CZ358496A3 - Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such taxoids - Google Patents
Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such taxoids Download PDFInfo
- Publication number
- CZ358496A3 CZ358496A3 CZ963584A CZ358496A CZ358496A3 CZ 358496 A3 CZ358496 A3 CZ 358496A3 CZ 963584 A CZ963584 A CZ 963584A CZ 358496 A CZ358496 A CZ 358496A CZ 358496 A3 CZ358496 A3 CZ 358496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které tyto taxoidy obsahují jako účinnou látku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové taxoidy obecného vzorce I
ve kterém
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, hetero& II cyklickou aromatickou skupinu obsahující 5 hebo členů, znamená atom vodíku nebo skupinu obecného v^orc
RtNH o
R.
if
OH ve kterém 1
I znamená benzoylovou skupinu, která je případně Substituována jedním nebo několika stejnými ne|o ocjliš nými substituenty zvolenými z množiny zahrnujíc, atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující / , , ii ;
uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující:'/ a?' 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, thenovlovou skupinu nebo furoylovou skupinu Jnebdíl skupinu obecného vzorce r2-o-cove kterém znamená
- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkcvýcř atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 az 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahu jící 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykle alkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substi tuovány jedním nebo několika substituenty zvolený mi z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhiiíkoye atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý álkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinyíovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituen ty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů/ alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahu je 1 až 4 uhlíkové atomy,
- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu zvolenou výhodně z množiny zahrnující furylovou a thienylovou skupinu,
- nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a
znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkiny.lovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množeny Nahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinualkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu; arylovou skupinu, áralkylovou skupinu, alkoxytskupiniji, alikylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, rjiqrkájptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skuping, acyl; 1 ί η’ amino-skupinu, aroylamino-skupinu, aikoxykařtionýllamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skůpinijj, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou heterocyklickou arematiijekou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiný zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně; substituovanou jedním nebo několika stejnými, nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny žahrrilůjící atomy halogenů, alkylovou skupinu, aryliovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dial'kylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, jacyíjjpvou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové inebd j : I alfa- nebo beta-naftylové skupiny a peterocyklici^é aromatické skupiny alkylové skupiny a alkylo zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlí atomy, že alkenylové a alkinylové skupiny ob 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupí jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová na.
alk;ylskupj.nu ve j;i kbvé sáhuj jjj í
ÍU nami|j) sku'piArylovými skupinami ve významu obecných symbolů R a R^ jsou výhodně fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny, které jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkyl amino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkyiové skupiny a alkyiové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina.
Heterocyklickými skupinami ve významu obecných symbolů R a jsou výhodně 5-členné heterocyklické aromatické skupiny obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru, atom bromu atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující
R2 znartena cibsahu‘cí až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které, arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyanp-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkýlk^rbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje ) a^ uhlíkové atomy, dialkyIkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové: atomy ňebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbýtek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Specifičtěji se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, Z znamená atom vodíku nebo skupinu ol|ec ného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovbu skupenu nebo skupinu obecného vzorce R2~O-CO-, ve kterém terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu jící 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsáhují až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující:
až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými (nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu (methylovou sku pinu), alkoxy-skupinu (methoxy-skupinu), dialkylamino-skupinu (dimethylamino-skupinu), acylamino-skupinu (aceítylamino+sApi nu), alkoxykarbonylamino-skupinu (terč . butoxykarbonylanino;skupinu) nebo trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furyloyou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thii0'l· nylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolyloýou : - i skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu. ý:
Ještě specifičtěji se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu, Z sji znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného (ji vzorce R2~O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skup:.nu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skujjíiii
1!
nu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné protinádorové a protileukemické vlastnosti.
V rámci vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzor ce I, ve kterém R a Z mají výše uvedené významy, připraveny reakcí organokovového derivátu obecného vzorce III (III) ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom kovu, jakým je atom lithia, nebo organohořčíkový zbytek (Mg-Y, kde Y znamená atom halogenu), se sloučeninou obecného vzorce IV
ve kterém Z^ znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce V
0-R5 ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy a buč R^ znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydpoxy-funkce nebo a R^ dohromady tvoří heterocyklickou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) a následným případným nahrazením ochranných sku váných R^ nebo/a R^ a R^ a nesených obecným sym vodíku.
pin repreze||to bolem Z1 atbmy
Obecně se uvedený způsob provádí v inertním orgaf nickém rozpouštědle, jakým je ether (tetrahydrofuran), při teplotě mezi -78 a 30 °C.
Výhodně R^ znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo také R^ a R~ dohromady tvoří 5- nebo 6-člennou nasycenou heterocyklickou skubinu
V případě, že R^ znamená atom vodíku, ně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyép nu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilyí triethylsilylovou skupinu, beta-trimethylsilyletf vou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo pyranylovou skupinu.
potom Rg v^ hýlovou skij| bvou skupinů, hoxymethylo tetrahydro hod piV případě, že R^ a R^ tvoří dohromady kou skupinu, potom je touto heterocyklickou skup heterocyklijCinou výhodrje oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gem-disubstituován v poloze 2.
Nahrazení ochranných skupin nebo/a R^ a atomy vodíku může být provedeno podle charakteru těchto ochranných skupin následujícím způsobem:
1) v případě, že znamená atom vodíku a znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí pomocí minerální kyseliny (kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fluorovodíková) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová) a to za použití samotné kyseliny nebo směsi kyselin, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny,zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C,
2) v případě, že a R^ dohromady tvoří 5- nebo 6člennou nasycenou heterocyklickou skupinu a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VII (VII) ve kterém R^ má výše uvedený význam a βθ a R?, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a: arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami, nebo arylovou skupinu, která výhodně znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo také Rg znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu, která je' substituována trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R^ znamená atom vodíku nebo také Rg a R^ tvoří dohromady s atomem uhlíku, kterému jsou vázány 4- až 7-členný kruh, potom s hrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symbol,
Rg a R? atomy vodíku může provést podle významů ných symbolů R^, Rg a R^ následujícím způsobem:
ke e nay obecv případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R?, které jsou stejné nebo odlišné znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo také Rg znamená trihalogenmet lovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R^ znamená atom vodíku nebo také Rg a R? tvoří společně 4- až 7-členný kruh, provede se reakce esteru obecného vzorce Ví s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém R a mají výše uvedené významy, který se potom acyluje pomocí benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce IX r2-o-co-x (IX) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek obecného vzorce -0-R2 nebo obecného vzorce -O-CO-O-R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II.
Výhodné se sloučenina obecného vzorce VI uvede v reakci s kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C.
Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce VIII pomocí benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, theonylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce IX provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující estery, jako například ethylacetát, isopropylacetát nebo. n-butylacetát, a halo12 genované alifatické uhlovodíky, jako například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze,, jakou je triethylamin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.
b)
1C1 terá. upia R š vodí
V případě, že R1 znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována, nebo thénoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2O-CO-, ve kterém R2 má výše uvedený význam znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahuj 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, k je substituována jednou nebo několika alkoxy-sk námi obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochrann skupiny tvořené obecnými symboly Rg a R? atomy ku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kys lina chlorovodíková, kyselina sírová) nebo organické kyseliny (kyselina octová, kyselina metnansulfohova, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina p-totluensulfonová) a to za použití samotné kyseliny nebp směsi kyselin ve stechiometrickém nebo katalytické^ množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnu jící; alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplptě mezi -10 a 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C.
Sloučenina obecného vzorce IV může být získána dací sloučeniny obecného vzorce X
0x1-
ve kterém Z^ má výše uvedený význam.
Obecně se tato oxidace provádí za použití oxidačního činidla výhodně zvoleného z množiny,zahrnující pyridiniumchlorchroman, pyridiniumdvojchroman, dvojchroman draselný, dvojchroman amonný nebo oxid manganičitý, za podmínek, které neatakují zbytek molekuly.
Podle povahy použitého oxidačního činidla se uvedená oxidace provádí v bezvodém organickém prostředí nebo ve vodně-organickém prostředí.
Obecně se oxidace provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být získány působením halogenidu alkalického kovu (chlorid sodný, jodid sodný, fluorid draselný) nebo azidu alkalického kovu (azid sodný nebo kvartérní amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu na derivát baccatinu III nebo 1 O-desacetylbaccatinu III obecného vzorce XI
ve kterém Z má výše uvedený význam.
Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rpz pouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (tetrahvdro furan, diisopropylether, methyl-terc.butylether) a nitriíy (acetonitril), které se použijí bud samotné nebo ve směsi při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce XI může být získána re akcí derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrif luormethansulfonimid, se sloučen|nou obecného vzorce XII
(XII) ve kterém Z^ má výše uvedený význam.
Obecně se výše uvedená reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky), v přítomnosti organické báze, jakou je terciární alifatický amin (triethylamin) nebo pyridin, a při teplotě mezi -50 a 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny za reakčních podmínek popsaných v evropských patentech EP 0 253 738 nebo EP 0 336 841 anebo v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/09589.
Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být přečištěny známými postu py, mezi které patří krystalizace nebo chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, mají pozoruhodné biologické vlastnosti .
Měření účinnosti in vitro se provádí na tubulinu extrahovaném z prasečího mozku metodou podle M.L.Shelanskiho a kol. popsanou v Proč.Nati.Acad.Sci. USA,70, 765-768 (1973). Studium depolymerace mikrotubulí v tubulinu se provádí metodou podle G.Chauviěra a kol. popsanou v C.R.Acad.Sci.,293, sér.II, 501-503 (1981). Při těchto studiích a testech jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, alespoň stejně tak účinné jako taxol a Taxotere.
In vivo jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, účinné při testu, při kterém jsou použity myši, kterým byl naroubován melanom B16, v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg podaných intraperitoneálně, přičemž stejně účinné jsou uvedené sloučeniny i vůči ostatním kapalným nebo pevným nádorům.
Nové sloučeniny mají protinádorovou účinnost a zejména účinnost vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči R ' R
Taxolu nebo Taxoteru . Takové nádory zahrnují nádory tra niku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globáln rezistence vůči účinným látkám). Globální rezistence vůči účinným látkám je výraz, který se obvykle vztahuje k rezi tenči nádoru vůči účinným látkám, které mají odlišné chem ké struktury a různé mechanismy účinku. 0 taxoidech je ob ně známo, že mají silnou odezvu u experimentálních nádorů jakými jsou nádory P388/DOX s buněčnou řadou specifickou pro svou rezistenci vůči doxorubicinu (DOX), který exprim gen globální rezistence mdr 1.
čí s—
ÍC~ ecaje
V následující části popisu bude vynález blíže o něn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž t příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neome jí rozsah předmětu vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
o jas/to
JU“
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 260 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa~ benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7,8beta-methylen- :
9,10-dioxo-19-nor-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyi2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 5 cn? tetrahydrofuranu, udržovanému pod dusíkovou atmosférou a při teplotě -78 °C, se po kapkách přidá 0,116 cn? roztoku (3M) methylmagnesiumjodidu v diethyletheru. Po 75 miAutách při teplotě -78 °C se po kapkách přidá 0,116 cn? 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru. Získaná re-: akční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě — 78: ° a potom ještě po dobu 18 hodin při teplotě blízké 0 °C. Po: ochlazení na teplotu blízkou -78 °C se po kapkách přidá
0,116 cm^ 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru, načež se směs ponechá reagovat po dobu 20 minut při teplotě -78 °C, po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. K reakční směsi se potom přidá 1 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 5 cn? ethylacetátu. Po dekantaoí se vodná fáze extrahuje 1,5 cn? ethylacetátu, načež se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 240 mg oranžového produktu konzistence tuhé pěny, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 10 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1,6 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97 a jímají se frakce o obsahu 5 cni . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Takto se získá 0,15 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-1 beta,1Obeta-dihydroxy-1Oalfa-methyl-7,8beta-methylen9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyf enyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě jasně žlutého produktu majícího konzistenci křehké tuhé pěny.
Roztok 75 mg (2R,4S,5R-4alfa-acetoxy-2alfa-nenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,1Obeta-dihydroxy-1Oalfa-methyl-7,8betamethylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13a1fa-y1-3-terč.butoxy-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 1,5 cn? O,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 5 hodin. Přidá se 0,5 cn? 0,1N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Po 16 hodinách při teplotě blízké 5 °C se přidá 0,5 cn? 0,1N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu a roztok se míchá ještě po dobu 3 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční směs se zředí 2,5 cn? dichlormethanu, 2,5 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 cm^ destilované vody. Po dekantaoí se vodná fáze extrahuje cm^ dichlormethanu, načež se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritusa zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké ;
°C.
Takto se získá 124 mg žlutého produktu, který má konzistenci tuhé křehké pěny a který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (5 preparativních desek Medek, Kieselgel 60F254, tlouštka 0,5 mm, nanesení ve formě roztoku v dichlormethanu, eluční činidlo: směs methanolu a dichlorimethanu v objemovém poměru 9:95). Po eluci zóny odpovídají hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 37 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-1Oalfa-methyl-7,Sbetamethylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbbnylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého produktu majícího konzistenzi tuhé křehké pěny a následující charakteristiky:
^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(600 MHz,CDC12, delta v ppm)
1,21(s,3H:CH3),
1,22(s,9H:C(CH3)3),
1,28(s,3H:CH3,
1,38(mt,1H:H v 7),
1,68 a 2,31(2mt,lH každý:CH2 v 19),
1,70(s,3H:CH3v 10),
1,8 5(s,1H:OH v 1),
1,87(s,3H:CH3),
2,17 a 2,33(2mt,lH každý:CH2 v 14),
2,17 a 2,43(d resp. dt,J=16 resp. J=16 a 4Hz,1H každý CH2 v 6),
2,41 (s,3H:COCH3),
3,25(mt,1H:OH v 2'),
4,05 a 4,35(2d,J=9Hz,1H každý:CH2 v 20), , 30(d,J=7Hz,1H:H v 3),
4,42(s,1H:OH v 10) ,
4,60(mt:H v 2 ' ) ,
4,75(d,J=4Hz,1H:H v 5),
5,30(mt,1Η:H v 3'),
5,38(d,J=10Hz,1H:C0NH),
5,67(d,J=7Hz,1 Η:H v 2),
6,33(t šir.,J=9Hz,1H:H v 13),
7,30(t,J=7,5Hz,1H:aromat. v 3' H v para),
7,37(d,J=7,5Hz,2H:aromat. v 3' H v ortho), 7,40(t,J=7,5,2H:aromat. v 3' H v meta), 7,51(t,J=7,5Hz,2H:OCOCgHg H v meta),
7,6 0 (t, J=7,5 Hz , 1 H: OCOCgH<- H v para), 8,17(d,J=7,5 Hz,2H:OCOC,H_ H v ortho).
O □ (2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1beta,10beta-dihydroxy-7,8beta-methylen-9-oxo-19-nor1 1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 beta, 1 Obeta-dihydroxy-7,8beta-methy.len9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(43 methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 9 cm dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou a při teplotě 20 °C, se přidá 0,5 g molekulárního síta 4$ a potom po částech 0,43 g pyridiniumchlorchromanu. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 90 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou pomocným filtračním prostředkem Clarcel. Po promytí pevného zbytku dichlormethanem se filtráty zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 1,13 g hnědého laku, který se pře20 čistí chromatograficky za atmosferického tlaku na 40 g sxjlikagelu obsaženého v koloně o průměru 2,2 cm (0,063-0,2 mm) přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 9:98 a jímají se frakce o objemu 10 cnA Frakce obsahující pouze požadovaný produkt^ se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa); při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin.
Takto se získá 0,63 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy- 2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7,8beta-methylen-9,10-dioxo-19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutozeleného produktu majícího konzistenci tuhé; křehké pěny.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-lbeta,1Obeta-dihvdroxy-7,8beta-methylen-9-oxo-19-nor11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven. ná$le dujícím způsobem.
K roztoku 1,8 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-ben zoyloxy-5beta,2 0-epoxy-1 neta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7betatrifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyf enyl) -4-f enyl-1, 3-oxazolidin-5-karb<jxy
3 látu ve 20 cm acetonitrilu a 3 cm tetrahydrofuranu se přidá 1,5 g chloridu sodného a 0,5 g molekulárního síta 4Ž. Zís kaná reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod inertní argonovou atmosférou po dobu jedné hodiny, načež se reakční směs ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu. Pevný zbytek^ Se promyje 10 cn? ethylacetátu. Získané filtráty se sloučí,Vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.Takto se získá 1,6 g žlutého produktu majícího konzistenci tuhé křehké pěny, který se přečistí chromatogřa21 ficky za atmosférického tlaku na 60 g siiikagelu (0,063-0,2 mm) , obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80 a jímají se frakce o objemu 10 cn?. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 0,91 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,10beta-dihydroxy-7,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu.
(2R,4S,5R)-4alfa-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonat-11-taxen-13aIfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl) 4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
K roztoku 1,9 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoy loxy- 5 beta ,2 0-epoxy-1 beta,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11 taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 20 cn? bezvodého dichlormethanu a 0,68 cm bezvodého pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou při teplotě blízké -35 °C, se po kapkách přidá 0,54 cd? anhydridú kyseliny trifluormethansulfonové. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -35 °C a potom ještě 90 minut při teplotě blízké -5 °C, načež se k reakční směsi přidá při teplotě blízké -15 °C 5 cm^ destilované vody. Po dekantaci se vodná fáze reextrahuje 2 cn? dichlormethanu, načež se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 2,4 g žlutého oleje, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 100 g siiikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,2 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 2:98 a jímají se frakce o objemu 15 cra\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 1,23 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,1Obeta-dihydroxy-9-oxo7beta-trifluormethansulfonát-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karbdxylátu ve formě žlutého produktu majícího formu tuhé křehké pěny.
(2R,4S,5R)-4aIfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta/20epoxy- 1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin5-karboxylát může být připraven následujícím způsobem.
Roztok 3,95 g ( 2R, 4S, 5R)-4-acetoxy-2alfa-beh'žoyl·oxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta,1Obeta-bís-(2,2,2 trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyfenyl) - 4-fenyl -1 , 3-oxazolidin-5-karbOjxylátu ve směsi 20 cn? methanolu a 7 cn? kyseliny octové se ) zahřeje za míchání a pod argonovou atmosférou až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k takto zahřáté směsi přidají 2 g j práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 15;minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou) °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem (pomocný filtrační prostředek). Skleněná frita se potom promyje dvakrát 15 cm^ methanolu. Filtrát se zahustí za sníženého ) tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 100 cm^ dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 10 cm^ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě 10 cm^ destilované vody. Organická fáze se výsuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritU a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.
Získá se 5,57 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 300 g sílikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 6 cm za použití elučního gradien tu směsi methanolu a dichlormethanu od objemového poměru 0:100 do objemového poměru 2:98 uvedených složek. Jímají se frakce oobjemu 100 cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin.
Takto se získá 2,52 g (2R,4S,5R)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,1Obeta-trihydroxy-9-oxo-11 taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu majícího konzistenci tuhé křehké pěny.
(2R,4S,5R)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy- 1beta-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony12-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven za reakčních podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 94/07878.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, vykazují významno inhibiční účinnost vůči abnormální buněčné proliferaci a mají terapeutické vlastnosti, které umožňují léčit nemocné u kterých byly indikovány patologické stavy spojené s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních nebo nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, které neomezujícím způsoben zahrnují svalové, kostní nebo pojivové tkáně, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, krevní buňky nebo buňky prsních žláz, játra, zažívací ústrojí, slinivku, štítnou žlázu nebo adrenální žlázu.
Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin nebo rakovinu varlat, Karposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukémie, akutní nebo chronické granulocytové lymgomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro předcházení nebo oddálení výskytu nebo recidivy patologických stavů nebo pro léčení patologických stavů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány nemocnému v různých galenických formách uzpůsobených zvolenému ; způsobu podání, kterým je výhodně parenterální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní podání, intraperitoneální podání, intramuskulární podání nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální podání nebo intravenózní podání.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují alespoň ' jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství vyhovujícím použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných přísad nebó pomocných látek nebo jednoho nebo několika farmaceuticky piřijatelných nosičů. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná média a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají tyto kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, ;barviva, konzervační činidla nebo stabilizátory.
Volba přísad nebo pomocných látek může být určena rozpustností a chemickými vlastnostmi konkrétní použité sloučeniny, zvoleným způsobem podání a obvyklými farmaceutickými zvyklostmi.
Pro parenterální podání se používají sterilní vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafinový oLej, nebo injikovatelné organické estery, jako nepříklad ethyloieát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že se vhodně nastaví jejich hodnota pH a že se realizuje isotonicita, například přidáním dostatečného množství chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který neovlivní kvalitu kompozice.
Je samozřejmé, že produkty zaváděné do kompozice podle vynálezu musí být. čisté a netoxické v použitých množstvích .
Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné sloučeniny v kompozici bude takové, aby umožňovalo předepsání vhodného dávkování. Výhodně se kompozice podle vynálezu připraví takovým způsobem, aby jednotková dávka obsahovala 0,01 až 1000 mg účinné látky v případě parenterálního podání.
Terapeutické léčení může být provedeno souběžně s dalšími terapeutickými léčeními, která zahrnují podávání antineoplastických léčev nebo monoklonálních protilátek, imunologické terapie nebo radioterapie nebo podávání modifikátorů bilogické odezvy. Tyto modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny a cytokiny, jakými jsou interleukiny, interferony (alfa, beta nebo delta) a TNF. Další chemoterapeutická činidla užitečná při léčení poruch způsobených abnormální buněčnou proliferací zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperi ty jako mechloretamin, cyclophosphamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitromočoviny, jako carmustin, lomustin, semustin a streptozocin, triaziny jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové,^ jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a ; cytarabin, analoga purinů, jako merkaptopurin a thiguanin, přírodní produkty, jakými jsou alkaloidy izolované z rodu Vinca, jako vinblastin,vincristin a vendesin, epipofyllotoxiny jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako dactinomycin,; daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoidní supresory, jako mitotan a aminoglu tethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednison, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestrolacetát, ostrogeny, jako diethylstilberol a ethinylestradiol, angiostrogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako testosteronpropionát a fluoxymesteron.
Dávkami použitelnými pro provedení způsobu podle ; vynálezu jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění podle způsobu podání a v závislosti na konkrétní použité sloučenině podle vynálezu a na charakteristikách léčeného subjektu. Obecně jsou takovými dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné při léčení poruch spojených s abnormální buněčnou prolít ferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to zapotřebí pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocných se může dostavit; odezva na relativně silné nebo nízké dávky rychle a těmto nemocným se potom podávají nízké udržovací dávky nebo se jim nepodávají žádné udržovací dávky. Obecně se na počátku léčení budou podávat nízké dávky a v případě, že to bude zapotřebí, budou se tyto dávky zvyšovat až do okamžiku, kdy se dosáhne optimálního účinku. U jiných nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jednou až osmkrát, výhodně jednou až i čtyřikrát, denně a to podle fyziologické potřeby konkrétního pacienta. Rovněž je možné, že u některých nemocných budou nezbytná pouze dvě denní podání.
U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,01 a 200 mg/kg. Při intraperitoneálním podání se budou dávky pohybovat mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 a 50 mg/kg, zejména mezi 1 a 10 mg/kg. Při intravenózním podání se tyto dávky pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg, zejména mezi 1 a 2 mg/kg. Je samozřejmé, že při volbě nejvhodnějšího dávkování bude třeba vzít v úvahu způsob podání účinné látky, tělesnou hmotnost pacienta, jeho obecný zdravotní stav, jeho věk a všechny další faktory, které mohou ovlivnit účinnost léčení.
Následující příklad ilustruje kompozici podle vynálezu.
Příklad kompozice podle vynálezu mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cn? produktu Emulphor EL 620 a 1 cn? ethanolu, načež se roztok zředí přidáním 18 cm3 fyziologického roztoku. Tato kompozice se podává po zavedení do fyziologického roztoku infuzí trvající jednu hodinu.
'.A ClcCcí
ING. EDUARD HAKR patentový zástupce
Claims (7)
1) v případě, že znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí za použití minerální nebo organické kyseliny, samotné nebo ve vzájemné směsi, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C,
1 . Nové taxoidy obecného vzorce I
015 oo Z L ϊ θ 8 0 •Β»·**** ve kterém
R znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, hetero29 cyklickou aromatickou skupinu obsahující 5 nebo 6 členů,
Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II
RjNH O (ID
ÓH ve kterém znamená benzoylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odliš nými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trifluormethylovou skupinu, thenoylovou nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce r2-o-cove kterém R2 znamená
- alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylo30 vý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovoui skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové ! atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cyklóalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituen ty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxy-: karbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsáhu je 1 až 4 uhlíkové atomy,
- fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu která je případně substituována jedním nebo 'několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 áž
2) v případě, že R^ a R^ tvoří dohromady oxazolidinový kruh obecného vzorce VII
RrN^O *7 (VII) ve kterém R^ má význam uvedený v nárocích 1 až 3, Rg a R?, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo:
alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou :
skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu, která je substituována trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R^ znamená atom vodíku, nebo Rg a R? tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly Rg a R^ atomy vodíku může provést v závislosti na významech obecných symbolů R^, Rg a R? následujícím způsobem:
a) v případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a R?, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo araikylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R-, znamená atom vodíku nebo R^ a R_ tvoří dohromadv 4- až 7členný kruh, potom se se nahrazení provádí reakcí esteru obecného vzorce VI s minerální nebo organickou kyselinou, případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
ve kterém R a R
2. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného' vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2~O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů (atom fluoru, atom chloru), alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylaminoskupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu.
3 mají významy uvedené v nárocích 1 až 3, kte36 rá se acyluje za použití benzoylchloridu, ve kterém je fenylové jádro případně substituováno, thenoylchloridu, furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce IX
R2-O-CO-X (IX) ve kterém R2 má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -0-R2 nebo -0-C0-0R2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, a
b) v případě, že R1 znamená případně substituovanou benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R2O-CO-, ve kterém R2 má význam uvedený v nárocích 1 až 3, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a R? znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranné skupiny tvořené obecnými symboly Rg a R? atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální nebo organické kyseliny, samotné nebo ve vzájemné směsi, použité ve stechiometrickém nebo katalytickém množství, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky ; a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C.
3. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu, Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2~O-CO-, ve kterém R2 znamená terč.butylovou skupinu a R^ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, :fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu.
4. Způsob přípravy nového taxoidu obecného vzorce í podle některého z nároků 1 až 3,vyznačený tím, že se uvede v reakci organokovový derivát obecného vzorce III
R - X (III) ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom kovu, jakým je atom lithia, nebo organohohořčíkový zbytek, se slou ceninou obecného vzorce IV ve kterém Z znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzore V o-r5 ve kterém R^ a R^ mají významy uvedené v nárocích 1 až 3 a bučí R4 znamená atom vodíku a R^ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R^ a R^ společné tvoří heterocyklickou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI načež se případně nahradí ochranné skupiny reprezentované ' obecnými symboly nebo/a a R^ atomy vodíku.
4 uhlíkové atomy, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu zvolenou výhodně z množiny zahrnující furylovou a thienylovou skupinu,
- nebo nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, a
znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo ; rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinyíovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou i skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkaptoskupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoyiovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atomy dusíku, kyslíku a síry a případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, acylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoyiovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, přičemž platí, že v substituentech fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny a heterocyklické aromatické skupiny alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina .
5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se reakce organokovového derivátu provádí v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi -78 a 30 °C.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím;, že se nahrazení ochranných skupin R^ nebo/a R^ a R^ provádí následujícím způsobem:
7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 3, ve kterém Z znamená skupinu obecného vzorce II, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými produkty, které jsou inertní nebo farmakologicky účinné.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9407050A FR2721024B1 (fr) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ358496A3 true CZ358496A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ284549B6 CZ284549B6 (cs) | 1998-12-16 |
Family
ID=9464034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963584A CZ284549B6 (cs) | 1994-06-09 | 1995-06-07 | Nové taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5777139A (cs) |
| EP (1) | EP0764155B1 (cs) |
| JP (1) | JP3782447B2 (cs) |
| CN (1) | CN1150422A (cs) |
| AT (1) | ATE170180T1 (cs) |
| AU (1) | AU693223B2 (cs) |
| CA (1) | CA2190659C (cs) |
| CZ (1) | CZ284549B6 (cs) |
| DE (1) | DE69504341T2 (cs) |
| DK (1) | DK0764155T3 (cs) |
| ES (1) | ES2121395T3 (cs) |
| FI (1) | FI964899A0 (cs) |
| FR (1) | FR2721024B1 (cs) |
| HU (1) | HUT75963A (cs) |
| PL (1) | PL317487A1 (cs) |
| RU (1) | RU2144920C1 (cs) |
| SK (1) | SK280950B6 (cs) |
| TW (1) | TW369531B (cs) |
| WO (1) | WO1995033737A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA954651B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6956124B2 (en) | 2003-04-14 | 2005-10-18 | Aventis Pharma S.A. | Process for the preparation of 4,10β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,13α-dihydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]tax-11-ene |
| WO2004103344A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising a liposomal platinum complex |
| US20060188995A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-24 | Ryan Wayne L | Process, composition and kit for providing a stable whole blood calibrator/control |
| US7534911B2 (en) * | 2005-04-04 | 2009-05-19 | Innovassynth Technologies (India) Ltd. | Process for the preparation of Isosulphan Blue |
| WO2013072766A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-23 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for cabazitaxel and intermediates thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69230379T2 (de) * | 1991-09-23 | 2000-05-25 | Univ Florida State | 10-disacetoxytaxolderivate |
| DE69302137T2 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Fluor-Taxole mit Antitumor-Wirkung |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721026B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2721025B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1994
- 1994-06-09 FR FR9407050A patent/FR2721024B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-06 ZA ZA954651A patent/ZA954651B/xx unknown
- 1995-06-07 AU AU27418/95A patent/AU693223B2/en not_active Ceased
- 1995-06-07 AT AT95922570T patent/ATE170180T1/de active
- 1995-06-07 DK DK95922570T patent/DK0764155T3/da active
- 1995-06-07 ES ES95922570T patent/ES2121395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CN CN95193480A patent/CN1150422A/zh active Pending
- 1995-06-07 PL PL95317487A patent/PL317487A1/xx unknown
- 1995-06-07 WO PCT/FR1995/000736 patent/WO1995033737A1/fr active IP Right Grant
- 1995-06-07 DE DE69504341T patent/DE69504341T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CA CA002190659A patent/CA2190659C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 JP JP50046096A patent/JP3782447B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 EP EP95922570A patent/EP0764155B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 SK SK1571-96A patent/SK280950B6/sk unknown
- 1995-06-07 CZ CZ963584A patent/CZ284549B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 RU RU97100177A patent/RU2144920C1/ru active
- 1995-06-07 TW TW084105749A patent/TW369531B/zh active
- 1995-06-07 US US08/750,090 patent/US5777139A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 HU HU9603385A patent/HUT75963A/hu unknown
-
1996
- 1996-12-05 FI FI964899A patent/FI964899A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK157196A3 (en) | 1997-06-04 |
| PL317487A1 (en) | 1997-04-14 |
| FR2721024B1 (fr) | 1996-07-12 |
| US5777139A (en) | 1998-07-07 |
| EP0764155A1 (fr) | 1997-03-26 |
| ZA954651B (en) | 1996-02-13 |
| HU9603385D0 (en) | 1997-01-28 |
| TW369531B (en) | 1999-09-11 |
| DE69504341D1 (de) | 1998-10-01 |
| CA2190659C (fr) | 2007-05-29 |
| EP0764155B1 (fr) | 1998-08-26 |
| FI964899A (fi) | 1996-12-05 |
| JPH10500980A (ja) | 1998-01-27 |
| SK280950B6 (sk) | 2000-09-12 |
| CN1150422A (zh) | 1997-05-21 |
| HUT75963A (en) | 1997-05-28 |
| CZ284549B6 (cs) | 1998-12-16 |
| RU2144920C1 (ru) | 2000-01-27 |
| DE69504341T2 (de) | 1999-03-11 |
| FR2721024A1 (fr) | 1995-12-15 |
| DK0764155T3 (da) | 1999-03-01 |
| FI964899A0 (fi) | 1996-12-05 |
| JP3782447B2 (ja) | 2006-06-07 |
| WO1995033737A1 (fr) | 1995-12-14 |
| CA2190659A1 (fr) | 1995-12-14 |
| ATE170180T1 (de) | 1998-09-15 |
| ES2121395T3 (es) | 1998-11-16 |
| AU2741895A (en) | 1996-01-04 |
| AU693223B2 (en) | 1998-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2785248B2 (ja) | 新規タキソイド、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 | |
| KR100500351B1 (ko) | 택소이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
| US5847170A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ303097A3 (cs) | Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| CZ223795A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5814658A (en) | Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AP1023A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same. | |
| CZ133696A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ310997A3 (cs) | Taxoidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto taxoidy obsahující | |
| CZ358496A3 (en) | Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing such taxoids | |
| SK139994A3 (en) | Taxane derivatives, their preparation and compositions containing same | |
| JPH10500979A (ja) | 新規タキソイド類、その製造およびそれらを含む製薬学的組成物 | |
| US5968931A (en) | Taxoids, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH10500981A (ja) | 新規のタキソイド類、それらの製造、およびそれらを含む製薬学的組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020607 |