CZ33396A3

CZ33396A3 - Process for preparing fluorobutenyl thioheterocyclic compounds

Info

Publication number: CZ33396A3
Application number: CZ96333A
Authority: CZ
Inventors: Michael Drysdale Turnbull; Nigel James Willetts; Steven Fitzjohn; Prafula Govind Kholia; Alison Mary Smith; Roger Salmon; Harjinder Singh Bansal; Alfred Glyn Williams
Original assignee: Zeneca Ltd
Priority date: 1993-08-05
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 1996-05-15
Also published as: JP3472304B2; EP0712395A1; US5728833A; HU9503825D0; HU218575B; KR100234555B1; DE69430667T2; ATE217869T1; DK0712395T3; IL110432A0; AU7193094A; IL110432A; EP0712395B1; HUT73351A; JPH09501175A; ES2177580T3; PL312832A1; DE69430667D1; WO1995004727A1; US5914423A

Description

Způsob přípravy fluorbutenylthioheterocyklických sloučenin

Oblast techniky

Vynález se týká chemického způsobu přípravy sloučenin použitelných jako nematocidy a meziproduktů používaných při tomto způsobu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

HetSCH₂CH₂CH=CF₂ (I) ve kterém

Het je popřípadě substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce TI

HetSH se sloučeninou obecného vzorce III

CF₂=CHCH₂CH₂L (II) (III) kde L je atom chloru nebo bromu nebo skupina obecného vzorce -0S0₂R^a, kde R^a je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Pětičlenným nebo šestičlenným heteracyklickým kruhem může být například oxazolový, isoxazolový, thiazolový, isothiazolový, imidazolový, 1,2,4- nebo 1,3,4-oxadiazolový,

1,2,4- nebo 1,3,4-thiadiazolový, pyridinový, pyridazinový, pyrimidinový nebo pyrazinový kruh, nebo s výjimkou oxadia2 zolů nebo thiadiazolů, též benzderivát kteréhokoliv z těchto heterocyklických kruhů. Případnými substituenty mohou být jeden nebo více alifatických nebo alicyklických zbytků s 1 až 8 nebo více atomy uhlíku, například alkylová skupina, alkenylová skupina nebo alkinylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina a alkylcykloalkylává skupina, atom halogenu, halogenalkylové skupina, halogenalkenylová skupina, alkoxyskupina, alkenyloxyskupina , alkoxyalkylové skupina, halogenalkoxyskupina, halogenalkenyloxyskupina, alkylthioskupina, halogenalkylthioskupina, kyanoskupina, nítroskupina, aminoskupina, aminoskupina substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá má 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupina, acylaminoskupina, karboxyskupina nebo její alifatický ester s 1 až 6 nebo více atomy uhlíku, nebo karbamoylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, z nichž každá má 1 až 6 atomů uhlíku, nebo polymethylenový dvojvazný zbytek, který tvoří spolu s atomem dusíku karbamoylové skupiny pětičlenný nebo šestičlenný kruh.

jedním rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém

X je atom kyslíku nebo síry,

3 4

R , R , R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylové skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, halogenalkenylová skupina, alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, alkoxyalkylpvá skupina, halogenalkoxyskupina, halogenalkenyloxyskupina , alkylthioskupina, halogenalkylthioskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina,

-NR^R⁶, hydroxyskupina, acylaminoskupina, -C0₇R⁷, -C0HR⁶R⁷, ^znebo R a R spolu dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlen ný kruh,

R^ a R' jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

se sloučeninou obecného vzorce VI

CF₂=CHCH₂CH₂0S0₂R^a (VI)

O kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

-Jestliže kterýkoliv ze substituentů R^ až R* je alkylová skupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a je ta s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso butyl, sek.butyl nebo terc.butyl.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R^ až R^ je alkenylová nebo alkinylová skupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku, například allyl nebo propargyl.

4

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je cykloalkylová skupina nebo alkylcykloalkylová skupina, obsahuje tato skupina s výhodou od 3 do 7 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo methylcyklopropy1.

4

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je atom halogenu, je to s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.

4

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je halogen alkylová skupina nebo halogenalkenylová skupina, pak atomem halogenu je s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu, alkylovou částí je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například trifluormethy1, trifluorethyl nebo pentafluorethyl, a alkenylovou částí je s výhodou alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R^ až R⁴ je alkoxyskupina, alkenyloxyskupina nebo alkoxyalkylová skupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina , butaxyskupina, butenyloxyskupina, methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina nebo ethoxymethylová skupina.

4

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je halogen alkoxyskupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku. A torném halogenu je s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu. Zvlášt nimi příklady jsou trifluormethoxyskupina, trifluorethoxysku pina nebo pentafluorethoxyskupina.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R^ až R⁴ je halogen alkenyloxyskupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku. Atomem halogenu je s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu. Zvláštními příklady jsou OCF^Ch^CHsCFz a OCF^CF^CKCHF.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R^ až R⁴ je alkyithioskupina, alkylová skupina s výhodou obsahuje až do. 4 ato mů uhlíku. Například -S-methyl, -S-ethyl, -S-propyl,

-S-buty1.

- 5 Jestliže kterýkoliv ze substituentů R^ až R⁴ je halogen alkylthioskupina, alkylová skupina s výhodou obsahuje až do atomů uhlíku a atomem halogenu je s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, například -S-CF^, -S(CH₂)₂CH₂F,

-SC9rF₂, -SCC1₂F₂ a -SCH₂CF_r

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R^ až R⁴ je skupina -NR⁵R⁶, je to s výhodou -NHCH-j, -N(CH.j)₂ nebo -N(C₂H₅)₂·

Jestliže kterýkoliv ze substituentů až R⁴ je acylaminoskupina, je to s výhodou -NflCOCH, nebo -NHCOCdU.

4 ^{4 3}

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je skupina

-C0₉r7, pak R? je s výhodou atom vodíku, methyl nebo ethyl.

+ 14

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je skupina -CONR^R?, p6 θ ^7 j_{SQU s} výhodou atom vodíku, methyl nebo ethyl. Obzvláště výhodná je skupina -C0NH₉.

Jestliže R a R spolu dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, je to s výhodou karbocyklický kruh, například -CCil₂)₃-, -(CH₂)₄- nebo -CH = CH-CH=CHZvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku nebo síry a R^ až R⁴ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, trifluormethyl, trifluormetho xyskupina, trifluorethoxyskupina, -SCH^ a -Sd-^CF^.

Nematocidní vlastnosti sloučenin obecného vzorce IV a jejich oxidovaných derivátů jsou popsány v britské patentové přihlášce č. 2 270 609 A.

Příklady sloučenin obecného vzorce IV, které lze připra vit způsobem podle předloženého vynálezu.,jsou přehledně sestaveny v tabulce I.

TabulkaI

slouč. č.	R¹	R²	R³	R⁴	X
1	H	H	H	H	s
2	H	H	H	H	0
3	H	F	H	H	0
5	no₂	H	H	H	0
6	nh₂	H	H	H	a
7	CH₃	H	H	H	s
a	H	F	F	H	0
10	co₂ch₃	H	H	H	0
11	NHC0CH₃	H	H	H	s
12	H	H	H	H	s
13	COOH	H	H	H	□
15	F	H	H	H	s
16	H	H	H	ch₃	s
17	H	H	ch₃	fl	0
10	H	H	ch₇ch=ch₉	H	0
19	H	H	^cc₃h₅	H	a
20	H	H	Cl	H	a
21	H	H	CN	H	s
22	H	ch₃	H	H	s
23	H CH	_?CH=CH_?	H	H	0
24	H	^cc₃h₅	H	H	0
26	H	^C6^H5	H	H	a
27	ch.	CH,	H	H	a
28	Cl	Cl	H	H	s
29	F	Cl	H	H	a
30	OCH₃	H	nhcoch₃	H	0
31	OCK₃	H	och₃	H	p
32	CCK₃	och₃	H	H	0

Tabulka I (pokračování)
slouč. č.	R¹ R²	R³	R⁴	X
33	i-ch₃-^cc.jH₅ h	H	H	s
34	OH F	H	H	0
35	OH H	Cl	H	s
36	Η H	co₇ch₃	Η	0
37	och₂cf₃ h	H	H	s
40	Η H	ch₂och₃	Η	s
41	H CH.	H	H	0
42	Η H	CM	H	0
43	-CH=CH-CH=CH-	H	H	s
44	-CH=CH-CH=CH	H	Η	0

znamená cyklický substituent

Při provádění způsobu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce V, kde R¹, R², R³, R⁴ a X mají výše uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI, kde R^a je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methyl, nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména para-tolyl, za podmínek dobře známých při takových vytěsnovacích reakcích, například v přítomnosti mírné base, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo sodný, v inertním rozpouštědle, při teplota v rozmezí od 40 °C do 100 ^aC, a nejvýhodněji při teplotě varu vhodného inertního rozpouštědla, jako je aceton, které má teplotu varu v tomto teplotním rozmezí.

Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit následujícími reakcemi. Sramovodík se nechá reagovat s komerčně dostupnou sloučeninou vzorce VII

CF₂=CFCH₂CH₂3r (VII) o

za podmínek standardních pro adiční reakci, například prúcho dem plynného bromovodíku roztokem sloučeniny vzorce VII v inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce VIII

CF₂BrCHFCH₂CH₂Br (VIII)

Sloučenina vzorce VIII se potom nechá reagovat se stříbrnou solí sulfonová kyseliny obecného vzorce R^aSOgH, kde R^a má význam uvedený výše, například se stříbrnou solí 4-methylben zensulfonové kyseliny (tosylát stříbrný) nebo se stříbrnou solí methansulfonové kyseliny (mesylát stříbrný), s výhodou v inertním rozpouštědle bez přítomnosti světla, za vzniku od povídající sloučeniny obecného vzorce IX

CF₂BrCHFCH₂CH₂0S0₂R^a (IX)

Oebromfluorací sloučeniny obecného vzorce IX, například reakcí se zinkem, s výhodou v přítomnosti vhodného katalysátoru, jako je jod, se získá sloučenina obecného vzorce VI, kde g

R má výše uvedený význam.

Pracovníkům v oboru je jasné, že sloučeniny obecného vzorce V existují v tautomerní rovnováze mezi ekvivalentními formami 2-merkapto a 2-thion. K vůli zjednodušení jsou zde tyto sloučeniny uváděny ve svých 2-merkaptoformách, pokud není uvedeno jinak.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit z komerčně dostupných prekursorů standardními postupy známými ze stavu techniky. Typické postupy vhodné pro přípravu mnohých z relevantních sloučenin obecného vzorce V a jejich prekursory lze nalézt v následujících pracích: Comprehensive Heterocyclic Chemistry (vyšlo v Pergamon, redigováno Katritzkym a Réesem),. 1934, například str. 177 až 331, Journal of Organic Chemistry, 19, 753 až 766 (1954), Heterocyclic Compounds ( vyšlo ve Wiley, 'redigováno Elderfieldem), sv. 5, Organic Compounds of Sulphur,

- 9 Selenium and Tellurium (vyšlo vThe Chemical Society, Specialist Reports), sv. 3, 4 a 5, Warburton a j., Chemical Reviews, 27, 1011 až 1020 (1957). jako příklad lze uvést, že mnohé ze sloučenin obecného vzorce V, kde X je atom kyslíku, lze připravit reakcí příslušně substituovaného 2-aminofenolu nebo jeho soli s thiofosgenem v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo chloroform, a popřípadě v přítomnosti base, jako je uhličitan draselný, a/nebo vody. Také lze jako příklad uvést, že mnohé ze sloučenin obecného vzorce V, kde X je atom síry, lze připravit Herzovou reakcí (Warburton a j., Chemical Reviews, 57, 1011 až 1020 (1957)), při které se příslušně substituované aniliny nechají reagovat postupně s chloridem sirným (S2CI2) a vodným hydroxidem sodným za vzniku odpovídajícího 2-merkaptoanilinderivátu, který se potom nechá reagovat se sulfidem uhličitým za vzniku 2-merkaptobenzthiazolu obecnégo vzorce V. Oenzthiazaly obecného vzorce V lze také připravit z příslušně substituovaných N-fenylthiomočovin oxidací (například v přítomnosti molekulárního bromu) a nahrazením aminoskupiny ve vzniklém 2-aminobenzthiazolu za 2-merkaptoskupinu reakcí s basí a sulfidem uhličitým nebo diazotací, reakcí s halogenidem a nahrazením 2-halogenskupiny za použití NaSH nebo thiomočoviny. N-fenylthiomočoviny jsou dostupné reakcí odpovídajících anilinů s thiokyanátem amonným. Sloučeniny obecného vzorce V lze taká připravit reakcí příslušně substituovaného 2-halogennitrobenzenu se sulfidem sodným, sirou (Sg) a sulfidem uhličitým nebo reakcí příslušně substituovaného fenylisothiokyanátu se sírou (Sg) za vzniku odpovídajícího merkaptobenzthiazolu. Všechny tyto reakce jsou dobře popsány v chemické literatuře. Výběr příslušného postupu závisí na zvláštním požadovaném charakteru substituce jádra a je známý pracovníkům v oboru.

Obvyklý postup přípravy 2-merkaptobenzthiazolů (z odpovídajících 2-aminobenzthiazolů) je ilustrován následující přípravou 6-fluor-2-merkaptobenzthiazolu (viz 0. Het. Chem., (1900), 17, 1325).

Roztok 2-amino-6-fluorbenzthiazolu (10,0 ci) ve vodě (100 ml) obsahující hydroxid sodný (50,0 g) se míchá a zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje se. K filtrátu se přidá sulfid uhličitý (17,5 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, načež se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou a neutralisuje se kyselinou octovou. Světle žlutohnědá vysrážená pevná látka se z roztoku odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se odsátím, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu, teploty tání nad 260 °C,

M* = 105.

Použitím této výše uvedené metody se připraví následující sloučeniny.

1) 2-merkapto-4-methylbenzthiazol, teploty tání nad 260 °C, M⁺ = 131, žlutá pevná látka,

2) 2-merkapto-6-methylbenzthiazol, teploty tání 240 °C,

M⁺ = 131, žlutá pevná látka.

Obecný postup pro přípravu 2-merkaptobenzoxazolů (z odpovídajícího 2-aminofenolu) je ilustrován následující přípravou 2-merkapto-5-methylbenzoxazolu.

K hnědému roztoku 2-amino-5-methylfenolu (5 g) v 2 M NaOH (30 ml) míchanému při teplotě místnosti se přidá sulfid uhličitý a reakční směs se míchá po dobu 5 dnů. Roztok se okyselí na pH 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž se utvoří béžová sraženina. Sraženina se odfiltruje a vysuší odsátím, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě volně tekoucího béžového prášku (4,06 g).

^XH NMR (DMSO): delta 13,9 (IH, široký s), 7,5 (IH, d), 7,10 (IH, d), 7,15 (IH, s), 2,49 (3H, s) ppm.

Dalším rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce X

R⁸

(X) ve kterém r8, R⁹, R¹⁰ a rH jsou nezávisle na sobe atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cyklaalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, halogenalkenylová skupina, alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, alkoxyalkylová skupina, halogenalkoxyskupina, halogenalkenyloxyskupina, alkylthioskupina, halogenalkylthioskupina, -SCH_CH₇CH=CF₇ , kyanoskupina, nitro ^{z z 4} 12 13 skupina, aminoskupina, skupina NR R , hydroxyskupina, acylaminoskupina, -CC^R^⁴, -OCCI^^CC^R^, -CONR^R^, fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina nebo benzyloxyskupina, přičemž fenylová skupina nebo fenylová část benzylové skupiny mohou být popřípadě substituovány na kruhu, nebo R⁹ a spolu dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, m je 1 nebo 2, R^ a R^ jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R^ až R^ je skupina -SCH₂CH₂CH=CF₂, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI

R³

o 11 (jeden z R až R je skupina SH) se sloučeninou obecného vzorce VI

CF₂=CHCH₂CH₂aS0₂R^a (VI) kde R^a je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s až 4 atomy uhlíku.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů až je alkylová skupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a je to s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethyl, propyl, isopropyl, π-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl.

n ii

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je alkenylová nebo alkinylová skupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku, například allyl nebo propargyl.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R° až R¹ je fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina nebo benzyloxyskupina, pak fenylová část může být popřípadě substituována atomem halogenu (například atomem chloru, fluoru nebo bromu), kyanoskupinou, alkylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo halogenalkoxyskupinou, přičemž alkylová skupina obsahuje s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina obsahuje s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady těchto skupin jsou 2-, 3- nebo 4-fluor fenyl, 2-, 3- nebo 4-chlorfenyl, 2,4- nebo 2,6-difluorfenyl, 2,4- nebo 2,6-dichlorfenyl,2-chlar-4-fluorfenyl, 2-chlor-6fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2-fluor-6-chlorfeny1, 2-,

3- nebo 4-methoxyfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4ethoxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methylfenyl, 2-, 3- nebo 4-ethylfenyl, 2-, 3- nebo 4-trifluormethylfenyl, a odpovídající v kruhu substituované benzylové skupiny, fenoxyskupiny a benzyloxyskupiny.

11

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je cykloalkylová skupina nebo alkylcykloalkylová skupina, obsahuje tato skupina s výhodou od 3 do 7 atomů uhlíku, například cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo methylcyklopropyl.

fl 11

Jestliže kterýkoliv ze substituentů Ρθ až R^ je halogenalkylová skupina nebo halogenalkenylová skupina, pak atomem halogenu je s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu,

- 13 alkylovou částí je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například trifluormethyl, trifluorethyl nebo pe.ntafluorethyl, a alkenylovou částí je s výhodou alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

□ 11

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je alkoxyskupina, alkenyloxyskupina nebo alkoxyalkylová skupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, butenyloxyskupina, methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina nebo ethoxymethylová skupina.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R⁸ až R¹¹ je halogenalkoxyskupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku. Atomem halogenu je s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu. Zvláštními příklady jsou trifluormethoxyskupina, trifluorethoxyskupina a pentafluorethoxyskupina.

q ii

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je halogenalkenyloxyskupina, může mít tato skupina přímý nebo rozvětvený řetězec a s výhodou obsahuje až do 6 atomů uhlíku. Atomem halogenu je s výhodou atom chloru, fluoru nebo bromu. Zvláštními příklady jsou 0CH₂CH₂CH=CF₂ a QCH₂CH₂CH=CHF.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R⁸ až R^ je alkylthioskupina, pak alkylová skupina s výhodou obsahuje až do 4 atomů uhlíku. Například -S-methyl, -S-ethyl, -S-propyl, -S-butyl.

q ii

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je halogenalkylthioskupina, alkylová skupina s výhodou obsahuje až do 4 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl a butyl. Atomem halogenu je s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, například -S-CF_?, -SC^F, -S(CH₂)₂CH₂F, -SC3rF₉, -SCC1F₂ a -SCH₉CF,.

^{z 3} 3 11

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je skupina -SCH₉CH₉CH=CF₉, je tento substituent s výhodou v poloze n 1 f fl 11

R nebo R , nebo alternativně v obou polohách R a R nebo

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R je ta s výhodou MHCH

1Π v obou polohách R a R ·,

MR¹²R¹³

11 až R¹ je skupina ₃, M(CH₃)₂ nebo M(C_?H₅)₂.

Jestliže kterýkoliv ze substituentů až R^ je acylaminoskupina, je to s výhodou NHCOCH. nebo NHCOC^Hc.

I 1

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R až R je skupina C0₂R ethyl.

pak R je s výhodou atom vodíku, methyl nebo

Jestliže kterýkoliv ze substituentů R , m je s výhodou 2 a R vodíku, methyl nebo ethyl.

na Q(CH_O) C0_oR 2 m 2 je ,8 až R¹¹ je skupis výhodou atom až R^¹ je skupiJestliže kterýkoliv ze substituentů R 14

R jsou s výhodou atom vodíku, na CQNR¹³R¹⁴ pak r1³ a methyl nebo ethyl. Obzvláště výhodná je skupina C0NH₉.

10 ⁴

Jestliže R a R spolu dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, je to s výhodou karbocyklický kruh, například -CCH₂)₃-, -CCH₂)₄- nebo -CH=CH-CH=CH-.

Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce X, kde r8 jeivybrána ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až á atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, R je vybrána ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R^ je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, a je skupina SCH₂CH₂CH=CF₂. Nebo alternativně sloučeniny obecného vzorce X, kde R^ je fenylová skupina, fenoxyskupina, benzylová skupina nebo benzyloxyskupina, přičemž fenylová skupina nebo fenylová část benzylové skupiny je popřípadě substituována,

R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, R*' je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu a R^ je skupina -SCH₂CH₂CH=CF₂.

Zvláštní vyznán mají také sloučeniny obecného vzorce X,

Π 9 kde R je skupina -SCH₂CH₂CH=CF₂ , R je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhί n líku, R je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R^ je vybráno ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

Nemátocidní vlastnosti sloučenin obecného vzroce X a jejich oxidovaných derivátů jsou popsány v britské patentové přihlášce č. 2 270 6'QO A.

Příklady sloučenin obecného vzorce X, které lze připravit způsobem podle předloženého vynálezu, jsou přehledně sestaveny v tabulce II.

Tabulka II

slouč.	č. R⁸	R⁹	R¹“	R¹¹
2.1	H	H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.3	^CF3	H	och₃	sch₇ch₇ch=cf₇
2.4	^C6^H5	n	H	sch₇ch_?ch=cf₂
2.5	sch₇ch₇ch=cf₇	H	H	H
2.6	OC₂H₅	CH₃	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.7	och₃	H	n-C₃H_?	sch₇ch₇ch=cf₇
2.9	^QC4^H9	H	H	sch₇ch₇ch=cf_?
2.10	0CH₂CH=CHCH₃	H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.11	on	H	n-C₃H_?	sch₇ch₇ch=cf₇
2.12	^CF3	H	H	sch₇ch₇ch=cf_?
2.13	SCH₂CH₂CH-CF₂	H	0CH₂CF₃	H
2.14	ch₃	H	0CH₂CH₃	sch₇ch₇ch=cf_?
2.15	Cl	H	n-C₃H_?	SCH₂CH₂CH=CF₂

T a b ulkali - pok r a čανá ní

slouč.	č. R³	R⁹	R¹⁰	R^U
2.16	0CH₂C₆H₅	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.17	0CH₂C0₂CH₃	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.13	n-C₃H_?	H	II	SCH₂CH₂CH=CF
2.19	OCfl₂( 4-Cl-C₆H₄)	H	U	SCH₂CH₂CH=CF
2.20	0CH₂00₂H	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.21	0CH₂CF₃	H	CI1(CH₃)₂	SCH₂CH₂CH=CF
2.22	Cl	H	CH(CH₃)₂	SCH₂CH₂CH=CF
2.23	0(CH₇)₂C0₇CH₃	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.24	0CH₃	H	ch(ch₃)₂	SCH₂CH₂CH=CF
2.25	ch(ch₃)₂	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.26	SCH₂CH₂CH=CF₂	H	CH₃	^C6^H5
2.27	sch₇ch₇ch=cf₇	H	H	ch₃
2.23	qch₃		-<CH₂)₄-	SCH₂CH₂CH=CF
2.29	CH₃	H	H	sch₂ch₇ch=cf
2.30	ch₃	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.31	H	C(CH )	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.32	H	CF,	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.33	H	CH(CH₃)	2 ^H	SCH₂CH₂CH=CF
2.34	H	Cl	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.35	H	^C6^H5	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.36	sch₇ch₇ch=cf₇	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.37	och₇ch₇ch=cf₇	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.33	H	-	(CH )₃-	SCH₂CH₂CH=CF
2.39	CH₃	ch₃	ch₃	SCH₂CH₂CH=CF
2.40	sch₇ch₇ch=cf₇	ch₃	SCH₂CH₂CH=CF	2 ^H
2.41	C = CH	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.42	CN	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.43	4-F-C₆ ^H4	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.44	4-F-C H o 4	H	H	SCH₂CH CH=CF
2.45	4-CF₃-C₆ ^h4C^h2	H	H	SCH₂CH₂CH=CF
2.46	^CC H 3 5	H	H	SCH₂CH₂CH=CF

......		Tabulka	II -	pokračování
slouč.	č.	R°		R⁵	’ R¹⁰	R¹¹
2.47		1-CH₃-^cC₃H₅		H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.43		CH₂CF₃		H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.49		0CH₂CF₃		H	Cl	sch₇ch₇ch=cf₇
2.50		CH₂0CH₃		H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.51		Cl		H	Cl	sch₇ch₇ch=cf₇
2.52		sch₇ch₇ch=cf₇		H	och₇ch₇ch=cf₇	H
2.55		F		H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.54		SCH₃		H	F	sch₇ch₇ch=»cf₇
2.55		C(CH₃)₃		H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.56		C(CH₃)₃		H	H	sch₇ch₇ch=cf₇
2.57		H			CH=CH-CH=CH-	sch₇ch₇ch=cf₇
2.60		OH			CH=CH-CH=CH-	SCH₂CH₂CH=CF₂
^c znamená Podle c e XI, kde	cyklický substituent předloženého vynálezu se sloučenina r3, R⁹, R¹⁰ a rH mají výše uvedené	obecného vzor- významy, nechá

reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI, kde R je .alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methyl, nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména para-tolyl, za podmínek dobře známých pro tyto vytěsňovací reakce, například v přítomnosti mírné base, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 40 °C do 100 °C a nejvýhodněji za teploty varu vhodného inertního rozpouštědla, jako je aceton, který má teplotu varu v tomto rozmezí.

Pracovníkům v oboru je známo, že sloučeniny obecného vzorce XI existují v tautomerní rovnováze mezi ekvivalentní merkaptoformou a formou thionovou. K vůli zjednodušení jsou zde tyto sloučeniny zmiňovány v jejich merkaptoformě, pokud není uvedeno jinak.

Sloučeninyobecného vzorceXI jsou komerčnědostupné nebo je lze připravit z komerčně dostupných prekursorů standarními postupy dobře známými odborníkům. Typické postupy pro přípravu relevantních sloučenin obecného vzorce XI a jejich prekursorů lze nalézt v následujících odkazech: The Pyrimidines, D. 3. 8rown (vyšlo ve Uiley, 1962), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, sv. 16, Dodatek I a Dodatek II (redigováno A. Weissbergerem). Volba nejvhodnějšího postupu závisí na zvláštním požadovaném charakteru substituce jádra a může být snadno zvolena pracovníky pracujícími v oboru.

Obecný dvoustupňový postup pro přípravu 4-aryl-, 4-alkyl- nebo 4-alkoxyalkyl-2-pyrimidinthionů z odpovídajících methylketonů je popsán v práci R. F. Abdulla a R. S. Srinkmeyer, Tetrahedron 35, 1675 (1979). Podle tohoto postupu se připraví následující meziprodukty. Výchozí sloučeniny jsou komerčně dostupné.

(a) 4-fenyl-2(lH)-pyrimidinthion, NMR (DMSO): delta

3,5 (1H, široký s), 7,53 (1H, d), 7,60 - 7,73 (3H, m), 3,24 (1H, d), 8,30 (2H, dd) (žlutá pevná látka).

(b) 4-(4-fluorfenyl)-2(lH)-pyrimidinthian, NMR (DMSO): delta 7,44 - 7,54 (2H, m), 7,56 (1H, d), 3,20 (1H, d), 3,30 8,40 (2H, m), 13,90 (1H, široký s) (žlutá pevná látka).

(c) 4-cyklopropyl-2(lH)-pyrimidinthion, NMR (DMSO): delta 1,12 - 1,23 (4H, m), 2,12 - 2,24 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,93 (1H, d) (oranžová pevná látka).

(d) 4-(l-methylcykloprapyl)-2(lH)-pyrimidinthion,

NMR (DMSO): delta 1,00 - 1,03 (2H, m), 1,30 - 1,33 (2H, m), 1,43 (3H, s), 6,34 (1H, d), 7,92 (1H, d). 13,54 (1H, široký s) (žlutá pevná látka.

Dalším rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, jak je definována výše, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V, jak je definována výše, s 4-brom-l,1-difluor-1butenem.

- 19 ---------Dalším rysem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce X, jak je definována výše, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XT, jak je definována výše, s 4-brom-l,1-difluor-l-butenem

Podle těchto posledních dvou odstavců se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V, jak je definována výše, nebo sloučenina obecného vzorce XI, jak je definována výše, s 4-brom-l,1-difluor-l-butenem za podmínek dobře známých pro tyto vytěsňovací reakce, například v přítomnosti mírné base, jako .je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 40 °C do 100 °C, a nejvýhodněji při teplotě varu vhodného inertního rozpouštědla, jako je aceton, který má teplotu varu v tomto rozmezí.

4-brom-l,1-difluor-l-buten lze připravit následující sekvencí reakcí: bromovodík se nechá reagovat s komerčně dostupnou sloučeninou 4-brom-l,1,2-trifluor-l-butenem vzorce VII za standardních podmínek pro adiční reakce, například průchodem plynného bromovodíku roztokem 4-brom-l,1,2-trifluor-l-butenu v inertním rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti zdroje valných radikálů (například benzoylperoxidu), za vzniku 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutanu vzorce VIII. Tato sloučenina se potom nechá reagovat s debromfluoračním činidlem, kterým se odstraní atom bromu a atom fluoru z 1,4-dibrom-1,1,2-trifluorbutanu za vzniku 4-brom-l,1-difluor-l-butenu. Jako příklady debromfluoračních činidel lze uvést zinek, hořčík a hliník. 4-brom-l,1-difluor-l-buten je relativně těkavá sloučenina a jestliže se debromfluorační reakce provádí v organickém rozpouštědle (například v acetonu), aby se minimalisovaly ztráty, může být výhodné nechat reagovat roztok produktu získaný z bromdefluorační reakce přímo s merkaptopyrimidinem, merkaptobenzoxazolem nebo merkaptobenzthiazolem, spíše než provést isolaci a čištění 4-brom-l,1difluor-l-butenu před reakcí s merkaptopyrimidinem, merkaptobenzoxazolem nebo merkaptobenzthiazolem.

- 20 Při alternativním postupu se debromfluorační reakce může provádět za použití vody jako reakčního prostředí. Jako debromfluorační činidlo se jako dříve použije zinek, hliník nebo hořčík. Lze také použít směsi kovů, například hořčík s malým množstvím zinku nebo hliníku. 4-bram-l,l-difluor-l-buten se obvykle isoluje z reakční směsi destilací nebo extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem podle standardních postupů .

Při dalším alternativním postupu pro přípravu 4-bram1,l-difluor-l-butenu se 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutan může debromfluorovat elektrolyticky za použití například elektrolytického článku obsahujícího zinečnatou sůl (například chlorid zinečnatý) a majícího olověnou katodu a uhlíkovou anodu.

Při tomto postupu se ke konci elektrolysy obsah katodového prostoru přenese do destilačníha zařízení, 4-brom-l,ldifluor-l-buten se oddestiluje a isoluje, a katolyt se přenese zpět do katodového prostoru a může se znova použít.

Sloučeniny obecných vzorců VI a IX nebyly dosud popsány. Vynález se proto týká také sloučenin obecného vzorce VI, kde R^a je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku, a dále se týká sloučenin obecného vzorce IX, g

kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné sloučeniny obecných vzorců VI a IX pro použití při způsobu podle vynálezu jsou ty, ve kterých R^a je methyl nebo para-tolyl, jmenovitě 4,4-difluor-3butenylmethansulfanát, 4;4-difluor-3-butenyl-4-methylbenzensulfonát, 4-brom-3,4,4-trifluor-3-butenyImethansulfonát a 4-brom-3,4,4-trifluor-3-butenyl-4-methylbenzensulfonát.

4-bram-l,l-difluor-l-buten nebyl dosud popsán. Vynález se proto také týká této sloučeniny a způsobu její přípravy, který spočívá v tom, že se 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutan nechá reagovat s debromfluoračním činidlem.

'ϊΐ-ν',νκ.τ···-'··'·

-21Předloženývynález je dále ilustrován následujícími příklady, ve kterých procenta jsou procenty hmotnostními a jsou použity následující zkratky: NMR = nukleární magnetická resonance, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dvojitý dublet, ddt = dvojitý dublet tripletů, dtd = dvojitý triplet dubletu, g = gramy, mg = miligramy, CDC1.J = deuterochloroform, chemické posuny (delta) jsou měřeny v částech na milion (ppm) z tetramethylensilanu. Jako rozpouštědlo se používá CDClj, pokud není uvedeno jinak. M⁺ = molekulární ion, jak je stanoven hmotnostní spektrometrií, IR = infračervená spektrometrie, (rozkl.) = rozklad při tání.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad ilustruje přípravu 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutanu.

Roztokem 4-brom-l,1,2-trifluor-l-butenu (2,5 g) v bezvodém dichlormethanu (25 ml) se při teplotě 0 °C probublává plynný bromovodík po dobu 45 minut. Reakční směs se potom míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zalkalisuje 5 % roztokem NaHCOj a extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se vysuší (MgSO^), přefiltrují a zahustí ze sníženého tlaku, přičemž se získá světle žlutá kapalina (2,04 g). Analysou plynovou chromatografií bylo zjištěno, že tato látka je z více než 99 čistá. ^LH NMR (CDClj): delta 4,75 - 5,07 (1H, m), 3,42 - 3,69 (2H, m), 2,59 - 2,15 (2H, m).

Příklad 2

Tento příklad ilustruje dvoustupňový způsob přípravy

4,4-difluor-T-butenyl-4-methylbenzensulfonátu.

Stupeň 1: 4-brom-3,4,4-trifluorbutyl-4-methylbenzensulfonát

K míchané suspensi tosylátu stříbrného (1,03 g) v acetonitrilu (10 ml) se při teplotě místnosti přikapává 1,4-dibrom1,1,2-trifluorbutan, přičemž suspense je chráněna před světlem. Reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, načež analysa plynovou chromatografií ukazuje, že výchozí látka byla kompletně spotřebována. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Filtrát a ethylacetátové výplachy se spojí a promyjí vodou a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO^) a odpařením za sníženého tlaku se získá hnědý olej (1,21 g). Analysou plynovou chromatografií bylo zjištěna, že tato látka je z více než 99 % čistá. NMR (COClj): delta 7,30 (2H, d), 7,33 (2H, d), 4,74 (1H, m), 4,19 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,20 (2H, m).

Stupeň 2: 4,4-difluor-3-butenyl-4-methylbenzensulfonát

K míchané suspensi práškového zinku (1,41 g) a jodu (jedno zrnko) v methanolu (3 ml) se přidá roztok 4-brom-3,4,4-difluorbutyl-4-methylbenzensulfonátu (710 mg) v methanolu ( 2 ml). Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, načež analysa plynovou chromatografií ukazuje, že výchozí látka byla kompletně spotřebována. Organická fáze se .odpipetuje ze zinkové suspense a zinek se promyje 3 dávkami ethylacetátu. Spojené ethylacetátové podíly se promyjí 2 !Ί kyselinou chlorovodíkovou, vysuší (MgSO^) a odpařením za sníženého tlaku se získá hnědá kapalina (470 mg). Analysou plynovou chromatografií bylo zjištěno, že tato látka je z více než 99 % čistá. NMR (COCl^): delta 7,79 (2H, d),

7,30 (2FI,d), 4,15 (IH, ), 4,01 (2H,m), 2,46 (3N, s), 2,35 (2H, m).

Příklad 3

Obecný postup podle vynálezu pro přípravu 2-(4,4-difluor 3-butenylthio)-substituovaných benzoxazolú a benzthiazolů reakcí odpovídající 2-merkapta-heterocyklické sloučeniny s 4,4difluor-3-buteny1-4-methylbenzensulfanátem, jak je ilustrováno následující přípravou 2-(4,4-difluor-3-butenylthio)benzoxazolu (sloučenina č. 2).

2-merkaptobenzoxazol (4,79 g) se přidá k roztoku 1,1-dif luor-l-tiuten-4-yl-4-methylbenzensulfonátu (6,4 g) v acetonu (200 ml) obsahujícímu uhličitan draselný (5,06 g). Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc (17 hodin) a provede se analysa plynovou chromatografií, která potvrdila, že 1,1-difluor-l-buten-4-yl-4-methylbenzensulfonát byl spotře báván a vznikl produkt. Reakční hmota se nechá ochladit a přefiltruje sa ucpávkau|High-Flo filtru, čímž se odstraní nerozpustné anorganické látky. Pevná látka se promyje ethylacetátem a spojené organické podíly se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 7,1 g hnědého olejového zbytku. Tato látka se frakcionuje elucí přes vrstvu silikagelu za použití hexanu a ethylacetátu (40 : 1 objemově) jako rozpouštědla, čímž se získá požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje (5,4 g, 92 %, vztaženo na sulfonát), M⁺ = 241, NMR (CDCl^): delta 2,5 - 2,6 (m 2H), 3,3 - 3,4 (t 2H), 4,2 - 4,4 (m IH), 7,2 7,35 (m 2H), 7,45 (dd IH), 7,6 )dd IH).

Příklad 4

Následující sloučeniny se připraví z odpovídajícího

2-merkaptobenzoxazolu nebo 2-merkaptobenzthiazolu za použití postupu podle příkladu 3. jestliže nejsou 2-merkaptobenzoxa24 zoly a benzthiazoly komerčně snadno dostupné,lze je připraví t standardními postupy popsanými zde v popisu, například těmi, které jsou níže uvedeny v příkladech 5 a 6.

(a) 2-(4,4-difluor-3-butenylthio)-5-methylbenzoxazol (sloučenina č. 41). ¹H NMR (COCl-j): delta 7,30 (IH, s), 7,30 (IH, d), 7,03 (IH, d), 4,30 (lil, m), 3,32 (2H, t), 2,69 (2H, q), 2,45 (3H, s), (olej).

(b) Methyl-2-(4,4-difluor-3-butenylthio)benzoxazol-6-karboxylát (sloučenina č. 10). M⁺ = 299, NMR (COCl^): delta 2,5 - 2,6 (m 2H), 3,35 (t 2H), 3,95 (s 3H), 4,2 - 4,4 (m IH), 7,65 (d IH), 8,05 (dd IH), 0,15 (d IH), (olej).

(c) 2-(4,4-diflúor-3-butenylthio)-6-nitrobenzoxazol (sloučenina č. 5). M⁺ = 206, ^ΧΙΙ NMR (COCl-j): delta 2,55 - 2,65 (m 2H), 3,35 - 3,45 (t 2H), 4,25 - 4,40 (m lil), 7,65 (d IH),

8.25 (dd IH), 0,35 (d IH), (olej).

(d) 2-(4,4-difluor-3-butenylthio)-5-fenylbenzoxazal (sloučenina č. 26). teplota tání 41 až 42,4 °C, M⁺ = 317, ^TH NMR (CDC1₃): delta 2,5 - 2,65 (m 2H), 3,3 - 3,4 (t 2H),

4.25 - 4,45 (m IH), 7,3 - 7,5 (m 5H), 7,6 (d 2H), 7,0 (s IH).

(s) 2-(4,4-difluor-3-butenylthio)-6-fluorbenzthiazol (sloučenina č. 15). IR 1750 cm^-1, M⁺ = 275, ^XH NMR (COCl-j): delta 2,50 (m 2H), 3,35 (t 2H), 4,25 (m IH), 7,10 (m IH),

7,40 (dd IH), 7,75 (dd IH), (olej).

(f) 2-(4,4-difluor-3-butenylthio)-4-methylbenzthiazol (sloučenina č. 16). M⁺ = 271, ^XH NMR (COClj): delta 2,55 (m 2H), 2,60 (s 3H), 3,40 (t 2H), 4,32 (m IH), 7,2 (m 2H),

7,60 (dd IH), (olej).

(g) 2-(4,4-difluor-3-butenylthio)-6-methylbenzthiazol (sloučenina č. 7). M⁺ = 271, NMR (CDCl-j): delta 2,43 (s 3H), 2,55 (m 2H), 3,35 (t 2H), 4,3 (dvojitý triplet dubletu IH), 7,20 (dd IH), 7,55 (s IH), 7,75 (d IH), (olej).

(h) 2-(4,4-difluor-3-butenylthio)-5-methylbenzthiazol (sloučenina č. 22). bi NMR (C0C1 ): delta 7,63 (IH, široký s), ‘· ά· A-=»3jerr,’jerř*WKBSBs-5nea

7,62 (IH, d), 7,14 (IH, široký d), 4,32 (IH, dtd), 3,33 (2H, t),2,54(2H, široký q), 2,43 (3H, s), (olej).

Příklad 5

Obecný jednostupňový postup pro přípravu pyrinidinů substituovaných 4,4-difluor-3-butenylthioskupinou v poloze 2, 4 nebo 5, při kterém se vychází z příslušně substituovaného merkaptopyrimidinu, je ilustrován následující přípravou

2-/(4,4-difluor-3-butsnyl)thio/-4-fenyIpyrimidinu (sloučenina č. 2.4) z 4-fenyl-2(lH)-pyrimidinthionu a 4,4-difluor-3buteny1-4-methy1benzensulfonátu.

4-fenyl-2(IH)-pyrimidinthion (0,29 g), 4,4-difluor-3butenyl-4-methylbenzensulfonát (0,4 g), uhličitan draselný (0,22 g) a jodid draselný (katalytické množství) se smísí v acetonu (20 ml) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a potom se nechá ochladit přes noc. Vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá oranžová pevná látka. Chromatografií na silikagelu za použití směsi 90 : 10 hexanu : ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina č. 2.4 ve formě žlutého oleje (0,253 g). M⁺ = 273, ¹H NMR (CDClj): delta 2,43 - 2,53 (2H, m), 3,23 (2H, t), 4,24 - 4,42 (IH, m), 7,33 (IH, d), 7,40 - 7,56 (3H, m), 3,04 - 3,12 (2H, m), 3,56 (IH, d).

Použitím výše popsaného postupu se připraví následující sloučeniny.

(a) 2-/(4,4-difluor-3-butenyl)thio/-4-(4-fluorfenyl)pyrimidin (sloučenina č. 2.43). M⁺ = 296, ^H NMR (COClj): delta 2,46 - 2,53 (2H, m), 3,26 (2H, t), 4,24 - 4,42 (IH, m), 7,14 7,24 (2fl, m), 7,34 (IH, d), 0,04 - 3,14 (2H, m), 8,54 (IH, d) , (špinavě bílá pevná látka teploty tání 44 až 45 °C).

(b) 4-cyklaprapyl-2-/(4,4-difluar-3-butenyl)thio/pyrimidin (sloučenina č. 2.46). M* = 242, b) NMR (COClj): delta 1,02 - 1,20 (4H, m), 1,34 - 1,90 (IH, m), 2,34 - 2,43 (2H, m),

..3., 10 (2H,t), 4,13 - 4,33 (lil, m), 6,02( 1H, d) , 0,26 ( lil, d) , (olej).

(c) 2-/(4,4-difluor-3-butenyl)thio/-4-(l-methylcyklopropyl)pyrimidin (sloučenina č. 2.47). M⁺ = 256, NMR (COCl^): delta 0,30 - 0,94 (2H, m), 1,32 - 1,30 (2H, m), 1,40 (3H, s), 2,36 - 2,43 (2H, m), 3,10 (2H, t), 4,20 - 4,30 (1H, m), 6,94 (1H, d), 0,34 (1H, d), (olej).

Příklad 6

Tento příklad ilustruje přípravu 4-brom-l,1-difluor-1butenu.

(a) Příprava 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutanu.

Komerčně dostupný 4-brom-l,1,2-trifluor-l-buten (240 g, 1,27 mol) se promyje vodou (300 ml) a potom roztokem chloridu sodného (300 ml) a před použitím se vysuší (MgSO^). V jedné dávce se přidá benzoylperoxid (asi 0,7 g) a reakční směsí se probublává plynný bromovodík takovou rychlostí, že se reakční teplota udržuje mezi 30 až 40 °C. Po 2 hodinách vzorek reakční směsi při plynové chromatografií ukazuje, že zůstává malá množství výchozí látky. Reakční směs se promyje vodou (300 ml), potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom znovu vodou (300 ml), načež se vysuší (MgSOp a filtrací se získá světle žlutý olej (296,7 g, 07 %), identifikovaný jako 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutan. Protonová NMR (COC1₃ roztok): delta 2,30 (2H, m, 8rCH₂CH₂), 3,57 (2H, m, 8rCH₂CH₂), 4,90 (H, m, CHFCF₂8r). Analysa plynovou chromatografií ukazuje, že produkt je z více než 93 % čistý.

(b) Příprava 4-brom-l,1-difluor-1-butenu.

Zinkový prášek (0,80 g) se přidá k roztoku 1,4-dibrom1,1,2-trifluorbutanu (1,30 g) v acetonu (6 ml) obsahujícímu vodu (jedna kapka), přičemž se pracuje v atmosféře dusíku.

Směs se umístí do ultrazvukové lázně, přičemž se teplota lázně udržuje na 55 °C. Po 45 minutách analysa plynovou chromatografií ukazuje, že byl spotřebován velký podíl dibrombutanu. Směs se potom přidá k dalšímu zinkovému prášku (3 g) v acetonu obsahujícímu stopy vody předehřátému na 55 °C. Po dalších 20 minutách při této teplotě ukazuje analysa vzorku'reakční směsi plynovou chromatografii, že veškerý výchozí dobrombutan byl spotřebován, což ukazuje, že začala debromfluorační reakce. Potom se k reakční směsi během 75 minut přidá další 1,4dibrom-1,1,2-trifluorbutan (12,34 g), přičemž se reakční směs udržuje na teplotě 55 °C. V zahřívání se potom pokračuje dalších 95 minut. Analysa vzorku plynovou chromatografii ukazuje, že asi 3 % dibrombutanu zůstala nezměněna. Přidá se další práškový zinek (0,16 g) a pokračuje se v zahřívání, až analysa plynovou chromatografii ukazuje, že veškerý dibrombutan byl kompletně spotřebován. Acetonový roztok se potom oddekantuje od zbytků zinku, čímž se získá roztok 4-bram-l,1-difluor1-butenu vhodný pro použití v další chemické reakci.

Příklad 7

Tento příklad ilustruje přípravu 2-(4,4-difluor-3-butenyl)thiobenzthiazolu a 2-(4-,4-difluor-3-buteny 1)thiobenzoxazolu podle vynálezu

K roztoku 4-brom-l,1-difluor-l-butenu připravenému podle příkladu 6 se přidá uhličitan draselný (10,76 g) a 2-merkaptobenzthiazol (9,18 g). Reakční směs se míchá při teplotě 55 C po dobu 6 hodin a potom při teplotě místnosti přes noc. Vzorek reakční směsi analysovaný plynovou chromatografii s kapalnou stacionární fází ukazuje, že zůstává malé množství 4-brom-l,1difluor-l-butenu. Přidá se proto další uhličitan draselný (1,0 g) a směs se zahřívá další 2,5 hodiny na teplotu 55 °C, kdy veškerá sloučenina bromu byla spotřebována. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje se. Zbytek se promyje acetonem a filtrát a výplachy se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (16,10 g). Ten se rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok se přefiltruje a promyje zředěným hydroxidem sodným (2 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší se síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 2-(4,4-dífluor3-buteny1)thiobenzthiazol, který má při plynové chromatografii retenční čas identický s retenčním časem autentického vzorku. Výtěžek byl 63 %, vztažena na množství 1,4-dibrom1,1,2-trifluorbutanu použitého ve stupni (b) příkladu 1.

2-(4,4-difluor-3-butenyl)thiobenzoxazol se připraví stejným způsobem, pouze se místo 2-merkaptobenzthiazolu použije 2-merkaptobenzoxazol.

Příklad 3

Tento příklad ilustruje přípravu 4-brom-l,1-difluor-1butenu debromfluorací 1,4-dibrom-l, 1,2-trifluorbutanu. V tomto případě se pro iniciaci debromfluorační reakce použije katalytická množství jodu a jodidu zinečnatého místo ultrazvuku použitého v příkladu 6.

1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutan (3,05 g, 30 mmol) v methanolu (3 ml, vysušeného molekulárním sítem a propláchnutého dusíkem) se přidá po kapkách během 90 minut ke směsi práškového zinku (3 g, 1,5 ekv., 45 mmol), jodu (katalytické množství), jodidu zinečnatého (katalytické množství) a methanolu (10 ml, vysušeného molekulárním sítem), přičemž přikapávání se provádí v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá dalších 10 minut a potom se přefiltruje přes malou vrstvu silikagelu. K filtrátu se přidá voda (20 ml) a organická vrstva se oddělí (2,65 g, 53 %), Organická vrstva se destiluje v rotační odparce (3uchi CKR-51) při teplotě pícky 90 °C, Čímž se získá čirý olej, který byl identifikován jako 4-brom-l,1-difluor-l-buten. Protonová NMR;

delta 2,56 (2H, q, CH₂CH₂Br), 3,4 (2H, t, CH₂CH₂Br) a 4,3 (1H, dt, CF₂=CH).

Příklad 9

Tento příklad ilustruje přípravu 4-/(4,4-difluor-3-butenyl)thio/pyrimidinu.

4-brom-l,1-difluor-l-buten (1,06 g), 4(3N)pyrimidinthion (1,12 g), uhličitan draselný (5 g) a aceton (60 ml) se míchají a zahřívají k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, směs se ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 4-/(4,4-difluor3-butenyl)thio/pyrimidin ve formě oleje.

Příklad 10

Tento příklad ilustruje přípravu 4-brom-l,1-difluor-1butenu ve vodě jako reakčním prostředí.

Práškový zinek (90 g) se míchá ve vodě (400 ml) a jako katalysátor se přidá jod (0,6 g). V míchání se pokračuje a suspense se zahřívá na teplotu 80 až 85 °C v atmosféře dusíku. Potom se během 2,5 hodiny po kapkách přidá 1,4-dibrom-l,1,2trifluorbutan (201,5 g). Po skončení přidávání se v zahřívání pokračuje dalších 2,5 hodiny, až se podle plynové chromatografie se stacionární kapalnou fází zjistí, že veškerá výchozí sloučenina byla spotřebována. Produkt, 4-brom-l,1-difluorl-buten, se z reakční směsi oddestiluje. Převážná část produktu se odebere z hlavy při teplotě 77,3 °C. Produkt se odebírá až do teploty hlavy 100 °C.

Výtěžek produktu byl 132,2 g o čistotě 94 %, měřeno plynovou chromatografii.

Příklad 11

Tento příklad ilustruje přípravu 4-brom-l,l-difluor-lbutenu elektrochemickou dehalogenací 1,4-dibrom-l,1,2-tri fluor butanu.

Roztok chloridu zinečnatého (2,0 g) v deionisované vodě (40 ml) se umístí do katodového oddílu malého laboratorního elektrolytického článku. Část roztoku se nechá difundovat přes skleněnou fritu v přepážce článku (30 mm průměr) do anodového oddílu. Katoda je tvořena olověným diskem (průměr 25 mm) nastaveným paralelně k přepážce článku a 25 mm od ní. Anoda je tvořena jednou grafitovou tyčinkou, 12 mm v průměru. 1,4-dibrom-1,1,2-trifluorbutan (5,0 g) se umístí do katodového oddílu a zde se míchá magnetickým míchadlem. Přidá se malé množství povrchově aktivního činidla, čímž se napomáhá dispergování 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutanu. Článkem se nechá procházet proud 1,0 A po dobu 2 hodin, kdy analysa plynovou chromatograf i í ukázala přítomnost pouze 2 % nezreagované výchozí látky. Obsah katodového oddílu se oddestiluje, přičemž se destilát odebírá až do teploty hlavy 100 °C. Výtěžek 4-brom1, l-difluor-l-butenu byl 1,4 g, potvrzeno NMR spektrem.

Příklad 12

Tento příklad ilustruje přípravu 4-brom-l,l-difluor-lbutenu dehalogenací 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutanu kovovým hliníkem za použití vody jako reakčního prostředí.

Hliníkový prášek (0,4 g) se suspenduje ve vodě (10 ml) a přidá se krystalek jadu a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 kapky). Pak se přidá 1,4-dibrom-l,1,2-trifluorbutan (270 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti až zmizí zabarvení jodu. Reakční směs se potom zahřívá na 67 °C přes noc (13 hodin) za míchání, až analysa plynovou chromato- 31 grafií ukáže, že zbývají pouze 2 % nezreagované výchozí látky. Produkt se z reakční směsi oddestiluje, přičemž se odebírá destilát mezi 65 °C a 100 °C. Výtěžek 4-brom-l,1-difluorl-butenu byl 0,74 g.

8yla provedena analysa plynovou chromatografii a bylo nalezeno, že produkt je 03,7 % čistoty. Identita byla potvrzena NMR.

Claims

PAT E NT Π V i < p- 73 > O> ω s C-< -í 7Z z w p, : ó 5 ° í < x -y

H A . Rσ o

<zx

OC O<

to cn

O — ro ο, κ

1. Způsob přípravy, sloučeniny obecného vzorce I

HetSCH₂CH₂CH=CF₂ (I) ve kterém

Het je pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh nebo jeho benzderivát, popřípadě substituovaný alifatickou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alicyklickou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou, halogenalkenylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenyloxyskupinou, alkoxyalkylovou skupinou, halogenalkoxyskupinou, halogenalkenyloxyskupinou, alkylthioskupinou, halogenalky1thioskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, monoalkylaminoskupinou, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou, kde alkyly obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, acylaminoskupinou, karboxyskupinou nebo jejím alifatickým esterem, karbamoylovou skupinou, monoalkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dialkyIkarbamoylovou skupinou s 1 až á atomy uhlíku v alkylech, nebo polymethylenem substituovanou karbamoylovou skupinou,stvořící pětičlenný nebo šestičlenný kruh s atomem dusíku karbamoylové skupiny, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

HetSII (II) se sloučeninou obecného vzorce III

CF₂ = ClfCH₂CH₂L (III) ve kterém

SUBSTITUTE SHEET . ...... I ·τ·ι ······ιτ « ' · WW-ta'·* J'

L je atom chloru nebo bromu nebo skupina obecného vzorce

-OSO₂R^a, kde R^a je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadč substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

- 32a
2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV

CIV) ve kterém

X je atom kyslíku nebo síry,

SUBSTITUTE SHEET

12 3 4

R , R , R a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylavá skupina, cykloalkylové skupina, alkylcykloalkylová skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, halogenalkenylová skupina, alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, alkoxyalkylová skupina, halogenalkoxyskupina, halogenalkenyloxyskupina, alky 1thioskupina, halogenalky1thioskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NR⁵R⁶, hydroxyskupina, acylaminoskupina, skupina -C0„R⁷,

6 7 12 ⁴ skupina -CONR R , nebo R a R spolu dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, a R⁷ jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI

CF₂=CHCH₂CH₂0SC₂R^a (VI) ve kterém

R je alkylová skupina s I až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku.
3. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce X

R^s (X) ve kterém

R³, R⁹, R^³ a R^11, jsou nezávisle na sobe atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylové skupina, alkylcykloalkylová skupina, atom halogenu, halogenalkylová skupina, halogenalkenylová skupina, alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, alkoxyalkylová skupina, halogenalkoxyskupina, halogenalkeny1oxyskupina, alkylthioskupina, halogenalkylthioskupina, skupina -SCH_?CH₂CH=CF₂, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina,

17 13 skupina -UR R , hydroxyskupína, acylaminoskupina, skupina -C0₂R¹⁴, skupina -OCCHp^CC^R¹⁴, skupina -C0řlR^l3R¹⁴, fenylová skupina, benzylová skupina nebo benzyloxyskupina, přičemž fenylavá skupina nebo fenylová část benzylová skupiny je popřipadš substituována v kruhu, nebo R a R spolu dohromady tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, m je 1 nebo 2,

R^³ a R^⁴ jsou atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹² je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

G 11 s tím, že alespoň jedna ze skupin R až R je skupina sch₂ch₂ch=cf₂, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI

R^s

SUBSTITUTE SHÉET se sloučeninou obecného vzorce VI

CF₂=CHCH₂CH₂0S0₂R^a (VI) ve kterém

R^a je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, jak je definována|v nároku 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V, jak je definována v nároku 2, s 4-brom-l,1difluor-l-butenem.
5. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce X, jak je definována v nároku 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI, jak je definována v nároku 3, s 4-brom-l,1difluor-l-butenem.
6. Sloučenina obecného vzorce III

CF₂=CHCH₂CH₂L (III) ve kterém

L je atom bromu nebo chloru nebo skupina vzorce -QSQ₂R^a, kde R^a je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
7. Sloučenina obecného vzorce IX

CF₂SrCHFCH₂CH₂0S0₂R^a (IX)

SUBSTITUTE SHEET ·' ·1·Λ j vřřrí^W-'' ’

- 36 ve kterém

R^a je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Q. 4-brom-l,1-difluor-l-buten.
9. Způsob přípravy 4-brom-l,1-difluar-l-butenu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 1,4dibrom-1,1,2-trifluorbutan s debromfluoračním činidlem.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že debromfluorační reakce se provádí v reakčním prostředí, které sestává v podstatě z vody.