique, bromhydrique, acétique, propionique, butyrique, tartarique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, maléique, citrique, lactique, mucique, gluconique, benzoïque, succinique, oxalique, phénylacétique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, benzènesulfonique, salicylique, sulfanilique, aspartique, glutamique, édétique, stéarique, palmitique, oléique, laurique, panthoténique, tannique, ascorbique et valérique.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est présent dans une composition pharmaceutique pour application topique.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique se présente sous forme de solution, de gel ou d'émulsion.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est présent en quantité comprise entre 0.001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le traitement d'au moins un sous-type de rosacée choisi parmi la rosacée érythématotélangiectasique, la rosacée papulo-pustuleuse, la rosacée phymateuse et la rosacée oculaire.
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