CZ320497A3 - Použití činidel, uvolňujících oxid dusnatý, k léčení impotence - Google Patents

Použití činidel, uvolňujících oxid dusnatý, k léčení impotence Download PDF

Info

Publication number
CZ320497A3
CZ320497A3 CZ973204A CZ320497A CZ320497A3 CZ 320497 A3 CZ320497 A3 CZ 320497A3 CZ 973204 A CZ973204 A CZ 973204A CZ 320497 A CZ320497 A CZ 320497A CZ 320497 A3 CZ320497 A3 CZ 320497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
nitric oxide
substituted
straight
compound
Prior art date
Application number
CZ973204A
Other languages
English (en)
Inventor
Larry K. Keefer
Joseph E. Saavedra
Paul C. Doherty
Mark S. Hanamoto
Virgil A. Place
Original Assignee
Spojené Státy Americké, Reprezentované The Secretary Department Of Health And Human Servisec, National Institutes Of Health Office Of Technology Transfer
Vivus, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spojené Státy Americké, Reprezentované The Secretary Department Of Health And Human Servisec, National Institutes Of Health Office Of Technology Transfer, Vivus, Inc. filed Critical Spojené Státy Americké, Reprezentované The Secretary Department Of Health And Human Servisec, National Institutes Of Health Office Of Technology Transfer
Publication of CZ320497A3 publication Critical patent/CZ320497A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C08F8/32—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups by reaction with amines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu léčby impotence u samců a zejména, použití určitých činidel, uvolňujících oxid dusnatý, k léčení impotence. Předložený vynález se také týká prostředku pro doručování oxidu dusnatého, obsahujícího činidla, uvolňující oxid dusnatý pro použiti ve způsobu.
Dosavadní stav techniky
Předpokládá se, že ve Spojených státech samotných je mezi 10 a 20 miliony mužů s mírnými až těžkými formami erektilní dysfunkce. Navíc existuje dalších 10 milionů mužů, u kterých je také významným problémem porucha urinárního traktu.
Erekce penisu a detumescence zahrnují komplex interakcí přímé neuronální aktivace spojený s uvolněním s endotheliem spojených kontraktilních a uvolňujících faktorů. Bylo popsáno mnoho neurotransmiterových substancí a vasoaktivnich modulátorů. Z nich se oxid dusnatý jeví jako hrající primární roli ve vývoji erekce.
Relaxace kavernozních hladkých svalů je jednou z primárních událostí penilni erekce. I když se očekává, že bude iniciována syntézou a uvolněním NO z noradrenergnichnecholinergnich neuronů corpus cavernosum (Kimura a spol.,
Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 84 (9): 1660-1664 (1993);
Rajfer a spol., N.Engl.J.Med. 326(2): 90-04 (1992); Knispel a spol.,Urol.Res. 20(4): 253-257 (1992); Burnett a spol, Science 257 (5068): 401-403 (1992) a Mills a spol., Biol.Reprod. 46(3): 342-348 (1992), byly provedeny studie pro stanoveni, zda sérové hladiny NO metabolitů, tj. dusitanů a dusičnanů, zvyšují nebo snižují periferní a kavernozní krev během penilní erekce u potentních dospělých mužů a demonstrující, že hladiny dusitanů a dusičnanů se nemění významně během a bezprostředně po erekci (Moriel a spol., Urology 42(5):551-553 (1993)). Fyziologické koncentrace kyslíku ve tkáni corpus cavernosum jsou nicméně považovány za modulující penilní erekci řízením syntézy NO (Kim a spol., J.Clin.Invest. 91(2): 437-442 (1993)). Dále byla vypracována hypotéza, že relaxace corpus cavernosum a uvolnění z nonadrenergních-necholinergních neuronů, by mohlo být posíleno a udrženo NO produkci jako výsledek zachycení destiček v corpus cavernosum během první fáze penilní erekce (Alberti a spol., Minerva Urol.Nefrol. 45(2): 49-54 (1993)).
V současné době dostupné terapie pro erektilni poruchu zahrnuji jehlovou injekci vasodilatátorových léčiv přímo do penisu; vakuový konstrikční přístroj (vacuum constriction device - VCD), který tlačí krev do penisu a udržuje ji zde pomoci konstrikčního kruhu; chirurgický implantát, který poskytuje tuhost; orální medikaci jako je yohimbin, která se jako přínos projevuje jen u malé části pacientů; psychologickou terapii, pro kterou existuje málo dat o dlouhodobém zlepšení; a vaskulární chirurgii, která je vhodná pouze u velmi malého počtu pacientů. Všech šest terapii má významné nevýhody. Ve skutečnosti jsou tak omezeny tím, že méně než deset procent mužů s erekční poruchou přijalo jednu ze všech terapií. Navíc každá z těchto terapií trpí neobyčejně vysokými poměry přerušováni z důvodů, které nejsou spojeny se samotnou terapií. Zůstává zde tedy potřeba účinného způsobu léčeni impotence.
Oxid dusnatý byl například používán jako prostředek při studiích penilni erekce a penilni poruchy způsobených diabetem a venozni lekáži. Potenciální vhodnost oxidu dusnatého pro léčení impotence byla diskutována McGuffey-em (Am.Pharm. NS33(7):20 (1993)).
Oxid dusnatý ve své čisté formě je však vysoce reaktivní plyn, mající omezenou rozpustnost ve vodném mediu (WHO Task Group on Enviromental Health Criteria for Oxides of Nitrogen, Oxides of Nitrogen, Enviromental Health Criteria 4 (World Health Organization: Ženeva 1977)). Oxid dusnatý je proto obtížné zavádět spolehlivě do většiny biologických systémů bez předčasného rozkladu.
Bylo vyvinuto mnoho sloučenin, které jsou schopny doručovat oxid dusnatý farmakologicky vhodným způsobem. Takové sloučeniny zahrnují sloučeniny, které uvolňují oxid dusnatý po té, co byl metabolizován a sloučeniny, které uvolňuji oxid dusnatý spontánně ve vodném roztoku.
Sloučeniny, které uvolňují oxid dusnatý poté, co byly metabolizovány, zahrnuji široce používané nitrovasodilatátory glyceryltrinitrát a nitroprusid sodný (SNP) (Ignarro a spol., J. Pharmacol.Exp.Ther., 218, 739-749 (1981); Ignarro, Annu. Rev.Pharmacol.Toxicol., 30, 535-560 (1990); Kruszyna a spol.,Toxicol.Appl.Pharmacol., 91, 429-438 (1987); Wilcox a spol., Chem.Res.Ticol., 3, 71-76 (1990)), které jsou relativně stabilní, ale uvolňují při aktivaci oxid dusnatý. I když tato charakteristika může být výhodou v některých aplikacích, může být také významně nevýhodná. Například tolerance ke glyceryltrinitrátu se může vyvinout přes vyčerpání relevantního systému enzym/kofaktor (Ignarro a spol., Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol., 25, 171-191 (1985); kuhn a spol., J.Cardivasc.Pharmacol.,14,(Suppl.11), S47-S54 (1989)). Také prodloužené podávání nitroprusidu vede k metabolické produkci kyanidu, což vede k toxicitě (Smith a spol., „A Potpourry of Biologically Reactive Internediates v Biological Reactive Intermediates IV, Molecular and Cellular Effects and Their Impact on Human Health (Witmer a spol., vyd.), Advances in Experimental Medicine and Biology Volume 283, (Plenům Press: New York, 1991), str. 365-369). SNitroso-N-acetylpenicillamin (SNAP) byl uveden jako uvolňující oxid dusnatý do roztoku a jako účinný při inhibici syntézy DNA (Garg a spol., Biochem. and Biophys.Res.Comm., 171, 474-479 (1990)).
SNP byl podáván primátům za účelem studování fyziologie a farmakologie erekce (Hellstrom a spol., J.Urol. 151 (60: 1723-1727 (1994)). Intrakavernosálni injekce SNP vyvolává • · · · erekce s na dávce závislým zvýšením kavernosálniho tlaku a penilní délky.
NO donor linsidomin-chlorhydrát, jinak známý jako 3morfolinosydnoimin nebo SIN-1, byl podáván 30 lidským pacientům s erektilní poruchou způsobenou venozni lekáži (Wegner a spol., Urology 42(4) : 409-411 (1993)) a byl méně účinný než prostaglandin El (PGE1) při léčeni poruchu u více než dvou třetin léčených pacientů. SIN-1 byl také shledán jako méně účinný než SNP při relaxaci izolovaného králičího corpus cavernosum (Holmquist a spol., J.Urol. 150(4): 13101315 (1993)). Mnohem slibnější výsledky se SIN-1 byly získány ve studii se 63 pacienty, provedené Stief-em a spol. (J.Urol. 148(5): 1437-1440 (1992)). Nicména aktivace SIN-1 kyslíkem produkuje jak NO tak superoxidový ion, dva druhy, které se mohou vzájemně kombinovat za vzniku potentniho oxidantu, ONOO“. Potenciál pro produkci tohoto toxického vedlejšího produktu je pokládán za omezení použiti takových sydnoniminových léčiv.
Bylo také popsáno mnoho komplexů oxid dusnatý-nukleofil, např. Drago-em, ACS Adv.Chem.Ser., 36, 143-149 (1962). Viz také Longhi a Drago,Inorg. Chem., 2, 85 (1963). Některé z těchto komplexů, známé jako NONOáty, uvolňuji oxid dusnatý při zahřívání nebo hydrolýze (Maragos a spol., J.Med.Chem., 34, 3242-3247 (1991)).
Tyto sloučeniny obsahuji aniontovou N2O2~ skupinu nebo její deriváty. Mnoho z těchto sloučenin bylo shledáno jako
zvláště farmakologický výhodné, protože na rozdíl od SNP a nitroglycerinu, uvolňují NO bez toho, aby nejprve byly aktivovány. Jedinými dalšími seriemi léčiv v současnosti známými jako schopné uvolňovat NO čistě spontánně jsou 5nitrosothiolové serie, sloučeniny struktury R-S-N=O (Stamler a spol., Proč.Nati.Acad.Sci. U.S.A., 89, 444-448 (1992)); avšak R-S-N=O-NO reakce může být kineticky komplikovaná a obtížně řiditelná (Morley a spol., J.Cardiovasc.Pharmacol., 21, 670-676 (1993) a pro tyto sloučeniny byly dokumentovány intenzivní redox aktivace (McAninly a spol., J.Chem.Soc., Chem. Comm., 1758-1759 (1993)) a metabolismus (Kowaluk a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 255, 1256-1264 (1990)). Navíc je oxidační stav dusíku v S-nitrosothiolech +3, místo +2 v oxidu dusnatém. Zatímco variace v R skupině R-S-N=O sloučenin poskytuje prostředek pro změnu jejich chemických a tím farmakologických vlastností, NONOátová serie je z tohoto hlediska zvláště proměnlivá. Byly připraveny NONOáty, mající reprodukovateln ý poločas životnosti od 2 sekund do 20 hodin. Mohou být O-alkylovány za poskytnuti buď spontánních NOgenerátorů s poločasem životnosti až týden i více nebo prekurzorů léčiv, které nemohou uvolňovat NO všechen, dokud kyslíkový substituent není odstraněn metabolicky. NONOátová funkce může být koordinována přes dva kyslíkové atomy ke kovovým centrům; může být připojena k přírodním produktům, jako je spermin (složka lidského semene) a peptidům; a může být navázána v pevných polymerních matricích pro poskytnutí bodového zdroje NO. Sloučenina, obsahující více než jeden nukleofilní zbytek (jako je, například, polyamin, spermin) může být navázána k více než jedné NONOátové skupině, čímž • · · ·
poskytuje jedinou NONOátovou molekulu s bi- nebo polyfázovými NO uvolňujícími rychlostmi. Při poskytnutí takových velmi různých NO uvolňujících rychlostí, fyzikální formy a potenciální strategie pro cílené doručování NO do specifických míst v těle, tvoří NONOáty nejvýhodnější sérii sloučenin na jejichž základě je umožněn vývoj léčiv, která jsou donory NO.
Komplexy oxid dusnatý (NONOáty), které uvolňují oxid dusnatý do vodného roztoku jsou popsány v US patentech č. 4954526, 5039705, 5155137, 5185376, 5208233, 5212204, 5250550, 5366977 a 5389675, jako použitelná kardiovaskulární činidla (viz také Maragos a spol., J. Med. Chem., 34, 32423247 (1991)).
Přes slibné vlastnosti komplexů oxid dusnatý/nukleofil, které byly dosud popsány v literatuře, je jejich farmakologické použití omezeno jejich sklonem k distribuci rovnoměrně v mediu. Taková distribuce je velkým přínosem v mnoha aplikacích, ale vede ke kompromisu jejich akční selektivity. Avšak komplexy oxid dusnatý/nukleofil mohou být inkorporovány do polymerů za účelem překonání tohoto omezení umožněním koncentrovaného a lokalizovaného uvolněni NO na daném místě kontrolovaným a předpovídatelný, způsobem, kterým může být realizována účinná dávka. Toto propůjčuje značnou výhodu technologii léčby erektilní poruchy.
Předložený vynález poskytuje způsob léčení impotence u samců živočichů, který překonává výše popsané nevýhody v současnosti dostupných léčebných metod použitím NONOátů jako oxid dusnatý uvolňujících činidel ve formě polymerů, farmaceutických kompozic a různých doručovacích prostředků, obsahujících takové kompozice a polymery. V souladu s tím, hledá předložený vynález také poskytnutí doručovacích prostředků pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu. Tyto a další objekty a výhody předloženého vynálezu, jakož i další rysy vynálezu, budou zřejmé z poskytnutého popisu vynálezu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje způsob léčení impotence u samců živočichů, zahrnující lidi. Způsob zahrnuje podáni činidla, uvolňujícího oxid dusnatý, které je schopno poskytnutí množství oxidu dusnatého, které vyvolává penilní erekci u samce živočicha a které obsahuje funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý (N2O2) . Činidlo, uvolňující oxid dusnatý, může být sloučenina, obsahující funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý (N202) , může to být polymer, ke kterému je navázána oxid dusnatý (N202) uvolňující funkční skupina, nebo to může být doručovací prostředek, např. transurethální aplikátor, penilní implant, dermální náplast nebo kondom, obsahující takovou sloučeninu nebo polymer. V souladu se způsobem podle předloženého vynálezu poskytuje činidlo, uvolňující NO do penisu impotentních samců živočichů v množství dostačujícím k vyvolání penilní erekce.
• · · · · ·
V souladu s vynálezem mohou být doručovaci prostředky potaženy s nebo vyrobeny z činidla, uvolňujícího oxid dusnatý, ve formě polymeru a umožňují kontrolovatelné a předpovídatelné uvolňování NO do penisu takovým způsobem, že se realizuje účinné terapeutické dávkování pro impotenci. Doručovaci prostředky mohou být biodegradabilní. Jsou také poskytnuty doručovaci prostředky, obsahující činidlo, uvolňující oxid dusnatý.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obrázek 1 ilustruje rozložený pohled na jedno provedení transurethálního terapeutického zařízení pro doručení činidla, uvolňujícího oxid dusnatý, do urethry.
Obrázek 2 je graf korporálního tlaku (mm Hg) proti dávce (gg/200 μΐ).
Obrázek 3 je graf změny délky penisu proti dávce (pg/200 μΐ) ·
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález poskytuje způsob léčení impotence u samců živočichů, zahrnující člověka. Způsob zahrnuje podání samci živočicha, zejména člověka, činidla, uvolňujícího oxid dusnatý. Činidlo, uvolňující oxid dusnatý, může být sloučenina, obsahující činidlo, uvolňující oxid dusnatý (N202)
funkční skupinu nebo polymer, ke kterému je navázána funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý (N2O2) nebo doručovací prostředek, jak je transdermálni aplikátor, penilni implant, dermální náplast nebo kondom, obsahující takovou sloučeninu nebo polymer. „Navázán k polymeru znamená, že (N2O2) funkční skupina je spojena s, je části, nebo je inkorporována s nebo obsažena v polymerní matrici bud’ fyzikálně nebo chemicky. Fyzikální spojeni nebo navázáni N2O2~ funkční skupiny k polymeru může být dosaženo společným vysráženim polymeru s komplexem oxid dusnatý/nukleofil jakož i kovalentnim navázáním N2O2“ skupiny k polymeru. Chemické navázáni N2O2 _ funkční skupiny k polymeru může být, například, kovalentní navázáni nukleofilni skupiny aduktu oxid dusnatý/nukleofil k polymeru tak, že nukleofilni zbytek, ke kterému je skupina N2O2“ připojena tvoři část samotného polymeru, tj . je v polymerovém řetězci nebo je připojena ke skupinám přivěšeným na polymerový řetězec. Způsob, kterým je funkční skupina uvolňující oxid dusnatý N2O2~ připojena, je části nebo inkorporována do nebo obsažena v, tj. „vazba k polymeru není pro předložený vynález podstatná a jsou zde zahrnuty všechny způsoby spojeni, inkorporováni a vazby.
Doručovací prostředky mohou být potaženy s nebo vyrobeny z činidla, uvolňujícího oxid dusnatý, ve formě polymeru a umožňuji kontrolovatelné a předpovidatelné uvolněni NO do penisu takovým způsobem, že je realizováno účinné terapeutické dávkováni. „Prostředek pro doručeni oxidu dusnatého zahrnuje jakékoliv formy, ve kterých činidlo, uvolňující oxid dusnatý, může být uspořádáno, jako je trájsurethálni aplikátor, implant, léková pumpa, katetr, samolepicí prostředek, liposom, mikročástice, roztok, mikrokulička, perlička, disk nebo jiná farmaceutická kompozice jak bude dále plně popsáno. Doručovaci prostředek může být biodegradabilni.
Činidlo, uvolňující oxid dusnatý, poskytuje NO do penisu impotentniho samce živočicha v množství dostačujícím k vyvolání penilni erekce. Stanovení, zda je množství dostačující k vyvolání penilni erekce, je uvedeno níže s ohledem na dávku. Zda je nebo není jednotlivý živočich postižen impotencí je snadno stanovitelné. Zda jednotlivý živočich je nebo není v ohroženi impotenci, může stanovit odborník v oboru na základě vyhodnocení známých rizikových faktorů. U faktorů jako je diabetes mellitus nebo venozni lekáž lze předpokládat, že jsou spojeny s nebezpečím impotence.
Předložený vynález také poskytuje různé prostředky pro doručováni oxidu dusnatého pro použiti ve způsobu podle předloženého vynálezu jsou podrobněji popsány níže.
Funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] je X-[N(O)NO] nebo [N(O)NO-]-X, kde X je organická nebo anorganická skupina navázaná k -[-N(O)NO] nebo [N(O)NO-]- funkční skupině. Sloučenina, obsahující [N202]funkční skupině může být zabudována nebo být části polymeru. [N202] skupina může být kovalentně navázána na polymer přes skupinu X. Zabudováni N202” funkční skupiny do polymeru umožňuje lokalizovat ·· ···· • · · · · · uvolnění NO do penisu. „Lokalizovat uvolněni znamená do nebo do sousedství corpus cavernosum. Lokalizované uvolněni zvyšuje selektivitu působeni funkční skupiny, uvolňující oxid dusnatý [N202] . Jestliže [N2O2] funkční skupiny připojené k polymeru jsou lokalizovány, pak účinek jejich uvolňováni NO se bude koncentrovat ve tkáních, se kterými jsou v kontaktu. Jestliže je polymer rozpustný, může ještě být nastavena selektivita působeni., například připojením nebo derivatizaci na protilátku specifickou k cílové tkáni. Podobně, připojení [N2O2] funkčních skupin k malým peptidům, které napodobují rozpoznávací sekvence ligandů pro důležité receptory, poskytuje lokalizované, koncentrované uvolnění NO, podle připojeni k oligonukleotidům schopným místně specifických interakcí s cílovými sekvencemi v nukleové kyselině.
Navíc, zabudování [N202 _] funkční skupiny do polymeru může redukovat sklon aduktu oxid dusnatý/nukleofil k relativně rychlému uvolněni NO. Toto prodlouženi uvolnění NO [N202] funkční skupinou a umožnění účinného dávkování k dosažení penilni erekce a, možná, průvodní snížení v frekvenci dávkování.
Bez vazby na jakoukoliv teorii se předpokládá, že dlouhá životnost uvolňování oxidu dusnatého v kompozicích s na polymer navázaným aduktem oxid dusnatý/nukleofil, je přičítána jak fyzické struktuře kompozice tak elektrostatickým účinků. Jestliže se tedy předpokládá, že polymer je nerozpustná pevná látka, měly by N2O2 skupiny blízko povrchu částice být dostupné pro rychlé uvolnění, zatímco ty, které jsou zapouzdřeny hlouběji jsou stéricky bráněny, což vyžaduje delší dobu a/nebo energii k tomu, aby se oxid dusnatý dostal do media. Neočekávaně bylo nalezeno, že zvýšení kladného náboje v blízkosti N2O2~ funkční skupiny má také sklon ke zvýšení poločasu životnosti vývoje oxidu dusnatého. Mechanismus této rychlosti retardace může být jednoduše přičítán repulzivním elektrostatickým interakcím, tj. zvýšení počtu H+-odpuzujících pozitivních nábojů v blízkosti N2O2~ skupin, inhibuj ícího atak kladně nabitých H+ iontů na N2O2” funkční skupinu a zpomaluje rychlost jeho H+-katalyzovaného rozkladu. Například při připojení aminoskupin k polymernímu nosiči, které jsou schopny tvořit oxid dusnatý-uvolňující N2O2~ funkční skupinu při reakci s oxidem dusnatým, částečně konvertované struktury mohou být produkovány méně vyčerpávajícím zpracováním s oxidem dusnatým, než po vystavení vodě, obsahující velké množství kladně nabitých amoniových center, obklopujících N202’ skupinu, které elektrostaticky inhibuji přiblížení H+ ionů schopných iniciace ztráty oxidu dusnatého z funkční skupiny, uvolňující oxid dusnatý N202~.
Funkční skupiny, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] , které jsou navázány k polymeru obecně jsou schopny uvolněni NO do vodného prostředí spontánně při kontaktu s vodným prostředím, tj. nevyžadují aktivaci redox reakcí nebo elektronovým transferem, jak je to vyžadováno pro glyceryltrinitrát a SNP. Některé z komplexů oxid dusnatý/nukleofil použitelné v kontextu předloženého vynálezu vyžaduji aktivaci určitými prostředky, ale pouze jako nutnost uvolnit skupinu, uvolňující oxid dusnatý X-[-N(0)NO]”v blízkosti penisu nebo corpus cavernosum. Jako přiklad, kovalentni připojení chránící skupiny k aniontové [N(0)N0]_ funkci poskytuje prostředek odložení NO uvolnění, když molekula dosáhne penisu, kde jsou buňky/tkáně schopny metabolicky odstranit chránící skupinu. Při polymerové vazbě jsou kompozice, uvolňující oxid dusnatý podle předloženého vynálezu schopny uvolnit NO do vodného roztoku a takový polymer výhodně uvolňuje NO za fyziologických podmínek.
Funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] je výhodně adukt oxid dusnatý/nukleofil, tj. komplex NO a nukleofilu, nejvýhodněji kompex oxid dusnatý/nukleofil, který obsahuje aniontovou skupinu X-[-N(0)NO]”, kde X je jakýkoliv vhodný nukleofilní zbytek. Nukleofilni zbytek je výhodně zbytek primárního aminu (např. X = (CH3)2CHNH jako v (CH3) 2CHNH[N(0) NO]Na, sekundárního aminu (např. X = (0Η30Η2)2Ν jako v (CH3CH2) 2N[N(0)NO]Na, polyaminu (např. X = spermin, jako ve zwitterionu H2N (CH2) 3NH2 (CH2) 4N [N (0) NO] ’ (CH2) 3NH2, X = (ethylamino)ethylamin, jako ve zwitterionu CH3CH2N[N(0)NO]” CH2CH2NH3 + nebo X = 3-(npropylamino)propylamin, jako ve • · zwitterionu CH3CH2CH2N [N (0) NO] ~CH2CH2CH2NH3 +, nebo oxidu (tj . X = O“ jako v NaO[N(O)NO]Na) nebo jejich derivátů. Takové komplexy oxid dusnatý/nukleofil jsou stabilní pevné látky a jsou schopny doručení NO v biologicky použitelné formě předem stanovenou rychlostí.
Výhodně nukleofilní zbytek není celek jako je tomu v sulfitu (např. X = S03~, jako v NH4O3S [N (0) NO] NH4) i když komplex je stabilní sloučenina, protože je schopen uvolnit NO do vodného prostředí pouze za drsných, nefyziologických podmínek.
Jiné vhodné komplexy oxid dusnatý/nukleofil zahrnují ty, které mají následující vzorce:
* -
J - - N - 0” |
1
N=O 3 -
kde J je organická nebo anorganická skupina, zahrnující, například, skupinu, která není připojena k dusíku [N2O2] skupiny přes atom uhlíku, M+x je farmaceuticky přijatelný kation, kde x je mocenství kationu, a je 1 nebo 2 a b a c jsou nejmenší celá čísla, která vedou k neutrální sloučenině, výhodně taková, že sloučenina není sůl alanosinu nebo dopastinu, jak je popsáno v US patentu č. 5212204, zahrnutém zde jako odkaz;
• · · ·
R!-NH+- (CH2)x-N- [ (CH2)YN]d- [ (CH2) Z-N]b-R3 (II)
R2 N2O2 R5 R4 kde b a d jsou stejné nebo rozdílné a mohou být nula nebo jedna, R2, R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a mohou být vodík, C3-e-cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený alkyl s řetězcem Ci_i2, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2trichlor-terč.butoxykarbonyl, a x, y a z jsou stejné nebo rozdílné a jsou to celá čísla od 2 do 12, jak je popsáno v US patentu č. 5155137, zahrnutém zde jako odkaz;
H
R6 - N+ - (CH2) f -B (III)
R7 kde B je
N2O2 nebo
R6 a R? jsou stejné nebo rozdílné a mohou být vodík, C3-8 cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným Ci-i2 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl, nebo 2,2,2-trichlor-terc.btoxykarbonyl, f je celé číslo od 0 do 12 s podmínkou, že když B je substituovaná piperazinová skupina
N2O2 f je celé číslo od 2 do 12, jak je popsáno v US patentu
5250550, zahrnutém zde jako odkaz;
(IV) kde R8 je vodík, C3-8cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-12 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2trichlor-terc.butoxykarbonyl, R9 je vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-C12 řetězcem a g je 2 až 6, jak je popsáno v US patentu č. 5250550, zahrnutém zde jako odkaz;
Ri
N - N - O
(V) r2 n=o kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány £e skupiny, zahrnující alkylovou přímou nebo rozvětvenou C1-C12 skupinu a benzylovou skupinu, výhodně takovou, kde se rozvětveni neobjevuje na alfa uhlíkovém atomu, nebo jinak Rx a R2 spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu, výhodně pyrrolidino, piperidino, piperazino nebo morfolino skupinu, M+x je farmaceuticky přijatelný kation a x je mocenství kationu, jak je popsáno v US patentech č. 5039705 a 5208233 a US patentové přihlášce podací číslo 08/017270, podané 12.února 1993 a zahrnuté zde jako odkaz;
K[ (M)x'x(L)y(R1R2N- N2O2)z] (VI) kde M je farmaceuticky přijatelný kov, nebo jestliže x je nejméně dvě, směs dvou různých farmaceuticky přijatelných kovů. L je ligand, lišící se od (R^N-NjO) a je navázán k alespoň jednomu kovu, R1 a R2 jsou každý organické skupiny a mohou být stejné nebo rozdílné (výhodně když M je měď, x je jedna, L je methanol a y je jedna, přičemž alespoň jeden z R1 nebo R2 není ethyl), x je celé číslo od 1 do 10, x' je formální oxidační stav kovu M a je to celé číslo od 1 do 6, y je celé číslo od 1 do 18 a když y je alespoň 2, ligandy L mohou být stejné nebo rozdílné, z je celé číslo od 1 do 20 a K je farmaceuticky přijatelný protiion pro to, aby sloučenina byla neutrální v nezbytném rozsahu, jak je popsáno v US patentu 5389675 a který je zde zahrnut jako odkaz;
(R-N(H)N(NO) O-]yX (VII) kde R je C2_8 nižší alkyl, fenyl, benzyl, nebo C3-s cykloalkyl, každá z R skupin může být substituována jedním až třemi • · · · substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxy, Ci_8 alkoxy, -NH2z C(O)NH2, -CH(O), -C(O)OH a -NO2, X je farmaceuticky přijatelný kation, farmaceuticky přijatelné kovové centrum nebo farmaceuticky přijatelná organická skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující Ci_8 nižší alkyl, -C(O)CH3 a -C(O)NH2 a y je jedna až tři, v souladu s mocenstvím x, jak je popsáno v US patentu č. 4954526 a zahrnuto zde jako odkaz; a
RiR2N-N-0 (VIII)
II
N-OR3 kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z Ci-i2 alkylu s přímým řetězcem, C1-12 alkoxy nebo acyloxy substituovaného alkylu s přímým řetězcem, C2-X2 hydroxy nebo halogenem substituovaného přímého alkylového řetězce, C3-i2 rozvětveného alkylového řetězce, C3-12 hydroxy, halogenem, alkoxy nebo acyloxy substituovaného rozvětveného alkylového řetězce, C3-i2 rozvětvených olefinických řetězců, které jsou nesubstituovány nebo substituovány hydroxy, alkoxy, acyloxy, halogenem nebo benzylem, nebo Ri a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu, výhodně pyrrolidino, piperidino, piperazino nebo morfolinoskupinu a R3 je skupina vybraná z C1-12 přímých a C3_i2 rozvětvených alkylových řetězců, které jsou nesubstituovány nebo substituovány hydroxy, halogen, acyloxy nebo alkoxy, C2-i2 přímé nebo C3-12 rozvětvený olefinické řetězce, které jsou nesubstituované nebo substituované halogenovými, alkoxy, acyloxy nebo hydroxyskupinami, C1-12 nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, sulfonyl a karboxamidu; nebo je R3 • · · · skupina vzorce - (CH2) n-ON=N (O) RiR2, kde n je celé číslo 2 až 8 a Ri a R2 jsou definovány výše; výhodně Ri, R2 a R3 neobsahují halogenový nebo hydroxylový substituent a k heteroatomu, jak je popsáno v US patentu 5366997.
Jakékoliv různé polymery mohou být použity v souvislosti s předloženým vynálezem. Je pouze nezbytné, aby zvolený polymer byl biologicky přijatelný. Ilustrativními polymery vhodnými pro použití v předloženém vynálezu jsou polyolefiny, jako polystyren, polypropylen, polyethylen, polytetrafluorethylen, polyvinyliden difluorid, polyvinylchlorid, polyethylenimin a jejich deriváty; polyethery jako je polyethylenglykol; polyestery jako póly(laktid/glykolid); polyamidy jako nylon; polyurethany; hvězdicové dendimery biopolymerů, jako peptidy nebo proteiny (např. protilátky), nukleové kyseliny (např. oligonukleotidy) a podobně.
Fyzikální a strukturní charakteristiky polymerů vhodných pro použití v předloženém vynálezu nejsou kritické, budou spíše záviset na způsobu a frekvenci podávání. Polymer může být biodegradabilní.
Činidla, uvolňující oxid dusnatý, mohou být podávána širokým rozsahem forem doručovacích prostředků. Jakékoliv doručovací prostředky by měly odpovídajícím způsobem chránit integritu NO před jeho uvolňováním a měly by řídit uvolňování NO takovou rychlostí, v takovém množství a na takové místo, aby sloužily jako účinné prostředky pro léčeni impotence.
• · · ♦
Například doručovací prostředky pro lokální podání nebo podání pro lokalizované uvolňování zahrnují, ale nejsou tak omezeny, penilni implant, lékovou pumpu, lék doručující katetr (tlakově hnaný, iontoforetický nebo transurethální), samolepící prostředky, liposomy, mikročástice, mikrokuličky, perličky, kondom, dermální náplast, disk nebo jiné zařízení. Výhody lokálního podání nebo lokalizovaného uvolňování zahrnují schopnost udržet účinné koncentrace NO v cílovém místě mnohem rychleji, použití menší dávky a realizaci méně toxických vedlejších účinků než by se mohly objevovat při systémovém podání a uvolnění. Doručovací prostředky pro systémové podání pro lokalizované uvolnění zahrnují, ale nejsou tak omezeny, roztoky, suspenze, emulze, kapsle, sáčky, tablety, dermální (topické) náplasti, lozengy, aerosoly, liposomy, mikročástice, mikrokuličky, perličky, proléčiva, tkáňově specifické protilátky, malé peptidy, které napodobují ligandové rozpoznávající sekvence a sekvenčně specifické oligonukleotidy jak je popsáno výše. Polymer samotný musí být strukturně dostačující proto, aby sloužil jako forma doručovacího prostředku. Alternativně může být polymer inkorporován do nebo potažen na matrice, substráty nebo podobně, nebo může být mikroenkapsulován nebo podobně.
Funkční skupiny, uvolňující oxid dusnatý [N202], zahrnující výše popsané sloučeniny, mohou být navázány k polymernímu nosiči mnoha různými způsoby. Například, sloučeniny popsané výše mohou být navázány k polymeru současným srážením takových sloučenin s polymerem. Současné srážení může zahrnovat, například, rozpuštění jak polymeru tak sloučeniny oxid dusnatý/nukleofil a odpaření • · · · • Λ
• · · · rozpouštědla. Monomery, obsahující skupinu [N2O2] mohou být také rozpuštěny v roztaveném polymeru, který po ztuhnutí, při snížení teploty, obsahuje jednotnější distribuci [N202] skupin v matrici.
[N202] funkční skupina může být připojena k atomu v řetězci polymeru nebo může být připojena ke skupině zavěšené k polymerovému řetězci, nebo může jednoduše být zachycena v polymerní matrici. Jestliže [N2O2] funkční skupina je v polymerovém řetězci, obsahuje polymer ve svém řetězci místa, která jsou schopna reakce s NO pro navázání NO pro budoucí uvolněni. Například, jestliže polymer je polyethylenimin, obsahuje polymer nukleofilni dusíkové atomy, které reagují s NO za vzniku [N202] funkční skupiny na dusíku v řetězci. Jestliže [N202] funkční skupina je skupina zavěšená k polymerovému řetězci, může polymer obsahovat, nebo být derivatizován se vhodným nukleofilním zbytkem, schopným reakce s NO za vzniku [N202] funkčnosti. Reakce polymeru, který obsahuje vhodný nukleofilni zbytek, nebo vhodně derivatizovaného polymeru, s NO poskytuje na polymer navázanou oxid dusnatý-uvolňující [N202] funkční skupinu.
Odborník v oboru bude schopen vyhodnotit, které způsoby podání činidel, uvolňujících oxid dusnatý podle předloženého vynálezu, jsou vhodné a i když je možno použít více než jeden způsob podání jednotlivé sloučeniny nebo polymeru, může určitý způsob poskytnout bezprostřednější a účinnější výsledek než jiný způsob. Farmaceuticky přijatelné nosiče jsou dobře známy odborníkům v oboru. Volba nosiče pro farmaceutickou kompozici bude omezena částečně jednotlivou kompozicí jakož i určitou metodou použitou pro podáni kompozice. V souladu s tím zde existuje mnoho vhodných formulací farmaceutických kompozic pro použití v předloženém vynález.
Formulace vhodné pro orální podání mohou zahrnovat (a) kapalné roztoky, jako je účinné množství na polymer navázané kompozice rozpuštěné v ředidlech jako je voda nebo solný roztok, (b) kapsle, sáčky nebo tablety, obsahující každý předem stanovené množství účinné složky, jako pevné látky nebo granule, (c) suspenze ve vhodné kapalině a (d) vhodné emulze. Tabletové formy mohou obsahovat jednu nebo více složek ze skupiny, zahrnující laktozu, mannitol, kukuřičný škrob, bramborový škrob, mikrokrystalickou celulózu, akácii, želatinu, koloidni oxid křemičitý, sodnou zesítěnou karmelozu, talek, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou a jiné přísady, barviva, ředidla, pufrovací činidla, zvlhčovači činidla, ochranné látky, ochucovaci činidla a farmakologicky kompatibilní nosiče. Lozengové formy mohou obsahovat účinnou látku v příchuti, obvykle sacharoze a akácii nebo tragantu, stejně jako pastilky, obsahující účinnou složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a akáciové emulze, gely a podobně, obsahující navíc k účinné složce, takové nosiče, které jsou známé v oboru.
Formulace vhodné pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné, isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostaty a soluty, které udělují formulaci isotonicitu s krví zamýšlěného příjemce a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat
suspendační činidla, solubilizátory, zahušťovaci činidla, stabilizátory a chránící látky. Formulace mohou být předloženy v jednotkové dávce nebo v kontejnerech, obsahujících více dávek, jako ampulich nebo lahvičkách a mohou být uchovávány ve vymraženim sušeném (lyofilizovaném) stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce, bezprostředně před použitím. Na rychlo připravené injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granuli a tablet dříve popsaného typu.
Transurethální podání léčiva je preferováno, i když není podstatné. Výraz „transurethální je použit pro označení doručení léčiva do urethry, takže léčivo kontaktuje a prochází přes stěnu urethry. Jak je vysvětleno v související US patentové přihlášce pořadové číslo 07/514397, nazvané „Léčení erektilní poruchy (mezinárodní zveřejnění jako WO91/16021), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz, může být transurethální podání léčiva provedeno mnoha různými způsoby. Například může být léčivo zavedeno do urethry z pružné trubičky, stlačitelné nádobky, pumpy nebo aerosolového spreje. Léčivo může být také obsaženo v potazích, peletách nebo čípcích, které jsou absorbovány, roztátý nebo bioerodovány v urethře. V určitých provedeních je léčivo obsaženo v potahu na vnějším povrchu penilního inzertu. Preferované zařízení pro doručení léčiva pro podání léčiva transurethálně je uvedeno na obr. 1.
Na obr. 1 je obecně znázorněno transurethální léčivo doručující zařízení 10. Zařízení obsahuje transurethální vložku 11, mající snadno uchopitelný segment 12, který má proti sobě ležící symetricky konkávní povrchy 13 a 14, upravený pro uchopení dvěma prsty. Léčivo je obsaženo v násadě 15, která má velikost v souladu s urethrou. Podélný píst, jehož vršek je vidět jako 16, je kluzně zasunovatelný do podélného otvoru obsaženého v násadě 15. Pro vytlačení léčiva do urethry je násada 15 zasunuta do urethry a pístový vršek 16 je tlačen do segmentu 12. Vložka 11 se pak odstraní. Před použitím a během skladování je zařízení pokryto prodlouženou čepičkou 17, která se pohodlně přetáhne přes přírubu 18 na proximálním konci násady 15. Čepička 17 je opatřena sérií paralelních vrubů 19, pro usnadnění uchopení čepičky a odstranění z vložky 11.
Ačkoliv konfigurace uvedená na obr. 1 je preferovaná konfigurace, mohou být použity jiné konfigurace vložka/kontejner a podle předloženého vynálezu je vhodný jakýkoliv mechanismus, kterým může být předem stanovené množství léčiva zavedeno ze vložky v předem stanovené hloubce do urethry. Příklady takových jiných zařízení jsou ty, které jsou popsány a ilustrovány ve W091/166021, zahrnutém zde jako odkaz. Zařízení může být buď vyrobeno za sterilních podmínek, čímž se odstraní potřeba sterilizace po vyrobení, nebo může být vyrobeno za nesterilních podmínek a pak následně sterilizováno jakoukoliv vhodnou technikou, např. sterilizací ozářením. Zařízení mohou být vyrobena typickými procesy pro tvarování plastů a potahování, které jsou známé v oboru, zahrnujícími vstřikovací extruzi, tepelné tvarování, potahování ponořením a podobně.
• · · · • · · « ·· · ···· · · · • · · · ···· •x-r · · ·· · ·*···«
ΖΟ ···· ·· « φ • · · · ······· «· ·
Léčivo může také být podáváno topicky, transdermálně nebo jakýmkoliv jiným dostupným a účinným způsobem. Transdermální podání léčiva je dobře známé odborníkům v oboru a zahrnuje doručení farmaceutického činidla perkutánním průchodem léčiva do systémového oběhu pacienta. Viz Transdermal Drug Delivery: Developmental Issue and Research Initiatives, Hadgraft a Guy (vyd.), Marcel Dekker, lne. (1989); Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications, Robinson and Lee (vyd.), Marcel Dekker lne., (1987); a Transdermal Delivery of Drugs, Vols. 1-3, Kydonieus a Berner (vyd.), CRC Press (1987).
Ve zde popsaných způsobech mohou být použity různé typy transdermálnich náplastí. Například může být použita jednoduchá adhezivní náplast, která se připraví z krycího materiálu a akrylátového adheziva. Adhezivní vrstva je formulována tak, že jsou v ní obsaženy léčivo a jakékoliv použité nosiče nebo posilovače. Alternativně může být použita hydrogelová matricová náplast, ve které jsou pro tvorbu hydrogelu použity léčivo, voda a typicky hydrofilní polymery, a hydrogel je pak zbudován do transdermální náplasti mezi krycí vrstvu a adhezivní vrstvu. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že je možno použít mnoho jiných typů náplasťových konfigurací, zahrnujících náplasti s kapalinovým zásobníkem, náplasti s pěnovou matricí a podobně. Viz např. US patenty č. 3598122, 4649075 a 5120544, jejichž popis je zde zahrnut jako odkaz.
Do takových transdermálnich náplasti mohou být zahrnuty i jiné složky. Například kompozice a/nebo transdermální náplasti mohou být formulovány s jedním nebo více ochrannými nebo bakteriostatickými činidly, např. methylhydroxybenzoátem, propylhydroxybenzoátem, chlorkresolem, benzalkoniumchloridem nebo podobně.
Dávka podávaná živočichovi, zejména člověku, v souvislosti s předloženým vynálezem by měla být dostatečná k účinné penilní erekci u samce během odpovídajícího časového rámce. Dávka bude dána silou jednotlivého použitého činidla, uvolňujícího oxid dusnatý, na typu použitého doručovacího prostředku, způsobu podání, stavu a hmotnosti léčeného živočicha, načasování podání, tj. s ohledem na pohlavní styk, frekvenci podání a délce času podání. Velikost dávky také bude dána existencí, charakterem a rozsahem jakýchkoliv nežádoucích vedlejších účinků, které by mohly být spojeny s podáním určité kompozice nebo doručovacím prostředkem. Vhodná dávka je, například, asi 0,002 g až 100 mg oxidu dusnatého. Dávka může být podána akutně nebo chronicky, výhodně akutně.
Následující příklady blíže ilustrují předložený vynález, aniž by jeho rozsah omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad ilustruje přípravu na polymer navázaného komplexu oxid dusnatý/nukleofil současným srážením jeho monomerní formy s polymerem.
Jeden gram polymeru [póly(laktid/glykolid, 50:50) od MediSorb] se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 300 mg DETA/NO, [H2N (CH2) 2] 2N-N2O2H, zwitterionová forma] a směs se míchá pod proudem argonu odstraněni rozpouštědla pomalu až se směs stane příliš viskozní pro mícháni. Směs se pak umístí do vakuové sušárny (asi 1 mm) při 30 °C na 5 hodin pro odstranění zbytků rozpouštědla. Směs se nakonec lisuje na vysekávacím lisu při 20 000 lbs. při 60 °C (140 °F) 5 minut. Za použití chemiluminiscenčního postupu jak je popsán v práci Maragose a spol., J.Med.Chem., 34, 3242-3247 (1991), oxid dusnatý se získá z tohoto polymeru zpracováním s kyselinou v podílu 8 nmol NO na mililitr pevné látky.
Příklad 2
Tento příklad ilustruje přípravu na polymer navázaného aduktu oxid dusnatý/nukleofil, ve kterém je N2O2~ funkční skupina navázána přímo k atomu v polymerovém řetězci.
Kaše 10,0 g polyethyleniminu na silikagelu (Aldrich) ve 150 ml acetonitrilu se míchá 3 dny pod tlakem NO 5 atm nebo 75 až 80 psig. Výsledná oranžová pevná látka se odfiltruje, promyje acetonitrilem a pak etherem a suší ve vakuu 6 h. Použitím chemiluminiscenčního postupu uvedeného v příkladu 1 bylo stanoveno, že NO byl získán z tohoto polymeru zpracováním s kyselinou v podílu 3 mnol/mg.
Kontrolní pokusy s polymerem, který nebyl vystaven NO, neprodukují žádný chemiluminiscenční signál.
Příklad 3
Tento přiklad ilustruje přípravu polymeru, obsahujícího skupiny, uvolňující oxid dusnatý N2O2~, které jsou připojeny k nukleofilnim zbytků přivěšeným na polymerovém polymerovém řetězci při reakcí primárního aminu s derivatizovaným polystyrenem.
Aminostyrenový polymer byl připraven zahříváním 3,0 g chlormethylovaného polystyrenu (1% divinylbenzen; 1,09 mekv. Cl na gram; 200 až 400 mesh; Polysciences, lne., Warrington, PA( ve 20 ml n-propyl-1,3-propandiaminu na 60 °C v olejové lázni a periodickým vířením po 5 dnů. Polymer byl pak filtrován, opakovaně promyt vodou, pak methanolem a nakonec dichlormethanem, a sušen ve vakuu 24 h. Elementární analýza ukazuje, že tento materiál obsahuje 2,21 % dusíku, což znamená, že přibližně 80 % chloru bylo nahrazeno propylpropandiaminoskupinami.
Kaše 1,0 g aminopolystyrenového polymeru v 50 ml acetonitrilu se umísti pod 5 atm oxidu dusnatého do Parrovy aparatury a třepe se nepřetržitě 3 dny. Produkt se odfiltruje a sušením ve vakuu poskytne 0,84 g krémovitě zabarveného polymeru. Elementární analýza (C: 87,32; H: 8,00; N: 2,45) ukazuje, že za těchto podmínek přibližně jedna třetina aminopostrannich řetězců byla připojena k N2O2 _ skupinám.
Za použiti chemiluminiscenčního postupu Maragose a spol.(Vis výše), bylo doloženo, že oxid dusnatý může být získán z polymerů, obsahujích N2O2~ -skupiny, popsaných výše.
_(»
Příklad 4
Tento příklad ilustruje přípravu N0-uvolňujícího polymeru na bázi polyethylenglykolu za použití dvou různých způsobů přípravy. V obou způsobech je na polymer navázaný komplex oxid dusnatý/nukleofil vytvořen současným srážením monomerní formy sloučeniny oxid dusnatý/nukleofil s polymerem.
V jedné metodě bylo rozpuštěno 20 mg 1,l-diethyl-2hydroxy-2-nitrosohydrazinové sodné soli (DEA/NO) a 2,5 g polyethylenglykolu-1450 (Union Carbide) ve 25 ml methanolu. Homogenní roztok byl umístěn do rotační odparky při 40 °C a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua za získání homogenního roztoku pevné látky. Vzorek byl uložen v lahvičce z čirého skla, za běžného laboratorního osvětlení, při teplotě a atmosféře místnosti. Stabilita formulace byla sledována po období sedmi dnů. Měření byla prováděna sledováním absorbance polymeru při 250 nm píku v elektronickém spektru. Během tohoto časového období nebyly pozorovány žádné změny v absorbanci.
Ve druhém způsobu bylo 2,5 g polyethylenglykolu-1450 zahříváno na 46 °C až do úplného roztavení. Ke kapalnému polyethylenglykolu bylo přidáno 36 mg (0,232 mmol) DEA/NO a kontejner byl umístěn na vortex-mixér. Byl získán homogenní roztok, který postupně tuhne za ochlazení na teplotu místnosti. Stabilita roztoku byla sledována jak je popsáno výše. Po sedmi týdnech skladování nebyly pozorovány žádné změny v absorbanci u 250 nm chromoforu.
Příklad 5
Tento příklad ilustruje přípravu polymeru složeného z komplexu polyamin/oxid dusnatý, N-[4-(1-(3-aminopropyl)-2hydroxy-2-nitrosohydrazino)butyl]-1,3-propandiaminu, zwittwrionová forma (SPER/NO); a polyethylenglykolu (PEG) vytvořeného současným srážením polymeru a oxid dusnatý/nukleofilního činidla.
1,2% (hmotn./hmotn.) roztok KOH v polyethylenglykolu1450 (Union Carbide) byl připraven ve vodném mediu a odpařen do sucha za vakua (PEG-KOH). K 1,144 g roztaveného PEG-KOH bylo přidáno 11,65 mg (0,042 mmol) SPER/NO a výsledná směs byla promísena do homogenní hmoty. Po pěti týdnech skladování při teplotě místnosti v čiré skleněné lahvičce nebylo pozorováno žádné zvýšení v absorbanci.
Příklad 6
Tento příklad popisuje použiti DEA/NO a SPER/NO k vyvolání erekce u anestetizovaných koček. Anestetizovaný kocour je uznávaným modelem erektiiní odezvy pro člověka. Na rozdíl od jiných zvířecích modelů, které byly použity, kocour zobrazuje jak strukturní tak farmakologické podobnosti k erektiiní odezvě u muže. Například a výjimkou některých druhů
primátů, je kocour jediným zvířecím modelem, u kterého byla pozorována odezva jak k NO donorům tak prostaglandinům.
Anestetizovaní dospělí kocouři dostali intrakavernosální injekci různých vasoaktivních činidel, buď samotných nebo v kombinaci, pro stanoveni jejich vlivu na změnu intrakorporálního tlaku a penilní délku (Wang a spol., J.Urol., 151: 234-237 (1994)). Každé podáni testované sloučeniny bylo následováno podáním kontrolní sloučeniny, takže odezva testované sloučeniny mohla být porovnána s kontrolní sloučeninou.
DEA/NO a SPER/NO byly rozpuštěny v 10 mM NaOH a papaverin (1,65 mg), phentolamin (25 gg), prostaglandin El (PGE1)(0,5 gg), 200 μΐ vehikula a 10 mM NaOH roztok sloužily jako kontrola. Se sloučeninami bylo zacházeno stejně a byly podány v dávkovém rozmezí 3, 10 a 30 μg/200 μΐ injekce.
Výsledky testů jsou uvedeny na obr. 2 a 3. Obrázek 2 je graf tělního tlaku (mm Hg) proti dávce ^g/^l) a znázorňuje odezvu korporálniho tlaku na intrakavernosální injekci NONOátů u anestetizovaných kocourů. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr + SEM intrakavernosální tlakové odezvy u každého zvířete. Kontrolou je papaverin, 1,65 mg; phentolamin, 25 pg; a prostaglandin El, 0,5 μgve 200 μΐ injekčním objemu. Sloučenina A je DEA/NO, sloučenina B je prostaglandin El (PGE1), sloučenina C je SPER/NO a sloučenina D je SNP.
Obrázek 3 je graf změny penilní délky proti dávce ^g/200 μΐ) a znázorňuje změnu v penilní délce v odpovědi na intrakavernosálni injekci NONOátů u anestetizovaných kcourů. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr + SEM změny penilní délky od délky zaznamenané po podání vehikula každému zvířeti. Kontrola je papaverin, 1,65 mg; phentolamin, 25 gg; a prostaglandin El, 0,5 gg ve 200 μΐ injekčním objemu.
Sloučenina A je DEA/NO, sloučenina B je prostaglandin El (PGE1), sloučenina C je SPER/NO a sloučenina D je SNP. Výsledky ukazují, že zvýšení v tělesném tlaku bylo získáno s DEA/NO (sloučenina A), SNP (sloučenina D) a PGE1 (sloučenina B). Zvětšení penilní délky bylo získáno se SPER/NO (sloučenina C) ve vyšší dávce. Účinnost SPER/NO se jeví být spojena s jeho relativní potencí jakož i delší rychlostí uvolnění NO.
Výsledky ukazují vhodnost NONOátů jako NO donorů pro léčení erektilní poruchy. DEA/NO produkuje erekce srovnatelného tlaku, velikosti a trvání s těmi, které byly produkovány kombinovaným léčením s papaverinem, phentolaminem a PGE1, které byly úspěšně použity k léčení muže s organickou poruchou. Výsledky naznačují, že DEA/NO a SPER/NO mohou být použity společně v synergickém množství pro produkce erekcí s rychlým nástupem a dostatečnou rigiditou a trváním.
Všechny publikace, patenty a patentové přihlášky zde citované jsou zde zahrnuty jako odkaz ve stejném rozsahu jako je ten, ve kterém byl každý jednotlivý dokument jednotlivě a specificky indikován pro zahrnutí jako odkaz a jsou zde zahrnuty ve svém celku.
I když vynález byl popsán za pomoci preferovaných provedeni, bude odborníkům v oboru zřejmé, že preferovaná provedení mohou být měněna. Je míněno, že vynález může být proveden i jinak, než je zde popsáno. V souladu s tím zahrnuje předložený vynálezu všechny modifikace zahrnuté v duchu a rozsahu připojených nároků.

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití činidla, uvolňujícího oxid dusnatý, pro přípravu léčivého přípravku na léčení impotence u samce živočicha, kde uvedené činidlo je vybráno ze skupiny, zahrnující sloučeninu, polymer, prostředek doručující oxid dusnatý, obsahující uvedenou sloučeninu a oxid dusnatý doručující prostředek, obsahující uvedený polymer, kde uvedená sloučenina a uvedený polymer obsahují alespoň jednu funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] , vybranou ze skupiny, zahrnující X-ΕΝ (0) NO] nebo [N(0)N0-]-X, kde X je skupina navázaná k -ΕΝ (0) NO] nebo [N(0)N0-]- , a kde skupina -[-N(0)N0] nebo [N(0)N0-]- je navázána k uvedenému polymeru přes uvedenou skupinu X.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde uvedená oxid dusnatý uvolňující [N2O2] funkční skupina je ze sloučeniny vzorce vybraného ze skupiny, zahrnující I, II, III, IV, V, VI, VII a VIII, jak je uvedeno dále
    - J - — N - 0 I 1 N=O a
    b (I) • · · · kde J je organická nebo anorganická skupina, M+x je farmaceuticky přijatelný kation, kde x je mocenství kationu, a je 1 nebo 2 a b a c jsou nejmenší celá čísla, která vedou k neutrální sloučenině,
    Ri-NH+-(CH2)x-N-[ (CH2)yN]d-[ (CH2) Z-N] b~R3 (II)
    R2 N2O2 Rs R4 kde b a d jsou stejné nebo rozdílné a jsou nula nebo jedna, Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3_ e-cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený alkyl s řetězcem C1-12, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl, a x, y a z jsou stejné nebo rozdílné a jsou to celá čísla od 2 do 12;
    H
    R6 - N+ - (CH2) f -Β (III)
    Rv
    kde B je ΛΛ N- N2O2 nebo -N N- N2O2 , \__/
    R6 a R7 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3-8 cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-12 řetězcem, • · · · benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl, nebo 2,2,2-trichlor-terč.butoxykarbonyl, f je celé číslo od 0 do 12 s podmínkou, že když B je substituovaná piperazinová skupina
    -N N- N202~ \___/ f je celé číslo od 2 do 12;
    N.
    N kde R8 je vodík, C3-8cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným Ci-i2 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2trichlor-terč.butoxykarbonyl, R9 je vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-C12 řetězcem a g je 2 až 6;
    N - N - 0’ (V)
    R2 N=0 kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující alkylovou přímou nebo rozvětvenou C1-C12 skupinu a benzylovou skupinu, M+x je farmaceuticky přijatelný kation a x je mocenství kationu;
    K [ (M) x’x (L) Y (R1R2N- N2O2) z] (VI) kde M je farmaceuticky přijatelný kov, nebo jestliže x je nejméně dvě, směs dvou různých farmaceuticky přijatelných kovů, L je ligand, lišící se od (R1R2N-N2O) a je navázán k alespoň jednomu kovu, R1 a R2 jsou každý organické skupiny a jsou stejné nebo rozdílné, x je celé číslo od 1 do 10, x' je formální oxidační stav kovu M a je to celé číslo od 1 do 6, y je celé číslo od 1 do 18 s podmínkou, že když y je alespoň 2, ligandy L jsou stejné nebo rozdílné, z je celé číslo od 1 do 20 a K je farmaceuticky přijatelný protiion pro to, aby sloučenina byla neutrální v nezbytném rozsahu;
    [R-N (Η) N (NO) O-] yX (VII) kde R je C2-s nižší alkyl, fenyl, benzyl, nebo C3_8 cykloalkyl, jakákoliv z R skupin může být substituována jedním až třemi substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxy, Ci-8 alkoxy, -NH2, C(O)NH2, -CH(O), -C(O)OH a -NO2, X je farmaceuticky přijatelný kation, farmaceuticky přijatelné kovové centrum nebo farmaceuticky přijatelná organická skupina, vybraná ze • · • · • · skupiny, zahrnující Ci-8 nižší alkyl, -C(O)CH3 a -C(O)NH2 a y je jedna až tři, v souladu s mocenstvím x; a
    R1R2N-N-O (VIII)
    II
    N-OR3 kde Rx a R2 jsou nezávisle vybrány z Ci-12 alkylu s přímým řetězcem, C1-12 alkoxy nebo acyloxy substituovaného alkylu s přímým řetězcem, C2-i2 hydroxy nebo halogenem substituovaného přímého alkylového řetězce, C3_i2 rozvětveného alkylového řetězce, C3-12 hydroxy, halogenem, alkoxy nebo acyloxy substituovaného rozvětveného alkylového řetězce, C3-12 rozvětveného olefinického řetězce, které jsou nesubstituovány nebo substituovány hydroxy, alkoxy, acyloxy, halogenem nebo benzylem, nebo R3 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoři heterocyklickou skupinu, a R3 je skupina vybraná z C1-12 přímých a C3-12 rozvětvených alkylových řetězců, které jsou nesubstituovány nebo substituovány hydroxy, halogen, acyloxy nebo alkoxy, C2-12 přímý nebo C3_i2 rozvětvený olefinický řetězec, které jsou nesubstituované nebo substituované halogenovými, alkoxy, acyloxy nebo hydroxyskupinami, C1-12 nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, sulfonyl a karboxamido; nebo je R3 skupina vzorce (CH2) n-ON=N (0) RiR2, kde n je celé číslo 2 až 8 a R3 a R2 jsou definovány výše.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] , je ze sloučeniny vzorce III a B je substituovaná piperazinová skupina « ·
  4. 4. Použiti podle nároku 2, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N202], je ze sloučeniny vzorce V a Ri a R2 jsou vybrány tak, že Ri a R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu.
  5. 5. Použití podle nároku 4, kde heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
  6. 6. Použití podle nároku 2, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N2O2], je ze sloučeniny vzorce VIII a heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
  7. 7. Použití podle nároku 1, kde skupina X uvedené funkční skupiny je částí polymerového řetězce.
  8. 8. Použití podle nároku 1, kde skupina X uvedené funkční skupiny je částí skupiny přivěšené k polymerovému řetězci.
  9. 9. Použití podle nároku 1, kde uvedený polymer je vybrán ze skupiny, zahrnující polyolefiny, polyethery, polyestery, polyamidy, polyurethany a biopolymery.
  10. 10. Použití podle nároku 9, kde biopolymer je vybrán ze skupiny, zahrnující peptid, protein a nukleovou kyselinu.
  11. 11. Použiti podle nároku 1, kde uvedený prostředek pro doručováni oxidu dusnatého je vybrán ze skupiny, zahrnující transurethální aplikátor, penilni implant, lékovou pumpu, katetr, samolepicí prostředek, liposom, mikročástice, mikrokuličky, perličky, disk, dermální náplast a kondom.
  12. 12. Požiti činidla uvolňujícího oxid dusnatý pro přípravu léčivého přípravku pro léčení impotence u samce živočicha, kde uvedené činidlo je vybráno ze skupiny, zahrnující produkt společného sráženi polymeru vybraného ze skupiny, zahrnující polyolefin, polyether, polyester, polyamid, polyurethan a biopolymer a sloučeniny, obsahující funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] .
  13. 13. Použiti podle nároku 12, kde uvedená sloučenina, obsahující oxid dusnatý-uvolňujici [N2O2] funkční skupinu, je sloučenina vzorce vybraného ze skupiny, zahrnující I, II, III, IV, V, VI, VII a VIII, jak je uvedeno dále
    J - - N - 0“ - N=0 - a .
    Mc+X (I) kde J je organická nebo anorganická skupina, M+x je farmaceuticky přijatelný kation, kde x je mocenství kationu, a je 1 nebo 2 a b a c jsou nejmenší celá čísla, která vedou k neutrální sloučenině, • · · ·
    Ri-NH+- (CH2)x-N-[ (CH2)yN]d-[ (CH2)Z-N]b-R3 (II)
    R2 N2O2 R5 R4 kde b a d jsou stejné nebo rozdílné a jsou nula nebo jedna, Rx, R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3e-cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený alkyl s řetězcem Ci-i2, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl, a x, y a z jsou stejné nebo rozdílné a jsou to celá čísla od 2 do 12;
    H
    R6 - N+ - (CH2) f -B (III)
    R7 kde B je
    N2O2 nebo
    -N N- N202, w
    R6 a R7 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3-8 cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-12 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl, nebo 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl, f je celé číslo od 0 do 12 s podmínkou, že když B je substituovaná piperazinová skupina
    -Ν Ν- Ν2Ο2 \____/ f je celé číslo od 2 do 12;
    (IV) kde R8 je vodík, C3-8cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným Ci_i2 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2trichlor-terc.butoxykarbonyl, Rg je vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným Ci-Ci2 řetězcem a g je 2 až 6;
    R1
    N - N - 0’ M+x (V)
    R2 N=0 1 x kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující alkylovou přímou nebo rozvětvenou C1-C12 skupinu a benzylovou skupinu, M+x je farmaceuticky přijatelný kation a x je mocenstvi kationu;
    K[ (M)x'x(L)y(R1R2N- N2O2)z] (VI) ♦ · · · kde M je farmaceuticky přijatelný kov, nebo jestliže x je nejméně dvě, směs dvou různých farmaceuticky přijatelných kovů, L je ligand, lišící se od (R1R2N-N2O) a je navázán k alespoň jednomu kovu, R1 a R2 jsou každý organické skupiny a jsou stejné nebo rozdílné, x je celé číslo od 1 do 10, x' je formální oxidační stav kovu M a je to celé číslo od 1 do 6, y je celé číslo od 1 do 18 s podmínkou, že když y je alespoň 2, ligandy L jsou stejné nebo rozdílné, z je celé číslo od 1 do 20 a K je farmaceuticky přijatelný protiion pro to, aby sloučenina byla neutrální v nezbytném rozsahu;
    [R-N(H)N(NO) O-]yX (VII) kde R je C2-8 nižší alkyl, fenyl, benzyl, nebo C3-8 cykloalkyl, jakákoliv z R skupin může být substituována jedním až třemi substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxy, Ci-e alkoxy, -NH2, C(O)NH2, -CH(O), -C(O)OH a -NO2, X je farmaceuticky přijatelný kation, farmaceuticky přijatelné kovové centrum nebo farmaceuticky přijatelná organická skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující Ci-8 nižší alkyl, -C(O)CH3 a -C(O)NH2 a y je jedna až tři, v souladu s mocenstvím x; a
    RiR2N-N-0 (VIII)
    II n-or3 kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z Ci_i2 alkylu s přímým řetězcem, Ci_i2 alkoxy nebo acyloxy substituovaného alkylu s • · • · » · • · « · • · přímým řetězcem, C2-12 hydroxy nebo halogenem substituovaného přímého alkylového řetězce, C3_i2 rozvětveného alkylového řetězce, C3_i2 hydroxy, halogenem, alkoxy nebo acyloxy substituovaného rozvětveného alkylového řetězce, C3-12 rozvětveného olefinického řetězce, který je nesubstituován nebo substituován hydroxy, alkoxy, acyloxy, halogenem nebo benzylem, nebo Rj a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu, a R3 je skupina vybraná z C1-12 přímých a C3_i2 rozvětvených alkylových řetězců, které jsou nesubstituovány nebo substituovány hydroxy, halogen, acyloxy nebo alkoxy, C2-i2 přímý nebo C3_i2 rozvětvený olefinický řetězec, které jsou nesubstituované nebo substituované halogenovými, alkoxy, acyloxy nebo hydroxyskupinami, C1-12 nesubstituovány nebo substituovaný acyl, sulfonyl a karboxamido; nebo je R3 skupina vzorce (CH2) n-ON=N (0) RiR2, kde n je celé číslo 2 až 8 a R3 a R2 jsou definovány výše.
  14. 14. Použiti podle nároku 13, kde uvedenou sloučeninou, obsahující funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý [N2O2], je ze sloučeniny vzorce III a B je substituovaná piperazinová skupina
  15. 15. Použití podle nároku 13, kde uvedenou sloučeninou, obsahující funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] , je sloučenina vzorce V a R3 a R2 jsou vybrány tak, že R3 a R2 • ·
    4 · • · spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu.
  16. 16. Použití podle nároku 15, kde heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
  17. 17. Použití podle nároku 13, kde uvedenou sloučeninou, obsahující funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] , je sloučenina vzorce VIII a heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
  18. 18. Použití podle nároku 12, kde skupina X uvedené funkční skupiny je částí polymerového řetězce.
  19. 19. Použití podle nároku 12, kde skupina X uvedené funkční skupiny je částí skupiny přivěšené k polymerovému řetězci.
  20. 20. Použití podle nároku 12,kde biopolymer je vybrán ze skupiny, zahrnující peptid, protein a nukleovou kyselinu.
  21. 21. Použití podle nároku 20, kde protein je protilátka a nukleová kyselina je oligonukleotid.
  22. 22. Použití podle nároku 12, kde uvedený polymer je biodegradabilní.
    • · • ·
  23. 23. Použiti podle nároku 1, kde uvedený prostředek pro doručení oxidu dusnatého je vybrán ze skupiny, zahrnující transurethálni aplikátor, penilní implant, lékovou pumpu, katetr, samolepicí prostředek, liposom, mikročástice, mikrokuličky, perličky, disk, dermální náplast a kondom.
  24. 24. Prostředek pro doručováni oxidu dusnatého pro léčení impotence u samce živočicha, kde tento prostředek pro doručování oxidu dusnatého, je vybrán ze skupiny, zahrnující transurethálni aplikátor, penilní implant, dermální náplast a kondom, uvedený prostředek pro doručováni oxidu dusnatého obsahuje sloučeninu nebo polymer, kde každá z uvedených sloučenin a každý z uvedených polymerů obsahuje funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý, obsahující X-[-N(O)NO] nebo [N(O)NO-]-X, kde X je skupina navázaná k uvedené -[-N(O)NO] nebo [N(O)NO-]- , a kde skupina -[-N(O)NO] nebo [N(O)NO-]- je kovalentně navázána k uvedenému polymeru přes uvedenou skupinu X, uvedený doručovací prostředek je schopen lokálního uvolnění penilní erekci-vyvolávajícího množství oxidu dusnatého do penisu impotentního zvířecího samce.
  25. 25. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    24, kde uvedená oxid dusnatý-uvolňující [N2O2] funkční skupina je ze sloučeniny vzorce vybraného ze skupiny, zahrnující I, II, III, IV, V, VI, VII a VIII, jak je uvedeno dále
    J - — N - 0' N=0 a
    • · · · · · · kde J je organická nebo anorganická skupina, M+x je farmaceuticky přijatelný kation, kde x je mocenství kationu, a je 1 nebo 2 a b a c jsou nejmenši celá čísla, která vedou k neutrální sloučenině,
    Rí-NH+-(CH2)x-N-[ (CH2)yN]d-[ (CH2) Z-N] b-R3
    N2O2 kde b a d jsou stejné nebo rozdílné a jsou nula nebo jedna, Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3_ 8-cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený alkyl s řetězcem Ci_12, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl, a x, y a z jsou stejné nebo rozdílné a jsou to celá čísla od 2 do 12;
    R6 - N+ - (CH2)f -B kde B je
    N- N2O2 nebo -N
    N- N2O2
    R6 a R? jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3-8 cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-12 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl, nebo 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl, f je celé číslo od 0 do 12 s podmínkou, že když B je substituovaná piperazinová skupina
    N202 f je celé číslo od 2 do 12;
    (CH2)g-N-R8
    N202 (IV) kde R8 je vodík, C3_8cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-12 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2trichlor-terc.butoxykarbonyl, R9 je vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-C12 řetězcem a g je 2 až 6;
    (V) kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující alkylovou přímou nebo rozvětvenou Ci-Ci2 skupinu a benzylovou skupinu, M+x je farmaceuticky přijatelný kation a x je mocenství kationu;
    K[ (M) x'x (L) y (RXR2N- N2O2) z] (VI) kde M je farmaceuticky přijatelný kov, nebo jestliže x je nejméně dvě, směs dvou různých farmaceuticky přijatelných kovů, L je ligand, lišící se od (R1R2N-N2O) a je navázán k alespoň jednomu kovu, R1 a R2 jsou každý organické skupiny a jsou stejné nebo rozdílné, x je celé číslo od 1 do 10, x' je formální oxidační stav kovu M a je to celé číslo od 1 do 6, y je celé číslo od 1 do 18 s podmínkou, že když y je alespoň 2, ligandy L jsou stejné nebo rozdílné, z je celé číslo od 1 do 20 a K je farmaceuticky přijatelný protiion pro to, aby sloučenina byla neutrální v nezbytném rozsahu;
    [R-N(H)N(NO) O-]yX (VII) kde R je C2_8 nižší alkyl, fenyl, benzyl, nebo C3-8 cykloalkyl, jakákoliv z R skupin může být substituována jedním až třemi substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxy, Cx-8 alkoxy, -NH2, C(O)NH2, -CH(O), -C(O)OH a -NO2, X je farmaceuticky přijatelný kation, farmaceuticky přijatelné kovové centrum nebo farmaceuticky přijatelná organická skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující Ci_8 nižší alkyl, -C(O)CH3 a -C(O)NH2 a y je jedna až tři, v souladu s mocenstvím x; a
    RiR2N-N-0 (VIII) li
    N-OR3 kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z Ci_i2 alkylu s přímým řetězcem, Ci-i2 alkoxy nebo acyloxy substituovaného alkylu s přímým řetězcem, C2_i2 hydroxy nebo halogenem substituovaného přímého alkylového řetězce, C3-12 rozvětveného alkylového řetězce, C3-i2 hydroxy, halogenem, alkoxy nebo acyloxy substituovaného rozvětveného alkylového řetězce, C3-12 rozvětveného olefinického řetězce, který je nesubstituován nebo substituován hydroxy, alkoxy, acyloxy, halogenem nebo benzylem, nebo Rx a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu, a R3 je skupina vybraná z C1-12 přímého a C3-12 rozvětveného alkylového řetězce, které jsou nesubstituovány nebo substituovány hydroxy, halogen, acyloxy nebo alkoxy, C2-12 přímý nebo C3-12 rozvětvený olefinický řetězec, které jsou nesubstituované nebo substituované halogenovými, alkoxy, acyloxy nebo hydroxyskupinami, Ci-i2 nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, sulfonyl a karboxamido; nebo je R3 skupina vzorce (CH2) n-ON=N (0) RiR2, kde n je celé číslo 2 až 8 a RT a R2 jsou definovány výše.
  26. 26. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    25, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N202] je ze sloučeniny vzorce III a B je substituovaná piperazinová skupina
  27. 27. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    25, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N2O2], je ze sloučeniny vzorce V a Ri a R2 jsou vybrány tak, že Ri a R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu.
  28. 28. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    27, kde heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
  29. 29. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    25, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N202] , je ze sloučeniny vzorce VIII a heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
  30. 30. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    24, kde skupina X uvedené funkční skupiny je částí polymerového řetězce.
  31. 31. Prostředek pro doručováni oxidu dusnatého podle nároku
    24, kde skupina X uvedené funkční skupiny je části skupiny přivěšené k polymerovému řetězci.
  32. 32. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    32. kde uvedený polymer se vybrán ze skupiny, zahrnující polyolefiny, polyethery, polyestery, polyamidy, polyurethany a biopolymery.
  33. 33. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    24, kde biopolymer je vybrán ze skupiny, zahrnující peptid, protein a nukleovou kyselinu.
  34. 34. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého pro léčeni impotence u samce živočicha, kde uvedený prostředek pro doručování oxidu dusnatého je vybrán ze skupiny, zahrnující transurethální aplikátor, penilní implant, dermální náplast a kondom, kde uvedený prostředek pro doručování oxidu dusnatého obsahuje produkt společného srážení polymeru, vybraného ze skupiny, zahrnující polyolefin, polyether, polyester, polyamid, polyurethan a biopolymer a sloučeniny, obsahující funkční skupinu, uvolňující oxid dusnatý [N202] .
  35. 35. Prostředek pro doručování oxidu dusnatého podle nároku
    34, kde uvedená oxid dusnatý-uvolňující [N2O2] funkční skupina je ze sloučeniny vzorce vybraného ze skupiny, zahrnující I, II, III, IV, V, VI, VII a VIII, jak je uvedeno dále
    N - O
    N=O a (I) kde J je organická nebo anorganická skupina, M+x je farmaceuticky přijatelný kation, kde x je mocenství kationu, a je 1 nebo 2 a b a c jsou nejmenši celá čísla, která vedou k neutrální sloučenině,
    Ri-NfT-ÍCHJ.-N-í (CH2)yN]d-[ (CH2) Z-N] b-R3
    R2 N2O2 R5 R4 (II) kde b a d jsou stejné nebo rozdílné a jsou nula nebo jedna, Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3_ e-cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený alkyl s řetězcem C1-12, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl, a x, y a z jsou stejné nebo rozdílné a jsou to celá čísla od 2 do 12;
    (CH2)f -B (III) kde B je N- N202 nebo -N N- N2O2 ,
    V_/
    R6 a R7 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vodík, C3-8 cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným Ci_i2 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl, nebo 2,2,2-trichlor-terc.butoxykarbonyl, f je celé číslo od 0 do 12 s podmínkou, že když B je substituovaná piperazinová skupina
    -N N- N2O2 \____/ je f celé číslo od 2 do 12;
    (CH2)g-N-R8
    N2O2 (IV) kde Rg je vodík, C3-8cykloalkyl, alkyl s přímým nebo rozvětveným Ci-i2 řetězcem, benzyl, benzoyl, ftaloyl, acetyl, trifluoracetyl, p-toluyl, terč.butoxykarbonyl nebo 2,2,2trichlor-terc.butoxykarbonyl, Rg je vodík nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným C1-C12 řetězcem a g je 2 až 6;
    Ri
    N - N - O“ M+x
    .. R2 N=O j X (V) kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující alkylovou přímou nebo rozvětvenou C1-C12 skupinu a benzylovou skupinu, M+x je farmaceuticky přijatelný kation a x je mocenství kationu;
    KKMl^tLlyfRW N2O2)z] (VI) kde M je farmaceuticky přijatelný kov, nebo jestliže x je nejméně dvě, směs dvou různých farmaceuticky přijatelných kovů, L je ligand, lišící se od (R1R2N-N2O) a je navázán k alespoň jednomu kovu, R1 a R2 jsou každý organické skupiny a jsou stejné nebo rozdílné, x je celé číslo od 1 do 10, x' je formální oxidační stav kovu M a je to celé číslo od 1 do 6, y je celé číslo od 1 do 18, s podmínkou, že když y je alespoň 2, ligandy L jsou stejné nebo rozdílné, z je celé číslo od 1 do 20 a K je farmaceuticky přijatelný protiion pro to, aby sloučenina byla neutrální v nezbytném rozsahu;
    [R-N (Η) N (NO) O-] yX (VII) kde R je C2-e nižší alkyl, fenyl, benzyl, nebo C3_8 cykloalkyl, jakákoliv z R skupin může být substituována jedním až třemi substituenty, které jsou stejné nebo rozdílné, vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, hydroxy, Ci_8 alkoxy, -NH2, C(O)NH2, -CH(O), -C(O)OH a -NO2, X je farmaceuticky přijatelný kation, farmaceuticky přijatelné kovové centrum nebo farmaceuticky přijatelná organická skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující Ci_8 nižší alkyl, -C(O)CH3 a -C(O)NH2 a y je jedna až tři, v souladu s mocenstvím x; a
    RiRzN-N-O (VIII) íí
    N-ORa kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány z C1-12 alkylu s přímým řetězcem, C1-12 alkoxy nebo acyloxy substituovaného alkylu s přímým řetězcem, C2-i2 hydroxy nebo halogenem substituovaného přímého alkylového řetězce, C3-12 rozvětveného alkylového řetězce, C3-i2 hydroxy, halogenem, alkoxy nebo acyloxy substituovaného rozvětveného alkylového řetězce, C3-12 rozvětveného olefinického řetězce, který je nesubstituován nebo substituován hydroxy, alkoxy, acyloxy, halogenem nebo benzylem, nebo R2 a R2 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu, a R3 je skupina vybraná z Ci-i2 přímých a C3-12 rozvětvených alkylových řetězců, které jsou nesubstituovány nebo substituovány hydroxy, halogen, acyloxy nebo alkoxy, C2-i2 přímý nebo C3-i2 rozvětvený olefinický řetězec, které jsou nesubstituované nebo substituované halogenovými, alkoxy, acyloxy nebo hydroxyskupinami, C1-12 nesubstituovaný nebo substituovaný acyl, sulfonyl a karboxamido; nebo je R3 skupina vzorce 58 (CH2) n-ON=N (O) RiR2, kde n je celé číslo 2 až 8 a Ri a R2 jsou definovány výše.
  36. 36. Prostředek pro doručováni oxidu dusnatého podle nároku
    35, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N2O2], je ze sloučeniny vzorce III a B je substituovaná piperazinová skupina
    -N N-N2O2 \____/
  37. 37. Prostředek pro doručováni oxidu dusnatého podle nároku
    35, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N202] , je ze sloučeniny vzorce V a R2 a R2 jsou vybrány tak, že Ri a R2 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu.
  38. 38. Prostředek pro doručováni oxidu dusnatého podle nároku
    37, kde heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
  39. 39. Prostředek pro doručováni oxidu dusnatého podle nároku
    35, kde uvedená funkční skupina, uvolňující oxid dusnatý [N2O2] , je ze sloučeniny vzorce VIII a heterocyklická skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující pyrrolidino, piperidino, piperazino a morfolino.
    • · · · • · · ···· ·· ··· · · · · · • · · · · ······ • · · · ·· ·· • · · · ······· · · ·
  40. 40. Prostředek pro doručováni oxidu dusnatého podle nároku 34, kde biopolymer je vybrán ze skupiny, zahrnující peptid, protein a nukleovou kyselinu.
CZ973204A 1995-04-10 1996-04-10 Použití činidel, uvolňujících oxid dusnatý, k léčení impotence CZ320497A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/419,044 US5910316A (en) 1992-08-24 1995-04-10 Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ320497A3 true CZ320497A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=23660566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973204A CZ320497A3 (cs) 1995-04-10 1996-04-10 Použití činidel, uvolňujících oxid dusnatý, k léčení impotence

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5910316A (cs)
EP (1) EP0820294A1 (cs)
JP (1) JPH11508872A (cs)
KR (1) KR19980703796A (cs)
AU (1) AU5448096A (cs)
CA (1) CA2217863A1 (cs)
CZ (1) CZ320497A3 (cs)
HU (1) HUP9801591A3 (cs)
NO (1) NO974680L (cs)
PL (1) PL322742A1 (cs)
WO (1) WO1996032118A1 (cs)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5910316A (en) * 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6323211B1 (en) * 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6294517B1 (en) 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
GB9608408D0 (en) 1996-04-23 1996-06-26 Adams Michael A Treatment of erectile dysfunction
CA2276183C (en) 1996-12-31 2009-06-09 Antioxidant Pharmaceuticals Corporation Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
US6896899B2 (en) * 1996-12-31 2005-05-24 Antioxidant Pharmaceuticals Corp. Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
JP2002505676A (ja) * 1997-06-23 2002-02-19 クイーンズ ユニバーシティー アット キングストン 微量投与療法
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
FR2774594A1 (fr) * 1998-02-12 1999-08-13 Philippe Gorny Medicament destine notamment a prevenir ou traiter les dysfonctions erectiles
US20040043068A1 (en) * 1998-09-29 2004-03-04 Eugene Tedeschi Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
US20040151785A1 (en) * 1998-10-06 2004-08-05 Diamedica Inc. Method for treating insulin resistance through hepatic nitric oxide
CA2381095C (en) * 1998-10-06 2012-08-14 The University Of Manitoba Method for treating insulin resistance through hepatic nitric oxide
FR2786699B1 (fr) * 1998-12-02 2002-10-04 Philippe Gorny Medicament destine notamment a prevenir ou traiter les dysfonctions sexuelles
WO2000054773A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-21 Nitromed, Inc. Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use
CA2353531A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-08 Rice University Nitric oxide-producing hydrogel materials
US7279176B1 (en) 1999-09-02 2007-10-09 Rice University Nitric oxide-producing hydrogel materials
US7052711B2 (en) * 1999-09-02 2006-05-30 Rice University Nitric oxide-producing hydrogel materials
US6270779B1 (en) 2000-05-10 2001-08-07 United States Of America Nitric oxide-releasing metallic medical devices
EA005649B1 (ru) * 2000-08-11 2005-04-28 Дэвид Р. Уитлок Композиции, содержащие аммиакокисляющие бактерии, увеличивающие продуцирование окиси азота и предшественников окиси азота, и способы их использования
US9080146B2 (en) 2001-01-11 2015-07-14 Celonova Biosciences, Inc. Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface
AU2002254167A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Clemson University Intraurethral device for treating or detecting various diseases or infections of the urinary system
US6558312B2 (en) 2001-03-13 2003-05-06 Clemson University Intraurethral device for incontinence
EP1406608B1 (en) 2001-05-02 2009-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
US6867194B2 (en) 2001-08-09 2005-03-15 Wayne State University Enzyme activated nitric oxide donors
AU2002336761A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-07 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health A Nitric oxide-releasing coated medical devices and method of preparing same
US6703046B2 (en) * 2001-10-04 2004-03-09 Medtronic Ave Inc. Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
CN1308438C (zh) * 2002-01-11 2007-04-04 大卫·R·怀特洛克 含有氨氧化细菌的化合物以及使用的方法
AU2003230715A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-08 The University Of Utah Research Foundation In vivo use of glutathionone s-transferase activated nitric oxide donors
CA2485167A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 The Government Of The United States Of America Polydiazeniumdiolated cyclic polyamines with polyphasic nitric oxide release and related compounds, compositions comprising same and methods of using same
CA2484216C (en) * 2002-05-10 2012-10-16 The University Of Miami Preservation of rna and morphology in cells and tissues
AU2003229016A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagatingvaricella zoster virus and methods of use thereof
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
AU2004270162B2 (en) * 2003-08-28 2010-05-13 Nicox S.A. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
EP1667646A4 (en) * 2003-09-26 2007-07-04 David R Whitlock METHOD FOR USE OF AMMONIA-OXIDATING BACTERIA
AU2005207037A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7569559B2 (en) * 2004-02-09 2009-08-04 Noxilizer, Inc. Nitric oxide-releasing molecules
US7829553B2 (en) * 2004-02-09 2010-11-09 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Nitric oxide-releasing polymers
EP1794195B1 (en) 2004-09-27 2014-12-17 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated acrylonitrile-based polymers, and compositions, medical devices, and uses thereof
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
US20080300292A1 (en) * 2004-11-08 2008-12-04 Nitromed, Inc Nitrosated and Nitrosylated Compounds, Compositions and Methods for the Treatment of Ophthalmic Disorders
EP1757278A1 (en) * 2005-08-23 2007-02-28 NOLabs AB Device, system, and method comprising microencapsulated liquid for release of nitric oxide from a polymer
US7709428B2 (en) * 2005-02-23 2010-05-04 Ansell Healthcare Products Llc Thickened spreadable warming lubricant
US20060188528A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-24 Ansell Healthcare Products Llc Spreadable warming lubricant
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
JP2008533031A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ニトロメッド インコーポレーティッド アンギオテンシンｉｉアンタゴニストの有機酸化窒素増強塩、組成物および使用法
PL1871433T3 (pl) 2005-03-24 2009-09-30 Nolabs Ab Zabieg kosmetyczny z tlenkiem azotu, urządzenie do wykonywania tego zabiegu i sposób jego wytwarzania
EP1704876A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-27 NOLabs AB Cosmetic treatment, device for performing said treatment and manufacturing method thereof
EP1865770A4 (en) * 2005-04-07 2010-12-29 Nitromed Inc EVALUATION OF THE GENETIC RISK OF CARDIAC INSUFFICIENCY: IMPACT OF THE GENETIC VARIATION OF NOS3
WO2006127591A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
ES2731298T3 (es) 2005-05-27 2019-11-14 Univ North Carolina Chapel Hill Partículas de liberación de óxido nítrico para agentes terapéuticos de óxido nítrico y aplicaciones biomédicas
US20100016790A1 (en) * 2005-06-01 2010-01-21 Tor Peters Treatment And Pre-Treatment Device, And Manufacturing Method Therefor, Involving Nitric Oxide
EP1731176A1 (en) * 2005-06-01 2006-12-13 NOLabs AB Pre-treatment device comprising nitric oxide
CA2613050A1 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Abbeymoor Medical, Inc. Self-adjusting endourethral device & methods of use
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
JP2009505727A (ja) * 2005-08-25 2009-02-12 メドトロニック ヴァスキュラー インコーポレイテッド 医療機器及びそのコーティングとして有益な一酸化窒素放出生分解性ポリマー
US20090192128A1 (en) * 2005-10-04 2009-07-30 Nitromed Inc. Genetic risk assessment in heart failure: impact of genetic variation of beta 1 adrenergic receptor gly389arg polymorphism
EP1942942A2 (en) * 2005-10-31 2008-07-16 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Polysaccharide-derived nitric oxide-releasing carbon-bound diazeniumdiolates
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
EP1968615A4 (en) * 2005-12-06 2010-08-04 Amulet Pharmaceuticals Inc POLYMERS RELEASING NITRIC OXIDE
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
AU2007243765A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nicox S.A. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US8241619B2 (en) 2006-05-15 2012-08-14 Medtronic Vascular, Inc. Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US20110190604A1 (en) * 2006-12-22 2011-08-04 Hyde Roderick A Nitric oxide sensors and systems
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090112197A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
US7811600B2 (en) * 2007-03-08 2010-10-12 Medtronic Vascular, Inc. Nitric oxide donating medical devices and methods of making same
US8273828B2 (en) * 2007-07-24 2012-09-25 Medtronic Vascular, Inc. Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation
US8770201B2 (en) * 2007-10-26 2014-07-08 Glycobiosciences Inc. Condom with multifunctional coating
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US8877508B2 (en) * 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US8349262B2 (en) * 2007-10-30 2013-01-08 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide permeable housings
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US20090222088A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Medtronic Vascular, Inc. Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
CA2717867C (en) 2008-03-07 2017-05-30 Paul J. Shami Activated nitric oxide donors and methods of making and using thereof
US20090232868A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Nitric Oxide Releasing Polymer Composition
US20090232863A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 Medtronic Vascular, Inc. Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers
US8158187B2 (en) * 2008-12-19 2012-04-17 Medtronic Vascular, Inc. Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices
AU2010215774B2 (en) 2009-02-23 2015-05-21 Noxilizer, Inc. Device and method for gas sterilization
US8709465B2 (en) * 2009-04-13 2014-04-29 Medtronic Vascular, Inc. Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release
LT2440239T (lt) 2009-06-09 2017-12-11 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobino kompozicijos
ES2958410T3 (es) 2009-08-21 2024-02-08 Novan Inc Geles tópicos
BR112012003804B1 (pt) 2009-08-21 2019-02-19 Novan, Inc. Curativo para ferimentos, método para formar um curativo para ferimentos, e, kit de curativo para ferimento
EP2485734B1 (en) 2009-10-09 2014-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Diuretics
US20110139163A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Hillila David J Vibration apparatus for stimulating paranasal sinuses
KR101024434B1 (ko) * 2009-12-18 2011-03-23 구인옥 음경발기 보조장치
US9265750B1 (en) 2010-02-22 2016-02-23 Gene C. Benckini Apparatus and method for correction of erectile dysfunction
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US8748442B2 (en) 2010-06-30 2014-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
AU2011326241B2 (en) 2010-11-09 2016-11-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
WO2012118819A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same
JP6277124B2 (ja) 2011-07-05 2018-02-07 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物
EP3112363A1 (en) 2011-12-27 2017-01-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension
WO2013173923A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Diamedica, Inc. Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods
DK2854841T3 (en) 2012-06-04 2017-05-22 Diamedica Inc Kallikrein-1-glycosylation isoforms of human tissue
CN103622917B (zh) * 2012-08-23 2017-12-29 尼奥克斯(文莱)控股有限公司 基于微囊化亚硝酸盐和酸化水凝胶的延时产生一氧化氮的系统和方法
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
IL285564B2 (en) 2013-03-15 2024-06-01 Cyclerion Therapeutics Inc sGC fans
US10206947B2 (en) 2013-08-08 2019-02-19 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
AU2014305778B2 (en) 2013-08-08 2019-11-21 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
US11225640B2 (en) 2014-04-15 2022-01-18 Aobiome Llc Ammonia oxidizing bacteria for treatment of psoriasis
US20170037363A1 (en) 2014-04-15 2017-02-09 Aobiome Llc Ammonia-oxidizing nitrosomonas eutropha strain d23
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US10912743B2 (en) 2016-03-02 2021-02-09 Novan, Inc. Compositions for treating inflammation and methods of treating the same
KR102426006B1 (ko) 2016-04-13 2022-07-29 노반, 인크. 감염 치료용 조성물, 시스템, 키트, 및 방법
JP7016853B2 (ja) 2016-07-07 2022-02-07 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤のリンプロドラッグ
KR20230074840A (ko) 2016-07-07 2023-05-31 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. sGC 자극제의 고체 형태
WO2018067838A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill S-nitrosothiol-mediated hyperbranched polyesters
JP7366406B2 (ja) 2017-01-03 2023-10-23 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 生分解性の抗菌性足場としての一酸化窒素放出性アルギン酸塩およびそれに関する方法
JP2020510023A (ja) 2017-03-09 2020-04-02 ダイアメディカ， インコーポレイテッド 組織カリクレイン１の剤形
WO2018178902A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing polyaminoglycosides as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto
EP3762039A4 (en) 2018-03-06 2021-12-22 The University of North Carolina at Chapel Hill NITRIC OXIDE RELEASING CYCLODEXTRINS AS BIODEGRADABLE ANTIBACTERIAL SCAFFOLDS AND RELATED PROCESSES
KR102088809B1 (ko) * 2018-06-20 2020-03-13 연세대학교 산학협력단 산화질소 전달체 및 그 제조방법
US11421044B2 (en) 2018-12-28 2022-08-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing antibacterial polymers and scaffolds fabricated therefrom and methods pertaining thereto
WO2021158941A1 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Know Bio, Llc Nitric oxide-releasing antibacterial compounds, formulations, and methods pertaining thereto

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE211789C (cs)
US3153094A (en) * 1959-06-10 1964-10-13 Du Pont Nitrosamine manufacture
NL145762B (nl) * 1970-05-27 1975-05-15 Sandoz Ag Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met hypotensieve/antihypertensieve werking, alsmede gevormd preparaat.
US3826832A (en) * 1970-06-08 1974-07-30 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitro-amino-acetonitriles as anti-anginal agents
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4265714A (en) * 1980-03-24 1981-05-05 General Electric Company Gas sensing and measuring device and process using catalytic graphite sensing electrode
US4482533A (en) * 1982-01-11 1984-11-13 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing propranolol
DD211789A1 (de) * 1982-08-25 1984-07-25 Adw Ddr Verfahren zur herstellung von polyhydroxypolymerestern, insbesondere von celluloseestern
US4638079A (en) * 1985-01-17 1987-01-20 Mallinckrodt, Inc. Inhibiting polymerization of ethylenically unsaturated monomers
US4708854A (en) * 1986-03-10 1987-11-24 The Dow Chemical Company Process for the removal of NO from fluid streams using a water-soluble polymeric chelate of a polyvalent metal
US4829991A (en) * 1987-01-06 1989-05-16 Medical Engineering Corp. Method and device for stimulating an erection
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
JPS63260971A (ja) * 1987-04-20 1988-10-27 Hitachi Chem Co Ltd 放射線硬化型粘着剤組成物
US4952289A (en) * 1988-05-09 1990-08-28 Aquanautics Corporation Macrocyclic amine complexes for ligand extraction and generation
US5094815A (en) * 1988-05-18 1992-03-10 Cornell Research Foundation, Inc. Photolytic interface for HPLC-chemiluminescence detection of non volatile N-nitroso compounds
US5025001A (en) * 1988-06-15 1991-06-18 Brigham And Women's Hospital S-nitroso derivatives of ACE inhibitors and the use thereof
SE463851B (sv) * 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
US4954526A (en) * 1989-02-28 1990-09-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Stabilized nitric oxide - primary amine complexes useful as cardiovascular agents
US5059603A (en) * 1989-06-12 1991-10-22 Centuries Laboratories, Inc. Method and composition for treating impotence
US4921683A (en) * 1989-06-20 1990-05-01 The Dow Chemical Company Nitric oxide abatement with polymeric cobalt(III) chelates
US5039705A (en) * 1989-09-15 1991-08-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof
US5212204A (en) * 1989-10-18 1993-05-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antihypertensive compositions and use thereof
FR2653337B1 (fr) * 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
US5242391A (en) * 1990-04-25 1993-09-07 Alza Corporation Urethral insert for treatment of erectile dysfunction
US5087671A (en) * 1990-06-25 1992-02-11 The Curators Of The University Of Missouri Polymers for scavenging nitrosating agents
US5155137A (en) * 1990-09-20 1992-10-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Complexes of nitric oxide with polyamines
US5087631A (en) * 1990-12-18 1992-02-11 Glaxo Inc. Oxathi(SIV)azol-5-one compounds
US5380758A (en) * 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
WO1992018112A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-29 The Children's Medical Center Corporation Method of preventing nmda receptor complex-mediated neuronal damage
EP0605622B1 (en) * 1991-09-24 1997-11-12 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
DE69332087T2 (de) * 1992-02-07 2002-10-24 Etobicocke Vasogen Inc. Verfahren zur erhöhung den stickoxidkonzentration im blut
US5389675A (en) * 1992-03-27 1995-02-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixed ligand metal complexes of nitric oxide-nucleophile adducts useful as cardiovascular agents
WO1993020806A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide/nucleophile complexes for the treatment of cancer
US5910316A (en) * 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5405919A (en) * 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5427797A (en) * 1993-04-06 1995-06-27 Brigham And Women's Hospital Systemic effects of nitric oxide inhalation
US5439938A (en) * 1993-04-07 1995-08-08 The Johns Hopkins University Treatments for male sexual dysfunction
CA2106105C (en) * 1993-09-14 2008-03-18 Larry K. Keefer Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
ATE194769T1 (de) * 1993-10-08 2000-08-15 Us Health Verwendung von stickstoffoxid freisetzenden verbindungen als arzneimittel zur strahlungssensibilisation fur hypoxische zellen
US5482925A (en) * 1994-03-17 1996-01-09 Comedicus Incorporated Complexes of nitric oxide with cardiovascular amines as dual acting cardiovascular agents
US5482039A (en) * 1994-03-25 1996-01-09 Vivus, Inc. Process for diagnosing erectile dysfunction, and related methods of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801591A3 (en) 2000-06-28
NO974680L (no) 1997-12-03
CA2217863A1 (en) 1996-10-17
EP0820294A1 (en) 1998-01-28
JPH11508872A (ja) 1999-08-03
KR19980703796A (ko) 1998-12-05
AU5448096A (en) 1996-10-30
NO974680D0 (no) 1997-10-10
US6290981B1 (en) 2001-09-18
US5910316A (en) 1999-06-08
PL322742A1 (en) 1998-02-16
HUP9801591A2 (hu) 1999-02-01
WO1996032118A1 (en) 1996-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ320497A3 (cs) Použití činidel, uvolňujících oxid dusnatý, k léčení impotence
EP0793500B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising nitric oxide-releasing polysaccharides
US7425218B2 (en) Nitric oxide-releasing medical devices
US6703046B2 (en) Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
US6110453A (en) Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
CA2205555C (en) Use of nitric oxide-releasing agents for reducing metastasis risk
US5525357A (en) Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5482925A (en) Complexes of nitric oxide with cardiovascular amines as dual acting cardiovascular agents
JPH10502905A (ja) 再狭窄および関連障害を治療するための酸化窒素放出ポリマーの使用
US6887842B1 (en) Modulating a pharmacokinetic property of a drug by administering a bifunctional molecule containing the drug
CA2106105C (en) Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
CA2205564C (en) Pharmaceutical compositions comprising nitric oxide-releasing biopolymers
CN1187771A (zh) 用氧化氮释放剂治疗阳痿
EP1229924A1 (en) Targeted bifunctional molecules and therapies based thereon
EP1229793A1 (en) Bifunctional molecules having modulated pharmacokinetic properties and therapies based thereon

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic